DE2613817A1 - Phenylpropionsaeuren, pyruvatverfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents

Phenylpropionsaeuren, pyruvatverfahren zu ihrer herstellung und verwendung

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DE2613817A1
DE2613817A1 DE19762613817 DE2613817A DE2613817A1 DE 2613817 A1 DE2613817 A1 DE 2613817A1 DE 19762613817 DE19762613817 DE 19762613817 DE 2613817 A DE2613817 A DE 2613817A DE 2613817 A1 DE2613817 A1 DE 2613817A1
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acid
fluorine
radicals
formula
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John Leslie Turner
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Boots Co PLC
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDM/ T1 PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245
Dr. Berg DipL-Ing. Stapf und Partner, 8 München 86, P. O. Box 860245
Ihr Zeichen
Your ref.
Unser Zeichen Our ref.
8 MÜNCHEN 80 >« 4 MP7
Mauerkircherstraße45 * '· 'IIU·
Anwaltsakte 26 Be/Ro
The Boots Company, Ltd. Nottingham / Großbritannien
"Phenylpropionsäuren, Pyruvatverfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Die Erfindung "betrifft therapeutische Mittel und im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Mitteln.
Es ist allgemein bekannt, daß eine große Anzahl der 2-Arylpropionsäuren und ihrer Derivate wertvolle therapeutische
—2—
609842/1081
Telegramme: BERGSTAPFPATENT Manchen TELEX: 0524560 BERGd
Buken: Bayerische VaemstMok Manchen 4S3100 Hypo-Bank Manchen 3192623 Postscbeck Miochen 65343-801
-z-
Eigenschaften und viele τοη ihnen beispielsweise entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung solcher
Säuren und Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für diese Säuren.
Es wurden bisher verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren vorgeschlagen, einschließlich Verfahren, die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren oder ihre Derivate als Zwischenprodukte vorsehen. In diesen Verfahren werden die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren zu der gewünschten 2-Arylpropionsäure umgewandelt, wobei die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff nach verschiedenen bekannten Verfahren verdrängt wird. Beispielsweise können die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren zu den entsprechenden 2-Arylacrylsäuren dehydratisiert werden. Diese können dann unter Bildung der gewünschten 2-Arylpropionsäuren hydriert werden. Es ist bekannt, daß bei einigen 2-Arylpropionsäuren der größte Teil oder nahezu die gesamte therapeutische Wirksamkeit von einem der Stereoisomeren größer ist als die seines Enantiomers. Wenn gewünscht, kann die 2-Arylacrylsäure unter solchen Bedingungen hydriert werden, daß man vorzugsweise eines der Stereoisomeren der 2-Arylpropionsäure in einem größeren Anteil als sein Enantiomer bildet. Es ist daher ein wirksamer Weg zur Herstellung von 2-Aryl-
2-hydroxypropionsäuren besonders wünschenswert.
609842/1081
In der Britischen Patentschrift 971 700 hat die Anmelderin ein Verfahren beschrieben, bei dem Äthylpyruvat mit einem G-rignard-Reagens umgesetzt wird, wodurch man einen 2-Aryl-2-hydroxypropionsäureester erhält, den man zu der 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure hydrolysiert. Es wurde weiterhin beschrieben (Chemistry and Industry 1970, 159), daß ein Arylmagnesiumbromid mit Brenztraubensäure unter Bildung einer 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure umgesetzt werden kann. Jedoch sind die Ausbeuten dieser Verfahren gering. Beispielsweise sind in den beiden, nachfolgend beschriebenen typischen Verfahren die Ausbeuten 14,5 und 18 <$>.
Bs wurde nunmehr jedoch mittels Vergleichsversuchen festgestellt, daß wenn man ein Arylmagnesiumbromid mit bestimmten Salzen oder bestimmten Amiden der Brenztraubensäure umsetzt, man das sich ergebende Additionsprodukt in einer höheren Ausbeute erhält, als wenn man das Arylmagnesiumbromid mit Brenztraubensäure oder einem Ester derselben umsetzt. Beispielsweise konnten Ausbeuten von über 70 $ an qualitativ hochwertiger 2-(2—!Pluor-4-biphenyIyI)-propionsäure dadurch erhalten werden, daß man Uatriumpyruvat mit 2-3Pluor-4—biphenylylmagnesiumbromid umsetzt.
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
CH5
Ar-CH- COOH , (l)
worin Ar eine Arylgruppe ist, wozu man eine Grignard-Ver 609842/108-1
bindung, die man erhalten hat aus Ar-jBr und Magnesium,
worin Ar1 = Ar oder eine zu Ar durch Ansäuern umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II
CH3-CO-COZ , (II)
worin Z = OM oder NR1R2 ist, worin M = ein Alkalimetall und die Reste R- und R2 gleich?oder unterschiedliche Alkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppen sind, oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umsetzt, das Gemisch ansäuert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Ar-O-COQ , (III)
OH
worin Q = OH oder NB-jRg ist und diese Verbindung in bekannter Weise zu der Verbindung der Formel I umwandelt.
Die Erfindung beinhaltet weiterhin das Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, wie oben beschrieben.
Ib allgemeinen let Ar^ m Ar. Die Bezeichnung "Aryl" beinhaltet weiterhin Heteroaryl, z.B. Thienyl, Thia«olyl, Pyrrolyl und Triaeinyl.
609842/1081
Die Ar-Gruppe ist im allgemeinen eine substituierte Phenylgruppe der Formel
(Q)
η
worin η = eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 und Q = gleich oder verschieden und Alkyl, vorzugsweise O^_q-Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl (im besonderen Isobutyl), Pentyl, verzweigtes Hexyl und Heptylj Aralkyl, z.B. Benzyl} Cycloalkyl, z.B. mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und besonders Cyclohexyl} alkylsubstituiertes Cycloalkyl, z.B. Monomethyl- und Monoäthyl- substituiertes Cyclohexyl} Aryl, z.B. Phenyl und Phenyl, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Alkyl, vorzugsweise C- .-Alkyl, Alkoxy, vorzugsweise C, .-Alkoxy, Alkylthio, vorzugsweise Ch .-Alkylthio, im besonderen Methylthio, Cyano oder Halogen, z.B. Fluor und Chlor} Alkoxy, vorzugsweise C, ,-Alkoxy, Z0Be Methoxy und Isopropoxy} Cycloalkoxy, z.B0 Cyclohexyloxy} Aryloxy, z.B. Phenoxy und Phenoxy, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Halogenatomen, im besonderen Chlor oder Fluor} Alkylthio, vorzugsweise C1-4-Alkylthio, z.Be Methylthio, ithylthio, Propylthio und n-Butylthio} Aralkylthioj Cycloalkylthio} Arylthio, z.B. Phenylthio} Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl und Thenoyl; N-Alkyl-N-arylamino, in dem das Aryl z.B. Phenyl
- "■ 609842/1<D8 1 "6~
oder Phenyl ist, das beispielsweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, im besonderen Fluor oder Chlor; N-Alkyl-ÜT-arylsulphonamidoJ Irifluormethylj Halogen, z.Bo Fluor oder Chlor; Dialkylaminoj Pyridyl; Piperidyl; Furyl; Morpholino; Thiamorpholino; Pyrrolidinyl; Pyrrolyl und/oder Thienyl oder zwei Q-Gruppen zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei diese Ringe aromatisch sein können, z.B. Faphthyl und substituiertes Uaphthyl. Wenn Q eine heterocyclische Gruppe ist, kann sie substituiert oder unsubstituiert sein.
Beispiele für solche Verbindungen sind Verbindungen, bei denen der Substituent oder eine der Substituenten, Q, die 4-Stellung einnimmt und Alkyl, z.B. Isobutyl oder Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Ar
ist, worin m = 0 oder 1 ist und die Reste R~, R, und Rjgleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Chlor, Fluor und/oder Methoxy sind, wobei wenigstens einer der Reste Chlor, Fluor oder Methoxy und vorzugsweise Fluor ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen,
-7-609842/1081
worin m = 0 ist.
Es folgen Beispiele solche "bevorzugter Ar-G-ruppens
m 3 A P R5
O H H H
O H P P
O H P P
O P H H
O P ' P P
O. P H p.
0 P H H
1 P P *R
1 P P H
1 H Cl H
1 P H H
1 Cl H H
0 H P OMe
0 Cl P F
0 P Gl Cl
0 P H P
0 Cl H
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Zu weiteren besonders geeigneten Ar-Gruppen gehören 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) und Gruppen, worin η = 1 ist und Q die 3-Stellung einnimmt und Benzoyl oder Phenoxy ist.
Die Reste R- und Rp sind beispielsweise Niedrigalkyl mit z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und im besonderen sind beide Methyl oder beide Äthyl. Zu Beispielen für geeignete Ringe, bei denen die Reste R-j und Rp beteilitgt sein können, gehören
und-ir j
wobei diese Ringe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, z.B. C^.-Alkyl aufweisen können. Wenn der Rest R.J oder R2 Aryl ist, ist dieser im allgemeinen Phenyl, kann aber ebenso substituiertes Phenyl, z.B. Tolyl, sein. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II, Z = OM und M = vorzugsweise Natrium ist. Wenn ein Metallsalz verwendet wird, kann das Verfahren zur Herstellung der 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure deren Ausbeute beeinträchtigen. Wenn das Salz ein Hydrat bildet, ist es vorzuziehen, es in einem nicht-wäßrigen Medium, vorzugsweise einem CL .-Alkenol, z.B. Methanol, herzustellen. Im Falle von ITatriumpyruvat
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werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn man das Salz durch Umsetzen von Brenztraubensäure mit Natriumcarbonat in Wasser, Verdampfen der Lösung und Trocknen des Rückstands in einem Vakuum herstellt. .
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung der Formel III wird im allgemeinen in einer für Grignard-Reaktionen herkömmlichen Weise durchgeführt, z.B. in einem wasserfreien aprotischen Medium, vorzugsweise einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder einem Gemisch von einem oder mehreren von diesen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -200G bis +1500C, vorzugsweise von -10° bis 700C durchgeführt. Sie kann geeigneterweise am Rückfluß durchgeführt werdenο
Wenn in der Säure der allgemeinen Formel III die Arylgruppe eine funktionelle Gruppe, die als solche mit der Grignard-Verbindung reaktionsfähig ist, Z0B. eine Carbonylgruppe enthält, ist es gewöhnlich notwendig, diese funktioneile Gruppe zu schützen bevor die Grignard-Verbindung gebildet wird. Die Schutzgruppe wird dann durch Ansäuern entfernt. Ein Beispiel einer geeigneten Carbonyl-Schutzgruppe ist ein Ketal, beispielsweise gem-Dimethoxy.
Wie bereits ausgeführt, kann die Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel I in verschiedener Weise
-10-609842/1081
- ίο -
umgewandelt werden. Die nachfolgende schematische Zeichnung erläutert typische anwendbare Verfahren.
GH,
Dehydratisierung
Ar-C- GOOH > Ar
Hydrogenolyse
GH,
OH
C - COOH IV
H9/Katalysator
CH,
CH
Ar-C- COOH
Hydrogenolyse
Ar-CH- COOH
W (W=Halogen, z.B. Cl)
CH,
Ar-C- COOH
Hydrogenolyse
OX
(X = Äther bildende G-ruppe, z.B. eine C-, .-Alkyl- oder Phenyl- oder eine Acylgruppe, z.B. C1 ,-Alkanoyl-, Aroyl- oder Arylsulphonylgruppe).
609842/1081
In den oben angegebenen Reaktionen kann es wünschenswert sein, eine der Säuren in Ester umzuwandeln, bevor man die nächste Stufe durchführt. Die Estergruppe hydrolysiert man dann gegebenenfalls unter Bildung der Yerbindung I.
Wenn die Verbindung V durch das entsprechende Amid ersetzt ist, kann die Amidgruppe zu einer Carboxylgruppe in irgendeiner Stufe unter Bildung der Yerbindung der Formel I hydrolysiert werden.
Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen III oder V zu der Verbindung I ist die Dehydratisierung unter Bildung der Verbindung IV unter nachfolgender Hydrierung.
Die Dehydratisierungsreaktion kann einfach durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel III oder V durchgeführt werden. Es wird jedoch bevorzugt, ein Dehydratisierungsmittel, z.B. Polyphosphorsäure, zu verwendenβ Zu anderen Dehydratisierungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Ameisensäure, Phosphorpentoxid, allein oder gemischt mit Methansulphonsäure oder einem tertiären Amin, Jod, Mesylohlorid, gemischt mit Schwefeldioxid, Toluol-p-sulphonsäure, Naphthalin-J3-sulphonsäure, Phthalsäureanhydrid, gemischt mit Propionsäure, Kaliumbisulfat, PhosphorylChlorid in Pyridin oder Dimethylformamid, konzentrierte Salzsäure, gemischt mit Eisessig, Propionsäure,
-12-609842/1081
gemischt mit o-Sulphobenzoesäureanhydrid und DimethyI-sulphoxid. Die Dehydratisierung kann bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 3000C, vorzugsweise 0 bis 2000C und insbesondere 80 bis 1500C durchgeführt werden»
Die Hydrierung der Terbindung der Formel IY wird im allgemeinen unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt, z.B. Palladium, gewöhnlich auf Holzkohle, Platin, Ruthenium, Raney-Mckel oder Rhodium. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem ITiedrigalkanol, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Gemischen von zwei oder mehr dieser Verbindungen durchgeführt» Die Hydrierungstemperatur kann beispielsweise im Bereich von 0 bis 20O0C liegenβ
Wenn gewünscht, kann die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt werden, der eines der Stereoisomeren in einem größeren Anteil als sein Enantiomer bildet. Zu solchen Katalysatoren gehören gewöhnlich Komplexe der tibergangsmetalle mit einer organischen Verbindung mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen, beispieleweise das Reaktionsprodukt eines Salzes oder Komplexes eine· Übergangemetalle der Gruppe VIII und einer optisch aktiven aweieähnigen Verbindung der allgemeinen formel
-13-
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worin R1 eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist, und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, wobei das bzw. die asymmetrische(n) Kohlenstoffatom^) gegebenenfalls den Teil eines Rings bilden, und jeder Rest R ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischen cycloaliphatische oder aromatischer KohlenwasserStoffrest; ist. Beispiele solcher Katalysatoren sind in der Britischen Patentschrift 1 341 857 beschrieben.
Im allgemeinen wird diese Hydrierung in Gegenwart einer Base, gewöhnlich einem organischen Amin, z.B. Morpholin, Anilin, Isopropylamin, Di-n-propylamin und Tri-n-butylamin durchgeführt. Eine besonders geeignete Base ist «- .Methylbenzylamin.
Wenn eine Hydrogenolysenreaktion verwendet wird, kann diese unter Verwendung ähnlicher Bedingungen wie bei der Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren durchgeführt werden, um eine stereospezifische Reaktion zu erhalten· Is ist jedoch nicht Immer erforderlich, Wasserstoff zu verwenden und die Hydrogenolyse kann mitunter beispielsweise durch Erhitzen der zur Hydrogenolysierung vorgesehenen Verbindung mit einem Gemisch von Phosphor und Jodwasserstoff säure durchgeführt «erden.
Wenn die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure, wenn gewünscht, au 609842/1081 "U""
-H-
der 2-Arylpropionsäure auf andere Weise als über die Acrylsäure umgewandelt werden soll, dann ist dies möglich mittels herkömmlicher Verfahren diese Verbindung zu lösen oder wenn man über ein Zwischenprodukt arbeitet, dieses Zwischenprodukt zu trennen. Die getrennten Produkte können dann der Hydrogenolyse unterworfen werden unter Bildung der 2-Arylpropionsäure, in der ein Stereoisomer in einer größeren Menge als sein Enantiomer vorhanden istc
Wie vorausgehend festgestellt, weisen die Verbindungen der Formel I im allgemeinen entzündungshemmende Wirksamkeit auf. In ähnlicher Weise weisen viele Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV ebenso entzündungshemmende ?/irksamkeit auf. Einige der Verbindungen der Formel III und IV sind neu. Die Erfindung schafft daher Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
C - COOH
OH
worin die Beste Rg und IU Wasserstoff oder Fluor sind, wobei wenigstens einer Fluor ist und im besonderen 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure sowie die Enantiomeren dieser Verbindung. Die Erfindung schafft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel
609842/108 1
QEr
G - COOH
worin die Reste Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, und besonders 2-(2-!Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure·
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert, worin Teile und Prozentsätze sich auf das Gewicht beziehen, es sei denn, daß dies anders angegeben ist.
In den Beispielen bedeutet "DIOP":
(-)_2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan (J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429)f DTDR = /Cf-Dichlortetracyclooctendirhodium und DODDR = ^-Diohlordicycloocta-1,5-diondirhodium. Die optischen Drehungen wurden in Äthanol bei 1#iger Konzentration bestimmt .
Beispiel 1
Man gibt eine Lösung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl (5 g, 0,02 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise unter Rühren zu' Magnesiumspänen (0,49 g) in trocke nem Tetrahydrofuran (13 ml). Haeh beendeter Zugabt rührt man dae Gemisoh und hält es 1 Stund· am Rückfluß. Eine Suspension von Natriumpyruvat (2,2 g, 0,02 Mol) in trocke-
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nem Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man schnell zu der unter ."Rückfluß gehaltenen Lösung«, Es tritt Schaumbildung ein und nach deren Aufhören hält man das Gemisch unter Rühren eine weitere Stunde am Rückfluß. Man kühlt dann das Gemisch in einem Eisbad und gibt verdünnte Salzsäure (5N, 50 ml) zu. Man rührt das Gemisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt extrahiert man dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (1N) und säuert diesen Extrakt mit verdünnter Salzsäure an0 Den Niederschlag, der sich abtrennt, sammelt man und trocknet ihn unter Bildung von 2-(2-lluor-4-biphenylyl)-3Jiydroxypropionsäure; Schmelzpunkt 166 bis 1690C mit 71$iger Ausbeute.
Beispiel 2
Man mischt das Produkt von Beispiel 1 (2g) mit Polyphosphorsäure (10 g) und erhitzt 30 Minuten bei 10O0C. Man gibt Wasser zu, rührt das Gemisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet, filtriert und verdampft den Extrakt unter Bildung von roher 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure mit einer Ausbeute von 91 i°\ Schmelzpunkt 169 - 1720C. Diese wurde aus einem Gemisch von Äther und Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 60 C) umkristallisiert, wodurch man das reine Material, Siedepunkt 176 - 1770C, erhielt,,
Beispiel 3
Man hydriert das Produkt von Beispiel 2 (0,5 g) in Äthanol (10 ml) bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter
609842/1081 "17~
Verwendung eines Platinkatalysators (5 mg). Nach 4 "/2 Stunden filtriert man das Gemisch und konzentriert das Filtrat. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von Äther mit Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 6O0G) um und erhält 2-(2-3Pluor-4-bipheny IyI)-propionsäure} Schmelzpunkt 112 -1150C
Beispiel 4
Man gibt DIOP (64,8 mg) zu einer lösung von DTDR (46 mg) in Benzol (9 ml) unter Stickstoff und läßt das Gemisch 15 Minuten stehen. Diesen Komplex gibt man dann zu einem Gemisch, das man durch Zugabe von Äthanol (16 ml) danach von (-)-cc-Methylbenzylamin (24 mg) in Äthanol (2 ml) zu dem Produkt von Beispiel 2 (0,5 g) unter Wasserstoff herstellt. Man rührt das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff 5 Y2 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es unter Wasserstoff über Nacht stehen. Man konzentriert die Lösung unter reduziertem Druck und behandelt den Rückstand mit Äther und wäßrigem 10bigem Kaliumcarbonat. Man behandelt den Ätherextrakt mit dem Kaliumcarbonatextrakt, den man dann ansäuert. Das Öl, das sich abtrennt und verfestigt, extrahiert man mit Äther und trocknet den Extrakt, filtriert, verdampft und kristallisiert das Produkt aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 - 8O0C) um, wodurch man 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt 101 bis 1030C, erhält. Optische Drehung /T^7^° + 35,50C,
-18-609842/1081
entsprechend einem 89/^igen Gehalt des ( + )-Isomers in dem Produkte
Beispiele 5 - 12
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen aus der entsprechenden Bromverbindung. Die Verbindungen reinigt man durch Umkristallisieren aus dem in der Tabelle I angegebenen Lösungsmittel.
Tabelle I: -19-
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Tabelle I
Beispiel Hr.
Erhaltene Verbindung
Lösungsmittel zur
Umkristallisierung		 Schmelz
punktioc)		 ,5
Methanol/Wasser 167 - 169
M ti 99 - 101
Petroleum (Siedepunkt
40 - 60°)		 104,5-105
Äther/Petroleum (Siede
punkt 40-6O0C)		 154 - 155
Toluol 157,5-158
Produkt nicht umkristal
lisiert		 132 - 134 ISJ
cn
Toluol 154 - 155 OO
Toluol 123 - 125
5 2-Hydroxy-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
6 2-Hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)-propionsäure
7 2-Hydroxy-2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure
8 2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-hydroxypropionsäure
9 2-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-biphenylyl)-propion
säure
10 2-Hydroxy-2-(2,2',4'-trifluor-4-biphenylyl)-
propionsäure
11 2-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-
propionsäure
1 2 2-/4- (2-:Fluorphenoxy) -phenyl7-2-hydr oxy-
propionsäure
l0 O I
Beispiel 15
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 besehrieben, bildet man die Grignard-Verbindung aus 3—Brombenzophenondimethyl·- ketal und setzt mit Batriumpyruvat um. Man erhält rohe 2— (3-Benzoylphenyl)-2-hydroxypropionsäure als Öl.
Beispiele 14 und 15
Man wiederholt Beispiel 1, wobei man das tfatriumpyruvat durch äquivalente Mengen lithiumpyruvat bzw. Kaliumpyruvat
ersetzt.
Man erhält 2- ( 2-]?luor-4-biphenylyl) -2-hydroxypropionsäure mit einer Ausbeute von 32,4 #, einem Schmelzpunkt von 163 - 166 C bzw. einer Ausbeute von 28 $ mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C.
Beispiele 16 - 19
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt man die Produkte der Beispiele 7, 8, 10 und 11 unter Bildung der nachfolgenden Acrylsäuren. Die Produkte wurden aus dem in der Tabelle II angegebenen lösungsmittel umkristallisiert .
Iabelle Hi -21·
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Beispiel Produkt Nr. vom Beispiel Nr., das dehydra-
tisiert ist
16
17 18
19
8 10 11
Tabelle II erhaltene Acrylsäure Umkristallisationslöungsmittel
2-(4-Isobutylphenyl)-acrylsäure 2-(4-Cyclohexylphenyl)-acrylsäure
2-(2,2·,4'-Trifluor-4-biphenylylacrylsäure
2-(2,2·-Difluor-4-biphenylyl)-acrylsäure Äther/leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 6O0O)
Toluol
Toluol
Schmelzpunkt
Leichtpetroleum (Siede- 92 - 94 punkt 40 - 6O0O)
148 - 149 193 - 194 182 - 183
Beispiele 20 und 21
Das Produkt von Beispiel 9 (2,6 g) mischt man mit p-Toluolsulphonsäure (2,63 g) und Benzol (110 ml) und erhitzt das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß. Das sich bildende Wasser entfernt man mit Hilfe einer Dean- und Stark-Falle. Man verdampft das Benzol und extrahiert den Rückstand mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und extrahiert mit wäßrxgem Kaliumcarbonat (10 fo). Diesen Extrakt wäscht man Äther und säuert ihn an unter Bildung von roher 2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-acrylsäure.
In ähnlicher Weise liefert das Produkt von Beispiel 12 rohe 2-J%-(2-ffluorphenoxy)-phenylT-acrylsäure.
Beispiele 22 - 27
Man wiederholt das Beispiel 3, wobei man den Platinkatalysator durch 10$ Palladium/Holzkohle ersetzt. Wach. Umkristallisieren des Produkts aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 - 1000C) erhält man 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ; Schmelzpunkt 113 - 114 G.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen durch Hydrieren der Acrylsäuren der Beispiele 16 und 18 bis 21· Die Produkte kristallisiert man aus dem in der Tabelle III angegebenem Lösungsmittel um«
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Tabelle Uli -23-
Beispiel
■ Nr.		 Produkt von
Beispiel Nr.,
da· hydriert
let
23 16
24 18
cn
<=> 25
tu
OO		 19
5'26
"»Si		 20
o 27
00		 21
Tabelle III Erhaltene Propionsäure Ümlcristallisierungs- Schmelzlösungsmittel punkt 0O
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
2-(2,2', 4'-Trifluor-4-biphenylyl-
propionsäure
2- (2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-
propionsäure
2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-
propionsäure
-/$-(2-Jluorphenoxy)-phenyl7-
propionsäure Leichtpetroleum _
(Siedepunkt 60-800C)
leiohtpetroleum
(Siedepunkt 60-800C)
kein
kein
72 - 76
106 - 107 117
119 - 120 fg
Leichtpetroleum 100 - 101 (Siedepunkt 100-1200G)
NJ
U)
OO
Beispiele 28 - 30
Beispiel 1 wiederholt man, wobei man das Matriumpyruvat durch eine äquivalente Menge der folgenden Amide ersetzte Mach der Reaktion mit dem G-rignard-Reagens durch 60 Minuten Erhitzen am Rückfluß isoliert man das Produkt durch Zugabe von Wasser (200 ml), wonach man mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert unter reduziertem Druck. Man gibt Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 68 C) zu und konzentriert die Lösung durch Verdampfen über reduziertem Druck, wobei das Produkt auskristallisiert und gesammelt wird.
Einzelheiten der Produkte sind in der nachfolgenden Tabelle IY angegeben.
Tabelle IV: -25-
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Tabelle IV
Beispiel Ausgangsamid Nr.
28
CH3OOOONMe2 Produkt
Ausbeute
2-( 2-Fluor-4-biplienylyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid
37
Schmelzpunkt (0C)
135 - 137
29
30
COOONAt,
CH5COCON
N, N-Oiätb.yl-2- (2-fluor-4-■biphenylyl)-2-liydroxypropionamid 64
2- (2-Pluor-4-biph.enylyl) -2-hydr oxy-N, N-3-oxapent ame t liy lenpropionamid 42
111 - M2
155 - 156
ro σ\ ι
2S13817
Das IiI,iT-3-Oxapentamethylen-brenztraubensäureamid stellt man dadurch her, daß man den Hydroxymaleinsllureanhydrid-Pyridinkomplex mit Morpholin in Toluol bei 1000C erhitzt, bis die Bildung von Kohlendioxid aufhört. Das Produkt gewinnt man durch Destillation; Siedepunkt 1 26 - 128°C/8 'Torr.
Beispiele 31 - 33
Die Produkte der Beispiele 28 - 30 behände Ionian in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt von Beispiel 28 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-N,N-dimethylacrylamid, das man als öl erhält} das Produkt von Beispiel 29 liefert l^-Diäthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-acrylamid, das man als öl erhält und das Produkt von Beispiel 30 liefert 2-( 2-£Iluor-4-biphenylyl)-i\T,Ii-3-oxapentamethylenacrylamid, das man als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 102 C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680C), erhält.
Beispiele 34 - 36
Die Produkte der Beispiele 31 - 33 hydriert man in ähnlicher Weise wie im Beispiel 22 beschrieben. Das Produkt von Beispiel 31 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-E',I-dimethylpropionamid, das man als weißen Feststoff erhält, Schmelzpunkt 67 - 69°C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680C)} das Produkt von Beispiel 32 liefert N,N-Diäthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionamid, das man als Öl erhält und das Produkt von Beispiel
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33 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenylyl-N,N-3-oxapentamethylenpropionamid, das man als weißen Peststoff, Schmelzpunkt 96 - 980C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum, (Siedepunkt 6 2 - 680G), erhält.
Beispiel 37
Die Produkte von Beispiel 34 erhitzt man am Rückfluß 2 Tage mit einem Gemisch von Eisessig, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Volumverhältnis 10:1:1,5). Man gi"bt zu dem Reaktionsgemisch Wasser, extrahiert mit Äther und dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (10$) und säuert diesen Extrakt an, sammelt den Niederschlag und erhält 2-(2-PIuOr-4-biphenylyl)-propionsäure. Die Produkte der Beispiele 35 und 36 liefern ebenso das gleiche Produkt bei ähnlicher Behandlung.
Beispiel 38
Man wiederholt das Beispiel 4, wobei man das DTDR ersetzt durch eine äquivalente Menge DODDR und das DIOP ersetzt durch eine äquivalente Menge (-)-2,3-bis(Diphenylphosphinomethyl)-1 ,4-dioxaspiro/4,j47-nonan, das man wie folgt herstellt:
(a) Man setzt l-(+)-Diäthyltartrat mit Cyclopentanon in Benzol in G-egenwart von p-Toluolsulphonsäure um und erhält Diäthyl-1,4-dioxaspiro/4,47-nonan-2,3-dicarboxylat, Siedepunkt 154 - 158°C/6,0 Torr} (b) man reduziert dieses Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von (-)-2,2-
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O-Cyclopentyliden-l-threitol, Siedepunkt 124 - 13O°C/ 0,2 Torr; (c) man wandelt dieses zu (-)-1,4-Ditosyl-2,3-0-cyclopentyliden-1-threitol, Schmelzpunkt 109 - 115,50C, um, wozu man es mit p-Toluolsulphonylchlorid in Pyridin umsetzt und (d) man "behandelt mit Kalium und Diphenylphosphin in Tetrahydrofuran und erhält die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 93 - 95°C.
Die erhaltene 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure hat einen Schmelzpunkt von 102 - 105°C und /V^0+ 36,00C,
entsprechend 90 $> (+)-Isomer in dem Produkt, Beispiele 39 - 40
Man wiederholt Beispiel 4, wobei man das cc -Methylbenzylamin ersetzt durch Di-n-propylamin bzw. Isopropylamin. Die erhaltene 2-(2-il uor-4-biphenylyl)-propionsäure hat einen Schmelzpunkt von 101 - 104,50C und /jJ^ + 37,0°, entsprechend einem 91$igen Gehalt an (+)-Isomer in dem Produkt bzw. einen Schmelzpunkt von 102 - 104°C und 36,0°, entsprechend einem 90$igen Gehalt des (+)-Isomers in dem Produkt.
Beispiel 41
Man perlt Stickstoff durch ein Gemisch von DODDR (14 mg), DIOP (30 mg) und Isopropanol (5 ml), wobei man dieses Gemisch vorausgehend mit Stickstoff 1/2 Stunde entgast und den Kolben entleert und dann mit Wasserstoff sechsmal spült«
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Das Gemisch rührt man unter Wasserstoff 20 Minuten und dann gibt man 2-(2-:Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure (0,5 g) von Beispiel 2 und (-)-a-Methyl"benzylamin (22 mg) in Isopropanol (20 ml), das mit Stickstoff entgast wurde, mit einer Spritze durch einen den Kolben abschließenden Gummipfropfen zu. Das Gemisch rührt man weitere 20 Stunden bis die gewünschte Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Man konzentriert die Lösung unter reduziertem Druck, isoliert den Rückstand in Äther, extrahiert die Ätherlösung mit wäßrigem Kaliumcarbonat und wäscht den Extrakt mit Äther und säuert ihn an. Den niederschlag extrahiert man mit Äther und den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Den Rückstand löst man in heißem Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 - 800C). Diese Lösung behandelt man mit Holzkohle, filtriert und kühlt schnell auf Raumtemperatur, wobei man den Kolben, der/iie Lösung enthält, unter kaltes laufendes Wasser bringt. Zum gleichen Zeitpunkt impft man mit nahezu reinem (+)-Produkt und ritzt den Kolben mit einem Glasstab. Das erhaltene, schnell kristallisierte Produkt hat nach Abtrennen und Trocknen + 432°
eine Z%7j) + 43,2°, entsprechend 98$ ( + )-Isomer in dem Produkt und einen Schmelzpunkt von 105 - 1070C.
Beispiel 42
Das Produkt von Beispiel 1 (5,2 g, 0,02 Mol) in warmem technischem denaturiertem Spiritus (50 ml) behandelt man mit (-)oc-Methylbenzylamin (2,4 g, 0,02 Mol) in teohnisoh
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denaturiertem Spiritus (2,0 ml). Man läßt die Lösung bei 250C 2 Stunden stehen und sammelt die farblosen Kristalle, die sich abtrennen. Diesen Feststoff kristallisiert man zweimal aus industriellem denaturiertem Spiritus um. Man sammelt das Produkt, säuert mit verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert die freie Säure in Äther. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne unter Bildung von (+)-2-(2-Illuor-4-biph.enylyl)-2-hydroxypropionsäure /öy7^0+ 40,0°; Schmelzpunkt 150 - 1520C.
Die Mutterlaugen der vorausgehend angegebenen Umkristallisierung verdampft man zur Trockne und säuert den Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure an. Man extrahiert die Säure mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne und behandelt den Rückstand mit einer äquivalenten Menge (+)-a-Methylbenzylamin in technischem denaturiertem Spiritus. Man läßt das Produkt kristallisieren und kristallisiert aus technischem denaturiertem Spiritus um. Das Produkt säuert man an und extrahiert die freie Säure und reinigt wie oben angegeben, wodurch man (-)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure mit P 39,5° und mit einem Schmelzpunkt von 149 - 1510C erhält.
Beispiel 43
Man gibt das Produkt von Beispiel 1 (5 g) zu Essigsäureanhydrid (50 ml) und erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad 2 Stunden nachdem sich die Säure insgesamt gelöst hat. Das
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Gemisch kühlt man dann und gießt es in Wasser (200 ml). Das wäßrige Gemisch läßt man 2 Stunden stehen und das gesammelte Produkt kristallisiert man aus einem Gemisch von Äther und Leiehtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680G) um, wodurch man 2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt Hl - 142°C, erhält.
Beispiele 44 - 45
(+)-2-(2-]?luor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure (1g) von Beispiel 42 gibt man zu Essigsäureanhydrid (10 g) und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt das Gemisch zu Wasser (40 ml) und läßt 2 Stunden stehen. Man sammelt das Produkt, kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680C) um und erhält (-)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt 125 - 127°C und £kJ^- 33,0°.
In ähnlicher Weise erhält man mit (-)-2-(2-:Eluor-4-Mphenylyl)_ 2-hydroxypropionsäure als Ausgangsmaterial (+)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt 125 bis 127°C und /%7£°+ 32,0°.
Beispiel 46
Das Produkt von Beispiel 44 hydriert man 17 Stunden bei 25°C in Eisessig unter Verwendung eines 1Obigen Palladium/ Holzkohlenkatalysators. Das Piltrat von dem Katalysator verdampft man und verwendet präparative Dünnsehicht-Chromato-
-32-
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graphieplatten und eluiert mit einem Äther/Petrol-(Siedepunkt 62 - 680C) gemisch (5^:95$), wodurch man 2-(2-FIuOr-4-biphenylyl)-propionsäure, /%7J) 29»5°, gewinnt. Es entspricht dies 82$ des (-)-Isomers in dem Produkt.
Die Produkte aus den Beispielen 43 und 44- hydriert man in ähnlicher Weise bei 60 bzw. 500C, unterwirft sie jedoch nicht der Dünnschicht-Chromatographie. In beiden Fällen wird 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure in größerer Menge durch G.L.C. gebildet. Das Reaktionsgemisch, das man durch Hydrieren der (-)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure von Beispiel 45 erhält, hat einen Index von * 34,0°.
Beispiel 47
Man erhitzt das Produkt von Beispiel I (5g) 4 Stunden am Rückfluß mit Methanol (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1 ml). Man gießt das Produkt in Wasser, extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherextrakte und verdampft, wodurch man Methyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionat, Schmelzpunkt 59 - 610C, erhält. Diesen Ester (1g) löst man in !Thionylchlorid (5 ml) und erhitzt auf dem Wasserbad 2 Stunden bei 500C. Man entfernt das Thionylchlorid und bringt das Produkt auf präparative Dünnschicht-Chromatographieplatten, eluiert mit einem Äther/Petrol-(Siedepunkt 62 68°C)gemisch (5# ι 95#) und gewinnt Methyl-2-chlor-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionat. Dieses löst man in Äthyl-
-33-609842/1081
acetat (5 ml) und hydriert 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung eines 10bigen Palladium/Holzkohlenkatalysators (73 mg). Man filtriert die Lösung und verdampft, wodurch man 2-(2-3?luor-4-biphenyIyI)-propionat erhält, dessen Struktur durch KMR bestätigt wird. Man hydrolysiert durch Erhitzen am Rückfluß mit wäßrigem äthanolischem Kaliumhydroxid. Die Lösung säuert man an, extrahiert mit Äther und dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (10$ig), säuert diesen Extrakt an und sammelt den Niederschlag, wodurch man 2-(2-]Pluor-4-biphenylyl)-propionsäure (Schmelzpunkt t 105 - 1060C), erhält.
Vergleiohsbeispiele
Man wiederholt das Beispiel 1, wobei man das Natriumpyruvat durch eine äquivalente Menge Brenztraubensäure ersetzt, Die Ausbeute an 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure beträgt nur 18$ und sie hat einen Schmelzpunkt von 163 bis 1650G.
In ähnlicher Y/eise wiederholt man Beispiel 1, wobei man das Hatriumpyruvat durch eine äquivalente Menge Ä'thylpyruvat ersetzt. Man erhält ein Öl, das 21 $ Äthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionat enthält, was einer Ausbeute von nur 14»5 ^ dieses Esters entspricht.
Patentansprüchet -34-
609842/1081

Claims (19)

  1. - 34 Patentansprüche z
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel I
    Ar-CH- COOH , (i)
    worin Ar = eine Arylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Grignard-Verbindung, die man aus Ar1Br und Magnesium erhalten hat, worin Ar., = Ar oder eine zu Ar durch Ansäuerung umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH5-CO-COZ , (II)
    worin Z = OM oder NR.R2 ist, worin M = ein Alkalimetall und die Reste R- und R? gleich oder verschieden und Alkyl-> Alkenyl- oder Arylgruppen sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umsetzt, und das Gemisch ansäuert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    CH,
    Ar-C-COQ , (III)
    OH
    worin Q = OH oder NR^R ist, und diese in bekannter Weise
    zu der Verbindung der Formel I umwandelt.
    609842/1081
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß Ar ein substituiertes Phenyl der Formel
    ist, worin η = eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q = gleich oder verschieden und Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, alkylsubstituiertes Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Arylcarbonyl, IT-Alkyl-iJ-arylamino, N-Alkyl-H-arylsulphonamido, Trifluormethyl, Halogen, Dialkylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, 3?uryl, Morpholino, Ihiamorpholino, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und/oder Thienyl ist oder zwei Q-&ruppen zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei die Ringe aromatisch sein können.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß η = 1 ist und Q die 4-Stellung einnimmt und Isobutyl ist«
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch g e kennz e i chnet-, daß Ar
    R5
    -36-609842/1081
    ist, worin m = 0 oder 1 ist und die Reste R,, R- und R5 gleich oder verschieden und Wasserstoff, Chlor, Fluor und/ oder Methoxy sind, wobei wenigstens einer der Reste Chlor, Fluor oder Methoxy ist«,
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß m = 0 ist.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Reste R^ und R. Wasserstoff und Rr Fluor ist„
  7. 7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Verbindung der Formel I dadurch umwandelt, daß man sie zu der entsprechenden Acrylsäure dehydratisiert und danach hydriert und im Falle wenn Q = NR-.R2 ist, sie zu einer Carbonsäure entweder vor oder nach der Dehydratisierung und/oder Hydrierung hydrolysiert„
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt, der einen der Stereoisomeren in einem größeren Anteil als sein Enantiomer
    bilden kann.
    -37-
    609842/1081
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator das Reaktionsprodukt eines Salzes oder Komplexes eines Übergangsmetalls der Gruppe VIII mit einer optisch aktiven zweizähnigen Verbindung der Formel
    (R)2P-R'-P (R) 2
    ist, worin R1 eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom bzw. die asymmetrischen Kohlenstoffatome gegebenenfalls den Teil eines Rings bilden und jeder Rest R ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator das Reaktionsprodukt von (-)2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)-butan und^-Dichlortetracyclooctendirhodium oder/^-Dichlordicycloocta-1,5-dionodirhodium ist.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
  12. CH3
  13. Ar-C-COQ , (III)
  14. OH _58_
  15. 609842/1081
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 1, im wesentlichen wie in einem der Beispiele beschriebene
  17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 11, im wesentlichen wie in einem der Beispiele beschrieben.
  18. 18. 2-Arylpropxonsauren, sofern sie nach dem Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche erhalten sind«
  19. 19. Verbindungen der allgemeinen Formel
    OH,
    C - COOH OH
    und ihre Bnantiomeren, worin Rg und E7 Wasserstoff oder Fluor sind, wobei wenigstens einer der Reste Fluor ist.
    2Oo 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2~hydroxypropionsäure und ihre Enantiomeren.
    21 ο Verbindungen der allgemeinen Formel
    E6
    609842/1081
    - 33 -
    worin Ar die in einem der Ansprüche 1 "bis 6 und Q die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Grignard-Verbindung, die man aus Ar^Br und Magnesium erhalten hat, worin Ar^ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    GH5-CO-COZ , (II)
    worin Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, umsetzt, und das Gemisch ansäuert.
    12. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II Natriumpyruvat ist.
    13o Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem Grignard-Reagens und der Verbindung der Formel II in einem Äthermedium durchführt.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß man als Äther Tetrahydrofuran, Diäthyläther und/oder 1,2-Dimethoxyäthan verwendet,
    15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Äther Tetrahydrofuran verwendete
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    worin die Reste R,- und R7 Wasserstoff oder Fluor sind, wobei wenigstens einer der Reste Fluor ist.
    22 „ 2- (2-Fluor-4-'bipiienylyl)-acrylsäure.
    609842/1081
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