DD143768A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidon-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 1,5-d.isubstituierter-2-Pyrrolidone, die in ihrer . chemischen Struktur und ihrem biologischen Charakter den Prostaglandinen ähneln. Die neuartigen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders selektive biologische Wirksamkeit aus. Zur Herstellung von 50-(Tetrahydropyran-2 '--yloxyraethyl) -2-pyrrolidon 1 (als beispielsweise Verbindung) wird 5-D-Hydroxy-methylen-2~pyrrolidon unter einer Stickstoffatmosphäre mit Methylenchlorid, Dihydropyran und p-Toluolsulfcn (tosic) säure urngesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung extrahiert. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindungen sind beispielsweise 1-(6 '-Carboxyhexyl) ~5ß - {3 ' 'ä-hydroxy-4 · *-phenylbut~1 ' '-enyl) -2-pyrrolidon und das Sa-Epimer davon -oder 1-(6*-Carboxyhex-2'-enyl)~5£?~(3' 'a -hydroxy-4· '-phenoxybut-1 * '-enyl)-2pyrrolidon und das 5a-Epimer davon.

Description

-a-

13 369

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuartiger 1,5-disubstituierter-2-Pyrrolidone, die in ihrer chemischen Struktur und dem biologischen Charakter den Prostaglandineη ähneln.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Die C₂Q-ungesatt igten als Prostaglandine bekannten Fettsäuren bilden eine große Familie von in der Natur vorkommenden Verbindungen. Diese Moleküle können sogar fünf asymmetrische Zentren haben und liegen in den vielseitigsten biologischen Geweben vor oder können daraus eine Reaktion, hervorrufen. Ein Beispiel für eine bestimmte Art der Prostaglandin-Generation Ξ ist das unten dargestellte

H OH Prostaglandin

Gemäß der normalerweise für die Beschreibung der Stereochemie von Prostaglandinen verwendeten Formelzeichnung stellt eine dicke Linie die /3-Konfiguration dar, die als Bindung definiert wird, die sich aus der Papierebene zum-Betrachter au heraushebt. In einer ähnlichen Weise stellt eine gestrichelte

13 3.

oder unterbrochene Linie die oi-Konfiguration dar, die als Bindung definiert wird, die hinter die Papierebene und vom Betrachter weg reicht. Somit hat das oben dargestellte Prostaglandin E₂ am Kohlenstoffatom 8 die ö(-Konfiguration und am Kohlenstoffatom 12 die /3-Konfiguration. /S. Bergström, u. a., Acta. Chem. Scand., 1_6, 501 (1962)7«

Mit Hilfe der gleichen Terminologie stellt eine wellige Linie eine Mischung der beiden Formen d und /3 dar. Somit repräsentiert ein 2-Pyrrolidon der Struktur:

eine Mischung τοη Epimeren

Unter Bezugnahme auf das Pyrrolidon der Struktur B und des oben gezeigten Prostaglandins E~ kann ein stereochemischer Vergleich zwischen den beiden Gruppen von Verbindungen vorgenommen werden. Die Stereochemie an den Positionen 12 und 15 ist bei beiden Arten die gleiche, aber die an der Position 8 ist anders. Das heißt, die Konfiguration der C8-C7-Bindung des Prostaglandins E ist ex j dagegen liegt die der N8~C7-Bindung gemäß der Darstellung in der obigen Zeichnung in der Papierebene. Eine andere Möglichkeit für die Darstellung der beiden obigen Beispiele, die ein besseres Verständnis für diesen Unterschied in der Konfiguration vermitteln wird, ist die unten gezeigte hochkant stehende Zeichnung:

OH

B H

Prostaglandin E

worin A und B für die beiden Seitenketten der Beispiele stehen. Hier zeigt die Darstellung die Verdeckung der A—C8-Bin~ dung durch die C12-H-Bindung und die Verdeckung der C12-H-Bindung durch die C8-H-Bindung im Falle des Prostaglandins E und die halbierende Position der A-N8-Bindung in bezug auf den durch B-C12-H im Falle des Pyrrolidons gebildeten Flächenwinkel. Diese Differenz in der Konformation ist die Folge der Sbenflächigkeit, die durch die Amidkomponente des Pyrrolidons hervorgerufen wird. /""Basic Principles of Organic Chemistry" (Grundprinzipien der organischen Chemie), J. D. Roberts und M. C. Caserio, W. A> Benjamin, New York, 1965, s. 6747. .

213 3

Ein systematischer Name für ein 1,5-disubstituiertes-2-Pyrrolidon der Struktur:

OH

ist 1-(6'-CarT3oxylliexyl)-5ß-(3"G/ -hydroxyoct-1 "-enyl)-2-pyrrolidon und es kann auch als ein Derivat von Λ "1-Desoxyprostaglandin E, bezeichnet werden; d. h. 8-Aza~11-desoxy-PGE,.

Die entsprechende e-Aza-H-desox-y-PGE^-Verbindung hat folgende Struktur:

H OH

worin die einfache Bindung zwischen C2^T und C3¹ durch eine Doppelbindung ersetzt worden ist. Die entsprechende 8-Aza-11-desoxy-PGE_n-Verbindung hat folgende Struktur:

213 36

worin die .Doppelbindung zwischen C1" und C2" durch eine einfacheBindung ersetzt worden ist.

Die oben genannten Pyrrolidone haben verschiedene Asymmetriezentren und können in.der razemischen (optisch inaktiven) Form und in einer der beiden enantiomorphen (optisch aktiven) Formen vorliegen, d. h. in der rechtsdrehenden (D) und der linksdrehenden (L) Form. Wie oben dargestellt wurde, zeigt jede Pyrrolidonstruktur die betreffende optisch aktive Form oder das Enantiomere, die (das) teilweise von D-Gflutaminsäure abgeleitet werden kann. Das Spiegelbild oder die optische Antipode jeder der oben angeführten Strukturen stellt das andere Enantiomere jenes Pyrrolidons dar und ist teilweise von !»-Glutaminsäure ableitbar.

Beispielsweise kann die p-ptlsche Antipode von 1-(6'Carboxyhexyl)-5 ß-(3"o^-hydroxyoct--1 "-enyl)-2-pyrrolidon folgendermaßen gezeichnet werden: .

und wird als 1-(6^l-Carboxyhexyl)-5oi-(3" /3-hydroxyoct-i"-. enyl)-2-pyrrolidon bezeichnet.

Die razemische Form des obigen Pyrrolidons enthält die gleiche Anzahl eines bestimmten Enantiomeren und seines Spiegelbildes. Wenn auf die razemische Form einer hier angeführten Verbindung verwiesen werden soll, dann wird dem Namen der Verbindung das Symbol "raz" vorgestellt v/erden. Dieser Terminus soll dann ein

213 3

äquimolares Gemisch der D- und der L- oder der enantiomorphen Form bedeuten und wird genau dadurch repräsentiert.

Bin Paar optischer Isomere, die optische Antipoden oder Enantiomere sind, stehen durch die Inversion der absoluten Konfiguration an allen ihren Asymmetriezentren in Beziehung. Im Gegensatz dazu bedeutet das Paar von Isomeren, wenn die Beziehung eine Umkehrung der absoluten Konfiguration an einem oder mehreren, jedoch nicht an allen, AsymmetrieZentren ist, Epimere oder Diastereomere. Beispielsweise sind 1-(6'-Carboxyhexyl)-5ß-(3"ol-hydroxyoet-1"-enyl)-2-pyrrolidon und 1-(6·- Carboxyhexyl)-5c/-(3"ol-hydroxyoct-1ⁿ-enyl)-pyrrolidon Diastereomere, die durch eine Inversion der Konfiguration et-' wa des C5-Atoms in Beziehung stehen und jeweils folgendermaßen dargestellt werden:

CO₀H

CO₀H

Es ist eine Tatsache, daß durch chemisches Experimentieren an jedem Glied eines enantiomorphen Paares oder an einem Gemisch der beiden die gleichen und identische Ergebnisse erzielt v/erden können.

Wie bereits erwähnt wurde, führt die Substitution eines Stickstoffatome s für das Kohlenstoffatom an C8 zu einer dramatischen Veränderung in der dreidimensionalen Konformation des resultie-

renden Prostaglandins. Da die Struktur mit der biologischen Aktivität in Beziehung steht und eine subtile Veränderung in der Struktur wie eine Konformationsveränderung oftmals eine tiefgreifende Wirkung auf die biologische Aktivität hat, wurde eine derartige Llolekülmodifikation von Prostaglandinen durch Substitution von Heteroatomen kürzlich untersucht. Die meisten Verbindungen sind Versuche bei der Untersuchung von Heterotatom-Substitutionen an der C9- und C11 Prostaglandin-Stellung und umfassen Beispiele wie 9-0xaprostaglandine /I. Vlattas, Tetrahedron Let., 4455 (197417, 11-Oxaprostaglandine /Α.. Fougerousse, Tetrahedron Let., 3983 (1974); und S. Hanessian u. a., Tetrahedron Let., 3983 (1974)/ und 9-Thiaprostaglandine /I. Vlattas, Tetrahedron Let., 4459 (1974)7.

Zwei Arten von 8-Aza-ii-desoxy-prostaglandinen E, mit der natürlichen CO-Seitenkette, d. h. Verbindungen mit der Aza-Sub~ stitution an C8 von 11-Desoxyprostaglandin E, und .E₂ sind auch in der Literatur erwähnt worden /G. Bolliger und J.· M. Muchowski, Tetrahedron Let., 2931 (1975) (Aug. 1975); und ΰ. W. Bruin, u. a. Tetrahedron Let., 4599 (1975)/. Diese Beispiele von Pyrrolidonverbindungen liegen außerhalb des Rahmens der · Erfindung, die eine Komplexität und Molekülveränderung an der Ci-Prostaglandin-Position und in der CO-Seitenkette auf höherer Stufe darstellt. Bei diesen in der Literatur genannten Beispielen wird über relativ wenig biologische Aktivität berichtet, und sie können in Form und Molekülkomplexität mit den neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen werden.

Die natürlichen Prostaglandine und viele ihrer Derivate wie die Ester, Acylate und pharmakologisch annehmbaren Salze sind äußerst starke Induktoren verschiedener biologischer Reaktionen /Ϊ). E. V/ilson, Arch. Intern. Med. 133, (29) (1974)/ in aus glatten Muskeln bestehenden Geweben, wie denen des Kreis-

lauf-, Lungen-, Magendarm-' und Fortpflanzungssystems, in \ Zellgeweben- wie dem Zentralnerven-, leber-, Fortpflanzung-, Magendarm-, Lungen-, Nieren-, Epidermis-, Kreislauf- und Adiposesystem, und sie wirken auch als Vermittler beim Homöostaseprozeß. Aufgrund dieses großen Reaktionsbereiches ist es klar, daß Prostaglandine an den grundlegenden biologischen Prozessen der Zelle beteiligt sind. Diese grundlegende Beteiligung von Prostaglandinen wird durch die Tatsache erhärtet, daß sie in den Zellgeweben fast aller tierischen Organismen zu finden sind.

Auf einer solchen Zellebene können die Wirkungen nahe verwandter natürlicher Prostaglandine oftmals entgegengesetzt sein. Zum Beispiel besteht die Wirkung von PGE₉ bei den menschlichen Blutplättchen in einer Verstärkung der Aggregation, während die von PGE. die Inhibition der Aggregation ist.

Diese entgegengesetzten Wirkungen sind auch bei Geweben zu beobachten. Zum Beispiel zeigt sich die in vivo Wirkung von PGE₂ auf das Kreislaufsystem von Säugetieren in der Erzeugung von Hypotension, wogegen die Wirkung von YGF^ in vivo Hypertonie ist £S. B. Lee, Arch. Intern. Med., 133, 56 (1974)/. Allerdings ist die Möglichkeit, die biologische Wirkung von Prostaglandinklassen aufgrund solcher Beobachtungen vorauszusagen, gegenwärtig noch sehr illusorisch« Während zum Beispiel die cardiovaskulären Wirkungen von PGEp und ^GFp ^wie oben beschrieben entgegengesetzt sind, ist ihre in vivo oder in vitro Wirkung auf den glatten Uterusmuskel bei Säugetieren gleich und stimulierend (ruft Zusammenziehung hervor) /H. R. Behrman, u. a., Arch. Intern. Med., 131 77 (1974)/.

Bei der Herstellung synthetischer pharmazeutischer Mittel ist eine der Hauptaufgaben die Entwicklung von Verbindungen,

die in ihrer pharmakologischen Wirkungsweise äußerst selektiv sind und die gegenüber ihren in der Natur vorkommenden Verwandten eine längere Aktivitätsdauer aufweisen. Bei einer Reihe von Verbindungen, die den natürlich vorkommenden Prostaglandinen ähnlich sind, führt die Erhöhung der Selektivität einer einzigen Verbindung gewöhnlich.zur Verstärkung einer prostaglandin-artigen Wirkung und sur Verringerung der anderen. Durch Erhöhung der Selektivität könnte man die schweren Nebenwirkungen, die häufig nach der Verabreichung der natürlichen Prostaglandine auftreten, mildern; zum Beispiel diejenigen Nebenwirkungen des Magendarmkanals wie Diarrhöe und Erbrechen, oder cardiovaskuläre Webenwirkungen, wenn Bronchiodilatatorwirkungen gewünscht werden. Neuere Entv/icklungen mit dem Ziel, die biologische Selektivität zu erhöhen, umfassen die 11-Desoxyprostaglandine /%, H. Anderson, Arch. Intern. Med., 132, 30 (1974) Review/, 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-ii-desoxy-15-substituierte-CO-pentanorprostaglandine ßl. R. Johnson u. a., US-PS 3.932.389J⁷, wo bestimmte Kodifikationen angeführt werden, die selektive Eigenschaften hinsichtlich GefäßerWeiterung, Verhütung von Ulkusbildung und Empfängnis, Erweiterung der Bronchien und Blutdrucksenkung erzeugen, 16-Phenoxy-1o-cc-tetranorprostaglandine mit empfängnisverhütenden Eigenschaften, (GB-PS 1.350.971) und 1-Imid- und 1-Sulfonimidprostaglandine (US-PS 3.954.741).

Ziel der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Formel:

und des C5-Epimeren darin, worin

Q eine Gruppe der Formel -COOR¹; Tetrazol-5-yl; N-(Acyloxymethyl)tetrazol-5~yl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe; N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl; N-(Tstrahydropyran-2~yl)-tetrazol-5-yl oder eine Gruppe der Formel -C(MHR" ist; .

W eine einfache oder eine cis-Doppelbindung ist;

Z eine einfache oder eine trans-Doppelbindung ist;

_o0H ß-

M = °>N. ^oder \ ^ist>

OH

R oi-rThienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenoxy, worin der Substituent Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R¹ Wasserstoff, Alkyl mit -f bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder p-Biphenyl ist; und R" -COR¹¹¹ · oder -SO₂R"' ist, worin R"^f Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und die Alkalimet8.11-, Erdalkalirnetall- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, in denen Q eine Carboxylat- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe ist.

Darlegung des Wesens der Erfindimg:

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrrolidon der folgenden Formel:

CH₂OT II

worin T eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, entweder (a) mit einer Verbindung der Formel:

III

worin X Chlor, Brom oder Jod ist und W und Q die oben erläuterte Bedeutung haben, oder (b) mit einer Verbindung der Formel XCH₂CH(OY)₂, worin X die oben angeführte Bedeutung hat und Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt wird, und wenn die Reaktion mit einer Verbindung der Formel III durchgeführt wurde, die Schutzgruppe T entfernt wird und der entstandene Alkohol zu dem Aldehyd oxydiert wird, und dann die zweite Seitenkette durch Umsetzen des Aldehyds mit einem Phosphonat der Formel:

(alk-0)_pP0CH₂C0CH₂R IV

worin alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, hinzugefügt wird; und wenn die erste Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XCH₂CH(OX)₂ in beliebiger Reihenfolge erfolgte, (c) die Schutzgruppe Y entfernt wird, um das Aldehyd freizusetzen, und dieses mit Ph-,P=C(CHp),Q zur Anfügung der oberen Seitenkette umgesetzt wird; und (d) die Schutzgruppe T entfernt wird und die entstandene Verbindung oxydiert wird, um den gebildeten Alkohol in das entsprechende Aldehyd umzuwandeln, und das entstandene Aldehyd mit einer Verbindung der obigen Formel IV oder dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz davon umgesetzt wird, um die untere Seitenkette anzufügen; und wenn es verlangt' wird, die resultierende Verbindung der Formel I anschließenden Reaktionen unterzogen v/ird, die als solche für die Herstellung anderer begehrter Produkte der Formel I bekannt sind.

Die neuartigen Pyrrollidonverbindungen der obigen Formel I,

,H

worin M

oder

- 12

ist, sind prostaglandinartige Ver-

bindungen, die selektive und starke biologische Wirksamkeit besitzen. Diejenigen Verbindungen der..Formel I, worin M=O ist, sind nützliche Zwischenverbindungen, die zur Bildung der 15-Hydroxyverbindungen nach der Beschreibung und den. Ansprüchen in der Anmeldung Hr. 200468 hydriert werden können.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren nach obiger Beschreibung für die Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Formel:

3 4

und des C5-Spimeren davon, worin Q, W, Z und R die oben erläuterte Bedeutung haben, und die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, worin Q eine Carboxylat- oder Tetrazol-5-yl—Gruppe ist; gekennzeichnet dadurch, daß eine Pyrrolidonzwischenverbindung der Formel: ·

worin Q und V/ die oben angeführte Bedeutung haben, mit dem

Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz eines Phosphonats der Formel:

. CaIk-O)₀POCH₀COCH₀R

IV

worin R die oben angeführte Bedeutung hat'und alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt wird.

Verbindungen, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens . hergestellt wurden und selektive prostaglandinartige biologische Wirksamkeit besitzen, sind solche der folgenden Formeln:

OH

worin W, Z .und H die oben erläuterte Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt v/erden wegen ihrer selektiven biologischen Wirksamkeit folgende Verbindungen:

1-(6'-Carboxyhexyl)-5_/ß-(3"oⁱ--hydroxy-4^ll-phenylbut-1 ^H-enyl) -2-pyrrolidon und der Methylester und das 5ol -Epimer davon,

-hydroxy-4"-phenylbut-1 -enyl)-2-pyrrolidon und das 5^-Spimer davon,

1~(6'-Carboxyhexyl)-5 /3-(3"C<.-hydroxy-4^II-phenylbutanyl)-2-pyrrolidon und das 5oi -Epimer davon,

1-(6^f-Carboxyhexyl)-5 Z⁵ -(3"Oi -hydroxy-4"-phenoxybut-1 ^!t-enyl) —2-pyrrolidon und das 5^.-Epimer davon,

1-(6^l-Carboxyhex-2'-enyl)-5yS -(3^tf<^ -hydroxy-4"-phenoxybut-1 " -enyl)-2-pyrrolidon und das 5^C>C-Epiraer davon,

-|-(6^f-Carboxyhexyl)-5/S -(3"cs£-hydroxy-4"-phenoxybutanyl)-2-pyrrolidon und das 5 ei -Epimer davon,

die Verbindungen, worin 6*-(TetraEol-5-yl) die 6'-Carboxygruppe jeder der oben besonders bevorzugten Verbindungen ersetzt,

213

und die Verbindungen, worin ein 3"/3 -Hydroxy die 3ⁿd-Hydroxygruppe jeder der oben genannten 6'-Carboxy- und 6'-(Tetrazol-5-yl)-Verbindungen ersetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch die folgende sechsstufige Sequenz erklären, bei der die beiden Seitenketten, die o( oder obere Seitenkette und die cO oder untere Seitenkette an den Pyrrolidonring angefügt werden und bei der von einer aufgelösten Aminosäure, D- oder !-Glutaminsäure, ausgegangen wird. Die Wahl des von der D- oder !-Glutaminsäure ausgehenden Weges liefert die absolute Bestätigung von C5 des 2-Pyrrolidonringes und sagt unbedingt die Notwendigkeit voraus, diese Position am Ende der Synthese aufzulösen. In der folgenden Beschreibung wird die D-Konfiguration gezeigt. Die Verbindungen mit !-Konfiguration können durch die gleiche Sequenz von !-Glutaminsäure hergestellt werden.

Die durch Schema A gezeigte Synthese-Sequenz zeigt_die Methoden, mit deren Hilfe die c?s-Kette an den 2-Pyrrolidonkern angefügt wird. Durch die Methoden wird in jedem Fall eine Pyrroli'donzwischenverbindung 1_9 geschaffen, die nur an der C2'~C3'-Bindung abweicht. Die Endprodukte der Formel I können dann aus der Zwischenverbindung 1_9 nach den in den Schemata B, C und D dargestellten Methoden synthetisiert v/erden.

3 36

Schema A - c*i --Kettenanfügung

17

XCH₀CH(OY),

OY

CH₂OT

. . CHO

J Sfc^- OH

(g)

OH

N-

OH

Eine kurze .Zusammenfassung der Schritte von Schema A sieht folgendermaßen aus. Der erste,- mit (a) bezeichnete Schritt, der die Zyklisierung von D-Glutaminsäure zu Methyl-D-pyroglutamat und die Reduktion des Pyroglutamats zu 5-D-Hydro2ry-2-pyrrolidon zeigt, ist bekannt /V^-. Bruckner, u. a., Acta. Chim. Hung. Toraus, 21., 106 (1959)/. Der zweite Schritt (b) ist der Schutz der Hydroxymethylgruppe durch das Schutzmittel T, "bei dem es sich um jede für den Schutz des Hydroxyls gegenüber Alkylierung geeignete Gruppe handeln kann, zum Beispiel Benzyl, Dimethy1-t-butylsilyl, Acetyl, 1-Äthoxyäthyl oder speziell Tetrahydropyranyl. Die Schritte (c) und (e) veranschaulichen die Alkylierung des Natrium- oder Lithiumsälzes von Pyrrolidon ± durch Alkylierungsmittel der Formel:

"bzw. XCH₂CH(OY)₂, worin X gleich Cl, J oder vor allem Br ist; Q CO₂R', N-(Acyloxymethyl)tetrazol-5~yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthalidyl)tetrazol-5-yl, N-(Tetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl oder Tetrazol-5-yl ist; Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und V/ und R¹ die oben angeführte Bedeutung haben. Schritt (d) betrifft die Entfernung der Schutzgruppe T, wobei die Methode dafür von _v der Identität von T abhängen wird. Schritt (f) ist die Entfernung des Schutzes von der Pyrrol'idonverbindung ;1j3> um in situ 1~(Äthan-2^l-al)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon zu erzeugen, das in innigem Gleichgewicht mit der Hemiacetalverbindung 2 "vorliegen kann. Schritt (g) ist eine Wittig-Reaktion des Gleichgewichts-Gemisehs, das Bicyclo f4,3,Ojnonan-5-on, 5. mit einem Phosphoran der Formel PIwP=CH(CH₂)-Q, worin Q die oben angeführte Bedeutung hat und ungeschützt ist, enthält, um die entsprechende 2-Pyrrolidonverbindung JM9 zu erzeugen, worin W eine Doppelbindung ist.

Die für die Erzeugung der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendigen Reaktionen sind in der Reihenfolge so angeordnet, daß keine Epiraerisierung des optisch aktiven Zentrums bei C5 auftreten kann. Da von einem der beiden Enantiomere der Glutaminsäure ausgegangen wird, bleibt daher auch die gleiche Konfiguration an den asymmetrischen Zentren in den \ Produkten erhalten. Auch wenn von razemischer Glutaminsäure ausgegangen wird, γ/erden die razemischen oder raz-Produkte erzeugt.

Die C5-Position der erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen und Produkte wird in der /3--Konfiguration gezeichnet werden, es ist aber auch die o>/—Konfiguration an der C5-Position anwendbar, vorausgesetzt, daß die Ausgangs-Glutaminsäure die richtige Konfiguration hat.

Die ersten beiden Schritte der Reaktionssequenz sind die Kondensation und Veresterung von D-Glutaminsäure zur Erzeugung des entsprechenden D-MethyIpyroglutamats mit folgender Struktur:

H ^CO2^Me

/E. Ekrdegger, u. a., HeIv. Chem. Acta., 38, 312 (1955); E. Segel, J. Am. Chem. Soc, 74., 851 (1952)7.

Der dritte und bekannte, in Schema A als Schritt (a) gezeigte Schritt der Sequenz ist die Reduktion der 5-Carboxymethylgrup-

_₁₉. 213 3*9

pe von D-Methylpyroglutamat, um 5-D-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon zu erzeugen. Diese Reaktion wird am besten unter Anwendung einer Abwandlung des von 7. Bruckner, u. a., /Äcta. Chem. Hung. Tomus, 2j__} 106 (1959)/ erläuterten Verfahrens durchgeführt. Das D-Methylpyroglutamat wird mit Lithiumborhydrid in trockenem Tetrahydrofuran oder einem anderen ätherischen Lösungsmittel solange gerührt, bis die Reduktion im wesentlichen beendet ist. Die Isolierung des Produktes in der beschriebenen Weise ergibt 5-D-Hydroxymethy1-2-pyrrolidon mit folgender Struktur:

N-H

v^CH₂OH

Zur Alkylierung des Amidstickstoffes von 5-D-Hydroxymethyl~2-pyrrolidon empfiehlt es sich, den labilen 5-Hydroxymethylwasser stoff mit Hilfe der bekannten Tetrahydropyranylgruppe zu schützen. Dieser Schutz (Schema A, Schritt (b)) erfolgt am besten durch Zusammenbringen von 5-D-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon mit Dihydropyran in Gegenwart einer organischen Säure wie ρ-Toluolsulfonsäure und in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Diäthoxyathan. Der geeignete Temperaturbereich für diese Reaktion liegt zwischen der Temperatur eines Eisbades und der des Rückflußkochens des Lösungsmittels und ist vorzugsweise Umgebungstemperatur. Wach der Bildung von 5-D-(Tetrahydropyran-2'-yloxymethyl)-2-pyrrolidon ist J[ im wesentlichen fertig, normalerweise über Nacht, und es wird zunächst durch Entfernen der organischen Säure durch basische Extraktion und Entfernung des Lösungsmittels und alles überschüssigen Dihydropyrans durch Yakuumverdampfungsverfahren isoliert. Das Produkt wird im allgemeinen mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt.

_₂₀_ 213 369

Andere Schutzmittel, die ebenso einfach angewendet werden können, umfassen alle, die das Hydroxyl gegenüber Alkylierung schützen werden. Einige Beispiele sind Benzyl, Acetyl, Dime thy1-t-butylsilyl und 1-Äthoxyäthyl. Diese Schutzmittel stehen ohne weiteres zur Verfügung und können mit Hilfe bekannter Methoden an die 5-Hydroxymethylgruppe angefügt werden. Ihre Y/ahl für Synthese zwecke wird von der Schutzgruppe an C7¹ abhängig sein. Wenn die Verwendung von N-Tetrahydropyran-2-yl als Schutzgruppe für den sauren Wasserstoff eines C7'-Tetrazol-5-yl (Q) vorgesehen ist, dann wären geeignete C3"-Hydroxylschutzgruppen (T) Acetyl- oder Dimethyl-tbutylsilyl.

Die 1-(alkylierten)-2-Pyrrolidonverbindungen (V7 und 1_8, Schema A) v/erden durch eine Kombination von zwei Reaktionen hergestellt, die an 5-D-(Tetrahydropyran-2'-yloxymethyl)-2-pyrrolidon 1_ von jeder ihrer T-Gruppenanaloga durchgeführt werden. Zuerst wird das Natrium- oder Lithiumsalz von Pyrrolidon 1_ dadurch hergestellt, daß eine Lösung von Verbindung A_ in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthoxyäthan oder Dioxan mit einer Base wie n-Butyllithium-, Phenyllithium- oder vor allem Natriumhydrid zusammengebracht wird. Der beste Temperaturbereich für diese Salzbildung liegt zwischen Umgebungstemperatur und der des Rückflußkochens des Lösungsmittels, ist aber vorzugsweise Umgebungstemperatur. Die gesamte Base muß vor Beginn der Alkylierung, die gewöhnlich Zeiten von 1 bis 4- Stunden erfordert, umgesetzt sein. Danach werden die vorgesehenen i-(alkylierten) -2-Pyrrolidonverbindungen ΛΊ_ bzw. j_8 durch Zusammenbringen des oben hergestellten Ljthium- oder Natriumsalzes von 2-Pyrrolidonverbindung j_ mit einem Alkylierungsmittel der folgenden Struktur gebildet:

Q oder

worin X= Cl, J und vor allem Br ist, W und Q die oben erläuterte Bedeutung haben, und X Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Dieser zweite Teil des Alkylierungeverfahrens wird im allgemeinen durch die Zugabe eines Gemischs von Alkylierungsmitteln in dem inerten organischen, oben definierten lösungsmittel, oder vor allem durch die Zugabe eines Gemischs des Alkylierungsmittels in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid zu dem oben gebildeten Gemisch des Natrium- oder Lithiumsalzes von Pyrrolidon 1_ in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man anschließend für den Kontakt zwischen dem Gemisch von Alkylierungsmittel und 2-?yrrolidonnatrium- oder -lithiumsalz bei zwischen Uragebungs- und Rückflußkochtemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperaturen solange sorgt, bis die Alkylierung im wesentlichen abgeschlossen ist, gewöhnlich über Nacht.·

Selbstverständlich kajm das sich aus der Verwendung von XCH₂CH(OY)₂ ergebende alkylierte 2-Pyrrolidon auch durch Verwendung von XCH₂CO₂Et als Alkylierungsmittel hergestellt werden, wobei selektive Umwandlung der Estergruppe des resultierenden 1-(2'-Äthylacetat)-5-(substituierten)-2-pyrrolidons zu Aldehyd folgt.

V/enn die Möglichkeit besteht, daß ein saurer Y/asserstoff in Q vorhanden ist, dann wird der Alkylierungsvorgang am zweckmäßigsten durch Schützen oder sonstiges Entfernen des sauren Wasserstoffes durchgeführt. Zum Beispiel besteht in dem Fall, in dem E* Wasserstoff ist, die beste Methode in der Verwendung eines Esterderivats, das anschließend durch alkalische Hydrolyse am Ende der Synthese sequena entfernt werden kann. Falls Q Tetrazol-5-yl ist, besteht die beste Methode im Sr-

1 3 3

setzen des sauren Wasserstoffs' durch, ein Acyloxymethyl nach obiger Definition, eine Phthalidylgruppe /W. ν. Daehne, J. Med. Chem., 13,, 607 (1970), I. Isaka, u. a., Chem. Pharm. Bull., 24, 182 (1976}/ oder eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe. Die ersten beiden Gruppen für den Tetrazol—5—yl~Schutz werden gleichfalls durch alkalische Hydrolyse am Ende der Synthese entfernt (Schema B), dagegen wird die THP-Gruppe durch saure Hydrolyse entfernt. Es wird für die anschließende Diskussion angenommen, daß der saure V/asser stoff der Q-Gruppe geschützt war, wenn nichts anderes erwähnt wird.

Der Charakter der C2'-C3'-Bindung der 2-Pyrrοlidonverbindung 17, die durch den Alkylierungsschritt gewonnen wurde, wird durch die Beschaffenheit τοη W im Alkylierungsmittel bestimmt: *

Die Wahl von V/ wird auch die ungesättigte oder gesättigte Beschaffenheit der c*-Seitenkette des Endproduktes der Synthese bestimmen, d. h. ob es sich bei dem Endprodukt um ein 8-Aza-11-desoxy-PGE oder ein 8-Aza-desoxy-PGEp handeln wird.

Offensichtlich verursacht die Wahl von W nur einen Unterschied im Charakter der C2'-C3¹-Bindung der ©(,-Seitenkette, und tatsächlich ist die Umwandlung von Pyrrolidonverbindungen, in denen W eine Doppelbindung ist, in solche, in denen W eine einfache Bindung ist, im Stadium der Pyrrolidonverbindung YJ_ der Synthese möglich. Zum Beispiel kann die 2-Pyrrolidonverbindung 1_7 mit der Doppelbindung bei W in die 2-Pyrrolidonverbindung mit der einfachen Bindung bei W durch Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator wie Palladium auf Kohle bei Umgebungstemperatur, bis 1.Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist, umgewandelt werden.

I 3«

Verbindung 17W= Doppelbindung Verbindung 1_7 W = einfache

Bindung

In jedem Fall wird die Schutzgruppe T durch Fachleuten bekannte Methoden entfernt (Schritt d, Schema A), um der Bildung der OJ-Seitenkette zuvorzukommen. Die resultierenden 2-Pyrrolidonverbindungen folgender Struktur

Verbindung 19

worin Y/.und Q die oben angeführte Bedeutung haben, v/erden dann durch die Schemata B, C und D zur Erzeugung der neuartigen erfindungsgemäßen Endprodukte geführt.

Die obige 2-Pyrrolidonverbindung 1_9 kann gleichfalls durch Zusammenbringen der hydrolysierten Form des 2-Pyrrolidons mit der Struktur:

Verbindung 18

worin"ΐ und Ϊ die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einem Phosphoran der Formel:

worin das oben definierte Q ungeschützt ist, z. B. COpH oder Tetrazol-5-yl hergestellt v/erden. Die Synthese, des Te trazo1-5-yl-phosphorans ist in der US-PS 3.953.466 zu finden.

Diese durch die Schritte (f) und (g) des Scheraas A dargestellte Folge von Reaktionen kann in der folgenden Weise ablaufen. V/enn die bevorzugte T-Schutzgruppe, Tetrahydropyran-2-yl, in Verbindung ^8 verwendet wird, dann wird die saure Hydrolyse. von Verbindung _^8 nach der für die Aeetalentfernung üblichen Weise, zum Beispiel durch Essigsäure in Y/asser bei ca. 40 ⁰C sowohl das Tetrahydropyran-2-yl als auch das Acetal zur Bildung von 1-(iitlian-2^l-al)-5_/5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon spalten, das in innigem Gleichgewicht mit 4-Aza-2-hydroxy-1-oxabicyclof4,3,0]nonan-5-on 5. existieren kann.

OH

Nonanon 5

Das Hemiacetal 5. enthaltende Gleichgewichtsgemisch kann dann mit etwa ? (im Original unleserlich, d. Übers.) Äquivalenten Phosphoran nach obiger Definition in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch eines ätherischen und polaren aprotischen Lösungsmittels wie .Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid bei zwischen O und 60 C liegenden Temperaturen,, gewöhnlich über Nacht, in Berührung gebracht werden, damit 2-Pyrrolidon 1_9 entsteht, worin W eine Doppelbindung ist. Man wird feststellen, daß der saure Wasserstoff oder die Gruppe Q dann als ein Ester im Falle der

Carbonsäure oder als eine N-Acyloxymethyl-, N-Phthalidyl- oder N-Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe ira Falle von Tetrazol-5-yl geschützt werden kann. Dieses 2-Pyrrolidon 1_9_ mit W als Doppelbindung kann auf Wunsch durch die oben beschriebene Hydrierungsmethode in 2-Pyrrolidon j_9 umgewandelt v/erden, in dem V/ eine einfache Bindung ist.

Verschiedei

e erfindungsgemäße Endproduktej die 2~Pyrrolidon-

verbindüngen 22, carb. und tet., werden durch Oxydation der 5 /3-Hydroxymethylgruppe von 2-Pyrrolidon j_9 und die Horner-Wittig-Reaktion der auf diese V/eise gebildeten 5 /3~Formyl-2 ~pyrrolidonverbindung 20 mit dem Natrium- oder Lithiumsalz eines Phosphonats der Formel (MeO)P^CHpCCH₀R, worin R die oben angeführte Bedeutung hat, und anschließende Reduktion der auf diese Weise gebildeten 5-(4"-substituierten-but--l "-en-3"-onyl)-Komponente von 2-Pyrrolidon 2J_ hergestelli

.t ·

Schema B zeigt dieses erläuterte Verfahren, durch dessen Methode die <o-Kette angefügt wird.

Schema B Anfügung der CO-Kette

JL

,W

OH

Oxydation

20

(MeO)₂PCH₂CCH₂R

21

Reduktion

H OH 22-cart>.

22-tet. H OH

. H

S— N

Das Aldehyd ,20 v/ird aus der ^/S-Hydroxymethyl-^-pyrrolidon-Verbindung '1_9 durch eine Modifikation der Pfitzner-Moffatt Oxydation /X, E. Pfitzner und M. E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc, 87_, -5661 (1965)7 gewonnen, hei der der Kontakt zwischen der 5 β -For my 1- Verbindung 20_ und V/asser vermieden wird. Beispielsweise wird durch Rühren einer Aufschlämmung von 1-(7 ^f-Methylheptanato)-5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidon oder eines anderen geeigneten 5/^a-Hydroxymethyl-2-pyrrolidons in einem inerten Kohlenwässerstofflösungsmittel wie Toluol, Xylol oder vor allem Benzol mit Dimethylsulfoxid, einer schwachen Säure wie Essigsäure oder speziell Pyridiniumtrifluoracetat und eines wasserlöslichen Diimids wie Diäthylcarbodiimid oder vor allem Dimethylaminopropyläthylcarbodiimid, oder wenn erwünscht, seines Hydrochloridsalzes, bei zwischen 0 C und Umgebungstemperatur liegenden Temperaturen über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden, der primäre Alkohol V9. ^zu Aldehyd 2£ oxydiert. Andere Methoden zur Erzielung der Oxydation umfassen die übliche Pfitzner-Moffatt-Reaktion und Oxydation mit Chromtrioxid-Pyridinkomplex /R. Ratcliffe, u. a., J. Org. Chem. , 35., 4000 (1970)/, obgleich die bessere Methode die oben beschriebene Reaktion ist.

Die 5/3-(4"-substituierte-but-1 "-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon-Verbindung _2J_ wird durch Zusammenbringen der 5/2-Formyl-2-pyrrolidon-Verbindung 2O_- mit dem Natrium- oder Lithiumsalz eines Phosphonats der Formel:

(MeO)₀PGH₀CCH₉R

worin R die oben angeführte Bedeutung hat, in einer Lösung oder Aufschlämmung mit einem ätherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Cimethoxyäthan oder Dioxan bei zwischen 0 und 50 ⁰C liegenden Temperaturen, bis die Reaktion im γ/esentlichen abgeschlossen ist, was durch Reaktionsüberwa-

- - 28 -

chungsmethoden ermittelt wird, hergestellt. Die Isolierung des Produktes von dieser Horner-Wittig-Reaktion, deren Methode den Fachleuten bekannt ist, erfolgt in der üblichen Weise mit Hilfe der Chromatographie. Andere Methoden sind beispielsweise die Hochdruck-Flüssig^chromatographie und in einigen Fällen die fraktionelle Rekrista-llisation, Die Me- . thode für die Herstellung der Phosphonate ist in der US-PS 3.932.389 zu finden.

Die Hydrierung und, wenn gewünscht, die alkalische oder saure Hydrolyse der 2-Pyrrolidon-Verbindung 2J_ erzeugen einige der Endprodukte der Formel I mit einer 15-Hydroxygruppe, und ein derartiger Hydrierungsschritt ist Thema der Anmeldung Nr. 200468, in der das Verfahren beschrieben wird.

O Jf

Die Verbindungen der Formel I, worin Q CNHR" ist, können aus den Tetrahydropyran-2"'-yloxy-Derivaten der Verbindungen 22_ und 23, die eine COpH-Gruppe an Q haben, gewonnen·werden. Diese Synthese-Sequenz ist in Schema C aufgezeigt, worin R¹¹¹ die oben erläuterte Bedeutung hat. Diese Säurederivate, die Ve'rbindungen 24. und _2_5, werden nach allgemein bekannten Methoden,' wie sie für Imid- und Sulfonimidpräparate beschrieben γ/erderi, aus Carbonsäuren hergestellt. Bevorzugt wird die Methode gemäß der Verfahrensweise von Speziale und Hurd, bei der das Acyl- oder Sulfonylisocyanat mit den oben genannten Derivaten der Verbindungen 2JZ und 2_3 in einem inerten Lösungsmit- . tel wie Äther oder Tetrahydrofuran bei zwischen Umgebungstemperatur und Lösungsmittelrückflußtemperatur liegenden 'Temperaturen, gewöhnlich über !lacht, zusammengebracht werden.Siehe folgende Literatur: /21. J. Speziale, u. a., J. Org. Chem. , 3O₁₁ 4306 (1965), C. D. Hurd und A. G. Prapas, J. Org. Chem., 24_, 388 (1959); Reaktionen von Isocyanaten mit Carbonsäuren in "Survey of Organic Synthesis". (Überblick über.die organische Synthese), C. A. Beuhler, D. A. Pearson, Wiley Interscience,

21 3 369

New York, 1970j N-Acylierung von Amiden und Imiden, J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure" (Moderne organische Chemie: Reaktionen, Mechanismen und Struktur), McGraw-Hill, New York, 1968, 3. 340.7.

- 30 - *U

Schema C — Imid- und Sulfcnimidderivate

22*23

R CNCO

1 V. w

CO₂H

7 X^tlw, ^R

Z ^ '._0THp

'N

0 0 Il H ft U'

COCIiHCR

-CO,

Bf¹SO₂NCO

0

H H ι))

COCNHSO₂R

-CO,

CNHCR

nt Γ Ν

W

^x^

I»¹

H OTHP

H OTHP

'N-

5nhcr

W

fi |H

'CKHSO₂R

H OH H OH

24 25

Es gibt Verschiedene andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Q CONHR" ist. Der erste alternative Weg ist die Behandlung der 5-(4"-substituierten-but-1"-en-3"-onyl)-2-Pyrrolidonverbindung 21_, worin Q COOH ist, mit einem Acyl- oder Sulfonylisocyanat unter den oben für die Verfahrensweise von Speziale und Hurd beschriebenen Bedingungen. Die C--J5-Oxo gruppe der resultierenden aminierten oder sulfonaminierten Pyrrolidon-Zwischenverbindung wird anschließend zu einer Hydroxylgruppe unter Anwendung des in der Anmeldung Nr. 200468 beschriebenen Hydrierungsverfahrens hydriert.

Der zweite alternative Weg besteht im Kondensieren der Nonanonverbindung 5. mit einem Phosphoran der Formel Ph₅P=CH(CH₂^CONHR" unter Anwendung der für die analoge Herstellung von Pyrrolidon 1_9 aus dem Nonanon 5. beschriebenen Verfahrensweise. Nach wahlweiser Hydrierung der resultierenden C5-C6-Doppelbindung erzeugt dieser Weg eine Pyrrolidon-Zwischenverbindung der Formel:

CONHR"

H CH₂OH

Die obige Pyrrolidonearboxyamid-Zwischenverbindung ist der Pyrrolidonverbindung VI_ analog und kann den in Schema B gezeigten anschließenden Schritten zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Q CONHR" ist, unterzogen werden.

Die Esterpi^vodukte der Formel I, worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy oder Carbo—para-biphenoxy ist, können aus den entsprechenden freien Säuren, worin Q.. COOH ist, mit Hilfe allgemein bekannter Methoden der Veresterung, einschließlich der Reaktion mit Diazoalkanen' mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und der Reaktion von Phenol -oder p-Biphenol mit der Säure und Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.

Die 8-Asa-prostaglandine können nicht nur wie in Schema A und B dargestellt gewonnen werden, sondern sie können auch aus der Zwischenverbindung. 1J3 durch zunächst Anfügen der unteren Seitenkette und anschließende Bildung der oberen Seitenkette synthetisiert werden. Die für diese Synthesesequenz angewandten Reaktionen sind in Schema D gezeigt. Sie wurden bereits ausführlich in Schema A und B beschrieben. Bei Reak-r tion 1 handelt es sich um die Spaltung der Dimethy1-t-butylsilyl-Schutzgruppe, die im Schema mit T bezeichnet und oben beschrieben y/urde. Reaktion 2 ist die Oxydation der Primäralkoholgruppe zu einer Aldehydgruppe, die den Anhaltspunkt für die Anfügung der unteren Seitenkette bildet. Diese Reaktion wurde oben beschrieben. Reaktion 3 ist die oben beschriebene Horner-Witting-Reaktion. Bei dieser Reaktion wird die gleiche Art Phosphonat verwendet wie in der gesamten Hauptsynthese. Reaktion 4—1 ist die Reduktion der Enongruppe der unteren Seitenkette zu einer Allylgruppe nach obiger Beschreibung. Reaktion 4-2 ist der Schutz der Hydroxylfunktion der in Reaktion 4—1 gebildeten Allylgruppe. Sie wird gleichfalls oben beschrieben. In Reaktion 5 v/ird der Schutz der Acetalgruppe entfernt, die den Anhaltspunkt für die obere Seitenkette bildet. Es handelt sich um eine einfache Hydrolyse, die anschließend beschrieben wird. Reaktion 6 ist die übliche V/itting—Reaktion, die zur Bildung der oberen Seitenkette der Prostaglandine verwendet v/ird und oben beschrieben

wurde. In Reaktion 7 wird wieder der Schutz von der Hydroxylgruppe entfernt und sie ist Reaktion 1 analog. Die Symbole Y, T, R und Q haben die oben erläuterten Bedeutungen.

f 3 3

Schema D

Alternatives Reaktionssohema für die 8-Aza-prostaglandin-Synthese

N-CH₉-CH(OX),

CH₂OT

Y=Me ,Et T=S UVIe₂1 Bu

.11-Bu₄NF (Reagens)

-CH₀-CH(OY),

CH₂OH

DAPCO DMSO

Oxydationsmittel

R₂CH₂C0CH₂P(o)(OMe)₂/NaH 7. f n-Bu₄NF (Reagens)

1 . LiBet,H -78^; l· 2. Me₂t-BuSiCl

N-CH₀-CH(OI)

6.

(Phosphoran)

\S±±jj

In zahlreichen in vivo und in vitro Versuchen wurde nachgewie sen, daß die neuen Prostaglandin-Analoga physiologische Aktivitäten mit größerer Selektivität, Potenz und Wirkungsdauer "besitzen als sie die natürlichen Prostaglandine aufweisen. Diese Tests umfassen unter anderem einen Test hinsichtlich der Wirkung auf einen isolierten glatten Muskel eines Meerschweinchen-Uterus, der Inhibition von durch Histamin induzierten Bronchialkrampf "bei Meerschweinchen, der Wirkung auf den Blutdruck "bei Hunden, Inhibition der durch Belastung induzierten Geschwürbildung bei Ratten, der Durchfall auslösenden Wirkung bei Mäusen und der Inhibition stimulierter Magensäuresekretion bei Ratten und Hunden.

Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind für die Ermittlung der Nützlichkeit der Testsubstanz für die Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände von Bedeutung. Zu solchen ermittelten Anwendungszwecken gehören: die gefäßerweiternde Wirkung, die blutdrucksenkende Wirkung, die Wirkung als Bronchodilatator, die empfängnisverhütende Wirkung und Wirkung gegen Geschwurbildung.

Die neuen erfindungsgemäßen 8-Aza-H-desoxy-prostaglandine besitzen im Vergleich zu den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandineη stark selektive Aktivitätsprofile und weisen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer auf· Zum Beispiel besitzen die neuartigen erfindungsgemäßen prostamimetrischen Pyrrolidone, die die Substitutionen von Aryl (einschließlich Phenyl, substituiertes Phenyl und Of-Thienyl) bei R und Carbonsäure, Carbonsäureester oder Tetrazol-5-yl bei Q aufweisen, nützliche gefäßerweiternde Wirksamkeit. Die Hauptbeispiele für die therapeutische Bedeutung dieser Pyyrolidonverbindungen sind die Wirkungsweisen von 1-(6'-Carboxyhexyl)-5ß-(3"~hydroxy-4"-phenylbut"1"-enyl)-2-pyrrolidon und 1-(6'-Carboxyhexyl)-5o{-(3^tl-hydro3ry-4^fl-phenylbut--1 "-enyl)-2-p30-roli~

21 3 3

don, die eine blutdrucksenkende Wirksamkeit von ähnlicher Stärke wie PGSp selbst aufweisen, vrann sie' intravenös betäubten Hunden nach der Verfahrensweise von US-PS 3.956.284 verabreicht v/erden. Gleichzeitig sind"andere Wirkungen wie Bronchienerweiterung und Verhütung von Geschwtlrbildung im Vergleich zu'PGE, stark verringert, wie anhand, der Verfahrensweise von US-PS 3.956.284 gemessen wurde·

Ein anderes hervorstechendes Beispiel für die therapeutische Bedeutung der erfindungsgemäßen Pyrrolidone ist die selektive Verhütung von Geschwürbildung von Verbindungen, die Substitutionen von Aryloxy (einschließlich Phenoxy und substituiertes Phenoxy) bei R und Carbonsäure, Carbonsäureester oder -imid, Tetrazol-5-yl oder Sulfonimid bei Q aufweisen. Beispielsweise zeigt 1 — (6'-Carboxyhexyi)-5ß-(3^il-hydroxy-4^!lphenoxy-but-1 ^fl-enyl)-2-pyrrolidon hervorragende und selektive antisekretorische Y/irkung bei der oralen Verabreichung an Hunde.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten. Sie können auf den verschiedensten V/egen verabreicht werden, die von der Art der Krankheit und dem Zustand des Patienten abhängen.

Die erfindungsgemäßen 8-Aza—11-desoxy-1 6-aryl—&>-tetranorprostaglandin-Verbindungen, und deren Epimere sind wertvolle Gefäßerweiterungsmittel. Für die Behandlung von Hypertonie können diese Medikamente entsprechend als intravenöse Injektion in Mengen von etwa 0,5 bis 10 mg/kg oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/lcg/Tag verabreicht werden.

Die erfindungsgernäßen 8-Aza-11-desoxy~1 6-aryloxy-<ü-tetranorprostaglandin-Verbindungen und deren Spimere sind wertvolle Mittel gegen Geschwüre. Für die Behandlung von Magengeschwü-.ren können diese Medikamente in Form von Kapseln oder Tabletten in Mengen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht werden.

Pharmakologisch annehmbare Salze, die für die oben beschriebenen Zwecke nützlich sind, sind diejenigen mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium-, Aminkationen oder quaternären Ammoniuiakationen.

Besonders bevorzugt werden die Metallkationen, die von den Alkalimetallen z. B. Lithium, Natrium und Kalium, und von den Erdalkalimetallen, z. B. Magnesium und Calcium, stammen, obgleich ka/tionische Formen anderer Metalle., z. B. Aluminium, Zink und Eisen, im Rahmen der Erfindung liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleiteten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Deeylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylarnin, ©C -Phenyläthylamin, /3>~i?henyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und andere aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoff atome enthalten, sowie heterozyklische Amine, z. B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, z. B. 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sov/ie Amine, die wasser-solubilisieren&e odei" hydrophile Gruppen enthalten, z. B. Monor-, Di- und Triethanolamin, iithyldiäthanolamin, N-Butylathanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-

propandiol, 2-Amino-2*-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl) aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucarain, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Zur Herstellung einer der zahlreichen möglichen Formulierungen können die verschiedensten reaktionsträgen Verdünnungs-, Corrigens- oder Trägermittel verwendet werden. Zu solchen Substanzen sind "beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat,. Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummiarten, Polyalkylenglycole, Petrolatum, Cholesterol und andere bekannte Trägermittel für Medikamente zu zählen. Wenn es verlangt wird, können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen Hilfssubstanzen wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisierungsmittel oder andere therapeutische Mittel wie Antibiotika enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung und sollen in keiner Weise den Geltungsbereich der beigefügten Ansprüche einschränken. Die Spektraldaten wurden mit Hilfe eines Varian T-60 oder eines A-60 NMR, eines Perkin-Elmer Grating Infrarotspektrometers und eines LKB-900-Massenspektrometers ermittelt. Die Infrarot-Y/erte sind Reziprok-Zentimeter, und die NMR-Daten werden in (^-Teilen pro Million unter Verwendung von TMS als Standard angegeben.

Im allgemeinen ist unter den Temperaturen der in den Beispie-

%\ 3

len beschriebenen Reaktionen, 'wenn sie nicht spezifiziert sind, Umgebungs- oder Raumtemperatur, die zwischen 15 und 30 ⁰C schwankten, zu verstehen.

Die für die in den Beispielen beschriebenen Reaktionen benötigte Zeit wurde, wenn nichts anderes angegeben ist, durch Verfolgung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) bestimmt. Das übliche TLC-System bestand aus Silicagel auf Glas (S. Merck-Silicagelplatten, E. Merck, Darmstadt, West-Deutschland) mit Benzol/Äther oder Methanol/Chloroform als Eluierungsmitteln und Vanillin/Äthanol oder Jod als Entwicklern. /"Introduction to Chromatography" (Einführung in die Chromatographie), J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Vä.n Nostrand-Reinhold, N. Y. 1968/. Als allgemeine· Regel gilt ^ daß die betreffende Reaktion als im wesentlichen beendet angesehen wurde, wenn der das kritische Ausgangsmaterial repräsentierende TLC-Fleck verschwunden war oder sich vollkommen verändert hatte.

Aus,führun.g:sbeisT>iele:

Folgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

Beispiel 1:

^ A-CTetra,hydroTO^rran-2^<-yloyvmeth₁vl)-2-p.vrrolido_in,_i.j_

In einen über einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,54 g (22,1 mMol) 5-D-Hydroxymethylen-2-pyrrolidon, hergestellt nach der Methode von V. Bruckner, u. a., Acta, Ciiim! Hung. Tomus, 2±, 106 (1959), und 50 ml Methylenchlorid gegeben. Dieser Lösung wurden dann bei 0 bis 5 ⁰C 3,72 g (44,2 mMol) redestilliertes Dihydropyran und 0,2 g p-Toluolsulfon (tosic)säure zugesetzt. Die Lösung ließ man anschließend zur Erwärmung auf Raumtem-

peratur stehen und sie wurde über Nacht gerührt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemische mit 20 ml Äthylacetat wurde die Lösung mit 2 χ 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 χ 10 ml gesättigter Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Trockenmittels filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, so daß 4,1 g gel-" fees Öl gewonnen wurden. Dieses Öl wurde auf einer Säule von 50 g Merck-Silicagel, in Chloroform eingefüllt, chromatographiert. Durch Eluieren mit 1 1 Chloroform wurden die weniger polaren Verunreinigungen entfernt. Durch Eluierung mit 2 % Methanol in Chloroform und die Sammlung von 10-ml-Fraktionen wurde das Produkt getrennt und gereinigt. Durch Zusammennehmen der Produktfraktionen und Entfernung .des Lösungsmittels unter Vakuum v/urden 3,95 g der Titelverbindung 1_ in Form eines gelben öls in einer Ausbeute von 90 % gewonnen. NMR T-60 (DCCl,) b.s. /6,60 ppm (1H), m, J 4,60 ppm (1H), m, </4,05 - ο 3,25 ppm (5H), m, ^2,50 - (f 2,10 ppm, m, cT2,00 - cTi ,40 ppm (IOH). IR (CHCl₃-Losung) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250 - 1200, 1025 cm""¹.

Außerdem kann die Dimethyl-t-butylsilyl-Schutzgruppe anstelle der Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe unter Anwendung der Verfahrensweise von E. J. Corey, u. a., J. Am. Chem. Soc, 94, 6190 (1974) für 5-D-Hydroxymethylen-2-pyrrolidon eingesetzt werden. .

Beispiel 2:

I-C7 ^l~CÄth.vlheT)tanat.o _i )-5 /3 -.(tetrah₁vdro,pyran-2"-ylox.vmeth,vl')-2-T).vrrolidon 2

In einen mit Hilfe einer Flamme getrockneten Kolben, in dem eine Stickstoffatmosphäre herrschte, wurden 0,725 g (18,7 mMol) 62 #ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 10 ml

-«_ 213.169 ..

trockenes THF (Tetrahydrofuran) gegeben. Dieser mechanisch gerührten Aufschlämmung wurden langsam tropfenweise 3,74 g (18,7 BiMoI) 5-D-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidon J[ in 10 ml trockenem THF zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die dicke Aufschlämmung 30 Minuten lang gerührt, bis keinerlei Wasserstoffentwicklung mehr erfolgte.

Anschließend folgte die Alkylierung des Natriumsalzes.

Zu dieser Aufschlämmung wurden dann bei Raumtemperatur tropfenweise 5,34 g (22,5 EiMoI) Athyl-6-bromheptanoat in 15 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe] nach etwa 15 Minuten, wurde die Aufschlämmung aufgelöst, !und Natriumbromid begann sich langsam aus der Lösung auszufällen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, danri filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Dem Rückstand wurden dann 100 ml Athylacetat zugesetzt, und diese organische Lösung wurde mit 2 χ 20 ml Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen der 'organischen Schicht mit Magnesiumsulfat und ihrer Filtration zur Entfernung des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel unter Vakuum aus dem Filtrat entfernt und es blieb ein gelbes Öl zurück, das auf einer Säule von 120 g Merck-Silicagel, in Chloroform gefüllt, chromatographiert wurde. Die Eluierung mit: (a) 250 ml Chloroform; (b) 500 ml 5 tigern Athylacetat in Chloroform; (c) 1110 tigern Äthylacetat in Chloroform und automatische Sammlung von 10-ml-Fraktionen ermöglichte die Trennung und Reinigung des Produktes. Die Produktfraktionen wurden zusammengenommen und vom lösungsmittel befreit und ergaben die Titelverbindung 2_ in Form eines farblosen Öls, 3,39 g, Ausbeute 51 #.

NMR T-60 (DCCl₃): M /4,60 ppm (1H), q, cf4,17 ppm J₁ = 8 Hz:,

m, <f4,00 - 2,70 ppm (9H),. m, .cT2,6 - 1 ,4 ppm, t. cf-| ,3 ppm J₁ = 8 Hz. (23H).

IR (HCCl₃-Losung) 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250 1200, 1125, 1025 cm"¹. . , . ^: .

Ms-erhitzter Inlett (m/e-#) 356-1$, 355-3$, 310-17$ 240-100 $, 194-83 $.

Die vorstellende Verfahrensweise kann für die Herstellung von Pyrrolidonen mit der unten gezeigten Formel verändert v/erden, indem das Entsprechende Alkylierungsmittel für iithyl-7-brom~ heptanoat substituiert wird und wahlweise das Dimethyl-t^butylsilyl-Analogon von Pyrrolidon 1_ verv/endet wird.

X = -CO₂C₆H₅ -CO₂CH₃

N-(CCetrahydropyran-2-yl)tetrazol-5-yl N-(Acetyloxymethyl)tetrazol-5-yl W = einfache oder cis-Doppelbindung ΐ = THP oder Dime thy1-t-butylsilyl.

Wie erwähnt wurde, können die 1-(substituierten)-5/5-(tetrahydropyran-2"-yloxyniethyl- oder Dime thyl-t-butyls iloxyraetiij^rl)-2-pyrrolidone durch Substitution des entsprechenden Alkylierungsmittels für das Athyl-7-bromheptanoat hergestellt werden. Zum Beispiel kann, wenn 1-6'~Carboxymethylhex-2^l-enyl)-5!^-(tetra-

hydropyran-2"~ylox3/methyl)-2-pyrrolidon hergestellt werden soll, als Alkylierungsmittel Methyl-7-~bromhept-5-enoat verwendet werden. Soll 1-(6'-1 ^Iif-Acetyloxymethyltetrazol-5"^fylhexyl)-5^(tetrahydropyran-2"-yloxymethyl)-2-pyrrolidon hergestellt werden, dann kann als Alkylierungsmittel 6-Bromi-(i ^f-.acetyloxymethyltetrazol-5'-yl.)-n-hexan dienen.

1-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5P-(tetrahydropyran-2"-yloxymethyl)-2-pyrrolidon 3. kann gleichfalls mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise unter Verwendung von 2-Bromacetaldehyddiäthylacetal als Alkylierungsinittel hergestellt werdän.

Diä. Herstellung von 6-Brora~1--tetrazol-5'-yl-n-hexan kann durch die folgende Methode erfolgen.

ι

Ein Gemisch von 2,98 g (23,5 mMol) 7-Hydroxyheptannitril, 1,60 g (30,0 mMol) Ammoniumchlorid, 0,032 g (0,76 mMol) Lithiumchlorid, 1,91 g (29,3 mMol) Natriumazid und "50 ml Dimethylformamid kann unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt, oder bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, auf 120 ⁰C gehalten werden. Das Dimethylformamid kann dann unter Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand mit Hilfe einer der zahlreichen Methoden wie Chromatographie oder Extraktion gereinigt werden. Dieses Produkt, 6—Hydroxy-1-(tetrazol-5-yl) hexan, kann danach mit Phosphortribromid unter entsprechenden Bedingungen zur Gewinnung von 6-Brom-1-(tetrazol-5-yl) hexan behandelt werden. Die N'-Acetyloxymethyl-Gruppe kann dann mit Hilfe der Methode von V/. V. Daehne, u. a., zit., angefügt werden, während die N-Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe nach dem Verfahren von Beispiel 1 angefügt werden kann.

Die Behandlung von .7-(Tetrahydropj'^rran-2^l-yloxy)hept-5-ynnitril in der gleichen V/eise wie oben ermöglicht die Herstellung von 6-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-1-(tetrazol~5^uyl)hex-4-yn. Dieses

213 349

Material kann dann nach dem Verfahren der Deutschen Offenlegungsschrift .2.121.361 (CA. 76:24712d) in 6-Brom-1-(tetrazol-5'-yl)hejr-4en^l umgewandelt werden. Natürlich kann das Ausgangs-Hept-5-ynnitril auch zu dem Olefin vor der Umwandlung des Nitrils in das Tetraapi hydriert werden, indem im wesentlichen die gleiche Verfahrensweise angewandt wird. Die Schutzgruppen für den sauren Wasserstoff des Tetrazol-5-yl können auch wieder durch die obigen Methoden angefügt werden.

Beispiel 3i C)—^e-hydroyyrneth₁yl-2-O.vrrolidon

Zu einer lösung von 200 ml Methanol und 3,99 g THP-Pyrrolidon 2_ wurden 79 mg p-Toluolsulfon-(Tosic)-Säure gegeben, und die Lösung wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach der Behandlung wie unten beschrieben ergab ein NMi-Spektrum des Reaktionsgemische das Vorhandensein einer geringen Menge Ausgangs-Äthylester. Daher wurde das Reaktionsgemisch wieder in 160 ml Methanol gelöst, 0,080 g Tosic-Säure wurden zugesetzt, und das Reaktibnsgemisch wurde wieder über Nacht am Rückfluß gekocht. Durch die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter Vakuum entstand ein gelbes 01, das in Ä'thylacetat gelöst und mit 1 χ 10 ml eines 1:2-Gemischs von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und halbgesättigter Rochelle-Salz-Lösung extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß die Titelverbindung 4, in Form eines gelben klaren Öls gewonnen wurde, 2,528 g (Ausbeute 88 #).

NMR A-60 (DCCl₃), s. cf 3,86 ppm, m. (A₅OO - 3,33 ppm, m. cf3,20 - /2,70 ppm (13H), m. c/2,50 -/2,00 ppm, m. /i,90 σ 1,20 ppm (lOH), Partialspektrum.

IR (HCCl₃-LoSUrIg) 3550 - 3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1450, 1425,. 1410, 1250 -Ί190 cm"¹.

MS, LKB 9000, festes Inlett (m/e - %) 70 eV 22-6 - 26 #, 194 19,8 #, 74 - 100 #, 13 eV 257 - 3,3 #, 226 - 100 #, 168 24,6 #.

Andererseits kann die Tetrahydropyran-2^ftl--yl-Gruppe durch Hydrolyse in einem 65:35-Gemisch von Eisessig und V/asser in einem Zeitraum von ca. 18 Stunden entfernt v/erden, und zwarim wesentlichen nach der Verfahrensweise von Beispiel 14.

In diesem Fall wird die Äthylestergruppe von Pyrrolidon 2 intakt gehalten werden.

Das vorstehende Essigsäure/Wasser-Hydrolyseverfahren kann auch · zur Entfernung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe von den anderen Pyrrolidonprodukten von Beispiel 2 verwendet werden, die dann die entsprechenden 1-(substituierten)-5/^a-hydroxymethyl-2-pyrrolidone erzeugen. Wenn es sich jedoch bei der Tetrazol- .. 5-y1-Schutzgruppe um Tetrahydropyran-2-yl handelt, dann empfiehlt es sich, die Dimethy1-t-butylsilyl-Gruppe als T zu verwenden,. Diese. Silylgruppe kann selektiv mit Tetra-n-butylammoniumfluorid nach der Methode von Corey, zit., entfernt werden.

Bei Anwendung der Verfahrensweise mit Essigsäure für 1~(2,2-DiäthO2ryäthyl)-5~(Tetrahydropyran-2"-yloxymethyl)-2-pyrrolidon 3_ von Beispiel 2 wird die Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe von der Spaltung des Acetals und von Zyklisierung begleitet sein, so daß als Produkt ein Gleichgewichtsgemisch der offenen Form und von 4"Aza-'2-hydroxy-1-oxa-bicyclo ^3,4 ,0]nonan-5~on 5. entsteht. .

CHO

OH

Das "Verbindung-5, enthaltende Gleichgewichtsgemisch kann nach folgendem Verfahren in 1-(substituierte)-5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidone umgewandelt werden.

Zu einer Lösung von 23,04 g (52,0 miviol) 5-Triphenyiphosphoniopentansäure (Bromidsalz) in 46 ml trockenem Dirnethylsulfoxid können tropfenweise 49,3 ml (98,6 miviol) einer 2,ON Lösung von Na tr iumme thylsulf iny line thid in Dirnethylsulfoxid gegeben werden. Zu der entstandenen roten Lösung können dann im Laufe einer Stunde 3,27 g (20,8 mMol) 4-Aza-2-hydroxy-1-oxa-bicyclo/3, 4,oJnonan-5-on 2 iⁿ trockenem Dimethylsulfoxid (63 ml) gegeben werden. Nach weiterem halbstündigem Rühren, oder bis es im wesentlichen fertig ist, kann das Reaktionsgemisch in 600 ml Eiswasser gegossen und anschließend mit 2 χ 300 ml Äthylacetat extrahiert werden. Die kalte wäßrige Schicht kann mit Äthyl- . acetat abgedeckt und bis zu einem pH-Wert von ca. 3 mit 10 $>iger Salzsäure angesäuert werden, worauf die wäßrige Schicht mit 2 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert werden kann. Die zusammengenommenen organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen, und die organische Schicht kann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet werden. Durch Einengen der filtrierten organischen Schicht v/ird rohes 1-(6'-Carboxyhex-2'-enyl)-5i3-hydroxymethyl-2-pyrrolidon gewonnen, das chroma to graphi er t werden kann. Die Säure kann dann mit Diazomethan verestert werden.

Diese Verfahrensweise läßt sich, auch für die Herstellung von 1~(substituierten)-5ß-nydroxymethyl-2-pyrrolidonen der folgenden Formel anwenden:

^V OH

worin X die in Beispiel 2 erläuterte Bedeutung hat, indem das entsprechende Phosphoniumsalz für 5-Triphenylph.osphonpentan- säure eingesetzt und anschließend der saure Wasserstoff mit einer N—Acyloxymetnyl—Gruppe nach ..der von W. V. DaelinCj u. a., zit«, mit einer N-Tetr&hydropyran-2-yl-Gruppe nach der Verfahrensv/eise von Beispiel 1 oder durch Veresterung im Falle von Carbonsäure geschützt wird·

Beispiel 4:

1 -(J ·-Meth.7lhe"Dtanato)-5.3-formyl-2-B.vrrolldon 6

In einen über einer Flamme getrockneten.und eine Stickstoffatmosphäre enthaltenden Kolben wurden 0,1286 g (0,5 mMol) 1-(7^t-Methylheptanato)-5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidon 4 in 5 ml trockenem Benzol gegeben.' Dieser lösung wurden 0,1286 g (1,5 mMol) Dirnethylaminopropyläthylcarbodiimidhydrochlorid (DAFC) und 0,142 g (2 mMol) Dirnethylsulfoxid zugesetzt, worauf nach 5 Minuten.0,108 g (0,55 mMol) Pyridiniumtrifluoracetat folgten.· Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,75 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Benzol dekantiert, und die viskose, zweite Phase, die sich am Boden des Kolbens gebildet hatte, wurde mit 3 x 5 ml Benzol gewaschen. Die Benzollösungen wurden zusammengenommen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, so daß 0,152 g der Tite!verbindung _6 in Form

eines klaren gelben Öls entstanden. Das rohe Produkt wurde sofort und ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.

KIvIR T-60 (DCCl₃), d. ^9,72 ppm J₁ = 3 Hz Oh), m. (f 4,37 </4,07 ppm (1H), s. /3,70 ppm (3H) Partialspektrum.

Die oben angeführte Verfahrensweise kann auch zum Oxydieren der anderen 1-(substituierten)-5^-hydroxymethyl~2-pyrrolidone von Beispiel 3 zu den entsprechenden 1-(substituierten)-formyl-2-pyrrolidonen verwendet werden.

Beispiel 5:

1-r7^t-meth,ylheOtanato')-^j3-C4"-phenylbut-1'^>t-en-3"-onyl)-2-pyrrolidone 7_

In einen über einer Flamme getrockneten Kolben mit einer darin befindlichen Stickstoffatmosphäre wurden O,1188 g (2,97 mlvlol) einer 60 folgen Natriumhydrid/Mineralöl-Dispersion und 5 ml THF gefüllt. Dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von 0,7815 g (3,24 mlviol) Dimethyl(3-phenylpropan-2-onyl)phosphonat in 5 ml THF zugesetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung bildete sich eine weiße Suspension, die 15 Minuten lang gerührt wurde. Zu dieser Suspension wurden 0,6894 g (2,70 mlviol) 1-(7'-Methylheptanato)-53-formyl-2-pyrrolidon 6 in 10 ml THF im Laufe von 1 Minute gegeben. Innerhalb von 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch eine klare gelbe Lösung, die weitere 2 Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig bis auf einen pH-Wert von 5 abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylace.tat aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 10 ml gesättigtem wäßrigem !iatriumhydrogencarbonat, 3 x 10 ml Wasser und 1 χ 10 ml gesättigter Salzlösung extra-

213 3<S

hiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, so daß 1,141 g geltes Öl gewonnen wurden. Dieses rohe Produkt wurde auf einer Säule von 35 g E. Merck-Silicagel, in Äfhylacetat eingefüllt, chromatographiert. Die Sluierung mit iithylacetat und die automatische Sammlung von 10-ml- Fraktionen ermöglichte die Reinigung des Produktes, Die Produktfraktionen wurden zusammengenommen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, so daß 0,614 g der Titelverbindung 1_ in Form eines farblosen Öls gewonnen wurden (Ausbeute 61 <fc in bezug auf den Ausgangsalkohol).

NMR T-60 (DCCl₃) s../7,33 ppm (5H), dofd. /6,73 ppm J₁ =

7 Kz, J₂ = 16 Hz, d. cf6,60 ppm J₂ = 16 Hz (2H), m. cf 4,27

ppm Zentrum (1H), s. c/*3,93 (2H), s. </3,73 ppm (3H) Partialspektrum.

(CHCl₃-Losung) 2980, 2900, 2840, 1725, I685(sh)_y 1675, 1625, •0 - 1200 cm""¹.

MS, LKB9000 (m/e SS) 70 eV 372-20 <f>, 371-82 ^, 252-96 %, 226-24 *, 194-35 56, 12 eV 372-18 SS, 371-100 #, 252-24 ?6, 226-39 %,

Die anderen 1-(substituierten)-5ß-Formyl-2-pyrrolidon-^^rerbindungen von Beispiel 4 können bei dem vorstehenden Verfahren anstelle von Pyrrolidon j3 zur Herstellung der entsprechenden 1-(substituierten)-5/3-(4"-Phenylbut~1ⁿ-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon-Verbindungen verwendet werden. Außerdem können Phosphonate der Formel:

(MeO)₂PCH₂CCH₂Z 0 0

Z' = -C₆H₄CH₃ (m) -o^—thienyl

-C₆H₄OCH₃ Ce)

-C₆H₄-C₆H₅ Cm) -C₆H₄CF₃ (J₂)- , -C₆H₄Cl (ο) *

für Dimethyl(3-phenylpropa3i-2-onyl)phosphonat zur Herstellung der entsprechenden 1-(substituierten)-5/3-(4"-sub3tituiertenbut-1 "-en~3ⁱ'-on7l)-2-pyrrolidon-Verbindungen eingesetzt v/erden. Anschließend werden alle Pyrrolidone, die die 4^lf-Phenylverbindungen einschließen, als 1-(substituierte)-5,6-(4"-substituierte tut—1'^l-en-3"-on3i^rl)-2-Pyrrolidone bezeichnet.

ι BeisOiel 6 t

.1-f 7 '-Me thylheptanato )-5f3-C3"-h.Ydrox.y-4"-phen.ylbut-1 "-enyl ;-2-Pvrrolidon 8 . - '

In einen über einer Flamme getrockneten, mit Magnetrührstab und (Thermometer ausgestatteten Kolben, in dem eine Sticlrstoffatmosphäre herrschte, wurden "0,5784 g (1 ,56 mlslol) 1-(7 '-Methylheptanato)-5/3-(4"-phenylbut-1 "-en-3"-onyl)-2-pyrrolidon 1_ ⁱⁿ 20 ml trockenem THF gegeben. Die klare farblose Lösung wurde auf -78 ⁰C abgekühlt, und 1,56 ml (1,56 niMol) Lithiumtriäthylborhydrid wurden tropfenweise mit Hilfe einer Spritze, Nadel und Serumkappe im Laufe von 15 Minuten zugesetzt. Nach 1 Stunde zeigte eine (DLC das Fehlen von Ausgangs-Enoη, so daß das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 abgeschreckt wurde, worauf die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum folgte. Der Rückstand wurde in 50 ml Ä'thylacetat gelöst und diese organische Lösung wurde anschließend mit 1 χ 10 ml halbgesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 4 χ 10 ml Wasser und 1 χ 1'0 ml gesättigter Salzlösung extrahiert.

Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, so daß 700 mg rohes'Produkt gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde auf einer Säule von 9 g Silicagel, in Äthylacetat eingefüllt, chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat und die automatische Sammlung von 5-rol-Frakt ionen trennte das Produkt -von Verunreinigungen. Durch Zusammennehmen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 0,298 g der Tite!verbindung _8 in Form eines farblosen Öls gewonnen (Ausbeute 51

T-60 (DCCl₃) s. <f 7,37 ppm (5H), d. </5,72 ppm J₁ = 7 Hz,

d. cT5,62 ppm J₁ = 7 Hz (2H), m. cf4,67 - 4,33 ppm, "m. /4,30.

cf3,83 Ppm (2H), s. cf 3,73 ppm (3H), d. ^2,90 ppm J₂ = 6 Hz (2H). Partialspektrum.

IE (HCCl„-Lösung) 3450 - 3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250 - 1200 cm""¹. .

Die anderen 1-(substituierten)-5/3-(4"-substituierten but-1"-en-3-oyl)~2-p7rrolidon-Verbindungen von Beispiel 5 können bei der vorstehenden Verfahrensweise zur Herstellung der entsprechenden 1-(subs tituierten)-5/³-(4 "-substituier ten-3"-hydro3jybut-1"-enyl)pyrrolidon-Verbindungen verwendet werden.

Beispiel 7;

)'5,'^-C3"—h,ydrox.y-4"-phenylbut-1 "-e

pyrrolidon 9

Zu einer Lösung von 69 mg (0,185 mlvlol) 1-(7-Methylheptanato)-5p~(3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl)-2-pyrrolidon 8 in 3 ml Methanol wurden 0,185 ml (0,185 mAq.) IN Natriumhydroxid gegeben·

21 3 369

Die Reaktionslösung wurde dann über Nacht am Rückfluß gekocht und anschließend durch die Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert 4 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der ölige Hückstand γ/urde in 15 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 2 ml 'Wasser'und 1 χ 2 ml gesättigter Salzlösung extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, so daß die Titelverbindung 9. als gelbes Öl gewonnen wurde, 59,4 mg, Ausbeute 89 °h.

NMR T-60, DCCl,, s. cf7,33 ppm (5H), b.s. (/6,30 ppm Zentrum (1H), d. /5,73 ppm J₁ = 7 Hz, d. cf 5,6 ppm JJ = 7 Hz (2H), m. cT4,6 -I cT3,2 ppm (4H), d. cf2,93 ppm J₂ = 7 Hz (2H) (Partialsppktrum).

IR HCOU-Lösung, 3500 - 3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250 1200 cm"¹.

Durch Verwendung der anderen 1-(substituierten)-5ß-Hydroxybutenyl-2-pyrrolidone von Beispiel 6 anstelle von Pyrrolidon £5 in dem obigen Verfahren ist die Spaltung des Methylesters oder der Acyloxymethyl-Scimtzgruppen und die Herstellung der folgenden S-Aza-H-deshydroxyprostaglandin-E^- und E₂-Verbindungen möglich. Die N~Tetrahydropyra,n-2-yl-Schutzgruppe, kann, wenn eine verwendet wurde, durch das Verfahren von Beispiel 3 oder 14 entfernt werden.

X = -CO₂H Z¹ = -C₆H₄CH₃

-tetrazol-5-yl -of-thienyl

-C₆H₄OCH₃

-C/H.-CrHr

6 4 6 5 -^C6^H4^CF3

Beispiel 8:

1-(7^t-Metkvlhe-Dtanato')-'?/3-('4"--Dhenoxybut-1 "-en-3^t>-on.vl')-2 -•pyrrolidon 10

In einen eine Stickstoffatmosphäre enthaltenden und über einer Flamme, getrockneten Kolben v/urden 22 mg (0,55 mlviol) Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 5 ml THF eingefüllt. Dieser Aufschlämmung wurden eine Lösung von 0,1549 g (0,6 mMol) Dime thy l-(3-pheno:zypropan-2-ünyl)phosphonat in 5 ml THF zugesetzt. Nach Aufhören der Wassers to ff entv/icklung blieb eine klare schwach gelbe Lösung zurück, die 15 Minuten la.ng gerührt wurde. Zu dieser Lösung wurden 0,1277 g (0,5 mMol) 1-(7^l-Methylheptanato)-5/3-formyl-2-pyrrolidon 6 in 5 ml THF im Laufe einer Minute gegeben. Innerhalb von 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch eine klare gelbe Lösung, die weitere 2 Stunden lang gerührt wurde* Das Heaktionsgemisch wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 abgeschreckt.. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen- Die organische Lösung wurde mit 2 :: 5 ml gesättigtem' wäßrigem Natriumliydrogencarbonat, 2 x 5 ml Wasser und 1 χ 5 ml gesättigter Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht v/urde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, so daß 0,231 g gelbes Öl gewonnen wurden. Dieses rohe Produkt v/urde auf einer Säule von 25 g B. Ivierck-Silicagel, in Cyclohexan eingefüllt, chromatogr.aphiert. Die Eluierung mit 50 tigern Chloroform in Cyclohexan und die automatische Sammlung von iO-ml-]?raktionen ermöglichte die Reinigung des Produktes.

Die Produktfraktionen wurden zusammengenommen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, so daß 53,6 mg der Titelverbindung 1_0 gewonnen wurden (Ausbeute 28 ⁰Io in bezug auf den Ausgangs-Alkohol).

IiIvIR T-60 (DCCl₃), m. cT 7,40 - 6,70-ppm (5H), m. </6,7 - 6,33 ppm (2H) s. cT4,67 ppm (2H), m. (^4,40 - 3,97 ppm'.(1H), s. cT3,67 ppm .(3H). Partialspektrum.

Die anderen 1 -(substituierten)-5ß-Formyl-2-pyrrolidon-Verbindungen von Beispiel 4 können in dem oben genannten Verfahren anstelle von Pyrrolidon _6 zur Herstellung der entsprechenden 1-(substituierten)-5ß-(4^M-Plienoxybut-1 "-en-3"-onyl)-2~pyrrolidon-Verbindungen verwendet werden. Außerdem können Phosphonate der Formel:

(MeO)₂PCH₂CCH₂-O-Y OO

Y = -C₆H₄CH₃ (p.)

-C₆H₄CF₃ Ca)

-^C6^H4-^C6^H4 CE) -C₆H₄OCH₃ (p.)

-C₆H₄-Cl (0.)

für Dimethyl(3~phenoxypropan~2-onyl)phosphonat zur Herstellung dieser entsprechenden 2-Pyrrolidon-Verbindungen substituiert v/erden.

213 U9

Beispiel 9: . '

1 -C7 «-Me thy lhe-pt anat ο )-50- (3 ^ft-h.vdr oxy-4 "--Dhenox.vbut--1 -enyl *)

—2-Toyrrolidon jJL ."

In einen mit einer Flamme getrockneten, mit Magnetrührstab, Thermometer und einer Stickstoffatmosphäre ausgestatteten Kolben wurden 0,1046 g (0,27 mlvlol) 1-(7^I-Methylheptanato)~ 5/3-(4"-phenoxy"but-1 "-en-3ⁿ-onyl)-2-pyrrolidon 10 in 5 ml trockenem THF eingefüllt. Die klare farblose Lösung wurde auf -78 ⁰C abgekühlt und 0,27 ml (0,27 mMol) Lithiumtriäthylborhydrid wurden tropfenweise im Laufe von 15 Minuten mit Hilfe von Spritze, Kadel und Serumkappe zugegeben. Nach 1 Stunde ergab eine TLC das Fehlen von Ausgangs-Enon, so daß das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 abgeschreckt wurde, worauf die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum folgte. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, und diese organische Lösung wurde anschließend mit 1 χ 5 ml halbgesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 1 χ 10 ial V/asser und 1x10 ml gesättigter Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, so daß 101 mg Rohprodukt gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde auf einer 25-g-Silicagelsäule, eingefüllt in Benzol, chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat und die automatische Sammlung vo.n 5-ml-Fraktionen.trennte das Produkt von Verunreinigungen, trennte aber nicht die beiden Epimere. Die Kombination der Produktfraktionen und die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergaben 85,6 mg der Titelverbindung ΛΛ_ (Ausbeute 82 #).

.NMR.T-60 (DCCl,) m. «/7,54 - 6,82 ppm (5H), m. /5,94 - 5,73 ppm (2H), m. d 4,79 - 4,43.ppm (1H), m. <^A_}35 - 3,94 ppm ppm (3H), s.^ 3,70 ppm (3H), Partialspektrum.

IR (CKCl₃-LoSUiIg) 3600 - 3100,· 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200 - 1250. cm""¹.

Die anderen 1-(substituierten)-5/3-(Phenoxybutenoyl)-2-pyrrolidon-Verbindungen von Beispiel 8 können für Pyrrolidon 1_0_ in dem oben erläuterten Verfahren substituiert werden und ergeben die entsprechenden 1~(substituierten)~5|3-(4"-Phenoxy-3" -hydroxybut~1 "-enyl)-2--pyrrolidon-Verbindungen.

Beispiel 10;

1~('6'-Carboxyhexyl)~5f3-C3''-hydrox.y-4' -phenox.ybut-1 "-enyl)~ 2-T)yrrolidon 12

Zu einer Lösung von 50 mg (0,128 mlviol) 1-(7'-Methylheptanato) -5^-(3"-hydroxy-4"-phenoxybut-1 "-enyl)-2-pyrrolidon 1J_ in 3 ml Methanol wurden 0,128 ml (0,128 mMol) 1N Natriumhydroxid gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht am Rückfluß gekocht und anschließend durch die Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in 15 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 2 ml V/asser und 1 χ 2 ml gesättigter Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und es entstand die Tit elver bindung 1_2_ in Form eines gelben Öls; 48,0 mg (Ausbeute 99'.#).

NMR T-60 (DCCl,) m. cT7,40 - 6,82 ppm (5H), m. ei 6,73 - 6,17 ppm (2H), ra. tf 5,87 - 5,70 ppm (2H), m. ^4,7 - 4,4 ppm (1H), m. </~4,23 - 3,88 ppm (3H). Partialspektrum.

IR (HCClj-Lösung) 3600 - 2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200, 1250 cm .

Durch den Einsatz der anderen 1 —(substituierten)— (Hydroxyphenoxybutenyl)-2-pyrrolidon-Verbindungen von Beispiel 9 anstelle von Pyrrolidon 1_1_ in dem vorstehenden Verfahren ist die Spaltung des MethyIesters oder der Acyloxymethylgruppen und die Herstellung der folgenden 8-Aza-11-deshydroxy-prostaglandin-S,- und Ep-Yerbindungen möglich. Die N-THP-Schutzgruppe kann nach dem Beispiel 14 abgespalten werden.

X = -CO₂H

.-tetrazol-5-yl

V =

-C₆H₄CH₃ -C₆H₄CF₃ (m) -^C6^H4-^C6^H4 -C₆H₄OCH₃ -C₆H₄-Cl (0)

Beispiel 11r

1 -(I '-MethylheOtanat0 )-$&-(3 ⁿ-te trahydroOyran-2" '-yloy.v-. 4,"—T3hen.ylbut-1-enyl)-*-2--p.vrrolidon

In einen mit Hilfe einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 128 mg (0,34-2 mMol) 1-(7'-Metljylheptanato)-5f3-(3'"-hydrOxy-4"phenylbut-1-enyl)-2-pyrrolidon _9 und 5 ml Methylenchlorid gefüllt. Dieser Lösung wur-

den "bei O bis 5 ⁰C dann 0,062 ml (0,6S4 mMol) redestilliertes Dihydropropan und 3 mg Tosic-Säure zugesetzt. Die. Lösung wurde dann zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen und über Macht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Verdünnen mit 10 ml iithylacetat und Extraktion mit 2 χ 2 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 χ 5 ml gesättigter Salzlösung behandelt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, so daß 0,135 g gelbes Öl gewonnen wurden. Dieses wurde auf einer Säule von 15 g E. Merck-Silicagel, in Chloroform eingefüllt, chromatogrephiert. Durch Eluieren mit 1 1 Chloroform wurden die weniger polaxen Verunreinigungen entfernt. Die Eluierung'mit 2 ?oigem Methanol in Chloroform und die "automatische Sammlung von 10-ml-Fraktionen trennten uAd reinigten das Produkt. Durch Zusammennehmen von Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 0,1756 g der Titelverbindung 1_3 in Form eines gelben Öls gewonnen.

T-60 (DCCl₃) s. (T 6,34 ppm (5H), m. /5,77 - 5,37 ppm (2H), m. cT5,13 - 4,80 ppm (1H), s. cf 3,7 PPm (3H), Partialspektrum.

Außerdem können die 1-(substituierten)-5/3-(4"-substituierten-3"-Hydroxybut-1"-enyl)-2-pyrrolidone der Beispiele 6, 7, 9 und 10 bei diesem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden THP-Derivate eingesetzt werden.

Beispiel 12;

)("-tetrah,ydropyran-.2" '-yloxy-

4_i ^lt-P_ihenylbutanyl_-)_:-2-pyrrol_idon 1,4

Zu einer Lösung von 156,5 mg (0,342 mMol) 1-(7'-Methylheptanato)-5/⁵-(3^Ii-tetrahydropyran-2"^f-yloxy-4"~phenyibut-1-enyl)-2-

pyrrolidon .1_3 in 10 ml Äthylacetat wurden 31 mg 10 % Palladium auf Holzkohle gegeben, und das gesamte Gemisch wurde in eine Parr-V/asserstoffreduktionsapparatur gegeben und unter einem Druck -von 50 Ib Wasserstoff 4 Stunden lang geschüttelt, Die Aufschlämmung wurde, anschließend durch Celite zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt, so daß 158,2 mg der Titelverbindung ΛΑ_ gewonnen wurden.

T-60 (DCGl₃) s. cT7,33 ppm (5H), m. ό 5,13 - 4,67 ppm (1H), m. cf 4,57 - 4,33 ppm (1H), s. J 3,73 ppm (3H) Partialspektrum. . .

Außerdem können die anderen THP-Derivate von Beispiel 11, worin A eine einfache Bindung ist, bei'diesem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden hydrierten Derivate verwendet werdene

Beispiel 13:

\ —C6^f — Cärboxyhexyl*)-5/^-C3^r>—te tr ah.vdr ο pyran-2 " '-yloxy-phenyl butanyl)-2~pyrrolidon_ 1.5,

Zu einer Lösung von 1582 mg (0,342 mMol) 1-(7'-Methylheptanato) -5ß-(3 "--tetrahydropyrane" '~yloxy-4"-phenylbutanyl)-2~pyrrolidon 14_ in 5 ml Methanol wurden 0,342 ml (0,342 mlvlol) 1N Natriumhydroxid gegeben. Die Realctionslösung wurde über Nacht am Rückfluß gekocht und-dann durch die Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in 15 ml Äthylacetat' gelöst. Die organische Lösung wurde mit 2 χ 2 ml Wasser und 1 χ 2 ml gesättigter Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es entstand die Titelverbindung 1_5 in Form eines gelben Öls, 134,2 mg (Ausbeute 89 '#).

NIvIR T-60 (DCCl₃) s. J 7,37 ppm. (5H), m. J 4,4 - 3,2 ppm, if2,92 (2H), Partialspektrum.

Außerdem können die anderen hydrierten Derivate von Beispiel 12 bei diesem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 6'-Carbonsäure- und 6'-Tetrazo1-5-^1-Verbindungen eingesetzt werden.

Beispiel 14:

1-C6 '-Carboxy he xyl)-5/3- (3 "-hydrox.y-4-phe nylbuta,nyl*)-2-pyrro lidon 16

Cß-Aza-11-desh_rydroyy-1 6-phenyl-1 6-6.;-tetranor PGE _n 16*)

Eine Lösung von 134,2 mg (0,3 mMol) Verbindung 1_5 .wurde in 5 ml eines 65:35-Gemischs von Essigsäure und V/asser über Nacht unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend durch Vakuumverdampfung unter Einsatz einer ölvakuumpumpe entfernt und der Rückstand' mit Benzol azeotrop gemacht. Das Rohprodukt wurde anschließend auf 15 g ARCC7-Silicagel unter Eluierung mit 2 tigern Methanol in Chloroform chromatographiert und ergab 82 mg der Titelverbindung 1_6.

M T-60 (DCCl₃) s. cf7,17 ppm (5H) ,\m. cT3,2 - 4,0 ppm (3H), d. <f 2,77 ppm J_ß = 7 Hz (2H). Partialspektrum.

IR (HCCl₃-Losung) 3600 - 3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm"¹.

Außerdem kann diese Verfahrensweise zux Entfernung der THP-Schutzgruppe von der 6'-Carbonsäure und en 6'-Tetrazol~5-yl-

Derivaten von Beispiel 13 und den hydrierten Derivaten von Beispiel 12 angewendet werden.

Beispiel 15;

-j-.('6^t-l·I-P^henylimidoh.eyylV5i^!^-Γ3"-^h.ydroy y-4^lt-υhenylΐιut-1"-_! enyl)-2-pyrrοlidon

Zu einer lösung von 64 mg (0,171 mlvlol) 1-(6^f-Carboxyhexyl)-5ß-(4"-phenyl-3"-tetrahydropyrane" '~yloxybut-1 "-enyl)-2-pyrrolidon, hergestellt nach der Verfahrensweise in Beispiel 11, in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran können 25,16 mg (0,171 mMol) Benzoylisocyanat, hergestellt nach dem.Verfahren von A. J. Speziale, J. Org. Chem., .27, 3742 (1962), in 5 ml trockenem THF gegeben werden. Nach Kochen am Rückfluß über Nacht kann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Reaktionsmaterial vom Schutz nach der Verfahrensweise von Beispiel 14 befreit (THP-Gruppe entfernt) werden, um die Titelverbindung zu ge v/innen·

In ähnlicher Weise können die folgenden Imid-Derivate hergestellt werden: durch Substituieren der anderen entsprechend geschützten Carbonsäuren von den Beispielen 7, 10 und 14

Im = NHCPh ι

NHCCH₃

Z' wird in Beispiel 7 erläutert

V wird in Beispiel 10 erläutert

W ist eine einfache oder cis-Doppelbindung

Z ist eine einfache oder trans-Doppe!bindung

Beispiel 16:

1 -( 6 '-N-Me th,y.lsulfonimidohey₁vl')-fi-r3 "-hydroxy -4 "-phenylbut- _1 "-enyl)-2-pyrrolidon'

Zu einer Lösung von 64 mg (0,171 mlvlol) 1-(6'-Carboxy hexy I)-5ß-(4"-pheny1-3 "-1e trahydr opyran-2" '-yloxybut-1 "-enyl)-2-pyrrolidon* hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 11, in 10 ml trockenem Benzol können 20,7 mg (0,171 mMol) Methylsulf onylisocyanat (A. J. Speziale, siehe Beispiel 16) in 5 ml trockenem Benzol bei Umgebungstemperatur gegeben v/erden. Nach Kochen am Rückfluß über Nacht kann das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt werden, und vom entstandenen Rückstand kann der Schutz nach der Verfahrensweise von Beispiel 14 zur Gewinnung der Titelverbindung entfernt (THP-Gruppe entfernt) werden.

Durch Substitution von Phenylsulfonylisocyanat für Methansulf onylisocyanat bei diesem Verfahren können auch die entsprechenden Phenylsulfoximid-Derivate hergestellt v/erden.

Außerdem können die folgenden Sulfonimide durch Substituieren der anderen entsprechend geschützten Carbonsäuren von Beispiel 7, 10 und 14 erzeugt v/erden.

Ϊ-Suf

Suf = NHSO₂CH₃ MSO₂Ph

V wird in Beispiel -10 erläutert Z¹ wird in Beispiel 7 erläutert W ist eine einfache oder ois-Doppelbindung Z ist eine einfache oder trans-Doppe!bindung

Claims (3)

1. Erfind imgsanspruch:

   1 . Verfahr'en zur Herstellung einer Pyrrolidonverloindung der Formel:

   und des C54Epimeren davon worin

   Q eine Gruppe der Formel -COOR¹, Tetrazol-5-yl, N-(Acyloxymethyl)tetrazol~5-yl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Acyloxygruppe, N-(Phthaliayl)tetrazol-5-yl, K-(Tetrahydropyran-2-yl).tetrazol-5-yl oder eine Gruppe der Formel -CONHR ist j

   V/ eine einfache oder cis-Doppelbindung ist

   Z eine einfache oder trans-Doppelbindung ist;

   ,0H . , -E
   M= 0, «v. oder C ist

   H OH

   R oC-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenoxy ist, worin der Substituent Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, R* Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder p-Biphenyl ist; und R" -COR"¹ oder SO₂R"' ist, worin R¹" Phenyl oder Alkyl mit Λ bis 5 Koh-

   lenstoffatomen ist, und die Alkalimetall-, Erdalkaliraetall- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, v/orin Q eine Carboxylat- oder Te trasol-5-y!Gruppe ist, gekennzeichnet dadui*ch, daß ein Pyrrolidon der Formel:

   CH₂OT . II

   worin T eine Hydroxy-Schutsgruppe ist, entweder (a) mit einer Verbindung der Formel:

   III

   worin X Chlor, Brom oder Jod ist und V/ und Q die oben erläuterte Bedeutung haben, oder (b) mit einer Verbindung der Formel XCHpCH(OY)₂, worin X die oben erläuterte Bedeutung hat und Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt wird, und wenn die Reaktion mit einer Verbindung der Formel III ausgeführt wird, die Schutzgruppe T entfernt wird und der resultierende Alkohol zu dem Aldehyd oxydiert wird, und anschließend die zweite Seitenkette durch Umsetzung des Aldehyds' mit einem Phosphonat der Formel:

   CaIk-O)₂POCH₂COCH₂R . IV

   worin alk eine Alky!gruppe mit i bis 3 Kohlenstoffatomen ist, angefügt wird; und wenn die erste Reaktion mit einer Verbindung der Formel XCH₀CH(OY)₉ erfolgte, in beliebiger Reihenfolge; (c) die Schutsgruppe Y entfernt v/ird, um das Aldehyd freizusetzen und dieses mit Hi^P=C(CH₂),Q zur Anfügung der

   -tb- *

   oberen Seitenkette umgesetzt wird; und (d) die Schutzgruppe T entfernt wird, und die resultierende Verbindung zur Umwandlung des gebildeten Alkohols in das entsprechende Aldehyd oxydiert wird, und das entstandene Aldehyd mit einer Verbindung der Formel IV oben umgesetzt wird, oder das Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz davon, um die untere Seitenkette anzufügen, und wenn gewünscht, die resultierende Verbindung der Formel I anschließenden Reaktionen, die, an sich für die Herstellung anderer vorgesehener Produkte der Formel I bekannt sind, unterzogen wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung .der Formel 1 , worin Q -COOH ist, gekennzeichnet dadurch, daß es die Hydrolyse einer Pyrrolidonverbindung der· Formel I nach der Definition in Punkt 1, worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy oder Carbo-p-biphenoxy ist, vorsieht.·

   J5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Formel I, worin Q Carboalkoxy, Carbophenoxy oder Carbo-p-biphenoxy ist, gekennzeichnet dadurch, daß es die Veresterung einer Pyrrolidonverbindung mit der in Punkt 1 erläuterten Formel I, worin Q -COOH ist, umfaßt.
3. 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Pyrrolidonverbindung der Formel:

   und des C5-£pimeren davon, worin Q₅ V/, .Z und R die in Punkt

   erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß eine Pyrrolidon-Zwischenverbindung der Formel:

   worin Q und W die in Punkt 1 erläuterte Bedeutung haben, mit dem Lithium-, Natrium- oder Xaliumsalz eines Phosphonats mit der in Punkt 1 erläuterten Formel IV kondensiert wird.

   5*· Verfahren nach Punkt 4, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I^f, worin Q -CONHR" ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I¹, worin Q ¹COOH ist, mit einem Reagens der Formel R¹¹¹CONCO oder R^llfS0₂NC0, worin R¹" die in Punkt 1 erläuterte Bedeutung hat, umgesetzt wird-«