DD229116A5 - Verfahren zur herstellung von phenylverbindungen - Google Patents

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DD229116A5
DD229116A5 DD84265344A DD26534484A DD229116A5 DD 229116 A5 DD229116 A5 DD 229116A5 DD 84265344 A DD84265344 A DD 84265344A DD 26534484 A DD26534484 A DD 26534484A DD 229116 A5 DD229116 A5 DD 229116A5
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acetyl
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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, durch Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl ist, R2 fuer C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl steht, R3 Wasserstoff, Brom oder Chlor ist,Z fuer -O-, -NR- oder -(O)p Z fuer -O-, NR- oder -S- steht oder zusammengenommen-R5 -C-Z- fuer -CHCH- steht, m fuer 0 bis 4 steht, R6A eine Bindung, -O-, -S-, NR-, -(O)pO A eine Bindung, -O-, -S-, NR-, -C- oder -CHOH ist, n fuer0 bis 4 steht, Q eine Bindung, -O-, -(O)p 0 bis 4 steht, Q eine Bindung, -O-, -S- oder -NR- istund R4 fuer -CN, Hydroxy, -SC(NH)NH2, -NR14-R15, -COR9 oder aromatische einkernige oder mehrkernige Reste steht, R, R und R unabhaengig Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, R5 und R6 unabhaengig Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, und R9 fuer Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, -NHOH oder -NR14R15 steht, durch an sich bekannte Umsetzung entsprechender Ausgangsmaterialien. Die hierdurch erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Leukotrien-Antagonisten wie beispielsweise die

Description

2^g Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylverbindungen, die wertvolle Leukotrien-Antagonisten sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Erforschung des Gebiets der allergischen Reaktionen der Lunge hat den Beweis erbracht, daß durch Einwirkung von Lipoxygenasen gebildete Arachidonsaurederivate mit verschiedenen Krankheitszustanden in Beziehung stehen. Einige dieser Arachidon-Metaboliten sind als Mitglieder einer Familie von Eicosatetraensäuren klassifiziert worden, die als Leukotriene bezeichnet werden. Drei dieser Substanzen hält man derzeit als die vorwiegenden Komponenten dafür, was bisher als Anaphylaxe langsam reagierender Substanzen (SRS-A) bezeichnet wird.
Aufgabe der Erfindung:
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylverbindungen zu schaffen, die selektive Leukotrien-Antagonisten sind und die sich 5 zur therapeutischen Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, verwenden lassen, deren kausale Mediatoren Leukotriene sein sollen. Weiter sollen erfindungsgemäß
Verbindungen bereitgestellt werden, die sich als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe verwenden lassen.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der Formel I
10 Ra
ί / \ f
\ Ri-C—·^ > j; Z-(CHs)1n-Ar-(CHa)n-Q-R4 (I)
Ke
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin
R, Wasserstoff, C1-C^-Alkyl, C-.-Cn-Cycloalkyl, durch Phe-1 Ib Jo
nyl substituiertes C,-C3~Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C.-C.-Alkyl oder C1-C.-Alkoxy substituiertes Phe-20 , · Ζ 14
nyl ist,
R„ für C,-C1Q-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl oder 2-Phenyl-
ethyl steht, R-. Wasserstoff, Brom oder Chlor ist,
(O) 25 υ Ρ
Z für -0-, -NR- oder -S- steht oder zusammengenommen
?5
- C - Z - für -CH=CH- steht,
m für O bis 4 steht,
(O) O
Il P Il
A eine Bindung, -0-, -S- , -NR1-, -C- oder -CHOH- ist, η für O bis 4 steht,
00 Q eine Bindung, -O-, -S- oder -NR - ist und
4 für -CN, Hydroxy, -SCi=NH)NH3, "
Ri
r Y ~r
oder
steht,
worin jeder der Reste R, R1 und R" unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-Al]CyI bedeutet,
jeder der Reste R1. und R, unabhängig Wasserstoff, C-.-C,-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
Rg Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, -NHOH oder -NR14R15 ist, R,Q Wasserstoff, Hydroxy, C. -C.-Alkoxy, Halogen, C,-C.-Alkyl, Amino, Mono- oder Di- (C-j-C^-alkyl) amino oder
- ist,
-A-
Rn für -(CR16R17)r-COR9, -0-
- (CR1 ,.R1 _ ) -T-CN, -O- (CR1 cR,n ) β -T-CN, ibi/r lDi/s
-(CR R )r-w-<;
16 17 Γ \
oder -0-(CR R )
16175
- steht,
R1^ Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl ist, R,- Wasserstoff oder Methyl ist, jeder der Reste R.. und R15 unabhängig Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder N-Methylpiperazinring bildet, jeder der Reste R, fi und R, -, unabhängig Wasserstoff oder C,-C^-Alkyl ist, r für 0 bis 4 steht, s für 1 bis 4 steht, T eine Bindung oder -S- ist, (0)
Il P
W eine Bindung, -0-, -NR111- oder -S- ist, R111 Wasserstoff oder C.-C-.-Alkyl bedeutet und
ρ für 0, 1 oder 2 steht,
mit der Maßgabe, daß
(a) falls R. für -CN, -CORg, Hydroxy, -NR,,R,2 oder -SCi=NH)NH2 steht, die Gruppe Q dann nur eine Bindung sein kann und η nicht 0 sein darf,
(b) falls" A für -Ο-, -S-, -NR1- oder -CHOH- steht und
Il P
ζ für -0-, -S- oder -NR- steht, der Index m dann nicht 0 sein darf,
'S1P
(c) falls A für -0-, -S- , -NR1 oder -CHOH- steht und
ip Q für -0-, -S- oder -NR"- steht, der Index η dann
nicht 0 sein darf,
ι ι. P
(d) falls Z für -O-, -S- oder -NR- steht, Q für -O-,
35
-S- oder -NR"- und A eine Bindung ist, die Indizes m und η dann nicht beide O sein dürfen, und
0 (e) falls A für -C- steht, (O)
Il P
(1) m nicht 0 sein darf, wenn Z für -S- steht,
?p
(2) η nicht 0 sein darf, wenn Q für -S- steht, und
(3) m und η nicht beide 0 sein dürfen, falls Z für
-0- oder -NR- steht und Q für -0- oder -NR"- steht.
Erfindungsgemäß werden auch bestimmte Zwischenprodukte geschaffen, die sich zur Herstellung der Verbindungen der *° Formel I eignen. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel
J -'
Her
Ri-C-< > C-G XVI
worin
R R R R und R, wie oben definiert sind und-G für IzJb ο
Halogen, Hydroxy, Thiol, ~nriqriq oder -P(CgH )_X' steht, wobei jeder der Reste R. fi und R,g unabhängig Wasserstoff oder C.-C^-Alkyl ist und X' für Halogen steht.
Von den Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der folgenden Formel nur als Zwischenprodukte zur Herstellung wirksamer Verbindungen brauchbar,
,1
* worin
R1 Wasserstoff, C,-Cc-Alkyl, C-.-Co-Cycloalkyl, durch Phenyl substituiertes C,-C^-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-AIkOXy substituiertes 5 Phenyl ist,
R„ für C,-C,.-Alkyl, C^-Cg-Alkenyl, Benzyl oder 2-Phenyl-
ethyl steht, R-3 Wasserstoff, Brom oder Chlor ist,
(O) 10 Z für -0-, -NR- oder -S- steht oder zusammengenommen
-C-Z- für -CH=CH- -steht, *6
m für O bis 4 steht,
(O) O
Il P Il
- A eine Bindung, -O-, -S- , -NR1-, -C- oder -CHOH- ist, η für O bis 4 steht,
(O)
Q eine Bindung, -0-, -S- oder -NR"- ist und R4a für -CN,
-i-
' VV oder
Ri
υ σ
steht,
worin jeder der Reste R, R1 und R" unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-AIkYl bedeutet, jeder der Reste R. und R, unabhängig Wasserstoff, C,-C~- Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, R1- Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Halogen, C1-C4-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C,-C3-alkyl)amino oder (C1-C3-alkyDCONH ist,
R11 für -(CR1 ,R1^) -T-CN oder -0-(CR14-R1T) -T-CN steht, 11a lb 1/ r ίο 1/ s
R12 Wasserstoff oder C1-C3-AIkYl ist,
R... Wasserstoff oder Methyl ist, J jeder der Reste R1 , und R1 n unabhängig Wasserstoff oder C,-C3-Alkyl ist
r für 0 bis 4 steht, s für 1 bis 4 steht, T eine Bindung oder -S- ist, und ρ für 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß
(a) falls R4 für -CN steht, die Brücke Q nur eine Bindung oder -S- sein kann und η nicht 0 sein darf,
?, P
(b) falls A für -O-, -S- , NR1- oder -CHOH steht und
-^ Z für -O-, -S- , oder -NR1- steht, der Index m dann nicht
^25 0 sein darf,
(c) falls A für -0-, -S- , -NR1- oder -CHOH steht und
Q für -0-, -S- oder -NR"- steht, der Index η dann nicht 0 sein darf,
I. P
(d) falls Z für -0-, -S- oder -NR- steht, Q für -0-,
?' P -S- oder -NR"- steht und A eine Bindung ist, die Indizes m
und η dann nicht beide 0 sein dürfen, und
(e) falls A für -C- steht,
..P (1) m nicht O sein darf, wenn Z für -S- steht,
II P
(2) η nicht 0 sein darf, wenn Q für -S- steht, und
(3) m und η nicht beide 0 sein dürfen, falls Z für -0- oder -NR- steht und Q für -0- oder -NR"-steht.
Die verbleibenden Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung sofortiger hypersensitiver Reaktionen. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind folgende Verbindungen aus der Formel I: j
(a) R, = C,-C,-Alkyl, insbesondere Methyl,
(b) R„ = C, -C,.-Alkyl, insbesondere Propyl, 1^ (c) R, = Wasserstoff,
(d) R5 = Wasserstoff,
(e) R, = Wasserstoff,
.. P
(f) Z= -0-, -S- oder -NH- und (g) R4 = -COOH, 5-Tetrazolyl oder
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden Formel Ia:
30
\—CHs-ZMCHs)1n, -R4' Ia
35
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, worin R„ für C,-C,-Alkyl, insbesondere Propyl steht,
1 " P
Z1 für -Ο-, -S- oder -NH- steht, m' für 2 bis 4 steht und R4 1 für -COOH, 5-Tetrazolyl oder 5-Thiotetrazolyl steht.
Eine zweite besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden Formel Ib
H(J) ψ,-
10 S /Λ
l—i,
S* »Κ
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, worin R-'/ Z1 und R.1 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, r1 für 0, 1 oder 2 steht und
jeder der Reste R-I6' und R17 1 unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen in der gesamten Beschreibung verwendeten Ausdrücke.
Der Ausdruck C,-C,Q-Alkyl bezieht sich auf die geraden und verzweigten aliphatischen Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert—Butyl, Amyl, Isoamyl, sec-Amyl, sec-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert.-Amyl (1,1-Dimethyl propyl), Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1, 1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), sec-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1,1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Isooctyl (6-Methylheptyl), sec-Octyl (1-Methylheptyl), tert—
Octyl (1,1,3,3-Tetrainethylbutyl), Nonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyloctyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Ethylheptyl, 1-, 2- oder 3-Propylhexyl, Decyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Methylnonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Ethyloctyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Propylheptyl und dergleichen. Der Ausdruck C,-C,n-Alkyl beinhaltet in seiner Definition die Ausdrücke C,-C-.-Alkyl, C,-C.-Alkyl und C,-C,-Alkyl.
10 ·
Der Ausdruck C-.-Cn-Cycloalkyl bezieht sich auf die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, y wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl und dergleichen.
Ausdruck Cp-C,-Alkenyl bezieht sich auf gerade und verzweigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl. Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, 3-Methyl-2-butenyl, n-Hexenyl und dergleichen.
Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck C,-C.-Alkoxy bezieht sich auf gerade und vers. zweigte Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert— Butoxy und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemäßen Basenadditionssalze schließen Salze ein, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie Ammonium- und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen, und auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen basischen organischen Aminen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkylaminen und dergleichen. Zu solchen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze geeigneten Basen gehören daher Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natrium-
bicarbonat. Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt
5
Wenn die Verbindungen der Formel I Aminderivate sind (beispielsweise dann, falls R. für ~NRi4Ri5 oder -SCi=NH)NH2 steht), dann können die Verbindungen auch als die entsprechenden Säureadditionssalze vorkommen. Die pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemäßen Säureadditionssalze schließen daher auch Salze ein, die abgeleitet sind von anorga- ._j nischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, phosphoriger Säure und dergleichen, und auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Alkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen Sulfonsäuren, aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen
gehören daher die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, ~\ Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanpate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonatef Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfon'tte, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die Salze anorganischer Säuren sind bevorzugt, insbesondere die Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze.
* Ist Rc verschieden von R,,ist R., verschieden von R._ oder steht A für -CHOH, dann gibt es selbstverständlich verschiedene Stereoisomere. Die Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes Steroisomeres beschränkt, sondern schließt
° alle möglichen einzelnen Isomeren und Racemate der Verbin
düngen der Formel I ein. Steht -C-Z- für -CH=CH-, dann
sind in ähnlicher Weise sowohl die einzelnen eis- und trans-Isomeren als auch ihr Gemisch Teil dieser Erfindung
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II 15
20 mit einer Verbindung der Formel III
X-(CH0) -A-(CH0) -D III
\ 2 m 2 η
^ 25
worin einer der Reste X und Y für -Z H steht, wobei Z für
a a
-Ο-, -NR- oder -S- steht, und der andere dieser Reste eine * - geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, vorzugsweise Chlor, und wobei D für -Q-R., einen Vorläufer ;für -Q-R., Halogen, Cyano, Thiocyano oder einen geschützten Säureester, wie einen Benzhydrylester, steht. Dieses Verfahren eignet sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel I1
35
:-Za-(CH2 )m-A-(CH£
entweder direkt (falls D für -Q-R4 steht) oder indirekt ausgehend von Zwischenprodukten der Formel IV
.RJ_/
IZ-(CH2)^(CHs)nD IV
HO Rs
worin D1 ein Vorläufer für -Q-R.f Halogen, Cyano, Thiocyano oder ein geschützter Säureester ist.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III wird gewöhnlich in äquimolaren Mengen durchgeführt, obwohl auch mit Verhältnissen gearbeitet werden kann, die keine äquimolaren Mengen darstellen. Vorzugsweise liegt das Verhältnis aus den Verbindungen II und III im Bereich von 1 : 4 bis 4:1. Die Umsetzung wird am besten in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Ketonen, insbesondere Aceton oder Methylethylketon, oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid oder einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt. Gewöhnlich wird eine äquimolare Menge an Base und an Verbindung mit der Gruppe
J 25 -Z H angewandt. Die Reaktionsgeschwindigkeit läßt sich a
durch Zusatz eines Katalysators, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, erhöhen, und zwar vor allem dann, wenn X Chlor ist. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis hinauf zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden, wobei letzteres bevorzugt ist.
Steht D(D1) für Cyano, dann läßt sich das erhaltene Zwischenprodukt IV unter Anwendung folgender Methoden in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführen. Verbindungen der Formel I1, worin R4 für -COOH steht, lassen sich durch Hydrolyse des als Zwischenprodukt dienenden Cyanoderivats erhalten. Hierzu erhitzt man das Cyanoderivat im allgemei-
nen in wäßrigen Alkoholen in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid. Wahlweise können die Carbonsäurederivate (I1, R. = -COOH) durch Hydrolyse der entsprechenden Esterderivate hergestellt werden. Dies läßt sich durch eine wäßrige Hydrolyse der oben beschriebenen Art oder, insbesondere im Falle eines Diphenylmethylesters (Benzhydrylester), unter Anwendung an sich bekannter Verfahren erreichen, wie durch Behandlung mit Ameisensäure und Triethylsilan und anschließende wäßrige Aufarbeitung, saure Hydrolyse, Behandlung mit Trifluoressigsäure in Anisol oder katalytische Hydrierung. Die als Ausgangsmaterialien benö- J tigten Benzhydrylester (III, worin D für einen Benzhy-
drylester steht) können in üblicher Weise aus den entsprechenden Carbonsäuren (III, D = -COOH) hergestellt werden, wie durch Behandlung mit Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid oder durch Erhitzung mit Benzhydrol und einer Mineralsäure in einem Lösungsmittel, wie Toluol, unter azeotroper Entfernung von Wasser. Die Verbindungen der Formel If, worin R. für -COO(C,-C.-Alkyl) steht, können durch herkömmliche Veresterung aus den entsprechenden Säurederivaten hergestellt werden oder lassen sich direkt durch die folgenden Verfahren herstellen. Salze können durch herkömmliche Behandlung der entsprechenden Säuren (R = -^ -COOH) mit einer geeigneten Base hergestellt werden. Amid- ^ 25 derivate (R. = -CONR, R1 oder -CONHOH) lassen sich durch direkte Aminolyse des entsprechenden Esters oder aus der entsprechenden Carbonsäure in an sich bekannter Weise herstellen, beispielsweise durch Umwandlung zum Säurechlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit einem geeigneten Amin oder durch Behandlung mit einem Mittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, in Anwesenheit eines geeigneten Amins. Hierzu setzt man den Ester oder die Säure jeweils mit dem geeigneten Amin V
HNR14R15 V
worin R, . und R,,. die oben beschriebenen Bedeutungen haben,
* oder mit Hydroxylamin um, wobei letzteres zum Hydroxamsäurederivat führt.
Die obigen Umwandlungen eignen sich auch zur Herstellung ^ und Intraumwandlung der -CORg-Derivate, Vorläufer und Zwischenprodukte von R,,.
Die Verbindungen der Formel I', worin R. für 5-Tetrazolyl steht (Q = eine Bindung), werden hergestellt durch Behandlung des Cyanozwischenprodukts mit einem Alkalimetallazid,
wie Natriumazid, Ammoniumchlorid und (gegebenenfalls) Li- j thiumchlorid in einem nichtreaktionsfähigen hochsiedenden Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen von 600C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Wahlweise kann man Tetramethylguanidiniumazid anstelle von Alkalimetallazid, Ammoniumchlorid und Lithiumchlorid verwenden. Die Thiotetrazolverbindungen der Formel I1 (Q = -S-) werden in ähnlicher Weise aus den Thiocyanozwischenprodukten hergestellt oder lassen sich aus einem Halogenzwischenprodukt (IV, D1 = Halogen) durch Behandlung mit 5-Mercaptotetrazol herstellen. Bestimmte Tetrazolfunktionen von R,, können in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Nitril- oder Thiocyanovorläufern ent-,-.^ weder am Anfang, in der Mitte oder vorzugsweise am Ende -^ 25 der anderen chemischen Umwandlungen hergestellt werden. Es ist demnach bevorzugt, die Tetrazolfunktion aus der entsprechenden Cyanogruppe als eine der letzten Stufen oder überhaupt als letzte Stufe der chemischen Reaktionsfolge einzuführen.
30
Bei Verwendung eines Zwischenprodukts III, worin X die Abgangsgruppe ist und D für Halogen steht, ist, falls m und η gleich sind, selbstverständlich ein symmetrisch substituiertes Dihalogenalkan III, worin X und D gleiche oder verschiedene Abgangsgruppen sein können, erforderlich, da die Umsetzung mit einer Verbindung II unabhängig davon, welches Ende des Moleküls reagiert, das gleiche Produkt er-
gibt. Ist das Alkan III jedoch nicht symmetrisch substituiert, dann soll X selbstverständlich eine bessere Abgangsgruppe als D sein, damit das gewünschte Produkt IV
gebildet wird. Ist D die bessere Abgangsgruppe in der Ver-5
bindung III, dann kann III zuerst xn ein anderes Zwischenprodukt III überführt werden (beispielsweise durch Umsetzung von III (D = Halogen) mit einem Alkalimetallcyanid unter Bildung von III (D = -CN)), welches dann in der oben beschriebenen Weise mit einer Verbindung II umgesetzt wer-
Λ L.
den kann.
J Die Verbindungen der Formel IV, worin D1 für Halogen steht, lassen sich in folgender Weise in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführen. Erhitzt man Verbindungen der For-
15
mel IV (D1 = Halogen) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid, in Gegenwart eines hochsiedenden nichtreaktionsfähigen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, auf erhöhte Temperaturen (500C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels), dann entsteht als Zwischenprodukt
20
die Cyanoverbindung der Formel IV (D1 = Cyano), die sich
dann in der oben beschriebenen Weise in die Säure-, Esteroder Tetrazolderivate überführen läßt. Ähnlich lassen sich die erfindungsgemäßen Thiotetrazolverbindungen herstellen, \ indem man eine Verbindung der Formel IV (D' = Halogen) mit einem Alkalimetallthiocyanat in ähnlicher Weise zur Thiocyanoverbindung der Formel IV (D1 = -SCN) als Zwischenprodukt umsetzt und diese Verbindung dann in üblicher Weise zum Thiotetrazol umwandelt. Wahlweise können die Thiotetrazolverbindungen auch aus IV (D' = Halogen) und 5-Mercapto-3^ tetrazol in ähnlicher Weise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I', worin R. für -OH steht, können direkt durch Umsetzung einer Verbindung II mit einem Halogenalkanol (III, X = Halogen, D = -OH) hergestellt werden oder sie lassen sich aus dem Zwischenprodukt IV durch wäßrige Hydrolyse herstellen. Diese Verbindungen
können in andere erfindungsgemäße Verbindungen oder Zwischenprodukte (beispielsweise Verbindungen, worin R. für -CN und dergleichen steht) umgewandelt werden, indem man das Mesylatderivat herstellt und die Mesylatgruppe mit ° einem geeigneten nucleophilen Mittel (wie Cyanidionen) austauscht.
Die Verbindungen der Formel I', worin R. für -NR, .R, ^ steht, können hergestellt werden, indem man die Verbindun-
1^ gen der Formel IV, worin D' für Halogen steht, mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung der Verbin- J düngen IV mit den Verbindungen V wird im allgemeinen in Anwesenheit eines nichtreaktionsfähigen hochsiedenden Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, gewöhnlich in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallcarbonats oder -hydroxids, im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Isothioharnstoff- und Thio-, Amino- und Oxytetrazolverbindungen können aus einem Zwischenprodukt IV, worin D1 für Halogen steht, durch Umsetzung mit Thioharnstoff und 5-Mercapto-, 5-Amino- oder 5-Hydroxytetrazol hergestellt werden. Die Umsetzungen werden durchgeführt, indem ^ 25 man die beiden Reaktanten in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, während etwa 2 bis 3 Tagen rührt. Bei der Umsetzung mit Thioharnstoff wird Ethanol als Lösungsmittel bevorzugt, wobei das Produkt gewöhnlich als Isothiuronxumhydrohalogenid isoliert wird, das direkt bei den Tetrazolreaktionen gebildet wird,- wobei als Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylformamid verwendet* wird und vorzugsweise ferner auch mit einem Säurefänger gearbeitet wird, wie einem Alkalicarbonat.
35
Die Verbindungen der Formel I werden in ähnlicher Weise hergestellt wie dies oben für die Verbindungen der Formel
I1 angegeben worden ist. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt direkt oder indirekt durch Behandlung einer Bromverbindung der Formel VIII
Rl—!Uq >—Br VIII
HO Ra
mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in ^ einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise -200C bis 00C, unter Bildung des Lithiumsalzes von VIII, dessen anschließende Um-
Setzung mit III1
X-C-Z3-(CH0) -A-(CH,) -D III'
ι α Z Iu Z Il
R6
direkt die Verbindungen I (falls D für -Q-R4 steht) oder die Zwischenprodukte IX
ergibt. Die Verbindungen IX lassen sich dann durch die gleichen Umwandlungsverfahren in Verbindungen der Formel I überführen, wie sie oben zur Umwandlung der Verbindungen IV zu den Verbindungen I1 beschrieben worden sind.
^° Die erfindungsgemäßen Alkenderivate I"
•—CH=CH-(CHs )m-A-(CH2)n-Q-R«
werden hergestellt durch Umsetzung eines Wittig-Reagens, wie einer Verbindung der Formel XI
R3
. Γ
Ri—C
^ \—CH2-P(CeHs)3X' XI
H 15
mit einem Aldehyd der Formel XII
O=CH(CH_) - A - (CH_) -D XII
2 m zn
wodurch man die Verbindungen I" entweder direkt (falls D für -Q-R4 steht) oder indirekt (falls D für D1 steht) über die Zwischenprodukte XIII erhält. Die Umwandlungen des Zwischenprodukts XIII
B3
^ )·-ΐΗ=€Η-( CHE)nWV-n
HO Rs 30
zu den Verbindungen I" und die IntraUmwandlung von verschiedenen Verbindungen der Formel I" werden genauso durchgeführt, wie dies oben für die Verbindungen I und I' beschrieben worden ist. Diese Reaktionsfolge ist selbstverständlich auf die Aldehyde XII beschränkt, die hergestellt werden können und die gegenüber den Reaktionsbedingungen stabil sind. Bei den Substituenten D, welche in Anwesen-
heit von Aldehyden und/oder unter Wittig-Bedingungen instabil sind, läßt sich der gewünschte Substituent aus einem als Zwischenprodukt dienenden Aldehyd nach Umwandlung in eine Verbindung XIII einführen.
Wahlweise können die Alkenverbindungen I'' und die Zwischenprodukte XIII über die Wittig-Reaktion auch auf umgekehrtem Weg hergestellt werden, nämlich durch Umsetzung eines Benzaldehyds XIV
j> CHO XIV
HC/
mit einem Wittig-Reagens der Formel XV
X'(C H) P-(CH J-A-(CH > -D XV 20
unter den gleichen Bedingungen und Beschränkungen wie oben beschrieben.
Die Thioderivate und Zwischenprodukte der Erfindung (p = 0) können in die entsprechenden SuIfoxidverbindungen (p = 1) durch Behandlung mit einem schwachen Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid in Methanol oder einem Alkaliperiodat in wäßrigem Alkohol, überführt werden. Die entsprechenden Sulfone (p = 2) lassen sich aus den Thio- oder SuIfoxidverbindungen durch Behandlung mit einem starken Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Methanol, herstellen.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
© "ο" ο ο
Ri-G-·' >^—Ζ—(CHjm-^\—(CHjn-^-HR^ (I)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin
R1 Wasserstoff, C,-C ,,-Alkyl, C-,-Co-Cycloalkyl, durch Phe-
nyl substituiertes C,-C^-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C,-C.-Alkyl oder C,-C.-Alkoxy substituiertes Phenyl ist,
R_ für C1-C1«-Alkyl, Cn-C,-Alkenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl steht,
R, Wasserstoff, Brom oder Chlor ist,
Z für -0-, -NR- oder -S- steht oder zusammengenommen
- C - Z- für -CH=CH- steht,
20 A
R6 m für 0 bis 4 steht,
(0) 0
U P Il
A eine Bindung, -0-, -S- , -NR'-, -C- oder -CHOH ist, η für 0 bis 4 steht,
25 (0)
.. P Q eine Bindung, -0-, -S- oder -NR11- ist und
4 für -CN, Hydroxy, -SC(=NH)NH2, -NR 14-R 15' "CORg,
? ι
"W ' V γ
R Rib
12
yV
K12
ίο
20
oder
steht, worin jeder der Reste R, R1 und R1' unabhängig Wasserstoff oder C,-C3~Alkyl bedeutet,
jeder der Reste R5 und R, unabhängig Wasserstoff, C,-CU-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
Rq Hydroxy, C,-C .-Alkoxy, -NHOH oder -NR,.R,, ist, R,Q Wasserstoff, Hydroxy, C,-C4-AIkOXy, Halogen, C,-C4-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C,-C,-alkyl)amino oder
(C1-C3-Al]CyI)CONH- ist, R11 für -(CR16R17)r-COR9, -0-(CR16R17)5"
25
30 35
-(CR R ) -W-*
16 17 Γ
oder -0-(CR R ) -W-
16 17 S
./
steht,
R,„ Wasserstoff oder C,-C^-Alkyl ist, R, ^ Wasserstoff oder Methyl ist, jeder der Reste R14 und R15 unabhängig Wasserstoff oder C.-C3-Alkyl ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Morpholine oder N-Methylpiperazinring bildet, jeder der Reste R., und R57 unabhängig Wasserstoff oder
C1-C3-Alkyl ist, r für 0 bis 4 steht,
s für 1 bis 4 steht, T eine Bindung oder -S- ist, (O)
•I P
W eine Bindung, -0-, -NR111- oder -S- ist, R1'' Wasserstoff oder C,-C-^-Alkyl bedeutet und ρ für O, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß
(a) falls R. für -CN, -COR9, Hydroxy, -NRtiRto oder -SCi=NH)NH steht, die Gruppe Q dann nur eine Bindung sein kann und η nicht 0 sein darf,
(0)
.. P
(b) falls A für -0-, -S-, -NR1 oder -CHOH- steht und
(0)
H P
Z für -0-, -S- oder -NR- steht, der Index m dann nicht 0 sein darf,
(0)
.. P
(c) falls A für -0-, -S- , -NR1 oder -CHOH steht und
Q für -0-, -S- oder -NR11- steht, der Index η dann
nicht 0 sein darf, (0)
(d) falls Z für -0-, -S- oder -NR- steht, Q für -0-,
.. P -S- oder -NR1 '- steht und A eine Bindung ist, die Indizes
m und η dann nicht beide 0 sein dürfen, und 0
(e) falls A für -C- steht, (0)
11 P
(1) m nicht 0 sein darf, wenn Z für -S- steht,
(2) η nicht 0 sein darf, wenn Q für -S- steht, und
30 (3) m und η nicht beide 0 sein dürfen, falls Z für -0- oder -NR- steht und Q für -0- oder -NR11-steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
HD K
worin R, , R0, R0 , Rn und R, wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel.
10 Y-(CH0) -A-(CH0) -QR. -
2 m Z η 4
'j worin m, A, n, Q und R. wie in der Formel (I) definiert sind, wobei einer der Reste X und Y eine Abgangsgruppe ist und der andere dieser Reste für -Z H steht, wobei Z
el 3.
1^ für 0, NR oder S steht, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin Z für 0, NR oder S steht, oder (b) eine Verbindung der Formel
Rl
—C ·
HD IR
worin R,, R0 und R., wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer starken Base und einer Verbindung der Formel
?5
X-C-Za-(CH2)m-A-(CH2)n-QR4
worin X eine Abgangsgruppe ist und R1-, R,, m, A, n, Q und
D b
R. wie in der Formel (I) definiert ι (c) eine Verbindung der Formel (XI)
R. wie in der Formel (I) definiert sind, umsetzt oder
ο σο
10
20
- 25 -
Rs
Ri—C—S j,·—CH2-P (CsHs )aX' (XI)
HO Rs
worin X1 Halogen ist und R,, R„ und R3 wie in der For mel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin m, A, n, Q und R. wie in der Formel (I) definiert sind, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin
R5 -C-Z für -HC=CH- steht, oder
(d) eine Verbindung der Formel
RJ_/
25
worin R,, R„ und R-. wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
OU Λ (L^iI,- J-F'
worin X1 Halogen ist und m, A, n, Q und R wie in der Formel (I) definiert sind, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R5
-C-Z für -HC=CH- steht, oder
O " O O
(e) eine Verbindung der Formel
15
10
worin R1, R„, R0, R., R_, R_, m, A,-n und Q wie in
1 Δ J 4 D D
der Formel (I) definiert sind und Z für S oder SO
3.
steht, oxidiert und so eine Verbindung der Formel (I), worin Z für SO oder S0„ steht, bildet, oder (f) eine Verbindung der Formel (IV)
—C—·<ί \ ([—Z3-(CHe )m-^—(CHa)n-D' (IV)
<»—* Re
/ \
HO Rs
worin R_, R0, R_, Rfi, m, A und η wie in der Formel (I)
^ definiert sind und Z für O, NR oder S steht und D1
j nc . a
Halogen ist, umsetzt mit
(i) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der
Formel (I) bildet, worin QR. für 5-Thiotetrazol
steht, (ii) einem Alkalicyanid in Gegenwart eines hochsie-
denden nichtreaktionsfähigen Lösungsmittels
und so eine Verbindung der Formel (I) bildet,
worin R4 für -CN steht, (iii) einem Alkalithxocyanat und so eine Verbindung
der Formel (I) bildet, worin QR4 für -SCN steht, "° (iv) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der
Formel (I) bildet, worin QR4 für -SCN steht, (v) einer Verbindung der Formel HNR14R15,worin R1- und
R-5 wie in der Formel (I) definiert sind, in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels und so eine Verbindung der Formel (I) bildet,
worin R. für -NR1-R1J- steht, (vi) Thioharnstoff und so eine Verbindung der Formel
(I) bildet, worin R4 für -SC(=NH)NH2 steht, (vii) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR für Thiotetrazol steht,
(viii) 5-Aminotetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für 5-Aminotetrazol steht, (ix) 5-Hydroxytetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR. für 5-Oxytetrazol steht,
oder (g) eine Verbindung der Formel (IV), worin D1 für -CN
steht, hydrolysiert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für Carboxy steht, oder
(h) eine Verbindung der Formel (IV),worin D1 für -CN steht, mit einem Alkaliazid oder Tetramethylguanxdinxumazid umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für 5-Tetrazol steht,oder
-^ (i) einen Ester einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, hydrolysiert und so die entsprechende Carboxyverbindung bildet, oder
(j) eine Verbindung der Formel (I), worin R. für Carboxy steht, verestert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R4 für -CO-(C,-C4-AIkOXy) steht, oder (k) eine Verbindung der Formel (I), worin R. für Carboxy steht, mit einer Base umsetzt und so ein entsprechendes Salz bildet oder (1) eine Verbindung der Formel (IV), worin D für -CO-(C,-C4-AIkOXy) oder -COCl steht, mit HNR14R15 oder Hydroxylamin umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin Z für 0, NR oder S steht und QR4 für CONR14R15 oder CONHOH steht, oder
(m) eine Verbindung der Formel (IV), worin D für Trifluormethylsulfonyl steht, mit einer Quelle für Cyanidionen umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet,
worin Z für 0, NR oder S steht und QR4 für -CN steht. 5
Zusätzlich lassen sich verschiedene Verbindungen der Formel (I) aus anderen Verbindungen, Vorläufern oder Zwischenprodukten der Formel I durch übliche Methoden herstellen, wie durch Hydrolyse, Veresterung, Alkylierung,
I^ Oxidation, Reduktion, Aminolyse, Halogenierung und dergleichen, wie dies dem Fachmann geläufig ist. Bei der obi- ,) gen Diskussion werden unter dem Begriff Vorläufer für -Q-R4 solche Verbindungen verstanden, und zwar entweder im Zusammenhang mit den Endverbindungen I oder mit irgendwelchen Zwischenprodukten oder Ausgangsmaterialien, die sich zur gewünschten Funktion -Q-R4 umwandeln lassen. Hierzu gehören die Cyanozwischenprodukte sowie Zwischenprodukte, die nach irgendeinem der oben erwähnten und dem Fachmann bekannten Verfahren in die Titelprodukte überführt werden können. Ferner umfaßt diese Angabe auch Alkohol- und Phenolfunktionen, die alkyliert werden können, beispielsweise Vorläufer von R11/ welches für -OH steht, welches mit X-(CR1^R10) -COR 'unter BiI-
1/ ίο s y
>, dung von R11, das für -0-(CR1-R10) -C0RQ steht, alkyliert s 11 x/iosy
y 25 werden kann, sowie andere derartige Umwandlungen und Zwischenprodukte, wie dies dem Fachmann geläufig ist.
Die Zwischenprodukte III, V, VIII, XII, II (bei denen Y nicht für Halogen oder -Z H steht), XIV und XV sind ent-
weder im Handel erhältlich, literaturbekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar.
Die Zwischenprodukte II (worin Y für Halogen oder -Z H
steht) und XI sind neue Verbindungen und sind als Teil dieser Erfindung beansprucht, da sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind, wie dies oben beschrieben worden ist. Diese Zwischen-
produkte haben die Formel XVI.
XVI
Die Verbindungen XVI werden im allgemeinen wie folgt hergestellt. Man behandelt beispielsweise das im Handel er-( ;) hältliche 3-Methoxybenzylchlorid mit einem Dialkylamin, wodurch man ein NfN-Dialkyl-3-methoxybenzylamin erhält. Zur Einführung der Funktion R„ behandelt man das unsubstituierte Zwischenprodukt dann mit einer starken Base, wie η-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und gibt anschließend das geeignete R„-Halogenid zu, wodurch man zum in Stellung 2 substituierten gewünschten Derivat gelangt. Diese Alkylierungsstufe kann in bestimmten Fällen ein zweites Mal durchgeführt werden, wodurch sich weitere Verbindungen ergeben, und hiernach erhält man beispielsweise durch Behandlung des 2-Methylderivats mit zuerst η-Butyllithium und dann mit einem 2-Halogenpropan das 2-Isobutylderivat. Die Methoxygruppe v—^ 25 wird dann durch übliche Methoden, wie mit Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, abgespalten, und anschließend wird das erhaltene Phenol mit dem geeigneten R,-Säurehalogenid oder Säureanhydrid in üblicher Weise acyliert. Durch Erhitzung der 3-Acyloxyverbindung in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder einem sonstigen Lewis-Säurekatalysator (Fries-Umlagerung) gelangt man zu den gewünschten N,N-Dialkylbenzylaminverbindungen der Formel XVI (R1o und R,n
ίο ι y
sind jeweils unabhängig C,-C^-Alkyl). Diese Zwischenprodukte können dann durch Behandlung mit einem Alkylhalogenformiat, wie Ethylchlorformiat, in die gewünschten Benzylhalogenidzwischenprodukte (XVI, G = Halogen) überführt werden. Die Benzylhalogenidzwischenprodukte eignen sich
sowohl als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen II (Y = Halogen) als auch zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Zwischenprodukte
5
Die anderen erfindungsgemäßen Aminzwischenprodukte (II, worin Z für -NR- steht, oder XVI, worin G für -NR10R1n
a ie is
steht, wobei einer der Reste R10 und R1n Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 o und R1 n für Wasserstoff oder
C--C-5-Alkyl steht) werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Benzylhalogenids mit Ammoniak oder dem geeigneten Alkylamin unter Anwendung üblicher Verfahren. In ähnlicher Weise läßt sich das Benzylhalogenid durch übliche basische Hydrolyse zum Benzylalkohol umwandeln (II, Z= -0-, oder XVI, G = Hydroxy). Die Benzylmercaptanzwischenprodukte werden aus den entsprechenden Benzylhalogenidverbindungen hergestellt, indem man aus diesen durch Behandlung mit Thioharnstoff zuerst ein Isothiuroniumhalogenidderivat als Zwischenprodukt bildet, das man dann durch übliche basische Hydrolyse in die gewünschten Mercaptanzwischenprodukte überführt (II, Z = -S-, oder XVI, G = Thiol). Die Wittig-Zwischenprodukte (XI oder XVI, G = -P(C,Hn.)^X1) werden durch bekannte Verfahren hergestellt, die gewöhnlich einfach in einem Erhitzen des entsprechen-
ΔΌ den Benzylhalogenids mit Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bestehen.
Die Herstellung der Zwischenprodukte XVI, worin R1. und Rfi eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann selbstverständlich ebenfalls in der gleichen Weise erfolgen, wie dies oben beschrieben worden ist. Ein anderes hierzu geeignetes Herstellungsverfahren besteht darin, daß man in das entsprechende Ofc-unsubstituierte BenzylZwischenprodukt nach Einführung der R»-Funktion die Reste R1. oder R, (die nicht Wasserstoff sind) einführt. So lassen sich beispielsweise die oben beschriebenen N,N-Dialkyl-3-methoxy-2-(R„)-benzylaminverbindungen in üblicher Weise in ein
entsprechendes Benzylhalogenid überführen, das man dann nach irgendeinem bekannten Umwandlungsverfahren, insbesondere durch Behandlung mit Natrium und 2-Nitropropan, zum Benzaldehyd umwandeln kann. Siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 1769. Der Benzaldehyd wird dann mit dem geeigneten Grignard-Reagens behandelt,wodurch man den entsprechenden α-substituierten Benzylalkohol erhält. Möchte man ein θί,α-disubstituiertes Derivat haben, dann kann man den oc-substituierten Benzylalkohol zum entsprechenden Keton oxidieren und dieses erneut mit einem
Grignard-Reagens behandeln. Der cx-monosubstituierte oder ) Ot,a-disubstituierte Benzylalkohol kann dann zum entsprechenden Benzylhalogenid umgewandelt werden (beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid und Pyridin unter BiI-dung des Benzylchlorids), dessen Zusatz zu einem Dialkylamin dann das gewünschte Ν,Ν-Dialkylbenzylamin ergibt, welches man anschließend in der beschriebenen Weise einer Demethylierungsreaktion, Acylierungsreaktion, Umlagerungsreaktion und dergleichen unterziehen kann.
20
Die R^-Chlor- und R3-Bromderivate lassen sich selbstverständlich durch Halogenierung der entsprechenden erfindungsgemäßen Wasserstoff verbindungen I (R-. = Wasserstoff) oder der Zwischenprodukte XVI herstellen. CJ ' 25
Ausführunqsbeispiele:
Durch die folgenden Herstellungen und Beispiele wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Sind Strukturen durch Infrarotanalyse oder protonenkernmagnetische Resonanzanalyse bestätigt worden, dann ist dies bei der je- weiligen Verbindung durch IR und/oder NMR gekennzeichnet.
- 32 1 Herstellung 1 N,N-Dimethyl-3-methoxybenzylamin
Man gibt 400 g Dimethylamin zu 1,5 Liter Acetonitril, das vorher mit einem Außenbad aus Eis und Ethanol gekühlt worden ist. Die Lösung wird tropfenweise mit 322,7 g 3-Methoxybenzylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden unter Kühlung gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung wird mit wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch gestellt, und die Lösung wird dann mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird zuerst mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.Die saure Schicht wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei etwa 4 mbar unter Vakuum destilliert. Die zwischen 88 und 92°C kommende Fraktion ergibt 257 g des im Titel genannten gewünschten Zwischenprodukts. NMR.
25 Herstellung 2 N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-propylbenzylamin
Unter einer Argonatmosphäre gibt man 420 ml einer 1,6 molaren Lösung von η-Butyllithium in Hexan mit einem Tropftrichter langsam zu einer Lösung von 105,6 g N,N-Dimethyl-3-methoxybenzylamin in 1000 ml Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur mit einem Außenbad aus Eis und Ethanol auf unter O0C hält. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei O0C gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung tropfenweise mit 68,3 ml 1-Iodpropan und hält die Temperatur auf unter 100C. Das Reaktionsgemisch wird
eine Stunde gerührt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Die Etherlösung wird zuerst mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand ^ wird bei 4 mbar einer Vakuumdestillation unterzogen. Die
zwischen 105 und 1150C gesammelte Fraktion ergibt 104,3 g J des im Titel genannten gewünschten Zwischenprodukts. NMR, IR.
*5 Die folgenden Zwischenprodukte werden in gleicher Weise unter Verwendung des geeigneten Alkyliodids hergestellt.
N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-ethylbenzylamin, Sdp. 105 bis 110°C/4 mbar, NMR, IR
20
N^-Dimethyl-S-methoxy^-methylbenzylamin, Sdp. 47°C/0,ll mbar, NMR, IR.
Unter Befolgung des gleichen Verfahrens wird N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-methylbenzylamin (28,64 g) mit Butyllithium und 2-Iodpropan behandelt, wodurch man 7,2 g N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin erhält, Sdp. 118 bis 126°C/4 mbar, IR, NMR.
30 Herstellung 3
N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-propyl-CX-methylbenzylamin
Man gibt 57 ml Ethylchlorformiat tropfenweise unter äußerer Kühlung mit einem Eisbad zu einer Lösung von 41,4 g N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-propylbenzylamin in 500 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtempera-
tür gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt, und die Schichten werden dann voneinander getrennt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Die Fraktion bei 112 bis 1200C/ 4 mbar ergibt 36,5 g des gewünschten Zwischenprodukts 3-Methoxy-2-propylbenzylchlorid.
I^ 10 g dieses als Zwischenprodukt dienenden Benzylchlorids
gibt man zu einer Lösung von 1,15 g Natriummetall in 50 ml -J Ethanol, dem auch 5,8 g 2-Nitropropan zugesetzt worden sind. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur und läßt es dann abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, und die Lösung wird der Reihe nach mit Wasser, zweimal mit 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten Natriumchloridlosung gewaschen. Die organische Lösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Die Fraktion bei 128 bis 133°C/4 mbar ergibt 7,4 g 3-Methoxy- -^ 2-propy !benzaldehyd
j 25
Eine Lösung von 84,8 g 3-Methoxy-2-propylbenzaldehyd in 1 Liter Diethylether wird mit 349,6 ml einer 2,86 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt, wobei das Reaktionsgemisch mit einem Außenbad aus Eis und Ethanol gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Kühlung und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden stehengelassen und dann langsam mit 120 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Der Ether wird vom erhaltenen Feststoff entfernt, und der Feststoff wird zweimal mit Ether behandelt. Die vereinigten Etherschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird destilliert. Die Fraktion bei 83 bis 90°C/0,13 mbar ergibt 82,2 g S-Methoxy^-propyl-Ot-methylbenzylalkohol.
Eine Lösung von 82 g S-Methoxy^-propyl-Ot-methoxybenzylalkohol, 33,7 ml Pyridin und 1 ml Wasser in 1 Liter Methylenchlorid wird mit 4 3,5 ml Thionylchlorid versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch mit einem Außenbad aus Eis und Wasser kühlt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden
^O unter Kühlung gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und mit mehr :) Wasser versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung wird unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird tropfenweise zu einer Lösung von 150 g wasserfreiem Dimethylamin in 1 Liter Acetonitril gegeben, die man mit einem Außenbad aus Eis und Ethanol kühlt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Kühlung und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in Ether gelöst. Die Lösung wird zuerst mit einer Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organisehe Lösung wird dann mit 3 Liter einer verdünnten Chlorwasserstoff säurelösung extrahiert. Der Säureextrakt wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt, und die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Vakuumdestillation des Rückstands bei 80 bis 85°C/ 0,27 Torr erhält man 66,6 g N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-propyl-ot-methylbenzylamin. IR, NMR.
35
Analyse für C lH23 NO: H 10 ,47 N 6 ,33
Berechnet: C 75, 96 H 10 ,23 N 6 ,29
Gefunden: 75, 72
Herstellung 4 NiN-Dimethyl-S-hydroxy^-methylbenzylaminrhydrobromid
Eine Lösung von 37,6 g N,N-Dimethyl-3-methoxy-2-methylbenzylamin in 150 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 350 ml Essigsäure wird 72 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol (500 ml) versetzt, und die Lösung wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol/Isopropylether kristallisiert, wodurch man zu 31,9 g des im Titel genannten Zwischenprodukts gelangt, das bei 215 bis 2170C schmilzt. NMR, IR.
1^ Unter Befolgung des gleichen Verfahrens werden aus den geeigneten Methoxyvorläufern folgende Verbindungen hergestellt:
N,N-Dimethyl-3-hydroxy-2-ethylbenzylamin-hydrobromid, Smp. 200 bis 2020C, NMR, IR.
N^-Dimethyl-S-hydroxy^-propylbenzylamin-hydrobromid, Smp. 154 bis 155°C, NMR, IR.
N,N-Dimethyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin-hydrobromid, Smp. 150 bis 152°C, NMR, IR.
N,N-Dimethyl-3-hydroxy-2-propyl-0-methylbenzylamin, Sdp. 100 bis 105°C/0,07 mbar, NMR, IR. 30
Herstellung 5
N,N-Dimethyl-3-acetoxy-2-propylbenzylamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 83 g N,N-Dimethyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin-hydrobromid in 40 ml Pyridin, 3 g 4-(Dimethylamino)pyridin und 1 Liter Methylenchlorid wird unter Kühlung
mit einem Außenbad aus Eis mit 32,3 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren unter Kühlung gibt man 150 ml Wasser zu und rührt die Lösung weitere 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem größen Überschuß einer Kaliumcarbonatlösung behandelt, und die Schichten werden voneinander getrennt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 64 bis 77°C/0,13 bis 0,05 mbar destilliert, wodurch man 65 g
1^ der freien Base des Titelprodukts erhält. Man löst das Destillat in 800 ml Aceton, kühlt und behandelt mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Nach Sättigung der Lösung unterbricht man die Gaszufuhr und gibt 1 Liter Diethylether zu. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und dann filtriert, wodurch man zu 70,1 g des im Titel genannten Hydrochlorids gelangt, das bei 168 bis 173°C schmilzt. NMR, IR.
Unter Befolgung des gleichen Verfahrens stellt man ausgehend vom jeweiligen PhenolZwischenprodukt und dem geeigneten Acylchlorid die folgenden Verbindungen her:
N,N-Dimethyl-3-acetoxy-2-methylbenzylamin-hydrochlorid, Smp. 203 bis 2050C, NMR, IR
25
NyN-Dimethyl-S-acetoxy^-ethylbenzylamin-hydrochlorid, Smp. 170 bis 172°C, NMR, IR.
N,N-Dimethyl-3-pentanoyloxy-2-propylbenzylamin-hydrochlorid, Smp. 146 bis 148°C, NMR, IR.
N,N-Dimethyl-3-benzoyloxy-2-propylbenzylamin-hydrobromid, Smp. 150 bis 152°C, NMR, IR.
N,N-Dimethyl-3-acetoxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin-hydrochlorid, Smp. 205 bis 2080C, NMR, IR.
N^-Dimethyl-S-acetoxy^-propyl-OC-methylbenzylamin-hydrochlorid, Smp. 188 bis 1900C, NMR, IR.
Herstellung 6
5 '
N,N-Dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin
Man erhitzt trockenes N,N-Dimethyl-3-acetoxy-2-propylbenzylamin-hydrochlorid (27,2 g) in einem Kolben mit einem Außenbad aus Öl auf 162 bis 1660C. Nach etwa 15 Minuten gibt man 26,7 g Aluminiumchlorid zu und erhitzt weitere 2 Stunden auf 165 bis 166°C. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen. Der Rückstand wird mit 500 ml Methylenchlorid, 300 ml Wasser und 150 g Kaliumcarbonat versetzt. Nach Auflösung des Rückstands gibt man weiteres Wasser und Methylenchlorid zu. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfung. Der Rückstand wird bei 99 bis 102°C/0,27 mbar destilliert, wodurch man zu 9,7 g des im
AXJ Titel genannten gewünschten Zwischenprodukts gelangt. NMR, IR.
Analyse für ci4H2iNO2:
Berechnet: C 71,46 H 9,00 N 5,95 25
Gefunden: C 71,16 H 8,77 N 6,08
Unter Befolgung des gleichen Verfahrens stellt man aus den entsprechenden 3-Acyloxyzwischenprodukten die folgenden Verbindungen her:
N,N-Dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzylamin, Sdp. 94 bis 98°C/0,27 mbar, NMR, IR.
Analyse für C1 „H, 35 12 1/ ζ
Berechnet: C 69,54 H 8,27 N 6,76 Gefunden: C 69,55 H 7,99 N 7,08
NfN-Dimethyl-^acetyl-S-hydroxy^-ethylbenzylamin, Sdp. bis 92°C/0f27 mbar, NMR, IR.
Analyse für C13H192
5 Berechnet: C 70,56 H 8,65 N 6,33 Gefunden: C 70,85 H 8,75 N 6,58
N,N-Dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin, Sdp. 105 bis 110°C/0,13 mbar, NMR, IR. 10
Analyse für C15H23NO2:
Berechnet: C 72,25 H 9,30 N 5,62 Gefunden: C 72,06 H 9,13 N 5,60
N^-Dimethyl-^-acetyl-S-hydroxy^-propyl-O-methylbenzylamin, Sdp. 100 bis 103°C/0,27 mbar.
Analyse für C15H33NO2:
Berechnet: C 72,25 H 9,30 N 5,62 20 Gefunden: C 72,08 H 9,10 N 5,40
NyN-Dimethyl-^-pentanoyl-S-hydroxy^-propylbenzylamin, Sdp. 110 bis 125°C/0,13 mbar, NMR, IR.
N^-Dimethyl^-benzoyl-S-hydroxy^-propylbenzylamin, NMR, IR.
Herstellung 7 30 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid
Eine Lösung von 98,3 g N,N-Dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin in 200 ml Benzol und 500 ml Toluol wird unter Kühlung mit einem Außenbad aus Eis und Wasser tropfenweise mit 120 ml Ethylchlorformiat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch
wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Wasser versetzt, und die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit weiterem Wasser versetzt, und die Schichten werden voneinander getrennt. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wird destilliert, und die bei 105 bis 1250C sowie 0,27 mbar gesammelte Fraktion wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxidgel weiter gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden zusammengefaßt und eingedampft, wodurch man zu 65,0 g des im Titel genannten Zwischenprodukts gelangt. NMR, IR.
Unter Befolgung des gleichen Verfahrens werden aus den entsprechenden Dimethylbenzylaminderivaten die folgenden Benzylchloride als Zwischenprodukte hergestellt:
4-Acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzylchlorid, Sdp. 190 bis 200°C/4 mbar, NMR, IR.
4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzylchlorid, Sdp. 120 bis 130°C/0,66 mbar, NMR, IR.
Analyse für C 63 5C1O2 H 6 ,67
Berechnet: C 63 ,58 H 6 ,64
Gefunden: ,46
Analyse für jC, ,H,
Berechnet: C 62,12 H 6,16 30 Gefunden: C 62,07 H 5,88
4-Pentanoyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid, NMR, IR.
4-Benzoyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid, NMR, IR. 35 .
4-Acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylchlorid, NMR, IR.
Analyse für C 8 64 7C1O2 H 7 ,12
Berechnet: C 65 ,86 H 6 ,99
Gefunden: ,11
Herstellung
4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy!benzylalkohol
Eine Lösung von 4,52 g 4-Acetyl'-3-hydroxy-2-propylbenzyl-10
Chlorid und 8,2 g Natriumacetat in 75 ml Essigsäure wird 5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Essigsäure wird durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wird der Reihe nach mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicar-
bonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 5,0 g des Acetatesters des im Titel genannten Alkohols gelangt.
Der Ester wird 6 Tage in 50 ml Methanol und 0,41 ml Triethylamin auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in Wasser gießt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum bei 113 bis 122cC/0,09 mbar destilliert, wodurch man 3,2 g des im Titel genannten Alkohols erhält, der bei 60 bis 62°C schmilzt. NMR, IR.
30 Analyse für ci2H16°3: Berechnet: C 69,21 H 7,74 Gefunden: C 68,92 H 7,57
Herstellung 9 35
4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylmercaptan
Eine Lösung von 22,7 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyl-
Chlorid und 9,5 g Thioharnstoff in 350 ml Ethanol wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Ethanol/Diethylether kristallisiert, wodurch man 23,4 g des gewünschten Isothiuroniumchlorids als Zwischenprodukt erhält, das bei 193 bis 195°C schmilzt. IR, NMR.
Unter einer Argonatmosphäre erhitzt man ein Gemisch aus 23,3 g des wie oben hergestellten Isothiuroniumchlorids, 66,8 ml 5n Natriumhydroxid und 200 ml Wasser 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird mit einem Außenbad aus Eis gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 16,8 g des gewünschten Mercaptans als Zwischenprodukt erhält. NMR, IR.
Beispiell
J 25 7-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsaureethylester
Eine Suspension von 5,8 g aus einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl, die vorher mit Toluol gewaschen worden ist, in 250 ml Dimethylformamid wird anteilsweise mit 24,8 g 7-Hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäureethylester versetzt. Nach 1-stündigem Rühren gibt man 6,8 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch 48 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Die Lösung wird mit 2 Liter Ethylacetat extra-
Analyse fur C 64 6°2S: H 7 ,19
Berechnet: C 64 ,25 H 7 ,44
Gefunden: ,44
hiert. Der Ethylacetatextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt, und der erhaltene Rückstand wird mit 300 ml Ethylacetat erhitzt. Die Aufschlämmung wird im heißen Zustand filtriert, und das Filtrat läßt man abkühlen. Der sich bei der Abkühlung bildende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel I^ unter Elution mit einem 4:1-Gemisch aus Toluol und Ethylacetat gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden ge-) sammelt, vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 0,6 g des gewünschten Titelprodukts gelangt.
15 Analyse für C27H30O7: Berechnet: C 69,51 H 6,48 Gefunden: C 69,38 H 6,40
Beispiele 2 bis 9 20
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Benzylchlorid- und Phenolderivaten hergestellt. Alle Verbindungen werden durch ihre IR-, NMR- und Massenspektren y 25 charakterisiert.
2. Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoat.
3. Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenylacetat.
4. Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydroxybenzoat.
5. Ethyl-3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoat.
6. Ethyl-3-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy) phenyjVpropionat.
7. Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenoxyacetat.
8. Ethyl-4-(4-benzoyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoat.
10 Analyse für C26H26O,.:
Berechnet: C 74,62 H 6,.26 Gefunden: C 74,86 H 6,46
9. Ethyl-4-(4-pentanoyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-phenylacetat.
Beispiel 10
7-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,6 g des Ethylesters von Beispiel 1 und 4,5 g Natriumbicarbonat wird in 100 ml Ethanol und 25 ml Wasser 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat 'extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne e'ingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser kristallisiert, wodurch man zu 0,2 g des gewünschten Titelprodukts gelangt, das bei 195 bis 2050C schmilzt.
Analyse für C25H28°7: 35
Berechnet: C 68 ,17 H 6 ,41
Gefunden: C 68 ,23 H 6 ,21
- 45 * Beispiele 11 bis 18
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 werden folgende Säurederivate aus den entsprechenden 5 Estern der Beispiele 2 bis 9 hergestellt:
11. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoesäure, Smp. 192 bis 1940C.
Analyse für C19H20O5:
Berechnet: C 69,50 H 6,14 Gefunden: C 69,61 H 6,27
12. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenylessig-15 säure, Smp. 140 bis 142°C.
Analyse für C30H22O1-:
Berechnet: C 70,16 H 6,48 Gefunden: C 70,42 H 6,57
13. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, Smp. 176 bis 1780C
Analyse für C1nH0nO,:
Berechnet: C 66,27 H 5,85 Gefunden: C 66,06 H 5,65
14. 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoesäure,
Smp. 182 bis 184°C 30
Analyse für ciqH2005: Berechnet: C 69,50 H 6,14 Gefunden: C 69,76 H 5,94
35 15. 3_/4_(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenyl^/-propionsäure, Smp. 126 bis 128°C.
Analyse für C01H071O1.:
Berechnet: C 70 ,77 H 6 ,79
Gefunden: C 71 ,00 H 6 ,88
16. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenoxyessig-5 säure, Sdp. 92 bis 940C
Analyse für C20H23O6:
Berechnet: C 67,03 H 6,19 Gefunden: C 67,01 H 5,94 10
17. 4-(4-Benzoyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzoesäu-} re, Sdp. 168 bis 17O0C
Analyse für C24H22°5: Berechnet: C 73,83 H 5,68 Gefunden: C 73,89 H 5,95
18. 4-(4-Pentanoyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenylessigsäure, IR, NMR.
Beispiel 19
4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzoyloxy)benzonitril
J 25 Das im Titel genannte NitrilZwischenprodukt wird hergestellte aus 18,12 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid und 35,7 g 4-Cyanophenol nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1. Durch Kristallisation aus Ethanol/ Wasser erhält man 19,0 g des gewünschten Zwischenprodukts, 30 das bei 102 bis 1030C schmilzt.
Analyse für C19H19NO3:
Berechnet: C 73,77 H 6,19 N 4,53 Gefunden: C 73,59 H 6,06 N 4,28 35
- 47 Beispiele 20 bis 31
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 19 stellt man aus dem geeigneten Benzylderivat und dem entsprechenden NitrilZwischenprodukt die folgenden Nitrilzwischenprodukte her:
20. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenylacetonitril, Srap. 102 bis 1040C.
Analyse fur C 74 1NO3 H 6, 55 N 4 ,33
Berechnet: C 74 ,28 H 6, 72 N 4 ,30
Gefunden: ,52
21. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydroxy benzonitril, NMR, IR.
Analyse für C19H194
Berechnet: C 70,14 H 5,89 N 4,31 Gefunden: C 70,18 H 5,90 N 4,24
22. 3-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)pheny^/ propionitril, Smp. 63 bis 640C
2g Analyse für C31H2
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15 Gefunden: C 75,09 H 6,88 N 4,05
23. 2-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenyl/-30 propionitril, Smp. 73 bis 74°C.
Analyse für c 2iH23NO3
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15 Gefunden: C 74,97 H 7,03 N 3,93 35
24. 2-Methyl-2-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzy1oxy) phenyJVpropionitril, NMR.
25. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthiomethyl)benzonitril, NMR, IR.
Analyse für C20H21NO2S:
Berechnet: C 70,77 H 6,24 N 4,13 Gefunden: C 70,49 H 6,20 N 3,97
26. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzyloxy)benzonitril,
NMR
10
27. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthio)benzonitril, Smp. 109 bis 1100C, IR, NMR.
Analyse für C-,gH,gNO2S:
Berechnet: C 70,13 H 5,89 N 4,30 Gefunden: C 70,31 H 6,16 N 4,59
28. 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-naphtho-
nitril
20
Analyse für C23H2
Berechnet: C 76 ,86 H 5 ,89 N 3 ,90
Gefunden: C 76 ,64 H 6 ,01 N 3 ,97
25 29. 4-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzyloxy_/ phenylacetonitril.
Analyse für C2iH23NO3
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15 Gefunden: C 74,45 H 6,93 N 3,94
30. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)phenylacetonitril, Smp. 74 bis 76°C
Analyse für C20H22N3O2
Berechnet: C 74,51 H 6,88 N 8,69 Gefunden: C 74,49 H 6,77 N 8,91
31. 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)phenylacetonitril, Smp. 100 bis 1020C
Analyse für C,qH,qN03
Berechnet: C 73,77 H 6,19 N 4,53
Gefunden: C 74,05 H 6,28 N 4,44
Beispiel 32
5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenyl/tetrazol
Eine Lösung von 19,0 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzonitril, 13,0 g Natriumazid und 10,9 g Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden auf 115°C erhitzt. Während dieser Zeitdauer werden alle 2,5 Stunden weitere 13,0 g Natriumazid und 10,9 g Ammoniumchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 6 Stunden un-
^u ter Zusatz weiterer Reagenzien erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in 800 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Der Niederschlag wird
^° in In Natriumhydroxid gelöst, und die Lösung wird einmal, mit Ethylacetat gewaschen. Die basische Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wird zuerst aus Isopropylalkohol/Ethylacetat/Wasser kristallisiert und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch man 10,3 g des gewünschten Titelprodukts erhält, das bei 203 bis 2050C schmilzt. IR, NMR.
Analyse für C 64 0N4°3 H 5 ,72 N 15 ,90
Berechnet: C 64 ,76 H 5 ,92 N 15 ,62
Gefunden: ,59
- 50 Beispiele 33 bis 44
Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 32 werden aus dem entsprechenden NitrilZwischenprodukt die folgenden Verbindungen hergestellt. In bestimmten Fällen wird anstelle von Natriumazid und Ammoniumchlorid Tetramethylguanidiniumazid verwendet.
33. 5-/4-(4-Acety1-3-hydroxy-2-propylbenzy1oxy)benzyl/-10 tetrazol, Smp. 155 bis 157°C.
) 25
Analyse fur C 65 2N4°3 · H 6 ,05 N 15 ,29
Berechnet: C 65 ,56 H 6 ,00 N 15 ,00
Gefunden: ,54
15
34. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydroxyphenyiy-tetrazol, Smp. 198 bis 2000C
Analyse für C10H0nN-O
χ y 2*. υ 4 4
Berechnet: C 61,95 H 5,47 N 15,21 Gefunden: C 61,71 H 5,67 N 15,19
35. 5-/2-(4-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy_/phenyl) ethyl/-tetrazol, Smp. 138 bis 1410C.
Analyse für C2iH24N4°3
Berechnet: C 66,30 H 6,36 N 14,73 Gefunden: C 66,13 H 6,23 N 14,71
30 36. 5-/1- ( 4-/4-Acetyl-S-hydroxy^-propylbenzyloxy/phenyl ) ethyjy-tetrazol, Smp. 70 bis 710C.
Analyse für C2iH24N4°3
Berechnet: C 66,30 H 6,36 N 14,73 Gefunden: C 66,54 H 6,30 N 14,88
37. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-<x,oc-dimethylbenzyl/-tetrazol, Smp. 127 bis 129°C.
Analyse für C22 H26 N4O3 H 6, 64 N 14 ,20
5 Berechnet: C 66, 99 H 6, 61 N 14 ,05
Gefunden: C 66, 64
38. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthiomethyl)-
phenyV-tetrazol, Smp. 148 bis 154°C. 10
Analyse für c 2oH22N4°2S:
Berechnet: C 62,80 H 5,80 N 14,65 Gefunden: C 62,77 H 5,66 N 14,76
15 39. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzyloxy)phenyl_/-tetrazol, Smp. 188 bis 1900C.
Analyse für C11 62 6N4°3 H 4 ,97 N 17 ,27
Berechnet: C 62 ,95 H 4 ,77 N 17 ,09
20 Gefunden: C ,69
40. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthio)phenyj1/-tetrazol, Smp. 177 bis 179°C.
Analyse für cu 61 0N4°2 S: H 5 ,47 N 15 ,21
Berechnet: C 61 ,94 H 5 ,52 N 15 ,16
Gefunden: C ,91
41. 5-/2- ( 6-/4-Acetyl-3-hydroxy-2 -propyl benzyl oxy_/naph 30 thyl_)_/-tetrazol, Smp. 198 bis 2000C
Analyse für C 68 2N4°3 H 5 ,51 N 13 ,92
Berechnet: C 68 ,64 H 5 ,61 N 13 ,89
Gefunden: ,66
42. 5-(4-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzy1-oxy/benzyl)-tetrazol, Smp. 159 bis 1610C
Analyse für C2iH24N4°3
Berechnet: C 66,30 H 6,36 N 14,73 Gefunden: C 66,40 H 6,52 N 14,93
43. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)benzy]ytetrazol, Smp. 156 bis 1600C 10
Analyse für C20H23N5°2:
) Berechnet: C 65,74 H 6,34 N 19,16 Gefunden: C 65,52 H 6,27 N 18,89
44. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)benzy]^/-tetrazol, Smp. 162 bis 164°C
Analyse für C-IgH20N4O3:
Berechnet: C 64,76 H 5,72 N 15,70 Gefunden: C 64,52 H 5,83 N 15,67
Beispiel 45
5-/4-(2-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylpheny3^/ethenyl)pheny^/- J 25 tetrazol
Eine Lösung von 13,1 g Triphenylphosphin in 150 ml Toluol wird mit 11,3 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid versetzt. Die Lösung wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man zu 11,9 g des als Zwischenprodukt gewünschten Triphenylphosphoniumchlorids gelangt, das bei 236 bis 238°C schmilzt.
35
Analyse für C 73 0C1O2 P: H 6 ,18
Berechnet: C 73 ,69 H 6 ,25
Gefunden: ,61
2 g des obigen Triphenylphosphoniumsalzes werden in 4 0 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird mit einem Außenbad aus Eis auf 50C gekühlt. Die Lösung wird mit 2 g Natriumsalz von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan versetzt. Die Lösung wird 21 Stunden gerührt, worauf man sie mit 0,53 g 4-Cyanobenzaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht weitergerührt und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand wieder in Ethylacetat, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wodurch man zu 0,4 g 4-/2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)ethenyjVbenzonitril gelangt.
Dieses Nitrilzwischenprodukt überführt man dann unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 32 zu 11,9 mg des gewünschten Titelprodukts, das bei 220 bis 222°C schmilzt. NMR.
Beispiel 46
Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)benzoat 25
Eine Lösung von 6,8 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid und 14,9 g Ethyl-4-aminobenzoat in 200 ml Acetonitril wird 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man gibt weitere 9,9 g Ethyl-4-aminobenzoat zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 120 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird zuerst mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands erhält man 7,4 g des gewünschten Titelprodukts. NMR.
- 54 * Beispiel 47
4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)benzoesäure
Eine Lösung von 7,1 g des nach Beispiel 46 hergestellten Esters in 100 ml Chlorwasserstoffsäure wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der sich beim Abkühlen bilden de Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und getrocknet, wodurch man zu 1,3 g des gewünschten Titelprodukts gelangt, das bei 202 bis 2040C schmilzt.
Analyse für C,qH-Berechnet: C 69,70 H 6,49 N 4,28
Gefunden: C 69,79 H 6,57 N 4,23
Beispiel 48
4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-l-butanol
Eine Suspension von 9,6 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 100 ml 1,4-Butandiol wird mit 11,3 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wodurch man 14,1 g des gewünschten Titelprodukts erhält. NMR.
Beispiel 49
5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)buty]y-tetrazol
Eine Lösung von 11,3 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-l-butanol in 100 ml Methylenchlorid wird mit 8,3 g Triethylamin versetzt. Die Lösung wird auf -300C gekühlt und tropfenweise mit 4,1 g Methansulfonylchlorid ver-
setzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung in der Kälte 30 Minuten gerührt, worauf man sie auf Raumtemperatur kommen läßt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 13,6 g des Methylsulfonylesters des Ausgangsalkohols erhält, den man ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 13,6 g des Methylsulfonylesters und 7,5 g Natriumcyanid in 150 ml Dimethylsulfoxid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man zu 6,0 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)pentannitril gelangt, NMR.
Diese 6 g des NitrilZwischenprodukts werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Unter einer Argonatmosphäre gibt man 4,1 g Natriumazid und 3,3 g Ammoniumchlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 1250C. Man gibt weitere 4,1 g Natriumazid und 3,3 g Ammoniumchlorid zu und erhitzt weitere 20 Stunden. Man gibt weitere 2,05 g Natriumazid und 1,65 g Ammoniumchlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 22 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionslösung werden 350 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, worauf Dian die Lösung mit einem Gemisch aus 70 ml Ethylacetat und 115 ml Toluol extrahiert. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird viermal mit Wasser gewaschen. Man vereinigt die basische Wasserlösung und die Wasserextrakte und stellt das Ganze mit Chlorwasserstoffsäure sauer. Das gewünschte Produkt ölt aus und wird mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die Ethylacetatschicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird
* durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch man 2,56 g des im Titel genannten gewünschten Tetrazols erhält, das bei 79 bis 81°C schmilzt.
5 Analyse für C]_7H24N4°3:
Berechnet: C 61,43 H 7,28 Gefunden: C 61,29 H 7,39
Beispiel 50 10
2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethanol )
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 48 setzt man 6,8 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid und 150 ml
15
Ethylenglykol um, wodurch man 4,6 g des im Titel genannten Alkohols erhält. NMR.
Analyse für ci4H20°4:
Berechnet: C 66,65 H 7,99 Gefunden: C 66,45 H 7,88
Beispiel 51
4-/2-(4^Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethoxy_/benzo-
J 25 .. ., nitril
Unter Befolgung des Beispiels 49 behandelt man 4,6 g des Alkohols von Beispiel 50 zuerst mit Methansulfonylchlorid unter Bildung des 'Methansulfonylesters, den man dann mit
on
12,0 g 4-Cyanophenol unter Bildung von 4,9 g des im Titel genannten NitrilZwischenprodukts umsetzt. NMR.
Beispiel 52
^ 5-(4-/2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethoxy/phenyl)-tetrazol
Zur Herstellung des Titelprodukts setzt man das Nitril von
Beispiel 51 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 32 um. Dieses Produkt schmilzt bei 170 bis 172°C.
Analyse für C21 H24 N4C V H 6 ,10 N 14 ,13
5 Berechnet: C 63, 62 H 6 ,21 N 14 ,39
Gefunden: C 63, 37
Beispiel 53
5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylsulfinylmethyl)-phenyl/-tetrazol
Eine Lösung von 3,8 g ·5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthiomethyl )pheny]^/-tetrazol in 1,5 ml 30 %-igem
*5 Wasserstoffperoxid, 100 ml Essigsäure und 50 ml Methylen chlorid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in heißem Isopropylalkohol gelöst. Man gibt Wasser zu und gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration. Durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 0,8 g des im Titel genannten Sulfoxids, das bei 112 bis 116°C schmilzt. NMR, IR.
Beispiele 54 bis 60
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 32 stellt man ausgehend von den entsprechenden Nitrilen die folgenden Verbindungen her:
54. 5-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)penty]ytetrazol, Smp. 79 bis 8I0C, Ausbeute 22 %.
55. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)pheny]ytetrazol, Smp. 123 bis 1250C, Ausbeute 72 %.
Analyse für C 60 2N4°3 S: H 5 ,57 N 14 ,06
Berechnet: C 60 ,28 H 5 ,50 N 13 ,91
Gefunden: ,36
ο l ο ο
56. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenyjy-
tetrazol, Slap. 164 bis 168°C, Ausbeute 84%.
57. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-pro-5
pylphenyl/-tetrazol, Smp. 191 bis 1940C, Ausbeute 43 %.
58. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-butylbenzyloxy)benzy]ytetrazol.
59. 5-/3-(4-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy_/phenyl) propyjy-tetrazol, Smp. 145 bis 146°C, Ausbeute 39 %.
60. 5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenoxy_/-
methyltetrazol, Smp. 136 bis 142°C. 15
Beispiel 61
4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-Oi-methy!phenylessigsäure
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 49 wird das Titelprodukt hergestellt, das bei 101 bis 1020C schmilzt und in einer Ausbeute von 38 % anfällt-.
Die Verbindungen der Formel I sollen zur Behandlung von Zuständen unter Einschluß klinischer Zustände geeignet sein, die durch übermäßige Freisetzung von Leukotrienen C., D. oder E- gekennzeichnet sind. Zu solchen Zuständen gehören sofortige hypersensitive Reaktionen, wie Asthma.
Während der vergangenen Jahre konnte der Nachweis der Anwesenheit von Leukotrienen im Sputum von Patienten mit chronischer Bronchitis (Lancet II, 526 (1977)) und zystischer Fibröse (Lancet II, 164 (1981)) gezeigt werden, was darauf hindeutet, daß Leukotriene bei der Pathologie ^° dieser Krankheiten eine Rolle spielen. Ferner konnte vor kurzem in rheumatoider Synovialflüssigkeit auch Material gefunden werden /Int. J. Immunopharmacology 4, 85 (1982jy,
das mit Antikörpern für LTD. antigen reagiert. Dies bekräftigt die Existenz von Leukotrienpermeabilitatsfaktoren, die zusammen mit LTD. den Entzündungsprozeß in erkrankten Gelenken erhöhen. Die beschriebenen erfindungs-5
gemäßen Verbindungen sollen daher auch einige der Symptome von chronischer Bronchitis und zystischer Fibröse und möglicherweise auch von rheumatoider Arthritis infolge ihrer Fähigkeit zur Antagonisierung von Leukotrienen lindern
10
Die Angabe übermäßige Freisetzung von Leukotrienen bezieht sich auf eine Menge an Leukotrienen, die zur Hervorrufung des mit einer solchen Menge verbundenen jeweiligen Zustands ausreicht. Die Menge an Leukotrien, die als überschüssig angesehen wird, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, wie den jeweils involvierten speziellen Leukotrienen, der Menge an Leukotrien, die zur Hervorrufung des jeweiligen Zustands erforderlich ist, und der Art des jeweiligen Säugetiers. Der Erfolg einer Behandlung eines Säugetiers, das an einem Zustand leidet oder empfänglich ist für einen Zustand, der durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen gekennzeichnet ist, mit einer Verbindung der Formel I, wird natürlich durch den Rückgang oder die Verhinderung der Symptome eines solchen Zustands
25 gemessen.
Der Leukotrien-Antagonismus wird durch das folgende Untersuchungsverfahren gezeigt.
Man tötet männliche Meerschweinchen (Hartley) mit einem Gewicht von 200 bis 450 g durch Abschneiden der Köpfe. Man entfernt eine Sektion des terminalen Ileums, reinigt das Lumen und teilt das Gewebe in 2,5 cm Segmente auf. Die Segmente des Ileums werden in 10 ml Gewebebädern angeordnet, die eine Krebs-Bicarbonatlösung mit folgender Zusammensetzung in mMol/1 enthalten: KC1 = 4,6, CaCl_.2H„O = 1,2, KH2PO4 = 1,2, MgSO4.7H2O =1,2, NaCl = 118,2, NaHCO = 24,8 und Dextrose = 10,0. Die Badflüssigkeit wird auf
370C gehalten und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % CO9 belüftet. Zur Erniedrigung der spontanen Akti-
—6 vität des Ileums enthält der Puffer zusätzlich 1 χ 10 Mol Atropin. Mit einem Kraftverschiebungsüberträger FTO3C von Grass werden isometrische Messungen vorgenommen und auf einem Polygraph von Grass als Veränderung der Kraft in g aufgezeichnet. An die Gewebe wird eine passive Kraft von 0,5 g angelegt. Nach einer geeigneten Äquilibrierungszeit erhält man einzelne submaximale Kontrollsignale auf reines LTD.. Nach 5 Minuten langer Einwirkungsdauer eines experimentellen Wirkstoffs auf das Ileum versetzt man das j Gewebebad mit der Kontrollkonzentration an LTD.. Das Signal des Ileums gegenüber LTD. in Anwesenheit des Wirkstoffs wird mit dem Signal in Abwesenheit des Wirkstoffs verglichen.
Einige der Wirkstoffe dieser Serie werden bezüglich des LTD.-Antagonismus eingehender analysiert. Bei diesen Versuchen werden kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven ^O für LTD. am Ileum und an der Trachea von Meerschweinchen ermittelt. Daran schließt sich eine 30-minütige Bebrütung mit verschiedenen Konzentrationen des zu untersuchenden Wirkstoffs an. Sodann werden erneut Konzentrations-Wirkungs-Kurven gegenüber LTD. in Gegenwart des Antagonisten / 25 ermittelt. Je Gewebe wird mit nur einer Konzentration an Antagonist gearbeitet. Die K -Werte werden nach der in Ann. N.Y. Acad. Sei. 139, 553 (1967) beschriebenen Methode unter'^Anwendung folgender Gleichung berechnet:
30 K = /Antagonist?
B Dosisverhältnis -1
Das Dosisverhältnis bezieht sich auf die Konzentration des Antagonisten, die zur Hervorrufung von 50 % der maximalen Wirkung (ED50) in Anwesenheit des Antagonisten, dividiert durch den ED^-Wert in Abwesenheit des Antagonisten, erforderlich ist. Die Berechnungen werden unter Einsatz eines Rechners und eines DigitalaufZeichners durchge-
führt. Hieraus wird dann der pA„-Wert als der negative Logarithmus von K berechnet, wenn sich die Neigung der Schild-Auftragung nicht signifikant von der Einheit unterscheidet
5
Die Ergebnisse der Untersuchung der Verbindungen der Formel I nach diesen zwei Verfahren sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Cu CJl
ω ο
to O
TABELLE I
CJl
Prozentuale Hemmung der durch LTD. hervorgerufenen Kontraktionen des Ileums
Verbin dung V. Beispiel Nr. 3xlO~6 Mol Ko lxlO~6Mol nzentration 3xlO~7 Mol der Verbii lxlO~7 Mol ndung 3xlO~8 Mol 1x10 8 Mol pA2
10 97 86 62 7,42
11 94 75 6,63
12 91 77 66 37 7,22
13 97 85 69 59 30 7,57
14 67 31 5,75
15 7§ 76 59 7,58
16 88 88 54 7,06
17 35 5 5,35
18 65 21 5,68
32 94 94 83 8,11
33 100 94 92 81 31 8,12
34 98 97 80 50 8,06
35 90 84 63 8,08
36 94 90 89 70 44 7,90
37 90 81 56 7,76
cn tv)
co ο
to O
CJI
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung V.Beispiel Nr. 3xlO~6 Mol Konze lxlp"6 Mol sntration de 3xlO~7 Mol ;r Verbindur lxlO~7 Mol 3xlO~8 Mol lxlO~8 Mol PA2
38 51 29 6,5
39 90 70 7,04
40 79 58 7,7
41 90 46 7,91
42 88 86 60 34 7,7
43 77 49 7,5
44 88 78 41 7,9
45 74 57 6,73
47 70 36 6,31
49 64 36 6,26
52 83 67 39 7,31
53 39 4 14 5,2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Formulierungen können auf oralem oder rektalem Weg topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion oder kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion, in Form von beispielsweise Tabletten, Longetten, Sublingualtabletten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben mit einem Wirkstoffgehalt von beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% in einer geeigneten Grundlage., Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen oder Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und steril verpackten Pulvern, die an einem Trägermaterial zur Herstelx) lung von Injektionslösungen adsorbiert sind, verabreicht werden. Hierzu werden Zusammensetzungen zweckmäßigerweise zu Dosiseinheitsformen formuliert, die je Dosiseinheit vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg (im Falle einer parenteralen Verabreichung oder einer Inhalationsverabreichung etwa 5 bis 50 mg und im Falle einer oralen oder rektalen Verabfolgung etwa 25 bis 500 mg) einer Verbindung der Formel I enthalten. Es können Wirkstoff dosen von etwa 0,5 bis 300 mg pro kg und Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg und Tag, verabreicht werden, obwohl die tatsächlich zu verabreichende Menge an Verbindung oder Verbindungen der Formel I selbstverständlich vom Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird, wie dem zu behandelnden Zustand, der ) 25 jeweils zu verabreichenden Verbindung und dem jeweils gewählten Verabreichungsweg. Der obige bevorzugte Dosierungsbereich soll daher keinesfalls als Beschränkung der Erfindung verstanden werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen bestehen normalerweise aus wenigstens einer Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem Träger, in Verdünnung mit einem Träger oder im Einschluß oder in Einkapselung in einem einnehmbaren Träger als Kapsel, Sachet, Cachet, Papier oder sonstiges Behältnis, oder in einem Wegwerfbehälter, wie einer Ampulle-
g5 Beim Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Exzipiens oder Medium für die wirksame therapeutische Substanz dient.
Einige Beispiele von Verdünnungsmitteln oder Trägern, die bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes Weichparaffin, Kaolin, pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärke, Akaziegummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, ethoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Algina-
1^ te, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Ethyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan. Im Falle von Tabletten kann zur Verhinderung des Verklebens oder Verbindens der pulverförmigen Bestandteile in den Werkzeugen oder am Prägestempel der Tablettiermaschine ein Gleitmittel mitverwendet werden. Für einen solchen Zweck eignen sich beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder CaI-
20 ciumstearate, Talkum oder Mineralöl.
Bevorzugte pharmazeutische Formen der Erfindung sind Kapseln, Tabletten, Suppositorien, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt sind Formulierungen zur Inhalation, wie Aerosole, und zur oralen Einnahme.
Χ-6071
FORMELBLATT
m »
HO Rs

Claims (4)

Erfindungsansprüche;
1 Z ό 4 D D
der Formel (I) definiert sind und Z für S oder SO
1 Z -5 D D
Y-(CH ) -A-(CH ) -QR 2 m 2 η 4
worin m, A, n# Q und R4 wie in der Formel (I) definiert sind, wobei einer der Reste X und Y eine Abgangsgruppe ist und der andere dieser Reste für -Z H steht, wobei Z
a a
für 0, NR oder S steht, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin Z für O, NR oder S steht, oder (b) eine Verbindung der Formel
25 X1 /
HD ΤΪ
worin R1, R_ und R^ wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer starken Base.und einer Verbindung der Formel
X-C-Z -(CH0) -A-(CH0) -QR. 1 a ζ m ζ η 4
R6
worin X eine Abgangsgruppe ist und R5, R m, A, n, Q und
R. wie in der Formel (D definiert sind, umsetzt oder (c) eine Verbindung der Formel (XI)
Rl—C
ζ J^-CHz-P(CeHs)3X' (XI)
HO TRs
worin X1 Halogen ist und R, , R_ und R3 wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
(1) m nicht 0 sein darf, wenn Z für -S- steht,
35 (0)
.. P
1 R1- Wasserstoff oder Methyl ist,
jeder der Reste R14 und R15 unabhängig Wasserstoff oder C.-C3-Alkyl ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder N-Methylpiperazinring bildet, jeder der Reste R,g und R17 unabhängig Wasserstoff oder
C1-C3-Alkyl ist, r für 0 bis 4 steht, s für 1 bis 4 steht, T eine Bindung oder -S- ist, (0)
·· P 10 W eine Bindung, -0-, -NR111- oder -S- ist, R1*· Wasserstoff oder C^-C^-Alkyl bedeutet und ρ für 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß
(a) falls R4 für -CN, -COR9, Hydroxy, "NR11R12 oder -SC(=NH)NH steht, die Gruppe Q dann nur eine Bindung sein kann und η nicht 0 sein darf,
·. P
(b) falls A für -0-, -S-, -NR' oder -CHOH- steht und
0)o
It P
ζ für -0-, -S- oder -NR- steht, der Index m dann nicht 0 sein darf,
.. P
(c) falls A für -0-, -S- , -NR1 oder -CHOH steht und
M P
Q für -O-, -S- oder -NR1'- steht, der Index η dann nicht 0 sein darf,
(0) .. P
(d) falls Z für -0-, -S- oder -NR-^steht, Q für -0-,
(O)P
-s- oder -NR* '- steht und A eine Bindung ist, die Indizes
m und η dann nicht beide 0 sein dürfen, und 0
(e) falls A für -C- steht, (0)
« P
1 ^crr ,^/-i
-(CFVi7'r " X Ii oder -(KCR^)^
IN
H - H
steht, R. 2 Wasserstoff oder C.-C-.-Alkyl ist.
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For
mel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin
R, Wasserstoff, C,-Cg-Alkyl, C-^-Cg-Cycloalkyl, durch Phenyl substituiertes C,-C.,-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C,-C4-Alkyl oder C,-C.-Alkoxy substituiertes Phenyl ist,
R2 für C,-C10-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl steht,
R^ Wasserstoff, Brom oder Chlor ist,
(0)
.. P
Z für -0-, -NR- oder -S- steht oder zusammengenommen
οί- - C - Z- für -CH=CH- steht, R6
m für O bis 4 steht,
(O) O
.. P
A eine Bindung, -O-, -S- , -NR'-, -C- oder -CHOH ist,
η für O bis 4 steht,
Q eine Bindung, -O-, -S- oder -NR1'- ist und
R4 für -CN, Hydroxy, -SCt=NH)NH2, -NR14-R15r -COR9,
-'67 -
Φ-
12
OOr- -CxV
Rl 2
JO2
oder '
steht, worin jeder der Reste R, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder C,-C3~Alkyl bedeutet, jeder der Reste R_ und R-. unabhängig Wasserstoff, C,-C-.-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
Rg Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, -NHOH oder -NR14R15 ist, R,n Wasserstoff, Hydroxy, C,-C4-AIkOXy, Halogen, C,-C Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C-j-C-^-alkyl)amino oder (C1-C3-Alkyl)CONH- ist, R11 für -(CR16R17)r-CORg, -0-
-(CR16R17)^T-CN, -O-(CR16R17)s-T-CN,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man hiernach eine Verbindung der Formel
10
HO Rs'
CH3-C-.^ ^V-CHs-Z'-·^ \-(CRi6'Ri7')r,-R4' Ib
15
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt, worin
R2 für C^Cg-Alkyl steht,
AU Z1 für -0-, -S- oder -NH- steht,
jeder der Reste R16' und R17 1 unabhängig Wasserstoff oder Methyl ist,
r1 für 0, 1 oder 2 steht und
R4 1 für -COOH, 5-Tetrazolyl oder 5-Thiotetrazolyl steht.
2 m 2 η
O
HC-(CHn) -A-(CH,,) -QR,
worin m, A, η, Q und R. wie in der Formel (I) definiert sind, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) 1^ bildet, worin
-C-Z für -HC=CH- steht, oder
(d) eine Verbindung der Formel
20
HD Ks
worin R-, R„ und R3 wie in der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
X'(C6H5)3P-(CH2)m+1-A-(CH2)n-QR4
worin X1 Halogen ist und m, A, n, Q und R. wie in der Formel (I) definiert sind, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R5
-C-Z für -HC=CH- steht, oder
(e) eine Verbindung der Formel
) m—A-(CHa)
worin R1, R0, R-,, R., Rc, Rc, m, A, η und Q wie in
(2) η nicht 0 sein darf, wenn Q für -S- steht, und
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine der folgenden Verbindungen herstellt:
5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)phenyl/-trazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
5-/4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzy]ytetrazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
5-/2-(4-/4-Acetyl-S-hydroxy^-propylbenzyloxy/phenyl)-ethyjy-tetrazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
5-/1-(4-/4-Acetyl-S-hydroxy-^-propylbenzyloxy/phenyl)-ethyiy-tetrazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
ο ο ©
4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)butansäure
re oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
5-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy~2-propy lbenzy loxy) propyjy-tetrazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder
5-/2-(4-Acety1-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethylthio/-tetrazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
3.
steht, oxidiert und so eine Verbindung der Formel (I), worin Z für SO oder S0„ steht, bildet, oder (f) eine Verbindung der Formel (IV)
:—Z -(CHz) -A-(CHz)n-D' (IV) am η
worin R-, R-., Rc , R,, m, A und η wie in der Formel (I)
Z J J D
definiert sind und Z für O, NR oder S steht und D1
Halogen ist, umsetzt mit
(i) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR. für 5-Thiotetrazol steht,
! (ii) einem Alkalicyanid in Gegenwart eines hochsie-
denden nichtreaktionsfähigen Lösungsmittels und so eine Verbindung der Formel (I) bildet,
worin R. für -CN steht, (iii) einem Alkalxthiocyanat und so eine Verbindung
der Formel (I) bildet, worin QR. für -SCN steht, (iv) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der
Formel (I) bildet, worin QR4 für -SCN steht, (v) einer Verbindung der Formel HNR, .R,-,worin R1- und
R. _ wie in der Formel (I) definiert sind, in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R. für ~NRi4Ri5 steht, (vi) Thioharnstoff und so eine Verbindung der Formel
(I) bildet, worin R4für -SCi=NH)NH2steht, (vii) 5-Mercaptotetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für Thiotetrazol steht,
*0 (viii) 5-Aminotetrazol und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für 5-Aminotetrazol steht,
(ix) 5-Hydroxytetrazol und so eine Verbindung der
Formel (I) bildet, worin QR4 für 5-Oxytetrazol steht,
oder
(g) eine Verbindung der Formel (IV), worin D1 für -CN steht, hydrolysiert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für Carboxy steht, oder
(h) eine Verbindung der Formel (IV),worin D1 für -CN steht, mit einem Alkaliazid oder Tetramethylguanidiniumazid umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin QR4 für 5-Tetrazol steht,oder
(i) einen Ester einer Verbindung der Formel (I), worin R4 für Carboxy steht, hydrolysiert und so die entsprechende Carboxyverbindung bildet, oder
(j) eine Verbindung der Formel (I), worin R4 für Carboxy steht, verestert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R4 für -CO-(C1-C4-AIkOXy) steht, oder (k) eine Verbindung der Formel (I), worin R4 für Carboxy steht, mit einer Base umsetzt und so ein entsprechendes Salz bildet oder
(1) eine Verbindung der Formel (IV), worin D für -CO-(C..-C4-AIkOXy) oder -COCl steht, mit HNR14R15 oder Hydroxylamin umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin Z für 0, NR oder S steht und QR4 für CONR14R15 oder CONHOH steht, oder
J 25
(m) eine Verbindung der Formel (IV), worin D für Trifluormethylsulfonyl steht, mit einer Quelle für Cyanidionen umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) bildet,
worin Z für 0, NR oder S steht und QR. für -CN steht. 5
(3) m und η nicht beide 0 sein dürfen, falls Z für -0- oder -NR- steht und Q für -0- oder -NR1'-
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel
HD Νιε
sind, mit einer Verbindung der Formel
worin R,, Rn^ R->, Rc und R_ wie in der Formel (I) definiert
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R4 für -CN steht.
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