DE1620202A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen DibenzocycloheptatrienderivatenInfo
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Description
Ϊ62Ό202
Βιν F. Zumsteln «en. - Dr,^
Dr. R;Kö»fvlg*b*tg«r - Dip!. Phye. Jt. Hoizbauer
Dr. R;Kö»fvlg*b*tg«r - Dip!. Phye. Jt. Hoizbauer
Dr. F. Zumetein jun.
ψαι · η t ά η w-SBf,I t-*■ - I Mönchen 2, Bräuhauntroße 4/III
ψαι · η t ά η w-SBf,I t-*■ - I Mönchen 2, Bräuhauntroße 4/III
SG 2679/2875/2901
Neue vollständige An meldung suntorl a gen
RHÖNB^PÖUIEKC S.A., Paris / FRANKREICH
Verfahren zur Herstellung ven neuen Dibsnzox^ycloheptatrien-
derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen
Dibenzo[ard]cyelohe|5tatirtsndlenvatet* det· ailgemelnen
von- l
quat#r-
nären Amrtianiumderlvaten.
In der Formel X bedeutete eines der Symbol« χ ein Wasserstoffatom
und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen Alkyl-, Alkoxy*-, Alkyl thio-, Älkansülfinyl- oder Alkansulfonylrest,
und R stellt ein WasserstOffatom oder einen Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-,; Hydroxyalkoxyalkyl-, Phenyl-,
alkyl- oder Phenylalkenylrest dar, wobei der Phenylring gegebenenfalln
durch elnsn oder mehrere Substltuenten aus der Gruppe
der Halögenatoins und der Alkyl-, Alkoxy-, Äraino- und Trifluormethylreste
subBtitulert sein kann und wobei die Alkylreste
und die Alkylteile der tfersöhiedenen anderen Reste1 bis
5 Kohlenstofftttoiöe und die Alkenyl^ und Alkinylreste sowie die
Alkenylteile d«r PhenplalkeTiylreste 2 bi* 5 Kohlenstoffafcome
enthaltene
ErfindungsgeinSss können die neuen Verbindungen dsi? allgemeinen
Formel I nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1. Wasserabs^altung; &ub eineur Dibenzo [&>di]s
derivat der
009811/157S
BAD
1B2G202
in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Wasserabspaltung wird nach üblichen Methoden der Wasserabspaltung aus tertiären Alkoholen durchgeführt» Man arbeitet
vorteilhafterv;eise unter Erhitzen der Produkte der allgemeinen
Formel II in wäßrigem oder wäßrig-organischem Medium in Gegenwart einer starken-Säuren wie beispielsweise Methänsulfonsäure,
bei einer Temperatur zwischen 5Ö°C und der Rückflußtemperatür
des Reaktionsmediums.
Nach dieser erfindungsgemäßen VerfahrensVariante können Verbindungen
der Formel I mit den hierfür angegebenen Substituentenbedeutungen
hergestellt werden, mit Ausnahme solcher Verbindungen, worin R einen Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkenylrest
bedeutet.
Man kann die Ausgangsprodukte der Formel II auf folgende Weise
herstellen:
a) Die Dibenzo/ a,d7cycloheptadiehderivate der allgemeinen
Formel II t für welche R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff
atom besitzt, können durch Reduktion von Dibenzo/~a,d 7-cycloheptadienderivaten
der allgemeinen Formel
III
0 09811/1575
-A-
ίη der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-,
Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei dar Phenylring gegebenenfalls wie oben für R
angegebsn substituiert sein kann, und Z ein Anion bedeutet,
hergestellt werden.
Diese Reduktion wird nach den üblichen Methoden zur Reduktion
von Pyridiniumsalzen durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise
durch katalytisoho Hydrierung in wässrig-alkoholischem Medium
bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart
von Platin als Katalysator.
Die Dibenzo[ä,d]eycloheptadienderivate der allgemeinen Formel
III können durch Quaternisierung eines Dibenzo[a,d]cycloheptadienderivats
der allgemeinen Formel
IV
in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen
mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel ;
00 9 811/15 7 5
BADOlIiGiNAL
■■·;■'- -5-■- . ■■ " : _
in der R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt werden.
hergestellt werden.
Diese <&aternislerung wird in einem organischen I^simgemlt tel
bei gewöhnlicher Temperatur oder raseher unter schwachem Erhitzen
durohgeführfe.
Die Dibenzo [a*d]cyGlohejptad|enderlvate der allgemeinen Formel
IVkönnen durch Umsetzung von Pyridyllithium miteinem Dibenzo-[ft#d3cyoloheptadienderlvat
der allgemeinen Formel
in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
hergestellt werden. # .
Diese Reaktion wird vorteilftafterweise in Äther bei einer Tem*
peratuF in der Nähe von -70*C durchgeführt.
Die Ketona der allgSBffiinen Formsl ?I,für welötoe eines der Sym-
bole X B^m^sMs^i^Btöi$ß^m^vin4::::aB^^:ßmiäBW0 -δ€ο ÄsseBBteif- oder
ein HalÄ®enat©;n!i^öd©r eiimn■■■ Ä^^^^.-Älfeo-xy^-'oder^-Micy^thi-oi-'es-tkönnen
durch CycIialer?ing von substituierten Fhenyl-
"i'six uisr allgemeinen Formel
OS£Jfr1 1/1575
OS£Jfr1 1/1575
BADORlGfNAL
__ f ι μ -■ VXX '-
in der eines der Symbole X1 ein Wasserstoffatom und das andere
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthiorest bedeutet, hergestellt werden.
oder Alkylthiorest bedeutet, hergestellt werden.
Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der
Produkte der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Polyphosphorsäure
oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur
zwischen 60 und 180^C,durchgeführt* Man kann die Produkte der
allgemeinen Formel VII auch nach üblichen Methoden in die entsprechenden
Säureehloride überführen und dann die Cyclisierung
diesem letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts^-Reaktiön,* beispielsweise
mit tels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise^ Schlief elkoklenstoff T vornehmen« *
wie beispielsweise^ Schlief elkoklenstoff T vornehmen« *
Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel VlI
können aus o-Benizylbena©esäuren der allgemeinen Formel
1 /157 5
BAD ORIGtfÄ
BAD ORIGtfÄ
nach den an eich für die überführung einer Säure in ein höhe
re» Homologes bekannten Methoden hergestellt
Die Säuren der allgemeinen Formel VIII werden zunächst durch
Umsetzung mit Methylalkohol verestert und die erhaltenen Ester
dann reduziert, ura Alkohole der allgemeinen Formel
IX
in der die Symbole x' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu ergeben.
Diese Alkohole liefern bei Behandlung mit einem geeigneten
Halogenierung3mlttel, insbesondere einem Chlorierungsmittel,
wie beispielsweise Thionylchlorid, halogenierte.~ Derivate der
allgemeinen Formel : ', 5
in der -Hal ein Halogen at cm, insbesondere ein Chlor- oder Brc; ·
atom, bedeutet. Unter der Einwirkurg eines Allcallcyanids ergeben die halogenieren Derivate der allgemeinen Formel X Nitrile
der allgemeinen Formel
009811/1575 ,; ;,,
BADORlQiHM,
XI
deren Hydrolyse zu den Säurten der allgemeinen Formel VII führt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Säuren der allgemeinen
Formel VIII können nach an 3ich bekannten Methoden hergestellt
werden. Eine bevorzugte Methode besteht darin'. Phthalsäureanhydrid oder ein substituiertes Phthalsäureanhydrid unter den
Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XII
zuR-K tzen,
um eine o-Aroylbenzoesäure der allgemeinen Formel
XIXI
zu bilden, und dann diese letztere zur Gewinnung der gewünsch
ten Säure (VIII) zu reduziaren.
Diese letzters Stufe kann nach an Bioh bekannten Verfahren,
009811/1575
BAD ORIGINAL
beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators»
wie beispielsweise Palladium* oder auch
durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise
Zink in ammoniakalisehem Medium, durchgeführt werden.
Man kann die Säuren der Formel VIII auch durch Reduktion von
Phthalides der allgemeinen Formel .
XIV
in der die Symbole X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
herstellen« wobei diese Reduktion beispielsweise mittels
Zink in ammoniakalischeni Medium vorgenomrcen warden kann,
Die Phthalide (XlV) können ihrerseits in der im neichfolganaen
schematisch dargestellten Weise hergestellt werden:
-MgHaI
-COOH -CHO
ölasem Schema bösitzeii 4ie Symbole Xf
0QSt 11 / 1.57 5 " .
■' BAD ORIGINAL
obm
1620205
- ίο -
.Die Ketone der allgemeinen Formel VI, für welche eines der
Symbole X ein Hasserstoffatom und das andere einen Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylrest bedeutet, können durch Oxydation
der entsprechenden Verbindungen der Formel VI, für welche eines der Symbole X ein Alkylthiorest ist, hergestellt
werden. Diese Oxydation kann mit Wasserstoffperoxyd in essigsaurem
Medium durchgeführt werden.
b) Die Dibenzo[a,d]cycloheptadienderivate der allgemeinen
Formel II, für welche R ein Wasserstoffatora ist, körnen beispielsweise
durch Sntbenzylierung von Dibenzo[a^dJcycloheptadienderivaten
der allgemeinen Formal
XV
CH2C6H5
in der die Symbole X die obe:.i angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt nrerden.
Man arbeitet unter den üblichen Entbea-zylierungsbed-ingunoen,
d.h. durch fcatalytische Hydrierung in Gegenwart, von ppli&äiumkohle
in Alkohol als Lösungsmittel unter 50 bis 100 b&t' Druck
bai einsr1 Temperatur zwlsuhen 50 und 100°G.
009811/1575
BAD ORiGfNAt - :
2. Die Produkte der Formel I, rf ür welche R ein Wasserstoffatom
ist, können auch aus den entsprechenden Derivaten, bei
denen das Stickstoffatom desPiperldlnrings einen leicht durch
,atom
ein Wasserstoff' ersetzbaren Substituenten trägt» hergestellt
werden. Sie können beispielsweise durch Entbenzylierüng von
Verbindungen der allgem@iis@fi Formel I, für welche R ein Benzylrest
ist t hergestellt werden« Die Entbenzylisrung erfolgt dann
in der zuvor im Falle der Produkte der Folfisl XV angegebenen
WeiseV . ' · ■■ . ■■' ." - . ■ ■"■.-,■".■:
>. Falls R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff atom besitzt.
Umsetzung eines Dib8nzöCa,d3eyeioheptatrienderivats der allgemeinen
Formel
XVI
in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
y-K* XVII
in der.R1 die oben angegebare Bedeutung besitzt und Y einen
FeakticnsfÜhlgen Esterrest-t v;ie beispielsweise ein Halogenatom
oder- einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureösterrest, z.B:
einexs Methyioxysulfonyloxy-» Kethansulfönylcxy-- oäer p-Toluolsulfonyloxyrest,
dai'stellt, O'Ö98 T 1 / 15 7 5
BAD
■ s ' ■ - 12 -
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Äthanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und
als,Kondensationsmittel ein Derivat eines Alkalimetalls, wie
beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, oder eine tertiäre organische Base zu verwenden.
4. Die Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole
X ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkansulfinyl-
oder Alkansulfonylrest ist, können auch durch Oxydation der
entsprechenden Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkylthiorest
ist, hergestellt werden. Diese Oxydation kann durch Einwirkung von Wasserstoffsuperoxyd in essigsaurem Medium
vorgenommen werden.
Nach dieser erfindungsgemäßen Verfahrensvariante können Verbindungen
der Formel I mit den hierfür angegebenen Substituentenbedeutungen hergestellt werden, mit Ausnahme solcher
Verbindungen, worin R einen Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkenylrest
bedeutet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
durch physikalische. Methoden (wie beispielsweise Destillation,
Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation
derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgärigen
spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige
Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar
sein soll.
0 0 9 811/157 5
BAD ORIQINAL
BAD ORIQINAL
16202C2
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Produkte können in
Additionssalze mit Säuren und quaternäre AmmoniuradeTivute Ubsrgeführt
wei'den.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindung
gen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden»
Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel, Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung,
aus, und wird durch-Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt»
Die quaternären Aramonluraderivate können durch Umsetzung der
neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher
unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
Die neuen Produkte der Formel I sowie ihre Additionssalze
quaternären ÄmraoniuraderiTate besitzen wertvolle pharmafcodynamische
Eigenschaften. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem
als Neuroleptica, Sedative, Tranquilizer und Antidepressionsmittel
sehr wirksam. Sie haben auch sine gute Antihistamin-,
Anfeiserotonin-* anaiget1 sehe, spasraolytische und
antiemetische Wirkung. .
Zum medizinischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen
in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbai-an,
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BAD ORIGINAL -. ; .
d.h. bei den Verwendungsdoaen:nichttoxischen Additionssalzen
oder quaternären Ammoniumderivaten verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze
können die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise üie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen
Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Suocinate, Benzoate, Fumarate,. Maleinate, Theophyufiiacetatei
Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bls-ß-oxynaphthoate) ©eer
von Substitutionsderivaten dieser Säuren genahnt werden.
Ale pharmazeutisch verwendbare quaternär^ Ammoniuiaderivate
kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern,
wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -&thylaü%
-allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthyisulfate, die
BenzolsuIfon&te, oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen
nennen.
Unter den Verbindungen der Formel I ssien insbesondere diejenigen
der allgemeinen Formel
BAD ORIGINA!-
. XvIII
genannt, in der X* ein Wasserstoff- oder ChloratoiB oder
einen Methylthiorest und R" einen A lky Ire st mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen« insbesondere einen Methylrest oder einen Phenylalkylrest,
dessen Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist,
insbesondere einen Benzylrest, wobei der Phenyiring gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeuten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu besohrlfelraa. Die In diesen Beispielen verwendete Nomenklatur
der Produkt« beruht auf den folgenden Darstellungen:
X bedeutet ein Wasserstoffaton
oder einen Substituenten
X bedeutet einen Substituenten
Beispiel 1 ' ," -
Eine Lösung von 12,3 g 10-Hydroxy-iO-[i-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,djcycloheptadien
in einem aus 40 ecm einer wässrigen
^-MethanBulfonsäurelösungund 120 ecm destilliertem Wasser
bestehenden Gemisch wird 75 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wird die Lösung mit ^O ecm 1On-Natronlauge alkalisch
gemacht und das sich abscheidende öl wird dreimal mit
insgesamt 420 ecm Äther und dann mit 100 ocm Methylertchiorid
extrahiert * Die vereinigten organischen Lösungen werden über
00981T/1S75,
wasserfreie« Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene kristallisierte Rückstand (11,2 g) wird in 80 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach 16-stUndigen Abkühlen bei 2°C
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal alt Insgesamt 20 ccd eisgekühlten Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2 cm Hg) getrocknet. Man erhält 9,7 g 1O-[1-thylp4p*ridyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrlen vom F — 119 bis
Das als Auegangssubstanz verwendete 10-Hydroxy-10-[i-raethylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d}cycloheptadien (P « 1980C) kann
wie folgt hergestellt werden:
Herstellung von 10-0xo-dibenzo[a«d]cyclohe^adien nach N.J.Leonard
u.Mitarb., J.An.Chera.Soo. J£, 5081 (1955).
Herstellung von 54,5 g 10-Hydroxy-10-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]-cycloheptadien (P - 218*C) durch Unusetzung von aus 126 g 4~Brompyridin hergestelltem Pyridyl-(4)-lithium mit 83,2 g 10-Oxodlbenzo[a,d]cycloheptadien unter Arbeiten in Äther bei -70eC.
Herstellung von 41,8 g 4-} lO-Hydroxy-dibenzoCa^djsycloheptadienyl·
(10)i-1-methylpyridlniumbromld (P - 256 bis 2^8*C) durch Umsetzung von 145 g Methylbromid mit 54,2 g 10-Hydroxy-10-pxridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadlen unter Arbeiten in Acetonitril bei
8a°c. .
009811/1575
Herstellung von 24,6 g 10-Hydroxy-10-[i-njethylpiperidyl-(4) J-dibenzo[a.djcycloheptadlen
(P- 198*0) durch Hydrierung von
411,0 g 4-}iO-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(IQ)j-1-methylpyridiniumbromid
bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wäesrig-äthanolisoher Lösung in Gegenwart von
ADAMS-Platin. *
Eine Lösung von 9,2 g 1O^Hydroxy-10-[1-benzylpiperldyl»(4)}-dibenzo
[a,d]oycloheptadien in 50 ecm reiner Essigsäure wird
mit 100 com destilliertem Wasser und dann mit 50 ecm einer
wässrigen 2n-Methansulfonsäurelösung versetzt. Das homogene
Reaktionegemlsch wird 4 Stünden unter Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 150 ecm destilliertero
Wasser verdünnt und mit 80 com 10n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Das sich bildende öl wird dreimal mit insgesamt 600
ecm Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen
werden über wasserfreiem-Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand (8,8 g) wird in 37 ecm siedendem
Acetonitril gelöst. Nach 6-stündigeo: Abkühlen bei 3°C
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt
15 com eisgekühlteai!Acetonitril geviaschen ur?.d unter vermindertem
Druck (2 cm Hg) getrocknet. Man erhält 7,4 g 10-[1 Benzylpiperidyl-(4)}»dibenzoCaid
jcycloheptatrien voM P »" 117 bis
118*C. >
009811/1575
BAD
Dae als Ausgangssubatänz verwendete 10-Hydroxy-10-[i-benxyl
plperidyl-(4) ]-dibenzo[a,d]cycloheptadien kann auf folgende
Welse erhalten werden:
Herstellung von 50,8 g ^-SlO
dienyl-(10)(-1-benzylpyridiniumbron}id, das bei etwa 270°C
eohmilzt, durch Umsetzung von 17,2 g Benzylbromld mit 20,0 g
10-Hydroxy-10-pyrldyl-(4)-dlbenzo[a,d]oyoloheptadien unter
Arbeiten In Acetonitril unter RUokfluss.
Herstellung von 18,7 g 10-Hydroxy-10-[i-ben2ylplparidyl-(4}] -dibenzo [a,d]eyoloheptadien (P » 115 bis 117°C) durch Hydrierung
von 27,0 g ^-JiO-Hydroxy-dibenzpta^jcycloheptadienyl-CiO)«-
1-benzylpyridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässrig-methanolischer Lösung in Gegenwart
von ADAMS-Platin.
Beispiel 3 .-.·.■'
Eine LÖ3ung von 8,7 g; 10-Hydroxy- 10-piparidyl-{4)-dibenzo[a,,öj"
cycloheptadien in 120 ccm einer wässrigen In-Methaiisulforisäurelösung
wircl 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 45eC wird die erhaltene Lösung mit 100 ecm 5n-Natronlauge alkalisch gemacht und dann auf 25°C abgekühlt. Des
eioh bildende öl wird mit 2Ö0 ecm Methylsnchlor-id extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen mit insgesamt 200 ecm destilliertem
Wasser wird die Methylenchloridlösung über wasserfreie» Natriumsulfat
gatroctoöt und eingedampft. Der erhaltene ftück*tan<i
ITl/157 5
BAD ORIGINAL
(7,7 g) wird in 35 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach
2*-etUndigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle
abgesaugt, zweimal mit insgesamt 15 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2 cm Hg) ge-,
trocknet. Man erhält 6,05 giO-Piperidyl-(4)-.dibenzo[a,d]-oycloheptatrien vom P » 138 bis 139*0.
16,8 g 10-Hydröxy^iO-piperidyl--(A)-dibenzo[a,d]eycloheptadien
vom Ρ« 25OeC werden durch Hydrieren von 26,8 g TO-Hydroxy-10
[1-benzylpiperidyl-X^)J-dibenzo[a,dlcyoloheptadien im Autokla
ven unter einem Druck von 100 bar bei 85°C in äthanolischem
Medina in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten.
Eine Lösung von 11,3 g 10-Hydroxy-TÖ-[T-(A-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-äibenzo[a,d3eyeloheptadien in 50 ecm reiner
Essigsäure wird mit 100 ecm destilliertem Wasser Und dann mit
50 ecm einer wässrigen 2n-MethansuIfonsäurelösung versetzt.
Das homogene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen auf 66eG wird die erhaltene Lösung auf
ein aus 150 g zerstossenem Eis und 80 ecm TOn-Natronlauge gebildetes Gemisch gegossen. Das sich bildende öl wird mit 200 ecm
Methylenchlorid extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit insgesamt 280 ecm destilliertem Wasser Wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriunisu If at getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (10,0 g) wird in 65 ecm sieden-
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den Isopropyläther gelöst. Nach 20-stündigem Abkühlen bei 3°C
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ocm eisgekühltem Ieopropyläther gewasohen und unter
vermindertem Druck (2 cm Hg) getrocknet. Man erhält 9,1 g 10-[1-(4-Methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]eycloheptatrien vom F » 127°C. ,
Das als Ausgah&saubetanz verwendete 10-Hydroxy-10-[i-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien kann auf
folgende Weise hergestellt Werdens
Herstellung von 14,t g 4-)10-Hydroxy-dibenzo[a,d3cycloheptadienyl
(10)j-1-(4-methoxybenzyl)-pyridlniuiaoh:torid, das bsi etwa 181
bis 1890C schmilzt/ durch Umsetzung vpn 7#0 g 4-Methoxybenzylchlorid mit 10,0 g 10-Hydroxy-10-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cyc3.oheptadien unter Arbeiten in Acetonitril unter Rückfluss.
Herstellung von 9,3 g'10-HydrQxy-10-[i-(4-methoxybeiizyl)-piperi»
dyl-(4)]-dibenzo[a,d]cyoloheptadien (P » 121 bis 126°C) durch
Hydrierung \'on 13*9 ß 4-iio-Hydr()xy-dibsnzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)I-1-(4-methoxybenzyl)-pyridinluraohlorid bei gewöhnlicher
Temperatur unter einem Druck von 50 bar in viässrig-äthenollaohem Medium in Qegenwart von ADAMS-Platln.
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Beispiel 5 - · * ' ; .,r^-
Eine Lösung von 1,27 g^-Msthiöxy-ii-hydruxy-ii-tiafhethylpiperidyl-(4)
J-dibenzo[a,d leyclobaptadlen in 20 ecm einer vfSssrigen
1n-MethansulfonsgurelÖ3ung wird 75 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Die erhaltene Lösung vjird nach Abkühlen mit 5 com iOn-Natrönlauge
alkalisch gemacht. Das sichbildende öl wi?d ζκβί-mal
mit insgesamt 60 ecm Diäthyläther extrahiert. Die vereinig»
ten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1,2 g)
wird in 8 ecm siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 17-stündigem
Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt , mit 2 ecm eisgekühlten IsopropylUther gewaschen und unter
vermindertem Druck (2 cm Hß) getrocknet. Man erhält 0,84 g
2-Methoxy-11 -[ 1 -roethylpiperidyl-(4)]-dibanzo [a,d jcyoloheptatrien
vom F - 131 bis 1320C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Msthoxy-T1-hydroxy-11-[i-methylpiperidyl-{4)]rditenzo[a,d]öyclöhaptadien
kann auf folgende Weise erhalten werden; :
Herstelluns von 2-(4-Methcxyb3nzoyl)-bsnzoesäure nach LIN-CKE-KIN,
A.Ch.J^, 317 (I94ö). ^
Herstelluns von 324 g 2-(4-M*thoxybsnzyl)-fcenzoesäurs *(P - 111
bis 112°C) durch Hydrierung von 35Og 2-{4-Ketfeoxybenzoyl)"
benzoesäure unter 40 kg/öo1,2 \iassersfcoff bei ?0oC in Methanol
in Gegenwart von PalladiuniXchl«. :■':■■'? ^t 4
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Herstellung von J524 g 2-(4-Methoxybenzyl)-benzQeeäureroethylester
(ΚρΛ , ■ 150 bis 16O°C) durch Veresterung von JJ24 g
2-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure mit Methanol In Gegenwart von
Schwefelsäure.
Herstellung von 278,7 g 2-(4-Methoxybsnzyl)-benzylalkohol
(Kp0 2 - 170 bis i80eC) durch Reduktion von 324 g 2-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäuremethylester
mit Lithiumaluminiumhydrid in waaeerfreiem Tetrahydrofuran.
Herstellung von 298 g 2-(4-Methoxybsnzyl)-benzylchlorid
(ΚρΛ „ - 150 bis 1580C) durch Umsetzung von I6f,5 g Thionyl-Chlorid
mit 278,7 g 2-(4-Kethoxybenzyl)-benzylalkohol.
Herstellung von 266,7 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenylacetonitril
(P - 65eC) durch Umsetzung von 94 g Kaliurooyanld mit 298 g
2-(4-Methoxybenzyl)-benzylchlorid in Äthanol untar Rückfluss.
Herstellung von I96 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenyisssi3säure
(ρ ο 70*C) durch Umsetzung von Kaliumhydroxyd in wässrig-äthanolischer
Lösung mit 266,7 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenylacetonitril.
Herstellung von 80 g 2-Methcxy-11-o:co-dibenzo[a,d jcycloheptadien
(P β 82 fcis 84°C) durch Umsetzung eines Geraischs von Orthophosphorsäure
und Phosphor sau reanhyd rid mit 154 g 2-(*i -benzyl)
-ph©iipS©ns4g*äuTe.
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Herstellung von 16,3 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-pyridjiyl-(4)-dibenzo[a,d}cycloheptadien
(P « 226°C) durch Umsetzung von
Pyridyl-(4)-lithium, hergestellt aus 39,5 g 4-BrorapyricUn,
mit 29,8 g 2-Methoxy-11-oxo«dibenzo[a,dJcycloheptadien vom F *-·
82 bis 84°C unter Arbeiten In Äther bei -7O°C.
Herstellung von 3,-15 g 4->2-Methoxy-11 -hydroxy-ditenzo[a,d]-oycloheptadienyl-OiK-i-methylpyridiniumbroraid
(P » 238 bis 2410C) (solvatlsiert mit 1 Mol Acetonitril schmilzt es bei
I90 bis 1950C) durch Umsetzung von 26 g Methylbromid mit 3,0 g
2-Methoxy-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d jcycloheptadien
unter Arbeiten In Acetonitril bei 8O0C.
Herstellung von 1,20 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,djcycloheptadien
(P « 1700C) durch Hydrieren
von 2,26 g 4-/2-Methoxy-11-hydro3cy-dibenzo[e,d jcycloheptadienyl
(11) j-1-methylpyridinlumbroinid bei gewöhnlichem Druok und gewöhnlicher
Temperatur in wässrig-äthanolischem Medium in Gegenwart
von ADAMS-Platin.
29,4 g iO-[1-Benzylpiperidyl-(4)j-dibenzo[a^djcyclcheptatrlen,
hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wsrden in 6üO ecm
Äthanol gelöst und unter ei.iem Druck von 100 bar bei 80 bis
während 8 Stunden in Gegenwart von 10 g Palladiumlcohle (mit
einem Gehalt von 3 % Palladium) hydriert. Nach Abflltpi.efren
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Katalysators und Verdampfen der Lösungsmittel wird der erhaltene
kristallisierte Rückstand (22 g) aus 70 ecm Acetonitril umkristallisiert. Nach Absaugen und Waschen mit 10 ecm eisgekühltem
Acetonitril werden die Kristalle unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 19 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,djcycloheptatrien
vom P - 128eC.
8,5 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,djcycloheptatrien, 5 g Äthyl-Jodid,
2,7 g Natriumbicarbonat und 100 ecm Dimethylformamid
werden 4 Stunden bei 900C und dann 4 Stunden bei 14O°C erhitzt.
Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der erhaltene Rückstand mit 150 ecm destilliertem
Wasser und 100 ecm Benzol behandelt. Die abgetrennte wässrige
Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (6,9 g) wird an 100 g Aluminiumoxyd in einem Gemisch Benzol-Cyclohexan
(20/80 Volumina) chromatographiert. Nach Elution mit 2000 ecm dieses Gemische und Eindampfen erhält man 5*1 6
eines öligen Produkts, die man in 50 ecm siedendem Acetonitril
löst. Nach 2-stündigem Abkühlen bei 5°C werden d,io gebildeten
Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 ecm eisgekühltem
Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 4,3 g iO-[1-Äthylpipsridyl-(4}] -dibenzo[a,d]cy*aoheptatritß
vom P » 1tO°C.
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8,25 g lO-Piperldyl-fftJ-dibenzofaidloycloheptatrien, 3,9 g
n-Propylbromid, 2,7 g Natriumbicarbonat und 100 ecm Dimethylformamid
werden 3 Stunden bei 1100C und dann 5 Stunden bei
130 bis 14OPC erhitzt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) und der gleichen Behandlung viie
in Beispiel 7 erhält man nach Chromatographie 7,7 g Produkt,
die man mit einer siedenden Lösung von 3*6 g Maleinsäure in
100 ecm Isopropanol behandelt. Nach 2-stUndigem Abkühlen bei 5°C
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 8»5 g 10-[i-n-Propylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,dJcycloheptatrlen-malein*
vom F » 138 bis 1400C.
6,9 g TO-Piperidyl-fiO-dibenzota^jcycloheptatrien, 2 g Allylchlorid,
4,2 g Natrlumblcarbonat und 60 ecm Dimethylformamid
werden 16 Stunden bei 60°C und dann 1 Stunde bei 125°C erhitzt.
Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der erhaltene Rückstand mit 100 ecm destilliertem
Wasser und 100 ecm Benzol behandelt. Die benzolische Lösung
wird abdekantiert, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und eingedampft. Der Rückstand (7,4 g) wird mit
3,2 g Maleinsäure in Lösung in 100 ecm siedendem Isopropanol
behandelt. Nach üblicher Isolierung*erhält man 3,9 g 10-[1-AlIyI-
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BADORJGINAi
BADORJGINAi
piperidyl-(4) ]-dlbenzo[a,d]cyoloheptatrien-malelnat, das bei
164 bis 166"C und dann naoh Wiederverfestigung bei 182 bis
i84eC schmilzt.
6,9 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,d]oyoloheptatrien, 2 g Propargylchlorid, 4,2 g Natriumbicarbonat und 60 com Dimethylformamid
werden j5 Stunden bei 65*C, dann 3 Stunden bei 85°C und schliesa
lioh 4 Stunden bei 130*C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung
und Chromatographie wird das erhaltene Produkt (3,6 g) aus eines aus 5 com Isopropanol und 5 οcm Acetonitril bestehenden
Qemlsoh umkrietallisiert. Nach Üblicher Isolierung erhält can
2,9 g 10-[i<-Propargylpiperidyl-(4)] -dibenzo[ajdjcycloheptatrien
vom P - 124 bis 125eC
8,25 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,d]cyclohsptatrien, 2,55 β
Olykolchlorhydrin, 2,7 g Natriumbicarbonat und 100 ecm Dimethylformamid werden 8 Stunden bei "!>0eC erhitzt. Nach üblicher
Aufarbeitung und. Chromatographie wird das erhaltene Produkt (8,7 g) aus 130 oom Cyclohexan kristallisiert. Nach üblicher
Isolierung erhält man 6 g eines Produkts vom P » 88 bis 90üC.
Die Reinigung wird durch Ifcerführen in das Maleinat in Isopropanol (P - 134 bis 1550C) und dann ZurUckfUhruiig in die .
Base erzielt. Das Produkt wird schliessllch aus Acetonitril
uekrlitmlllsiert. Man erhält 3,4 g 1O-[1-(2-Hyc!rc«yi*thyl}-
pip«rid»l-C4) ]-dibenzt>[a,d]cy«l©»>^ptatri»n vom F « 116 bis 117'
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6,6 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien, 3,6 g
2-(2-Chloräthoxy)-äthanol, 4,2 g Natriuinbicarbonat und 85 ecm
Dimethylformamid werden 6 Stunden bei 12O°C erhitzt. Nach üblioher
Aufarbeitung erhält nan 8 g Rohprodukt, die man durch
zwei Umkrlstallisationen aus Cyclohexan und dann aus Acetonitril reinigt. Man erhält 5,1 g 10->1-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthylj-piperidyl-(4)(-dibenzo[a,d]oyoloheptat?ien
vom P · 115 bis 116°C.
Eine Lösung von «0,2 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[i-(4-methoxybensyl)-piperidyl-(4)
]-=dilbanzo[a,d]oycloheptadien in einem
aus 50 ecm Essigsäui3©* 1OO ecm destilliertem Wasser und 50 ecm
wässriger 2n«41etheffl®ylAeagIur© b©st©h&M©a Geuisch wird 3 Stunden
unter Rückfluss ©rhitzt.
Abkühlen wird das Reaktiongemisch mit 100 ecm destillier»
tem Wasser, 400 g Ils, 250 ecm Äther und 150 cc® 10n-Natronlauge
behandelt. Di© abgetrennte wässrig© Lösung wird mit 250 ceas Xther gewaschen. Di© vereinigten Itherlösungen werden
über wasserfreiem Kaliunsoarbonat getrocknet und eingedampft.
Des3 ölige Rückstand (9,8 g) f gelöst in f0 eesa Kuhanol, wird
ssi% einer Lösung von 2,6 g Fumarsäure in 50 ggeh Mthan©! be-Maxi
setzt anschli@ssend 120 ecm Äth©p zuo Nach 17-
^. Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abge-
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saugt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eines Gemischs Äther-Äthanol (1/1 Volumina) und dann mit JO ecm Äther gewaschen
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhKlt 11,6 g 2-Methoxy-11-[i-{4-raethoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cyoloheptatrien-fumarat vom P « I78 bis 1810C.
Das als Ausgangsaubstanz verwendete 2-Methoxy-11-hydroxy-1i-[1-(4-Beth3xybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,djcycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Methoxy-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo-[a,dJcycloheptadien (P « 226°C) wie in Beispiel 5 beschrieben.
Herstellung von 19,7 g 4->11-Hydroxy-2-methoxy-dibenzo[afd ]-oycloheptadienyl-(11){-1-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumchlorid
(P ■ 170 bis 1900C) durch Umsetzung von 9#1 S 4-Methoxybenzylchlorid mit 13,3 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo-[a,d]cycloheptadien In Acetonitril unter Rückfluss.
Herstellung von .11,4 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[i-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,dtlcycloheptadien (P - I51 bis
152*C) durch Hydrierung von I9 g 4->11-Hydroxy-2-methoxy-dlbento[afd]oycloheptadienyl-( It)J-I-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumchlorid unter einem Druck von 30 bar bei gewöhnlicher'Temperatur in wäaerig-fithanolleohem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. '
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Eine Lösung von 12,9 S- 2-Methylthio-11-hydroxy-11-[I-methylpiperldyl-(4) ]-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 500 ecm wässriger 1n-Methansulfoneäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 ecm
1On-Natronlauge und 230 com Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird mit 250 com Xther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (12,2 g)
wird in 35 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach 5-stündlgem
Abkühlen bei 3*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt,
zweimal mit Insgesamt 14 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 10,95 g 2-Methylthio-11-[1-methylpiperidyl-(4.)]-dibenzo-[a,d]cyoloheptatrien vom P ■ 106 bis 1070C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methylthio-H-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien kann
auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 28 g 2-Methylthio-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,djcyoloheptadien (F * 244 bis 245°C) durch Umsetzung
von Pyridyl-(4)-lithium, hergestellt aus 63,2 g 4-Brompyridin, ■it 50,8 g 2-Methylthio-11-oxö-dibenzo[a,d]cycloheptadien unter Arbeiten in Xther bei -70*C.
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BAD ORIGINAL
Herstellung von 23,2 g 4-J2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo[a,d]-cyoloheptadienyl-(11)<-1-methylpyridiniunbromid (P - 208 bis
2110C) durch Umsetzung von 130 g Methylbromid mit 20 g 2-Methyl·
thio-11-hydroxy-11-pyridyl-(4) -dibenzo[a,d]cycloheptadien in
Acetonitril bei 80eC.
Herstellung von 13.9 g 2-Methylthio-11-hydroxy-11-(1-methylpip#ridyl-(4)]-Hlibenzo[a,d]cyoloheptadien (P - I3I bis 132*C)
duroh Hydrierung von 20 g 4-)2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo-[a,dJoyclcheptadienyl-(11)<-1-methylpyridlniumbromid unter
einen Druok von 60 bar bei gewöhnlicher Temperatur in wäaarigttthanollsähe« Hedlun In Oegenwart von ADAMS-Platin.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Methylthio-H-oxodibenzo[a,d]oycloheptadien vom P - 104*C kann seinerseits
durch Arbeiten wie für 2-Methoxy-11-oxo-dibenzo[a,d]cyoloheptadien, jeiooh ausgehend von 2-(4-Methylthio-benzoyl)-benzoesMure Jber die folgende Reihe von Produkten hergestellt
werden:
2-(4-Methylthio-benxyl)-benzoesäure von P - 129°C
2-(4-Me'.hylthio-benzyl)-benzoeeäuremethylester
2-(4-Mtthylthlo-benxyl)-benzylalkohol vom P -JO0C
2- (4-,'4ethylthio-benzyl) -benxylohlorid
2-(4-Hethylthio-ben*yl)-phenylacetonitril von F - 75 bis 76*C
2-(^-«ethylthlo-beniyl)-phenylee8^gaäure vom F - 1380Q
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BAD ORlOiNAL
Die zuletzt genannte Verbindung wird durch Erhitzen in Gegenwart eines Gemische von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureunhydrid zum 2-Methylthlo-11-oxo-dibenzo[a,d]cyoloheptadien
cyclisiert.
Eine Lösung von 5,5 g 2-Methylthi©-11-hydroxy-11-[i-Uthylpiperidyl-(4)]-dlbenzo[a,djeycloheptadien
in 120 ecm wässriger In-Methaneulfonsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Aufarbeiten wie in dam vorhergehenden Beispiel erhält man 5,2 g Produkt, die man mit 1,8 g Fuaiai«säure in Lösung in 40 com
Äthanol behandelt. Nach Abkühlen und üblicher Isolierung erhält
man 5,3 g 2-Methylthio-t1-[i-äthylpiperidyl-(4)J-dibenzo-[a,d]cycloheptatrien=fumarat
vom F » 178 bis i8i°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendet© 2-Methylthio=11-hydroxy-11-[i-äthylplperidyl-(4)J-cUbenzo[a,dJcycloheptadien
kann wie folgt hergestellt werden:
Herstellung von 9,5 g 4->2-Methylthio-11-hydroxy~dibenzo[a,dJ-cycloheptadienyl-illJt-i-Uthylpyridiniurabromid
(F = I90 bis i95eC) durch Umsetzung von 8,4 g Kthylbromid mit 7,8 g 2-MethyltMo-11~hydroxy-11-pyridyl-(4)
-dibenzo [aÄd Jeycloheptadien
(hergestellt wie im vorhei'geherden Beispiel angegefeen)1 unter
in Acetonitril bei 80eC.
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BAD ORIGINAL ,.
BAD ORIGINAL ,.
Herstellung von 4,89 g 2-Methylthio-11-hydroxy-11-[i-äthylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,dJcycloheptadien
(P = 108 bis 1O9°C) durch Hydrieren von 7 g 4-^-Methylthio-IT-hydroxy-dibanzol^d
]cycloheptadienyl-(11)c-1-äthylpyridiniumbroraid unter
einem Druck von 60 bar bei gewöhnlicher Temperatur in wässrigäthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin.
15 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[i-methylpiperidyl-(4) j-dibanzo-[a,djcycloheptadien
werden 2 Stunden in 70 ecm wässriger 2n-MethansulfonsMure,
verdünnt mit 200 ecm destilliertem Viasser, unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man
1j5#8 g Rohprodukt, die in 40 ecm siedendem Isopropy:.äther gelöst
werden. Nach Abkühlen und üblicher Isolierung 0er gebi?_-
deten Kristalle erhält man 10,5 g 2-Chlor-11-[i-ir,ethylpipe5^idyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrIen
vom F ο 96 bis 97eC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Chlor-1 i-hydr-oxy-11-
[i-methylpiperidyl-(4)]-dibehzo[aid]cycloheptadien kann auf
folgende Welse hergestellt werden:
Herstellung von 40 g 2-Chlor-1i-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo-[a,d]cycloheptadien
(F = 2580C) durch Umsetzung yon Pyridyl-^,,
lithium, hergestellt au3 92,5 g 4-Erompyridin, mit 70 β 2-Chlcr
11-or.o-dibsnzota^ jcycloheptadien in Äther bsi -700C.
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BAD ORIGINAL
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Herstellung von 24,6 g 4-S2-Chlor-11-hydroxy-.dibenzo[a#d]-oy.cloheptadlenyl-(i1)!-1-methylpyridlniumbroinld (F « 2H bis
220 eC)durch Umsetzung von 86 g Methylbromid mit 20 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,dJcycloheptadien in Acetonitril bei 80°C.
Herateilung von 16,9 g 2-Chlor-11-hydraxy-11-[i-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,djcycloheptadien (P - 239 bis 24o°C) durch Hydrierung des obigen 4->2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadienyl-(11 K-1-methylpyridiniumbroniid8 bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässrig-äthanolieohera Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Chlor-11-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien vom F « 104°C kann durch Arbeiten wie für
2-Methoxy-11-oxo-dibenzo[a,dJcycloheptadien, jedoch ausgehend
von 2-(4-Chlorbenzyl)-benzoesäure (P - 150"C) über die nachstehende aufeinanderfolgende-Reihe von Produkten hergestellt
werden:
2-(*-Chlorbenzyl)-benzoesäuremethyle8ter, der unter einem auf
0,3 mm Hg herabgesetzten Druck bei 170 bis 175*C destilliert
2-(4-Chlorbenzyl)-benzylalkohol, der unter einem auf O*,35 mm Hg
herabgesetzten Druck bei 18o bis 184°C destilliert
2-(4-Chlorbenzyl5-benzylbromid vom P - 58eC
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BAD ORIQiNAl
2-(4-Chlorbenzyl)-phenylacetonitril, das unter einem verminderten Druok von 0,3 wo Hg bei 168 bis 17O#C destilliert
2*>(4-Chlorbensyl)-phenylessigsäure vom F « 14O°C, die raan durch
Erhitzen in Oegenwart eines Oerolsohe von Orthophosphorsäure
und Phosphorsäureanhydrid zu 2-Chlor-11-oxo-dibenzo[a>d]oycloheptadlen oyollslert.
Eine Lösung von 9,6 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[i-benzylpip8ridyl-(4)J-dibenao[«,dJcycloheptadien in 45 ecm Essigsäure, 30 ecm
destillierte· Wasser und 4θ οcm wässriger 2n-Methansulfonsäure
wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Üblicher Aufarbeitung wird das erhaltene Rohprodukt aus Acetonitril umkrlstallisiert. Nach Üblicher Isolierung erhält man 6,37 g 2-Chlor-11-[i-benzylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cyoloheptatrien vom P »
152 bis 153#C.
Das als Ausgangesubstariz verwendete 2-Chlor-11-hydroxy-11-[ibenxylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,dJoycloheptadien kann auf folgend· Weise hergestellt werden:
Herstellung von 18,4 g 4->2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a>djoycloheptedienyl-(1t)j-1-DenzylpyridiniuKbrofflid (P · 195 bis
2O5*C) durch Umsetzung von 8,55 g Benzylbromid mit 12,9 B
2-Chlor-i1-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,djcycloheptadien
in Acetonitril unter Rückfluss.
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BAD ORIGINAL
Herstellung von 9,8 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[i-benzylplperidyl-(4)
!-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F » 230 bis 235PC) durch Hydrierung
von 17,3 g 4-J2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)y-1-benzylpyrldiniumbromid
bei gewöhnlichem Druolc und gewöhnliche!· Temperatur in wässrig—äthanolischem
Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin.
BeIg)IeI 18
Eine Lösung von 17,9 β 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)
]-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 90 ecm
Essigsäure und 200 ecm wässriger In-Methansulfonsäure wird
5 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 15 g Rohprodukt, die man mit einer Lösung von 4,1 g
Fumarsäure in I50 ecm Äthanol behandelt. Nach Üblicher Iso~
lierung der gebildeten Kristalle erhält man 12,4 g 2-Chlor-11-[i-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien-fumarat
vom F » 220 bis 222°C.
Das ale Ausgangsprodukt verwendete 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
kann auf folgende Weise hergestellt v;erden:
Herstellung von 21,6 g ^-ta-Chlor-ii-hydroxy-dibenzofajdjcycloheptadienyl-(11)<-1-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumbromid
(F = 250 bis 255°C) durch Umsetzung von 11,7 g 4-Methoxybenzylbroraid
mit 14,45 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo-[a,d]cycloheptadien
in Acetonitril unter RUckfluss.
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BAD ORIGINAL .
Herstellung von 18,1 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperldyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
(rohes öl) durch Hydrierung von 20,5 g 4-)2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo-[a,d
joycloheptadieny1-(11)I -1-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumbromid
bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässrig-äthanolischem Medium ir. Oegenwart von ADAMS-Platin.
Eine Lösung von 29,3 ß 2-Erom-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(%)
]-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 300 ecm v/ässriger In-Methansulfonsäure
wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhtLLt man 28,2 g Rohprodukt, die man
Äthanol
aus einem aus 100 ccm/und 40 ecm destilliertem Wasser bestehenden Gemisch umkristalllsiert. Nach Isolierung in üblicher
Weise erhält man 25,7 g 2-Brom-11-[i-nu?thylpiperidyl-(4) ]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien
vom P « 108 bis 109°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-ßrom-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)
]-dibanzö"[a,dJcycloheptadien kann auf folgende
Welse hergestellt werden:
Herstellung von 4o,7 g 2-Erom-11-hydroxy-Tt-pr/ridyl-(4)-dibenzo·
[a,d]oycloheptadlen (P - 263°C) durch Umsetzung von Pyridyl-(4}·
lithium, hergestellt aus 79 g 4-Brompyridin, mit 71,8 g 2-Brcm-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in Äther bei -700C.
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BAD
Herstellung von 48,1 g 4->2-Bitoffi-'M-hydroxy-dlben2o[a,d]cycloheptadienyl-(11)]-l-roethylpyridinlumbromid (P - 2J1 bis 234eC)
durch Umsetzung von 70 g Methylbromld mit 40 g 2-Brom-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Acetonitril
bei 8O0C,
Herstellung von 24«7 g 2-Brom-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl·
(4)]-dibenzo[a,d]cyoloheptadien (P » 2340C) durch Hydrierung
von 34,2 g 4-)2-Brom-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11κ-1-methylpyridiniumbromid bei einem Druck von 50 bar und
gewöhnlicher Temperatur in wässrig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAHS-Platin.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Brom-H-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien vom P « 1O6°C kann seinerseits wie das
2-Chlor-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadienJ Jedoch ausgehend
von 2-(4-Brombenzyl)-benzoesäure Über die nachstehende Folge
von Produkten hergestellt werden:
2-(4-Brombenzyl)-benzoesäuremethylester vom F = 560C
2-(4-Brombenzyl)-benzylalkohol (ΚρΛ o * 165 bis 167°C)
2-(4~Brombenzyl)-benzylbromid vom P * 72eC
2-(4-Brombenzyl)-phenylacetonitril (KpQf5 - 175 bis 178"C)
2-(4-Brombenzyl)-phenylessigsäure vom F -1660C, die man durch
Erhitzen in Gegenwart von Orthophosphorsäure und Phosphorsäure· nnhydrid cyolleiert.
009811/157 5
Eine Lösung von 10 g 2-Methyl-11-hydroxy-11-[i-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 200 com wässriger 0,5n-Methansulfonsäure
wird I50 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 ecm 10n-Natronlauge
und 150 ecm Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung
wird dreimal mit insgesamt 450 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (9,6 g) wird in
50 ecm siedendem Hexan gelöst. Nach JO-minUtigern Abkühlen bei
5*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 ecm eisgekühltem
Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mn Hg) getrocknet. Man erhält 8,54 g 2-Methyl-11-[i-methylpipexjdyl-(4)
]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F » 100 bis 1O1*C.
Dae als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-H-hydroxy-H-[1-methylpiperidyl-(4)]Tdibenzo[a,d]cycloheptadien
kann auf folgende Welse hergestellt werden:
Herstellung von 12,4 g 2-Methyl-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
(P- 240 bis 2410C) durch Umsetzung
von Pyridyl-(4) -lithium, hergestellt aus 23,7 g 4-Brompyridin,
mit 16,65 g 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]eycloheptadien· unter
Arbeiten in Xther bei -700C.
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BAD ORIGINAL
Herstellung von 14,25 g 4-)2-Methyl-11-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadienyl-(11)<-1-ntethylpyridiniumbroniid
(P = 220 bis 222°C) durch Umsetzung von 350 g Methylbromld mit 12,2 g
2-Methyl-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Acetonitril bei 800C.
2-Methyl-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Acetonitril bei 800C.
Herstellung von 10,1 g 2-Methyl-11-hydroxy-11-[I-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
(P »217 bis 219°C) durch Hydrierung von 14 g 4->2-Methyl-11-hydroxy-dibenzo[a,dJcycloheptadienyl-(11)(-1-methylpyridiniumbromld
bei normalem Druck und normaler Temperatur in wässrig-äthanolischem Medium in
Gegenwart von ADAMS-Platln.
Gegenwart von ADAMS-Platln.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Methyl-H-oxo-dibenzo-[a,d]cyclohaptadien
vom F » 650C kann seinerseits durch Arbeiten
wie für die oben beschriebenen anderen Produkte der gleichen
Art, Jedoch ausgehend von 2-(4-Methylbenzyl)-benzylalkohol über die folgenden·Zwischenprodukte hergestellt werden:
2-(4-Methylbenzyl)-benzylbromid vom P » 64°c
2-(4-Methylben%l)-phenylacetonitrll vom F - 40eC
2-(4-Methylben%l)-phenylacetonitrll vom F - 40eC
2-(4-Methylbenzyl)-phenylessigsäure vom F - 1240C, die man
durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien cyclisiert.
durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien cyclisiert.
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BAD
BAD
Eine Lösung von 0,8 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-[i-methylpiperidyl-(4)
]-dibs£i3o[a,d Jcycloheptadien in 20 ecm wässriger 0,5n-Methanflulfonaäure
wird 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ecm destilliertem Wesser,
7 com 10n-Natronlauge und 50 ecm Äther behandelt. Die abgetrennte
wäßsrige Lösung wird zweimal mit inegeßamt 100 ecm
Äther extrahiert, Die vereinigten Ätherlösungen v/erden zweimal rait insgesamt jSO ecm destilliertem Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der krietallisierte Rückstand (0,75 g) wird aus S ecm Acetonitril
umkristallisiert. Man erholt 0,61 g 3-Chlor-11-[1-methylpiperidyl-(4)
]-dibenzo[a,d Jcycloheptatrien vom P =>
1'476C.
Ό&Β ale Aysgangssubstanz verwendete 3-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 8,7 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo
[a,djeyeloheptadien (P « 255°C) durch Umsetzung von Pyridyl-
(4)-lithium, 'hergestellt aus 11,9 g 4-Brompyridin, rait 9,1 g
3~Chlor-11-oxo-dibenzo[a,dJcycloheptadien unter Arbeiten in
Xther bei -700C.
Herstellung von 2,25 g 4->3-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadienyl-iiijt-i-methylpyridiniumbromid
(F » 220 bis 230eC) durch Umsetzung von 3 g Methylbromid mit 2 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,djcycloheptadien
in Acetonitril bei 80-C. 009811/1575
BAD OiMT
-methyl/ Herstellung von 1,1 g 2-Chlor-i!-hydroxy-11-[V-piperidyl-WJ-dibenzo[a,djcycloheptadlen
(P - 1520C) durch Hydrierung von
1 #83 g, *-53-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)i
1-methylpyridiniumbromid bei normalem Druck und normaler Tenperatur
in wäearlg-äthanolischem Medium in Gegenwart von
ADAMS-Platin.
Das bei dießer Herstellung verwendete 3-Chlor-11-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien
vom F ·> 130*C kann seinerseits durch Arbeiten
wie für die anderen oben beschriebenen. Produkte der gleiohen Art, Jedoch ausgehend von Phenylmagnesiumbromid und
Phthalsäureanhydrid über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt
werdenι
2-(3-Chlorbonzoyl)-benzoesäure vom F » 16ΟΘΟ
2-(3-Chlorbenzyl)-benzoesäure vom F « 5O5eG
t-i3-Chlorbenzyl)-benzoeeUursiiie thy !ester (Kp0 g- « "3%9 Ms 150β€
g-(3-Ohlorbenzyl)-benzylalkohol (Kp0 ., « i62 bis I64ec)
2-(3-Chlorbenzyl)-benzylbroroid
2-(3-Chlorbenzyl)-phenylacetonitril vom F « 56 bis 570C
2-(3-Chlorbenzyl>-phenylessig3aure vom F = 8? bis 68eC, das
saan. durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu 3-Chlor
11-oxo-dibenzo[a,d]cyoloheptadien cyclisiert«,
0,8 g ^-Chlor-ii-hydroxy-ii-tl-methylplperidyl-t^ij-dibenzo-[a,d]cyoloheptadien
werden wie in Beispiel 21 behandelt und
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BAD ORIGiKAt.
ergeben 0,75 S eines Rohprodukts, das nach Umkristallisieren
auo 2 ecm Acetonitril 0,51 g 4»Chlor-11-[i-methylpiperidyl-(4)
]-dibenzo[a,d]oyoloheptatrien vom F » 127°C liefert.
Das als Ausgangssub^Etanz verwendete 4-ChlGr-H-hydroxy-H-Ö-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cyoloheptadien
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 1,75 g 4-Chlor-11~hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
(F - 218°C) durch Umsetzung von Pyridyl-(4)-lithium, hergestellt aus 7,9 δ 4-Brompyridin,
mit 6,1 g 4-Chlor-i1-oxo-dibenzo[a,d]oycloheptadien unter Arbeiten
in Äther bei -70°C.
Herstellung von 1»35 S 4-*4-Chlor-11-hydroxy-dlbenzo[a,d]-oyoloheptadienyl-»(11)(-1-methylpyridiniurabromid
(F « 250 bis 2520C) durch Umsetzung von 2*5 g Kethylbromid mit 1,5 g 4-Chlor-11^hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d
jcycloheptadien in Acetonitril bei BO9C. . -
Herstellung von 0,77 g 4-Chlor-11-hydroxy-11-[i-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,dJcycloheptadien
(F - 2120C) durch Hydrierung
von t,07 g ^-U-Chlor-ii-hydroxy-dlbenzofa^jcycloheptadienyl-(11)(-1-methylpyridiniumbroraid
bei gewöhnlichem Druck und ge-, wohnlicher Temperatur in wässrig-äthanolischem Medium in Gegenwart
von ADAMS-Platin.
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Bas bei dieser Herstellung verwendete 4-Chlor-T1-öxo~dibenzo-[&-<<?
]oycloheptadien vom P ·=» 112°C kann seinerseits auf folgende
Meias erhalten werden: ■■ ν , " . . . .
Herstellung von 59J g 3-(2-Chlorphenyl)-phthalid (F «111
bis i12fflC) durch Umsetzung von '2-Chlorphenylmagneßlumbromid
in Tetrahydrofuran mit 82,5 g 2-Fonnylbenzoesiure♦
Herstellung von 82,6 g 2-(2-Chlorbenzyl)-benzoesäure (P.* 1'3>°C)
ö'as»ch Reduktion von 87,0 g 3-(2-Chlorphenyl)-phthalid mit
Zlnkpulver in anjrooniakalisehern Medium,
Herstellung von 88,7 E' 2->(2-Chlorbenzyl/-benzoesäureinethyleßter
C&p« *" » 1^0 bis 1450C) durch Umsetzung von Methanol mit 9^,0 g
g-»(2~ChloFbenzyl) -benzoesäure unter Rückfluss in Gegenwart von
Herste llung von 29,9 g;· S-(S-ChIo rbenzyl) -benzylalkohol (F =75
him 769C) durch Reduktion von jj4,6 g 2-(2-Chlorbenzyl)-benzoesluremethylester
mit Iithiuroalurainiumhydrid in wasserfreiem.
Herstellung von 85,7 g 2-(2-Chlorbenzyl)-benzylbT-omid (KpQ Q^
158 bi$ 14O*C) durch Unisetzung von wässriger.-48-Jßiger*Bromwasserstoff
s&ure mit 78 g 2-(2-Chlorbenzyi)-benzylalkohol unter
Rückfluss,
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BAD
BAD
Herstellung von 21 g 2-(2-Chiorbenzyl)-phenylacetonitril
(F » 6^eC) diirob Einwirkung von Kaliumcyanld auf 3K),5 g
2-(2-Ghlorben£yl)-benzylbroniid in wässrig.-äthanolisohem Medium
unter Rückfluss.
Herstellung von 40,9 g 2-(2-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure
(P - 102®C) durch Hydrolyse von 41 g 2-(2-Chlorbenzyl)-phenylacetonitril
in wässrig-äthanolisehem Medium unter Rückfluss
in Gegenwart von Kaliumhydroxyd.
Herstellung von 14 g rohem 2-(2-Chlorbenzyl)-phenylacetylehlorid
durch Umsetzung von 6,3 g Thionylchlorid mit 13,0 g
2-(2-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure in benzolischer Lösung.
Herstellung von.-8»8 g 4-Chlor-11-oxo-dibenzo[aid]cycloheptadien
(P ·■ 1120C) durch Einwirkung von Aluminiumchlorid auf
13*6 g 2-(2-Chlorbenzyl)-phenylacetylchlorid in Lüsung in
Schwefelkohlenstoff,
Eine Lösung von 1,4 g rohem 2-Chlor-10-hydroxy-10-[i-methylpiperidyl-(4)]-dibsnzo[a,d]cyoloheptadien
in 40 ecm wässriger O,5n-Methansulfonsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
Naoh Abkühlen wird da3 Reaktiongemisch mit 50 ecm destilliertem Wasser verdünnt und dreimal mit insgesamt 150 ecm Äther extrahiert.
Die erhaltene saure wässrige Lösung wird mit 15'com
lOn-Natronlauge behandelt und fünfmal mit insgesamt 250 com
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BAD ORIGfNAL. . . ;
Äther extrahiert. Diese vereinigten Ätherlösungen werden viermal
mit insgesamt 16.0 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über
• suli'at
wasserfreism Natrium/getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
(1,05 g) wird «us 10 ecm Acetonitril umkristallisie.vt. Men
erhält 0,9 g 2-Chlor-10-[1 -methyipiperidyl-(4) ]-dibenzo[a,d )-cycloheptatrien
(P « 134 bis 1360C). Nach einer erneuten Kriataiiisation
aus Essl'gsäureäthyiester erhält man 0,7 £ Produkt
vom F -. 14O,5 bis 141°C.
Das rohe 2-ChAor^10^hydroxy-10-[i-methylplperidyl™t4)j^dibenzo-[a#d]cyclohep;adien
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von >,3 g 2~Chlor-10-hydroxy-10-pyridyi-i4)-dlbenzo-[a,d
Jcyclohsptadlen (P » 25QOG) durch trmsetzung von Pyridyl-(4)-lithium,
r/irgestellt aus 7^9 g 4-Brompyridini, mit β g 2-Chlor-10~
oxo-diben5o[a,d]cycloheptadien unter Arbeiten ;ln Äther bsi -70φ0>
,? von 3,6 g ^-/ar
: -(10) j-1 -methylpyrldiniunibromiä "{F. -. 247 bis 2
l&nsetsrung von 5*6 g; Methylbromid mit 3,75 ε 2-Chlor-10-h^droxy-10*pyridyl-(4J-dibsnzo[a,d
jcycloheptadien in Acetonifcrll bei ÖDOC. ■ ; ^ ''..■■'.
-Λ. ■■..'-'■■
Herstell?mg von 1,55 S roham 2-Ghlor-T0-hydroxy-i0-[t-mathyl
plp©rid?a-(4j^dibenzo[a,d]oyolchöptaßien (F - 154 bis
durch Hydrierung von 2,6 g A-
009*11/1575
BAD
heptadienyl-(10)(-1-DuethylpyrIdIntumbroniia bei gewöhnlichem
Druck und gewöhnlicher Temperatur In wässrig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Chlor~10-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien
vom P - 146 bis 147°C kann seinerseits wie
die anderen zuvor beschriebenen Produkte der gleichen Art, jedoch
ausgehend von Phenylmagneslurabrömid und S-Pormyl-S-chlorbenzoesäure
Über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt
werden:
3-Phenyi-6-ohlorphthalid vom P » 94°C
2-Benzyl-5-chlorbenzoesä'ure vom P - 128 bis 129°C 2-Benzyl-5-ehlorbenzoeisSuramethyle8ter (KpQ 2 » 155 bis 157,5°C) 2-Benzyl-5-ehlorb©nzylftlkGhQl (Kp0 15 - 146 bis 148°C) 2-Benzyl-5ÄChlorbensylbron»id vom P - 52°C S-Benzyl-S-chlorphenylaoetonitril vom F - 35°C
2-Benzyl-5-chlorbenzoesä'ure vom P - 128 bis 129°C 2-Benzyl-5-ehlorbenzoeisSuramethyle8ter (KpQ 2 » 155 bis 157,5°C) 2-Benzyl-5-ehlorb©nzylftlkGhQl (Kp0 15 - 146 bis 148°C) 2-Benzyl-5ÄChlorbensylbron»id vom P - 52°C S-Benzyl-S-chlorphenylaoetonitril vom F - 35°C
2-Benzyl-5-chlorphsiiyleeßigsäure vom F » 114,5 bis 116°CS das
man durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphcrsäure zurs
2-Chlor-1Ö-oxo-dlben-2o[a,d jcyclohep'cadien cyclisiert,
Eine Lösung von 1 ,OjJ g J-Chlor-iO-hydroxy-iO-ii-methylpiperldyl-(4)]-dibenzo{a,d]cyoloheptadien in 28 ecm wässriger O,5n-Methan-BulfonsUure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Mach Abkühlen wird das Redetiongemisch mit 50 ecm destilliertem Wasser,
JO oom te thy lsi Chlorid und 15 ecm 1On-Natronlauge behandelt. Die
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BAD ORIGINAL
-Λ7--
©bgetrennte wässrige Lösung wird .sechsmal'"mit insgesamt 18O cein
JSet^ylenchlorid. extrahiert. Die vereinigten organischen . Lösungen
warden viermal mit*.insgesamt 120 ecm destilliertem Wasser
gewaschen,. Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft,-'Der kristallisierte Rückstand (0,95 g) wird aus
5 ecm Ithanol.'umkristallisiert. Man erhält 0,6 g--"5-Chlor-10-"
£t--siethyIpipsridyl-(4) ]-dibenzo[a,dJcycloheptat^ien vom F « 1J9
--5-ChIOf-tO-hydPoxy-IOr [1-roe-thylpiperidyl-(4) j-dibenzo[a,d J
kann auf folgende Meise, hergestellt werden:
Herstellung; von J5ij5 g ^-Chlor-IQ-hydroxy-iO-pyridyl-i^J-dibenzola^dlcycloheptadien
(F * 2500C) durch Umsetzung von Pyridyl-(4)-Ilfchium,
hergestellt aus It21B g 4-Brompyridin,mit 9 g 3-Chlor-IO·
dlbenzotajjdjcycioheptadien unter Arbeiten in Äther bei
Herstellung von 4,7 g 4-)3-Chior-10-hydroxy-diben2oIa,dJcycloteptadiienyl-(tO){-1-methylpyridiniumbromid
(F■» 206pC) durch
von-6 g Methylbromid mit 4 g ^-ehlor-10-hyuroxy-iO-
~(4)-dibenzo[a^djeycloheptadien in Acetonitril bei 80°C.
von 1,25 g J-Chlor-tO-hydroxy-IO-ti-methylpiperi.dyl-(%)
J-dlbenzsöCa^joyöloheptidien (F <= I69 bis 1700C) durch Hydrierung
von 2,5> g ^-jj-Chlor-iO-hydroxy-dlbenzoXa^lcyclohepta-
dlenyl-(iOj<-1-ir.ethylpyridhniumbromid bei gewöhnlichem Druck und
■ 009811/1575
gewöhnlicher Temperatur in wäsrsrig-äthanolischem Medium in
Gegenwart von ADAMS-Platin.
Da« bei dieser Herstellung verwendete J-Chlor-IO-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien
vom P ο 96 bis 97°C kann seinerseits wie
die anderen zuvor beschriebenen Produkte der gleichen Art, Jedooh ausgehend von ^-Benzyl-^-chlorbenzoesäure über die folgenden
Zwischenprodukte hergestellt werden:
2-Benzyl-4-chlorbenzoe8äuremethy!ester (Kp0 , » 147 bis 152°C)
2-Benzyl-4-chlorbenzylalkohol (KpQ |5 -153 bis 155°C)
2-Benzyl-4-chlorbenzylbromid (KpQ ^- 148,5 bis 150°C)
2-Benzyl-4-ohlorphenylacetonitril vom F ■ 74 bis 760C
2-Benzyl-4-chlorpheny!essigsäure vom F * 157 bis 1580C, die
man durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu 3-Chlor-
lO-oxo-dibenzoCajdJcycloheptadien cyclislert.
Eine Lösung von 2,1 g- rohem 1_-Chlor-10-hydroxy-10-[1-methy 1-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 50 ecm wässriger OiSn-Methansulfonsäure v/iixi 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ecm Äther und 20 ecm 2n-Natronlauge behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung
wird dreimal mit insgesamt 150 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 100 ecm destilliertem
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2 g) wird aus 30 ecm
009811/1575
BAD
Acetonitril uinkristalltslert. Plan erhält 1,7 S j-Chlor-loft
-methylpiperidyl-(4) ]-dibei:zo(a>dJcycloheptati'ien (F = 149°C),
das nach u7nkrt3tal Ii sation aus Äthanol und denn aus Essigsäüreäthy!ester
bei 156°C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete i-Chlof-10-hydroxy-IO-[1-ii»thylpiperidyl-(4)"]--dibenzo{a,d]cycloheptadien
kann auf folgende Weise hergestellt werden j
Herstellung von >*5 g i-Chlor-'iö-hydroxy-IO-pyriciyl-C^i-dibenzo-[aidjcycloheptadien
(F « 258°C) durch ürnsetzunß von P2/ridyl-(4)-lithium,
hergestellt swö ti g 4-Brompyridin, mit 8,5 g 1-ChloriO-oxo-dibenzo[ajd]cjc,loheptadien.
uoner Arbeiten in Xther bei *
-700C.
Herstellung von 3,65 g ^-li-Chlor-IO-Kydroxy-dlbenzota/dJcycloheptadienyl^ioji-^-methylpyridiniurabromid
(F » 277eG) durch Umsetzung von 5x9 g Methylbromid mit 5,4 g 1 -Chlor-TO.-hydroxy-10-f-dibenzo[a,djcyaloheptadien
in Acetonitril bei 80*C.
von 1,8 g rohem -t-
( Ϊ88,
dwrck Hyörleruisg: von 3,5 -ß-^-fi'-GhIor-1-ö
Cfoioheptadisayl-(ip)j-7-msthyJ.pyfidiiiiumbroinid bei gewöhnlichem
3*rucfet ted gswöhniich.er- Temperatur in wSssrig-fitfianöli^ehem Me-
<khm in ©egoawart von ADAKS-Platin, .; . , „ :. :.^;.λ:'- .U/""' -
0.09011/1575 "■'-:■
BADGRKäfNAL
- so -
Das bei dieser Herstellung verwendete 1-Chlor-IO-oxo-dibenzo-[afd]cycloheptadien
vom P ■ 142°C kann seinerseits wie die anderen zuvor beschriebenen Produkte der gleichen Art, jedoch
auegehend von 7-Chlorphthalid über die folgenden Zwischenprodukte
hergestellt werden:
3-Brom-7-chlorphthalid vom P ■ 930C
2-Fonnyl-6-chlorbenzoesäure vom P « 183 bis 184°C 3-Phenyl-7-ehlorphthalid vom P « 88°C
2-Benzyl-6-chlorbenzoesä"ure vom P - 133 bis 134°c S-Benzyl-o-chlorbenzoeaäuremethylester (Kpn ir » 141 bis 1500C) a-Benzyl-ö-chlorbenzylalkohol vom P - 65 bis 660C a-Benzyl-o-chlorbenzylbroroid (KpQ 1 » I35 bis U4°c) a-Benzyl-e-chlorphenylacetonitril (KpQ , «^ 145 bis 162°C) 2-Benzyl-6-chlorphenylessig8Sure vom F « 1320C, die man durch Erhitzen in Gegenwart von PoIyphosphorsäure zu 1-Chlor-10-oxodibenzo[a,d]cycloheptadien cycllsiert.
2-Fonnyl-6-chlorbenzoesäure vom P « 183 bis 184°C 3-Phenyl-7-ehlorphthalid vom P « 88°C
2-Benzyl-6-chlorbenzoesä"ure vom P - 133 bis 134°c S-Benzyl-o-chlorbenzoeaäuremethylester (Kpn ir » 141 bis 1500C) a-Benzyl-ö-chlorbenzylalkohol vom P - 65 bis 660C a-Benzyl-o-chlorbenzylbroroid (KpQ 1 » I35 bis U4°c) a-Benzyl-e-chlorphenylacetonitril (KpQ , «^ 145 bis 162°C) 2-Benzyl-6-chlorphenylessig8Sure vom F « 1320C, die man durch Erhitzen in Gegenwart von PoIyphosphorsäure zu 1-Chlor-10-oxodibenzo[a,d]cycloheptadien cycllsiert.
Beispiel 26 ' ..
Eine Lösung von 0,8 g 4-Chlor-10-hydroxy-10-[i-methyIpi;per£dy:).~
(4) ]-dibenzo [ajjdicycloheptadien in 20 ecm wässriger 0
Bulfonsäure wird I50 Minuten unter Rückfluss erhitze
tlonegemisoh wird ssach Abkühlen mit 10 ecm destHlierte?;= Wasser
verdünnt und dann mit 20 com Äther und 3 ecm 5n»NatroRtaiAgm
behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird sv/eimal mit ins
gesamt 4o ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen
werden dreimal Bit insgesamt 30 ecm destilliertem Wasser ge-
009811/1575
BAD ORIGINAL
waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,
per Rückstand (0,75 g), gelöst in 3 ecm Äthanol, wird
näit 0,27 g Fumarsäure in Lösung in 3 ecm Äthanol behandelt. Nach
1-stündigem Abkühlen bei 3°C werden die gebildetan Kristalle
abgesaugt, mit 2 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter
vermindertem Druck (20 mm Bg) getrocknet. Man erhält 0,86 g
4-Chlor-10-[i-methylpiperidyl-(4)i-dibenzo[a,d}cyeloheptatrlenfumarat
vein P - 1980G.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Ghlor-iO-hydroxy-10~[i-Eß8thylpiperidyl-(4)
j-dibenzofa^d 3cycloheptadien kann auf folgende
Weise hergestellt werden;
Herstellung von 2,8 g ^-
[aj>d Joyclohe pt ad ien (P ■ 264°C) durch Umsetzung von Pyridyl-(4 U lithium, hergestellt aus 6,3 g 4-Brompyridirv, mit 4,85 g 4-Chlor 10~oxo-diben2o[a,d]cycloheptadien unter Arbeiten in Äther bei
[aj>d Joyclohe pt ad ien (P ■ 264°C) durch Umsetzung von Pyridyl-(4 U lithium, hergestellt aus 6,3 g 4-Brompyridirv, mit 4,85 g 4-Chlor 10~oxo-diben2o[a,d]cycloheptadien unter Arbeiten in Äther bei
Herstellung von 1,85 g ^-H-Chior-iO-hydroxy-dibenzofaidjcycloheptadienyl-(i0)(-1-raethylpyridiniunibroraid
(F *= 245°C) durch Umsetzung von 2,5 g Methylbromid mit 1,63 g 4-Chior-10-hydroxy-10-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in Acetonitril bei 8O0C. .
HerBtellung von 1,02 g ^-Chlpr-IO-hydrcxy-iO-Ci-aisthylpiperidyl-
009811/157 5
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
(4)J-dibenzo[a,d]cycloheptadieh (F « 183°C) durch Hydrierung
von 1,5 g 4->4-Chlor-10-hydroxy-dibenzoia,d]cycloheptadienyl-(10)
η i-niethylpyridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher
Temperatur in v/äesrig-äthanol/^schem Medium in Gegenwart
von ADAMS-Platin.
Das bei dieser Herstellung verwendete 4-Chlor-10-oxo~dibenzo-[a,d]cycloheptadien
vom P » 139 bis 14O°C kann seinerseits
wie die anderen zuvor beschriebenen Produkte der gleichen Art,
jedoch ausgehend von 2-Benzoyl-j5-ehlorbenzoesä'ur3 über die folgenden
Zwischenprodukte hergestellt werden:
2-Benzyl-3-chiorbenzoesäure vom P - 1490C
2-Benzyl-j5-chlorbenzoesäuremethylester (KpQ ^ = 146 bis 151 °C)
S-Benzyl-^-chlorbenzylalkohol (Kp0 1'- 157 bis 1590C)
S-Benzyl-^-chlorbenzylbromid
2-Benzyl-3-chlorphenylacetonitril vom F =* 56 bis 59°C
2-Benzyl-3-chlorphenylacetonitril vom F =* 56 bis 59°C
P-Benzyl-^-chlorphenylessigsäure vom F *» 1020C, das man durch Erhitzen
in Gegenwart von Polyphospho-rsäure zum 4-Chlor-10-cxodibenzo[a,d]cycloheptadien
cyclisiert.
Zu einer auf 150C abgekühlten Lösung von 10 g 2-Methylthlo-i1-[i-methylpiperidyl-(4)
]-dIfcenzo[a,d "jcycloheptatrien in 120 ecm
Essigsäure setzt man innerhalb von 5 Minuten 0,84 ecm %n-Schwefelsäure
zu. Man giesst dann innerhalb von 12 Minuten un-
00 9811/1575 ,
BADORIGIMAt
ter Halten der Temperatur unterhalb 15PC eine Lösung von 2,92
ecm J1,1 tigern Wasserstoffparoxyd in 15 -ecm Essigsäure ein. Nach
16-stündigem Rühren bei Zimmertempsratursetzt man 0,6 g 5 /6ige
Palladiumkohle zu, um den überschuss an Wasserstoffperoxyd zu
zerstören, und rührt noch 2 Stunden weiter. Nach Abtrennen von
Palladium und Kohle, wird die Lösung durch Erhitzen bei 6O°C
in schwachem Vakuum auf ein kleines Volumen"Gebracht.. Der Rückstand
wird in*-500'ecm-destilliertem Wasser aufgenommen, und die
erhaltene Lösung wird mit 300 ecm gewöhnlichem Äther gewaschen.
Die saure wässrige Phase wird abgetrennt und dann mit 10n-Natronlauge bis zu pH 10 alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unterhalb
20°C gehalten und in Gegenwart von 300ecm Äther gearbeitet
wird. Nach Wasohen der Ätherextrakte bis zu Neutralität mit Insgesamt 450 ecm destilliertem Wasser, Trocknen über
wasserfreiem Kaliumcarbonat,*Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man 10,5 g Rohprodukt. Dieses wird in 50 ecm
siedendem Äthanol aufgenommen und dami mit 3.5 κ Maleinsäure
behandelt. Nach Kristallisation. Absaugen und Waschen der Kristalle erhält man 8,7 g 2-Methansulfinyl~11-[>-mathylpiperi~
dyl-(4)^-dibenzo[a^cycloheptatrien-maleinat vom P β 195^ bis
Beispiel 28 -
Zu einer auf 15eC abgekühlten Lösung von 12,5 g 2-Methylthio-1!-[i-methylpiperidyl-C^)]-dibenzo[asdjcyölohepratrien
irr 155 com Essigsäöi=® setzt man gfio8 ecm 36n-Schwafelfiääu^e und dann eine
. 009 811/15 7 5
BAD ORIQfNAL. :
BAD ORIQfNAL. :
Lösung von 7>3 ecm 31,1 tigern Wasserstoffperoxyd in 20 ecm
Essigsäure zu. Nach 16-Stündlgern RUhren bei Zimmertemperatur
und den gleichen Behandlungen wie im vorhergehenden Beispiel
erhält man 12,6 g eines Rohprodukts, das man aus 45 ecm Äthanol
umkristallisiert, Man erhält so 9,3 g 2-Methansulfonyl-11-[1-
methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom P * 16}
bis 165°C -
009811/1575
BAD ORIQI^JÄt.'Ά
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzc[a.,d]oycloheptatrien-
- .derivaten der allgemeinen Formel
in der eines der Symbole X ein Wasserstofffatom und das andere
ein Wasserstoff- oder Kalogenatem oder einen Alkyl-,
Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulf Inyl- oder ftlk&nsulfonylrsst
bedeutet und R ein/Wasserstoffatom oder einen Alkyl>·,, Alkeayl«,
Alkinyl.-. Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalfcyl- oder
Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der
Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten ȟb der Gruppe dar Halogenatome und der
Alkyl-, Alkoxy- t Amino- und "Trifluorxsthylrcstθ■substituiert
sein kann, bedeutet, :«obel die Alkylreste und die A?.kylteile
der verschledeneR esiaav&ct Rfefste Λ bis 5 Kohler.stoffatcraa unöi
die Alkenyl und Alkinyli'ests eoviis die Alkenylteile der Phenol-
OGSai1/157 5
Neue Untertagen
BADORIGIMÄL
alkenylreste 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, eowie von
d«ren Additionssalzen mit Säuren und quaternKren Aramonlumderix'aten,
dadurch gekennzeichnet, dass man
ein Dibenzo[a,djcycloheptadien der allgemeinen Formel
in der die Symbole die oben angegebenen Eedeutungsn besitzen,
einer Waseerabspaltung unterzieht oder
für die Verbindungen, für welche R ein Wasserstoffatom ist,
zunächst eine Verbindung herstellt, in der R einen leicht durch ein W-ssserstoffatom ersetzbaren Substituenten bacleu.tet,
und anschliessend diesen Substituenten durch ein V/aes-sratoffatom
ersetzt cd
falls R die nachfolgend für Re angegebene Bedeutung besitzt,
einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
Y-R1
0098 1 1/1575
BAD ORfGiNAL
in der R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-,
Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest,
in denen der Phenylring gegebenenfalls wie oben für R angegeben
substituiert ist und Y einen reaktionsfähigen Esterrest bedeuten, mit einem Dibenzo/~a,d_7-cycloheptatrienderivat der
allgemeinen Formel
in der die Symbole X die oben angegebenenBedeutungen besitzen,
umsetzt oder
für die Verbindungen, für weiche einesder Symbole X ein Wasserstoff
atom und das andere ein Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylrest
ist, die entsprechenden Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere
ein Alkylthiorest ist, oxydiert
und gegebenenfalls die Basen in Additionssalze mit Säuren oder
in quaternäre Ammoniumderivate überführt.
00981UlS? 5
BAD
BAD
2. Als neue Verbindungen Dibenzo£a,dJcycloheptatrienderiTate
der allgemeinen Formel
worin X und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, do wie
deren Additlonsealze mit Säuren und quaternäre
009811/157 5
BAD ORIGINAL
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