KR810000657B1 - 피롤리돈 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

피롤리돈 화합물의 제조방법

본 발명은 화학구조 및 생물학적 특성이 프로스타글란딘과 유사한 신규한 1,5-디치환-2-피롤리돈류와 2-피롤리돈류의 제조방법 및 제조시 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.

프로스타글란딘류로 알려진 C₂₀불포화 지방산은 천연산 화합물의 커다란 부류를 형성한다. 이들 분자는 5개의 부제중심을 가지며, 각종 생물직내에 존재하며 이 조직으로부터 반응을 유발한다. 프로스타글란딘 E류에 속하는 특정 화합물에는 예컨대 하기 구조식의 PGE₂가 있다.

프로스타글란딘의 입체화학을 설명하기 위해 일반적으로 사용되는 표시법에 의하면 두꺼운 검정선은 종이 평면 앞쪽으로 돌출되어 독자쪽을 향해있는 결합으로서 정의되는 β-배위를 표시한 것이다. 마찬가지로 점선은 종이 평면뒤로 향하여 독자로 부터 보이지 않는 결합으로서 정의되는 α배위를 표시한 것이다.

따라서 상기 구조식에서와 같이 프로스타글란딘 E₂는 C₈에 α배위를, C₁₂에 β배위를 가지고 있다[S. Bergstr

m 'et al'Acta' chem Scand 16, 501(1962)].

마찬가지로, 파상선은 α형과 β형의 혼합형을 나타낸다. 따라서 하기 구조식의 피롤리돈은

하기 구조식의 에피머 A와 B의 혼합물임을 표시한다.

상기한 구조 B의 피롤리돈과 프로스타글란딘 E₂와를 참조하여 두셋트의 화합물 사이에 입체 화학적 비교를 할 수 있다. 위치 12와 15에서는 둘의 입체 화학이 동일하나 위치 8에서는 다르다. 즉, 프로스타글란딘 E의 C₈-C₇결합의 배위는 α이나 N₈-N₇결합의 배위는 상기 구조식에 표시된 바와같이 종이 평면상에 있다.

이들 배위의 차이를 좀더 잘 이해할 수 있게 상기 두 예를 다른 식으로 표시한 것이 하기의 단면도 이다.

여기서 A와 B는 이들 예의 두 개의 측쇄를 표시한다. 상기도면에서 프로스타글란딘의 경우 A-C8 결합은 C12-H 결합에 의해 가리워 지며, C12-B 결합은 C8-H 결합에 의해 가리워 지며, 피롤리딘의 경우 A-N8 결합은 B-C12-H에 의해 생긴 2면각에 대해 2등분되는 위치에 있게 된다. 이들 형태의 차이는 피롤리돈의 아마이드 부위에 의해 생긴 평면성에 기인된 것이다.

[＂유기 화학의 기본원리＂ J.D Roberts and M.C. caserio, W.A. Benjamin, New York, 1965, p.674]

하기 구조식의 1,5-디치환-2-리롤리돈의 관용명은 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시옥트-2＂-엔일)-2-피롤리돈이며, 이것은 또한 11-데스옥시프로스타글란딘 E₁의 유도체, 즉 8-아자-11-데스옥시 PGE₁으로서 명명될 수 있다.

상응하는 8-아자-11-데스옥시 PGE₂화합물의 구조는 하기와 같다.

여기서 C2'와 C3'간의 단일 결합을 2중 결합으로 치환시켰음

상응하는 8-아자-11-데스옥시 PGE₀화합물의 구조는 하기와 같다.

여기서 C1'과 C2'사이의 이중 결합을 단일 결합으로 치환시켰음.

상기 피롤리돈류는 몇 개의 부제중심을 가지고 있으며 라세믹(임의로 불활성)형 및 두 개의 엔안티오머 임의로 활성)형, 즉 좌선성(D)이나 우선성(L)형 중 하나로 존재할 수 있다.

상기 구조식에서 각각의 피롤리돈 구조는 D-글루타민산으로부터 일부 유도될 수 있는 특정의 임의 활성형 이나 또는 엔안티오머를 나타낸다.

상기 구조 각각의 경상(鏡像) 또는 광학적 대장체는 피롤리돈의 또다른 엔안티오머를 나타내며 이것은 L-글루타민산으로부터 일부 유도될 수 있다.

예컨대 1-(6'-카복시헥실)-5β(3＂α-하이드록시옥트-1＂-엔일)-2-피롤리돈의 광학적 대장체의 구조는 하기와 같으며 1-(6'-카복시헥실)-5α-(3＂β-하이드록시옥트-1＂-엔일)-2-피롤리돈으로 명명된다.

상기 피롤리돈의 라세미체는 특정의 엔안티오머와 그의 경상(鏡像)을 동수 함유한다. 여기 함유된 화합물이 라세미체임을 말하려 할 때 ＂rac＂이란 기호를 화합물의 이름 앞에 쓴다. 이 말은 D 및 L체 또는 엔안티오머 형의 동롤 혼합물임을 나타내는 것이다.

그들의 모든 부제 중심에서 절대 배위가 전도된 광학이성체 쌍을 광학적 대장체 또는 엔안티오머라 하며 이와는 달리 모든 부제 중심이 아닌 하나 또는 그 이상의 부제중심에서 절대 배위가 전도된 이성체 쌍을 에피머 또는 부분입체 이성체라고 한다.

예컨대 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시옥트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 및 1-(6'-카복시헥실)-5α-(3α-하이드록시옥트-1＂-엔일)-2-피롤리돈은 C5원자에서 배위가 전도된 부분입체 이성체로서 각기 하기와 같이 표시된다.

엔 안티오머 쌍중 어느 하나에 대해 또는 이들 들의 혼합물에 대해 행한 화학적 실험에서 그 결과가 동일한 것으로, 나타난다.

앞서 지적한 바와같이, C8위치의 탄소를 질소로 대치시킬 경우 생성된 프로스타글란딘은 3차원적 형태에서 극적인 변화를 야기한다. 구조는 생물학적 활성과 관계가 있으며, 형태적 변화와 같은 구조상의 미묘한 변화가 자주 생물학적 활성에 깊은 영향을 미치기 때문에 헤테로원자의 치환에 의한 프로스타글란딘의 분자변형 같은 것이 요즘, 연구되고 있다.

대부분의 화합물들은 C9 및 C11 프로스타글란딘 위치에서의 헤테로원자의 치환에 대해 연구가 이루어지고 있으며 이런 것에는 예컨대 9-옥사프로스타글란딘류[I. vlattas, Tetrahedron Let, 4455 (1974)]; 11 옥사프로스타글란딘류[A. Fougerousse, Tetrahedron Let, 3983 (1974), and S. Hanessian et al Tetrahedron Let, 3983(1974)] 및 9-티아프로스타글란딘류[I. Vlattas, Tetrahedron Let, 4459 (1974)]가 포함된다.

천연의 W-측쇄를 가진 두개의 8-아자-11-데스옥시 프로스타글란딘, E, 즉, 11-데스옥시프로스타글란딘 E₁및 E₂의 C8위치에 아자 치환을 가진 화합물, 또한 문헌에 보고되어 있다.

[G. Bolliger 및 J. M. Muchowski, Tetrahedron Let, 2931 (1975) (Aug, 1975); 및 J. W. Bruin., etal, Tetrahedron Let., 4599(1975)].

이러한 예의 피롤리딘 화합물은 C1 프로스타글란딘 위치 및 W-측쇄에 분자변형 및 고도의 복잡성을 나타내는 본 발명의 범위에 벗어나는 것이다. 이들 문헌에 있는 예들은 생물학적 활성이 거의 없는 것으로 보고 되어 있으며 이들은 본 발명의 신규 화합물과는 그 형태 및 분자 복잡성에서 현저한 차이를 나타낸다.

천연 프로스타글란딘류와 예컨대 에스테르, 아실화물, 약리적으로 허용되는 염과 같은 이들의 많은 유도체들은 심장혈관, 폐, 위장 및 생식계 조직과 같은 평활근으로 구성된 조직에서, 중추신경, 혈액, 생식 위장, 폐, 신장, 피부, 심장혈관 및 지방계와 같은 세포조직에서 각종 생물학적 반응의 극히 강력한 유도질[D. E. Wilson, Arch. lntern Med., 133 (29) (1974)]로서 작용하며 또한 항상성을 유지시키는 조정자로서 작용한다.

이와같은 광범위한 반응에서 볼 때, 프로스타글란딘이 세포의 기본생물과 정내에 포함된다는 것이 명백하다. 실지로 이와같은 것은 프로스타글란딘이 거의 모든 동물생체의 세포조직내에서 발견될 수 있다는 사실에 의해 뒷받침 된다. 밀접한 관계에 있는 천연 프로스타글란딘류들이 이런 세포층에 대해 서로 반대 작용을 나타내는 일이 자주 있다. 예컨대 일간 혈소판에 대해 PGE₂는 응집을 촉진시키는 효과가 있는데 반해 PGE₁은 응집을 억제한다.

이런 반대 효과는 조직층에서도 발견될 수 있다. 예컨데 포유동물의 심장 혈 관계에 대해 생체내 PGE₂는 저혈압을 야기하는데 반해 PGE₂α는 생체내에서 고혈압을 야기한다[J.B.Lee, Arch. Intern Med, 13356(1974)].

그러나, 이런 관철을 기초로 하여 프로스타글란딘 류의 생물학적 착용을 예측한다는 것은 현재 불가능한 일이다. 예컨대 PGE₂와 PGE₂α는 심장혈관계에서 상술한 바와 같이 반대 작용을 나타내다 그들의 포유동물의 자궁 평활근에 대한 생체내 및 시험관내 효과는 동일하며, 흥분(수축을 야기) 시킨다[H. R. Behrman, et al., Arch, Intern Med., 133 77(1974)].

합성 약제를 제조하는데 있어, 그들의 약리적 활성이 선택적으로 높으며 천연산 유사물질에 비해 활성의 지속기간이 증가된 화합물을 개발하는 것이 그들의 주요목적중 하나이다. 천연산 프로스타글란딘과 유사한 일련의 화합물류에서 화합물의 선택성이 증가되었다는 것은 프로스타글란딘-유사 생리효과는 증가되고 반면 딴 효과는 감소되었다는 것을 포함한다. 선택성의 증가는 천연산 프로스타글란딘 투여시 자주 나타나는 심한 부작용; 예컨대 설사, 구토와 같은 위장관 부작용 또는 기관지 확장효과가 요구될 경우의 심장 혈관부작용을; 경감시킨다.

근래 생물학적 선택성을 증가시킨 화합물에는, 이들의 변형 화합물이 선택적인 혈관 확장, 항궤양, 항수정, 기관지 확장 및 고혈압 특성을 가지는 것으로 되어 있는 2-데스카복시-2-(테트라졸-5-일)-11-데스옥시-15-치환-W-펜타ㅓ노르프로스타글라딘류(M.R. Johnson et al), 11-데스옥시 프로스타글란딘류[N, H, Anderson, Arch Intern Med 133, 30 (1974) Review], 항수정활성을 가지는 16-펜옥시-16-W- 테트라노트프로스타글란딘 및 1-이미드와 1-설폰이미드 프로스타글란딘류가 포함된다.

본 발명은 선택적이며 유효한 생물학적 활성을 가지며 구조가 하기와 같은 신규한 프로스타글란딘-유사 화합물과 그의 C5 에피머 및 카복실레이트 또는 테트라졸-5-일기를 가지는 이들 화합물의 알칼리, 알칼리토금속 및 암모늄염으로 구성된다.

상기식에서 Q는

, 테트라졸-5-일 및

, 이고; A는 단일 결합 또는 시스 이중결합 이고; B는 단일 결합 또는 트란스 이중 결합이고; U는

또는이고; R₂는 α-티에닐, 페닐, 펜옥시, 또는 치환페닐 및 모노치환펜옥시(여기서 치환분은 염소, 불수, 페닐메톡시, 트리플로로메틸 및 C₁∼C₃알킬로 구성된 군으로부터 선택된다)로 구성된 군으로부터 선택되며, R₃는 수소, C₁∼C₆알킬, 페닐 및 P-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R₄는

및 -SO₂R₅(여기서 R₅는 페닐 및 C₁∼C₅알킬로 구성된 군으로부터 선택)로 구성된 군으로부터 선택된다.

또한 본 발명은 상기 최종 생성물을 제조하는데 사용되는 하기 구조식의 중간체들과 그들의 C₅에 피머로 구성된다.

상기식들에서는 W는

, 테트라졸-5-일, N-(아실옥시메틸)테트라졸-5-일(아실옥시기는 2-5개의 탄소원자를 가짐), N-(프탈리딜) 테트라졸-5-일 및 N-(테트라하이드로피란-2-일) 테트라졸-5-일로부터 선택되며 A,B,R₂및 R₃는상기한 바와같다.

선택적 프로스타글란딘-유사 생물학적 활성을 가지고 있는 물질로서 관심을 끄는 것에는 하기 구조의 피롤리딘 계열과 그의 C₅에피머가 있다.

상기식에서 A,B,U,R₂및 R₃는 상기한 바와같다.

이와 관련된 또다른 관심을 끄는 물질로는 하기 구조의 피롤리돈 계열과 그의 C₅에피머가 있다.

상기식에서 A,B,U,R₂및 R₄는 상기한 바와 같다.

상기와 관련하여 특별한 관심을 끄는 물질로는 하기 구조의 화합물계열과 그의 C₅에 피머가 있다.

상기식에서 A,B,U 및 R₂는 상기한 바와같다.

선택적인 생물학적 활성을 가진 또 다른 특별한 관심을 끄는 화합물 계열에는 하기 구조의 화합물과 그의 C₅에 퍼머가 있다.

상기식에서 A,B,U 및 R₂는 상기 정의한 바와 같다.

선택적인 생물학적 활성을 가진 특히 바람직한 화합물은; 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈과 그의 메틸 에스테르 및 5α에피머, 1-(6'-카복시-헥스-2'-엔일)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈과 그의 5α에피머, 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-페닐부탄일)-2-피롤리돈 및 그의 5α 에피머, 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈과 그의 5α에피머, 1-(6'-카복시헥스-2'-엔일)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-펜옥시부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 및 그의 5α에피머, 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂α-하이드록시-4＂-펜옥시부탄일)-2-피롤리돈 및 그의 5α에피머, 상기한 특히 바람직 화합물의 6'-카복시기를 6'-(테트라졸-5-일)로 치환시킨 화합물, 상기한 6'-카복시 및 6'-(테트라졸-5-일) 화합물의 3＂α-하이드록시기를 3＂β-하이드록시로 치환시킨 화합물이다.

프로스타-유사체인 본 발명의 피롤리돈 화합물은 α 또는 상부 측쇄와 W 또는 저부측쇄의 2개의 측쇄를 피롤리돈 환에 부착시키고 분할된 아미노산, D-또는 L-글루타민산을 출발물질로 하는 6단계 공정에 의해 임으로 활성형으로 제조된다.

D- 또는 L-글루타민산으로 부터의 출발경로의 선택은 2-피롤리돈환의 C₅의 절대 배위를 결정하며 합성 마지막 단계에서 이 위치의 분할의 필요성을 미리 알 수 있게 된다.

하기 실시예와 설명에서는 D-배위에 대해 언급해 놓았다. L-배위 화합물은 L-글루타민산으로부터 같은 방법으로 제조된다.

하기 도식 A는 α쇄를 2-피롤리돈핵에 부착시키는 합성 과정을 설명해 준다.

이 방법에 의해 각 예에서 C₂'-C₂' 결을만이 상이한 피롤리돈 중간체 19를 제조한다.

이어 도식 B, C 및 D에 표시된 방법에 따라 중간체 19로부터 본 발명의 최종 생성물을 합성한다.

도식 A에서 각 단계를 간단히 요약하면 다음과 같다.

첫단계 (a)는 D-글루타민산을 메틸 D-피로글루타메이트로 환화시키고 피로글루타메이트를 5-D-하이드록시-2-피롤기돈으로 환원시키는 것을 나타내며 이 단계는 공지되어 있다[V. Bruckner et al., Acta, Chim, Hung, Tomus, 21, 106(1959)].

둘째단계 (b)는 하이드록시메틸기를 보호시약 T로 보호시키는 단계로서 보호시약 T는, 예컨대 벤질, 디메틸-t-부틸실릴, 아세틸, 1-에톡시에틸 또는 특히 테트라하이드로피란 일과 같이 알킬화에서 하이드록실을 보호하는데 적합한 어떤 기도 될 수 있다.

단계(c)와 (e)는 피롤리돈 1 나트륨 또는 리륨염을 구조식

또는 XCH₂CH(OY)₂인 알킬화제로 알킬화시키는 것을 나타내며; 여기서 X는 Cl, I 또는 특히 Br이며; W는 CO₂R₃, N-(아실옥시메틸) 테트라졸-5-일 (여기서 아실옥시기는 탄소 2∼5개를 가짐); N-(프탈리딜) 테트라졸-5일, N-(테트라하이드로피란-2-일) 테트라졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이며; Y는 C₁∼C₃알킬이며; A와 R₃는 상기한 바와 같다. 단계 (d)는 보호기 T를 제거하는 단계로서 T의 종류에 따라 달라지게 된다. 단계 (f)는 피롤리돈 화합물 18을 탈 보호시켜 그 자리에서 1-(에탄-2'-일)-5-히크록시메틸-2-피롤리돈을 생성시키는 단계로서, 이것이은 헤미-아세탈 화합물 5와 평형상태로 존재한다.

단계 (g)는 비사이클로[4,3,0] 노난-5-은 5를 함유하는 평형 혼합물을 구조 Ph₃P=CH(CH₂)₃W (여기서 W는 상기한 바와같이 보호되지 않았음)의 포스포란과 빗티히반응(Wittig reaction)시켜 상응하는 2-피롤리돈 화합물 19 (여기서 A는 이중 결합임)을 생성시키는 단계이다.

본 발명의 생성물을 얻는데 필요한 반응을 C₅위치의 임의 활성 중심에 어떤 에피머화도 일어나지 않도록 차례로 정렬해 놓았다. 따라서 글루타민산의 2개의 엔 안티오머중 하나를 출발물질로 하면 생성물은 부제중심에서 그와 동일한 배위를 갖게 된다. 또한 라세미 글루타민산을 출발물질로 하면라세미체 또는 rac생성물이 얻어진다.

본 발명의 중간체 및 생성물의 C₅위치는 β배위로 표시되어 있으나 출발글루타민산이 적당한 배위를 가질 경우 C₅위치는 또한 α배위일 수 있다.

반응 각정중 처음 두단계는 D-글루타민산을 축합하고 에스 테르화하여 하기 구조식의 상응하는 D-메틸 피로글루타메이트를 생성시키는 단계이다.

[E, Hardegger, et al, Helv. Chem. Acta. 38 312 (1955); E. Segel, J. Am. Chem. SOC., 74,851(1952)].

도식 A에서 (a)단계로 표시된 3번째 단계는 D-메틸피로글루타 메이트의 5-카복시메틸기를 환원하며 5-D-하이드록시메틸-2-피롤리돈을 생성시키는 단계이다.

이 반응은 V. 부르커등 [Actoo chem, Hung. Tomus. 21,106(1959)]에 의해 보고된 방법의 법을 사용함으로써 가장 편리하게 수행된다.

환원이 거의 완결될때까지 D-메틸피로글루타메이트를 무수 테트라하이드로푸란 또는 다른 에텔성 용매중에서 붕수소리튬과 함께 교바한다. 공지의 방법으로 생성물을 단리시켜 하기 구조식의 5-D-하이드록시메틸-2-피롤리돈을 얻는다.

5-D-하이드록시메틸-2-피롤리돈의 아마이드 질소를 알킬화시키기 위해 불안정한 5-하이드록시메틸 수소를 기지의 테트라하이드로 피란일기로 보호하는 것이 적당하다. 이 보호(도식 A의 (b)단계)는 5-D-하이드록시메틸-2-피릴리돈을 P-톨루엔설폰산 같은 유기산 존재하, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 디에톡시에탄과 같은 불활성 용매중에서 디하이드로피란과 접촉시킴으로써 가장 편리하게 수행된다.

반응에 적합한 온도는 빙욕 온도에서 용매의 환류온도 까지로 바람직하게는 실온이다. 5-D-(테트라하이드로피란-2'-일옥시메틸)-2-피롤리돈 1의 생성이 거의 끝난후 대개 하룻밤 후에, 우선 염기성 추출에 의해 유기산을 제거한 후 용매와 과량의 디하이드로피란은 진공 증발법으로 제거하여 생성물을 단리시킨다. 생성물은 보통 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.

용이하게 사용될 수 있는 또 다른 보호시약에는 알킬화에서 하이드록실기를 보호시키는데 사용되는 어떤 시약도 포함된다. 예를들면 벤질, 아세틸, 디메틸-t-부틸 실릴 및 1-에옥시에틸이 있다. 이들 보호시약을 쉽게 이용할 수 있으며 기지 방법으로 5-하이드록시메틸기에 부착시킬 수 있다. 합성기 이들의 선택은 C₇위치의 보호기에 따라 달라지게 된다. 예컨대 C₇' 테트라졸-5-일(ω)의 산성 수소의 보호기로서 N-테트라하이드로피란-2-일을 사용하고자 할 경우 적당한 C₃＂ 하이드록실 보호기(T)는 아세틸이나 또는 디메틸-t-부틸실릴 이다.

1-(알킬화)-2-피롤리돈 화합물들(도식 A의 17 및 18)은 5-D-(테트라하이드로피란-2'-일옥시메틸)-2-피롤리돈 1에 2가지 반응을 조합하여 수행함으로써 제조된다. 화합물 1을 테트라하이드로푸란디에톡시에탄 또는 디옥산 같은 불활성 유기용매에 녹인 용액을 n-부틸리튬, 페닐리튬 또는 특히 수소화 나트륨과 같은 염기와 접촉시킴으로써 우선 피롤리돈 1의 나트륨 또는 리튬염을 제조한다. 이 염을 생성시키는데 적합한 온도 범위는 실온에서 용매의 환류온도까지 이며 바람직하게는 실온이다. 모든 염기는 알킬화 반응이 시작되기전에 반응되어야 하며 일반적으로 1∼4시간을 요한다. 소망의 1-(알킬화)-2-피롤리돈 화합물 17 및 18은 각기 앞서 제조한 2-피롤리돈 화합물 1의 리튬 또는 나트륨염을 하기 구조식의 알킬화제와 접촉시킴으로써 생성된다.

또는 XCH₂CH(OY)₂여기서 X는 Cl, I 특히 Br이며 W와 A는 상기한 바와 같으며, Y는 C₁∼C₃알킬 이다.

알킬화는, 앞서 정의한 불활성 유기용매중의 또는 특히 디메틸포름아미드, 디메틸아세테이트아미드 같은 극성 반양성자 유기용매중의 알킬화제 혼합물을 앞서 생성한 불활성 유기 용매중의 피롤리돈 1의 나트륨 또는 리튬염의 혼합물에 첨가한 후, 알킬화제 혼합물과 2-피롤리돈 나트튬 또는 리튬염과를 용매환류 온도까지의 실온에서 알킬화가 거의 완결될 때 까지 일반적으로 하룻밤 동안 접촉 시킴으로써 수행된다.

물론 알킬화제로 XCH₂CH-(OY)₂를 사용하여 생성된 알킬화 2-피롤리돈은 알킬화제로 XCH₂CO₂Et를 사용한 후 생성된 1-(2'-에틸아세테이트)-5-(치환)-2-피롤리돈의 에스테르를 알데히드로 선택적으로 전환시킴으로써도 제조될 수 있다.

W에 산성 수소가 존재할 가능성이 있는 경우 산성 수소를 보호하거나 제거함으로써 알킬화가 아주 편리하게 수행된다.

예컨대 R₃가 수소인 경우 가장 좋은 방법은 합성과정 마지막 단계에 알칼리 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르 유도체를 사용하는 것이다.

W가 테트라졸-5-일인 경우 가장 좋은 방법은 산성 수소를 상기한 아실옥시메틸, 프탈리딜기(W. V. Daehne, J. Med.Chem., 13,607(1970) I. Isaka, et al., Chem. Pharm. Bull., 24,102 (1976)] 또는 테트라피란-2-일 기로 치환시키는 것이다. 테트라졸-5-일 보호기중 처음 두기는 합성(도식 B) 단계 마지막에서 알칼리 가수분해에 의해 제거될 수 있으나 THP기는 산 가수분해에 의해 제거된다. 따로 언급이 없는 한 W기의 산성수소는 보호시켜야 한다. 알킬화 단계에서 생성된 2-피롤리돈 화합물 17의 C2'-C3' 결합의 특성은 알킬화제

A의 속성에 따라 결정된다. A의 선택은 또는 합성 최종 생성물의 α-측쇄의 불포화 또는 포화 특성 즉 최종 생성물의 8-아자-11-데스옥시 PGE₁인지 8-아자데스옥시 PGE₂인지를 결정해 준다.

명백히 A의 선택은 α-측쇄의 C₂'-C₃' 결합성에 차이를 야기하며, 실지로 A가 이중 결합인 피롤리돈을 A가 단일 결합인 피롤리돈으로 전환시키는 것은 합성중 피롤 리돈 화합물 17에서 가능하다. 예컨대 A에 이중 결합을 가진 2-피롤리돈 화합물 17은 이것을 탄소상 팔라디움과 같은 귀금속 촉매상, 실온에서 1당량의 수소가 흡수될때까지 수소첨가 시킴으로써 A에 단일 결합을 가진 2-피롤리돈 화합물 17로 전환될 수 있다.

각 경우에서, 보호기 T는 W-측쇄의 형성이 예상되는 기술분야에 숙련된 자에 알려진 방법으로 제거한다(단계 d, 도식 A).

결과 생성된 하기 구조식의 2-피롤리돈 화합물을 도식 B, C 및 D에 따라 반응시켜 본 발명의 신규최종 생성물을 생성시킨다.

상기식에서 W와 A는 상기한 바와 같다.

상기 2-피롤리돈 화합물 19는 또한 하기 구조식의 2-피롤리돈을 구조식 ph₃P=CH(CH₂)₃W (여기서 W는 상기한 바와 같이 보호되지 않은 예컨대 CO₂H 또는 테트라졸-5-일이다)의 포스포란과 접촉시킴으로써 생성될 수 있다.

상기식에서 Y와 T는 상기 정의한 바와 같다.

테트라졸-5-일 포스포란의 합성법은 공지되어 있다.

도식 A에서 단계(f) 및 (g)로 표시되는 반응은 하기 방법에 따라 수행될 수 있다. 화합물 18에서 바람직한 T 보호기인 테트라하이드로피란-2-일을 사용할 경우, 약 40℃의 수중에서 초산같은 아세탈을 제거하기 위한 일반적인 방법에 따라 화합물 18을 산 가수분해하여 테트라 하이드로피란-2-일과 아세탈을 모두 분해시키면 1-(에탄-2'-알)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈이 생성되며, 이것은 4-아자-2-하이드록시-1-옥사-비사이클로[4,3,0] 노난-5-온 5과 평형상태로 존재한다.

헤미아세탈 5를 함유하는 평형 혼합물을 디메틸설폭사이드 같은 극성 반양 성자 용매 또는 테트라하이드로푸란과 디메틸설폭사이드 같은 에텔성 및 극성 양성자 용매의 혼합물 중에서 0℃∼60℃ 온도에서 대개 하룻밤동안 2당량의 포스포란과 접촉시킴으로써 A가 이중결합인 2-피롤리돈 19가 생성된다. 산성 수소 또는 기 W는 카복실산의 경우엔 에스테르로서 보호되며 테트라졸-5-일의 경우엔 N-아실옥시메틸, N-프탈리틸 또는 N-테트라하이드로푸란-2-일 기로서 보호될 수 있다.

A가 이중결합인 2-피롤리돈 19은 소망에 따라 수소화에 의해 A가 단일 결합인 2-피롤리돈 19로 전환 될 수 있다.

본 발명의 최종 생성물인 2-피롤리돈 화합물 22, carb, 및 tet는 2-피롤리돈 19의 5β-하이드록시메틸기를 산화 시킨후 생성된 5β-포밀-2-피롤리돈 화합물은 구조(MeO)₂

(여기서 R₂는 상기한 바와 같다)인 포스페이트의 나트륨 또는 리튬염과 호르너-빗티히 반응(Horner-Wittig reaction) 시키고 이어, 생성된 2-피롤리돈 21의 5-(4＂-치환-부트-1＂-엔-3＂-온일) 부분을 환원시킴으로써 제조된다.

도식 B는 ω-쇄를 부착시키는 방법을 설명해 준다.

알데히드 20은 5β-포밀 화물 20의 물과의 접촉을 피하는 휘쯔너 모홧트 산화법[K.E. pfitzner 및 M.E. Moffatt, J.Am. Chem. Soc., 87,5661 (1965)의 변법에 의해 5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈 화합물 19로 부터 얻는다.

예컨대 1-(7'-메틸헵탄아토-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈 또는 그의 적당한 5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈의 불활성 탄화수소용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 특히 벤젠중의 슬러리를, 디메틸설폭사이드 및 초산 또는 특히 피리디늄 트리플로로아세테이트와 같은 약산과 디에틸카보디이미드 또는 특히 디메틸아미노프로필에티카보디이미드 또는 소망에 따라 그의 염산염과 같은 수용성 디이미드와 0℃∼ 실온에서 1∼4시간동안 교반함으로써 1급 알콜 19를 알데히드 20로 산화시킨다.

또 다른 산화법에는 휘쯔너-모팟트 반응과 삼산화크롬-피리딘 착화물에 의한 산화법[R. Ratciffe, et. al., J. Org chem., 35,4000 (1970)이 있으나 상기한 반응이 가장 좋은 방법이다.

5β-(4＂-치환부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 화합물 21은 5β-포밀-2-피롤리돈 화합물 20을 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산 같은 에텔성 용매와의 용액 또는 슬러리 중에서 0-50℃온도에서 반응이 거의 완결될때까지 하기 구조의 포스페이트의 나트륨 또는 리튬염과 접촉시킴으로써 제조된다.

(MeO)₂

(R은 상기한 바와 같다)

호르너-빗티히 반응으로 부터의 생성물의 단리는 크로마토그라피에 의해 이루어 진다. 딴 방법으로는 고압 액체 크로마토그라피 및 몇몇 경우에서 분별 재결정법이 포함된다. 포스포네이트의 제조방법은 공지되어 있다.

환원 및 소망에 따라 2-피롤리돈 화합물 21의 알칼리 또는 산가수 분해에 의해 Q가 CO₂R₃또는 테트라졸-5-일인 본 발명의 최종 생성물이 생성된다. 환원 시약으로는 리튬 트리에틸 보로하이드라이드가 가장 좋으나 케톤 기만을 환원시키는 다른 선택적 환원 시약인 붕수소아연 또는 붕수소나트륨등도 또한 용이하게 사용될 수 있다. 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란 및 디에틸에텔과 같은 에텔성 용매이다.

온도는 환원제의 활성에 따라 선택되며 대부분의 경우 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하는 것이 편리하다.

일반적인 반응조건하에서 피롤리돈 21의 부트-1＂-엔-3＂-은 일부분을 환원시키면 부분입체 이성체인 2개의 2-피롤리돈 화합물 22이 생성된다.

3＂α-하이드록시 화합물 22a 3＂β-하이드록시 화합물 22b 이들 두 화합물은 고압 액체 크로마토그라피와 같은 일반적인 단리법에 의해 분리 가능하며 기재된 방법에 따라 제조되며, α-이성체가 지배적이다. 만일 두 개의 부분 입체 이성체를 분리하지 않는 경우 하기와 같이 표시되는 바와같이 두 화합물이 혼합물로서 존재하게 되며 이것은 α에피머와 β-에피머의 혼합물임을 뜻한다.

상기 환원 반응 생성물을 통상의 방법으로 환원시키고, 이어, C₇기 W의 산성위치 상의 보호기는 소망에 따라 그런기를 제거하는 통상의 조건을 사용하여 제거될 수 있다.

예컨대 W로서 알킬 에르테르가 선택된 경우 실온-용매 환류온도하에서 하룻밤 동안 1당량의 염기로 알칼리 가수분해 시킨후 중화하여 파복실산을 생성한다. 트탈리딜기와 아실옥시메틸기는 유사한 방법으로 제거될 수 있으나 테트라하이드로피란-2-일( THP)는 수중 초산 또는 메탄올 중 P-톨루엔 설폰산과 같은 산으로 실온 ∼50℃의 온도에서 하룻밤 처리함으로써 제거될 수 있다.

A와 B가 각기 단일 결합인 본 발명의 생성물, 예컨대 화합물 23 carb, 및 tet.,는 A가 단일 결합인 2-피롤리돈 22의 3＂-테트라하이드로피란-2'＂-일옥시 유도체를 접촉 환원시킴으로써 제조된다. 이것이 도식 C에 표시되어 있다.

또한 피롤리돈 화합물 23은 A가 이중 결합인 피롤리돈 22의 3'＂-테트라하이드로피란-2'＂-일옥시 유도체를 접촉 환원시킴으로써 제조 될 수 있다.

이 경우 A와 B가 동시에 단일 결합으로 환원된다.

A가 단일 결합인 화합물 22의 테트라하이드로피란-2'＂-일옥시 유도체는 5-0-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-피롤리돈 1에서와 같이 방법으로 생성된다. 탄소상 팔라디움이나 산화백금과 같은 귀금속 촉매 상에서 초산에틸, 메탄올 또는 에탄올 같은 용매중, 실온-환류 온도까지의 온도 범위에서 1당량의 수소가 흡수될때까지 수소화 시킨 후 테트라하이드로피란-2＂-일 기를 제거하고 소망에 따라 통상의 방법으로 W보호기를 제거하여 8-아자-11-데스옥시 프로스타글란딘 E₀화합물 23을 제조할 수 있다.

Q가

인 본 발명의 생성물은 W에 CO₂H기를 가진 화합물 22 및 23의 테트라하이드로피란-2＂'-일옥시 유도체로부터 제조된다. 이 산유도체인 화합물 24와 25는 카복실산으로부터 이미드 및 설폰이미드 제법에 사용되는 기지의 방법에 따라 제조된다.

바람직한 방법은 아실 또는 설포닐 이소시아네이트를 에텔, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중 실온-환류 온도에서 하룻밤동안 화합물 22 및 23의 상기한 유도체와 접촉시키는 스페지알 및 허드(Speziale and Hurd)의 방법에 따르는 것이다.

참고[A.J. Speziale, et. al., J. Org. chem., 30, 4306(1965) C.D. Hurd 및 A.G.Prapas, J.org. chem., 24388(1959); ＂유기 합성조사＂에서 이소시아네이트와 카복실산과의 반응, C.A. Beuhler, D. E. Pearson, Wiley Interscience New York, 1970, 아마이드 및 이미드류의 N-아실화, J.march, ＂고등 유기화학; 반응 기전 및 구조＂, McGraw-Hill, New York, 1968, p. 340].

Q가 CONHR₄인 본 발명의 생성물을 제조하는 다른 여러 가지 방법도 있다. 첫 번째 다른 방법은 W가 COOH인 5-(4＂-치환-부트-1＂-엔-3＂-오닐)-2-피롤리돈 화합물 21을 상기 공지의 조건하에서 아실 이나 설포닐 이소시아네이트로 처리하는 것이다.

피롤리돈 화합물 21을 피롤리돈 화합물 22로 환원하기 위하여, 상기 공정을 이용하여, 생성된 아민화 또는 설폰 아민화 피롤리돈 중간체의 C-15케토기를 하이드록실기로 환원시켰다.

두번째 또 다른 방법은, 노나논 5로 부터피롤리돈 19를 유사하게 제조하기 위해, 상기 공정을 사용하여, 노나논 화합물 5를 Ph₃P=CH(CH₂)₃-CONHR₄구조의 포스포란과 함께 축합시키는 것이다. 생성된 C₅-C₆이중 결합을 임의로 수소화 한 후에, 이 방법은 다음 구조의 피롤리돈 중간체를 생성한다.

상기 피롤리돈 카복사마이드 중간체는 피롤리돈 화합물 17과 유사하고, Q가 CONHR₄인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 반응도식 B의 연속적인 단계를 통해, 수행 가능하다.

Q가 카보알콕시, 카보펜옥시 및 카보-파라-비펜옥시인 본 발명의 에스테르 생성물은, 탄소원자 1∼5의 디아조알칸류와 반응시킨 것 및 페놀 또는 P-비페놀올산 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시키는 것을 포함하는 잘 알려진 방법인 에스테르화에 의해, Q가 COOH인 본 발명의 상응하는 산생성물로부터 제조될 수 있다.

반응도식 A-C에 기술된 바와같이 8-아자 프로스타 글란딘류를 생성하는데 부가하여, 그것은 중간체 18로부터 하부 측쇄를 처음에 부착하여 상부 측쇄를 생성하여 합성될 수 있다. 이 합성에 대한 반응은 반응도식 E에 나타나 있다. 그런것들은 반응도식 A-C에 이미 상세히 기술되어 있다. 반응 1은 반응도식에서 T로 표시된 디메틸-t-부틸 실릴 보호기를 분해하는 것이고 페이지 16, 22 및 41에 기술되어 있다.

반응 2는 1급 알콜기를 알데히드기로 산화하여 하부측쇄의 부착을 위한 핸들(handle)을 형성한다. 이 반응은 페이지 26의 1∼14줄에 기술되어 있다. 반응 3은 페이지 26의 15∼25줄에 기술된 호노-빗티히 반응이다. 그것은 주(主) 합성에 걸쳐 사용된 같은 형의 포스포네이트를 사용한다. 반응 4-1은 하부 측쇄의 에논부분을 알릴부분으로 환원하는 것이다. 그것은 페이지 27의 1-20줄에 기술되어 있다.

반응 4-2는 반응 4-1에서 형성된 알릴부분의 하이드록실기를 보호하는 것이다. 이것은 페이지 19에 기술되어 있다. 반응 5는 아세탈기를 탈보호하여 상부 측쇄에 대한 핸들을 형성한다. 그것은 단순한 기수분해이며, 페이지 40에 기술되어 있다. 반응 6은 프로스타글란딘류의 상부측쇄를 형성하는데 사용되는 빗티히 반응이다. 그것은 23페이지 8-12줄 및 42페이지에 기술되어 있다. 반응 7은 다시 하이드록실기를 탈보호하는 것이고 반응 1과 유사하다. Y,T,R₂및 Q는 상기의 의미를 갖는다.

여러 가지 생체내 및 시험관내에 시험에서, 신규한 프로스타글란딘 동족체는 천연 프로스타글란딘 보다 더 선택적이고 효력이 있고 활성의 지속기간이 더 긴 생리학적 활성을 갖는다는게 시사되었다. 이런 시험은 무엇보다도 기니아픽 자궁으로부터 분리된 평활근에 대한 효과, 기니아픽에서의 히스타민 유발성 기관지 경련억제, 개의 혈압에 대한 효과, 쥐에서의 긴장 유발성 궤양억제, 생쥐에 있어서의 설사 및 쥐와 개에서의 자극으로 인한 위산분비의 억제에 대한 시험을 포함한다. 이 시험에서 관찰된 생리학적 반응은 여러 가지 천연 및 병리학적 조건 처리에 대한 시험물질의 유용성을 결정하는데 유용하다. 그렇게 결정된 유용성은 혈관 확장 활성, 항 고열압활성, 기관지확장활성, 항수정활성 및 항궤양활성을 포함한다. 본 발명의 신규한 8-아자-11-데스옥시프로스타글란딘류는, 상응하는 천연 발생 프로스타글란딘류와 비교하여, 매우 선택적인 활성을 갖으며 많은 경우에 있어서, 활성의 지속기간이 더길다. 예를들어, R_2을아릴(페닐, 치환된 페닐 및 α-티에닐 포함)으로 그리고 Q을 카복실산, 카복시 에스테르 또는 테트라졸-5-일로 치환한 본 발명의 신규한 프로스타-유사 피롤리돈류는 유용한 혈관 확장활성을 갖는다. 이 피롤리딘 화합물의 중요한 치료효과중 첫 번째 예로는 공지된 방법에 따라 마취된 개에게 정맥내 투여를 했을 때 그 자체가 PGE₂와 비교하여 유사한 효력의 저혈압 활성을 나타내는 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 및 1-(6'-카복시헥실)-5α-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈의 효능이다. 동시에, 기관지 확장 및 항궤양같은 다른 활성은 공지된 방법에 의해 측정된 바와같이 PGE₂와 비교하면 매우 감소한다.

본 발명의 피롤리돈류의 중요한 치료효과 중 현저한 예는 R₂를 아릴옥시(펜옥시 및 치환된 펜옥시 포함)로 그리고 Q를 카복실산, 카복시에스테르 또는 이미드, 테트라졸-5-일 또는 설폰이미드로 치환한 화합물의 선택적인 항궤양 활성이다. 예를들면, 1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-펜옥시부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈은 개에게 경구 투여시 현저하고 선택적인 항분비활성을 나타낸다. 본 발명의 신규한 화합물은 그 화합물이나 제약상 허용 가능한 그의 염을 함유하는 여러 가지 약 제학적 제제로 사용될 수 있다. 그것들은 질병의 형태나 개개의 조건에 따라 여러 가지 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 8-아자-11-데스옥시-16-아릴-W-테트라노르프로스타글란딘 화합물 및 그의 에피머는 유용한 혈관확장제 이다. 고혈압을 치료하기 위해 이 약은 0.5∼0.5mg/kg 용량으로 정맥 주사하거나 바람직하게는 0.05∼0.5mg/kg/day의 용량으로 캡슐이나 정제의 형태로 적당하게 투여될 수 있다.

본 발명의 8-아자-11-데스옥시-16-아릴옥시-ω-테트라노르프로스타글란딘 화합물 및 그의 에피머는 유용한 항궤양 제이다. 위궤양은 치료하기 위해, 이 약을 0.005∼0.5mg/kg/day의 용량으로 캡슐이나 정제의 형태로 투여할 수 있다.

상기에 기술된 목적에 유용한 제약상 허용 가능한 염은 제약상 허용 가능한 금속양이온, 암모늄, 아민양이온 또는 4급 암모늄 양이온과의 염이다. 특별히 바람직한 금속 양이온은 알카리금속 예를들면 리튬, 나트륨 및 칼륨 그리고 알카리토금속 예를들면 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유래한 것들이다. 한편 알루니늄, 아연 및 철 같은 다른 금속의 양이온형도 본 발명의 범주내에 속한다.

제약상 허용 가능한 아민 양이온은 1급, 2급 또는 3급 아민으로부터 유래한 것들이다. 또 알맞는 아민의 예로는 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 토데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 사이클로펜틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 및 탄소원자 18까지 함유하는 그밖의 알리파틱, 사이클로알리파틱, 및 아르알리파틱 아민, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진 같은 헤테로사이클릭아민, 1-메틸-피롤리딘, 1, 4-디메틸피페라진, 2-메틸피페라진 및 그의 유사체 같은 그의 저급 알킬 유도체, 모노, -디- 및 트레에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 트리스(하이드록시메틸)-아미노탄메탄, N-페닐에탄올아민, ω-(P-테르트-아밀페닐)디에탄올아민, 갈락타민, N-메틸글루카민, N-메틸글루코사민, 에페드린, 페닐에페드린, 에피네프린, 프로카민 및 그의 유사체등의 수용성 또는 친수성기를 함유하는 아민.

알맞는 제약상 허용 가능한 암모늄 양이온의 예는 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 페닐트리메틸암모늄 및 그 유사체이다. 가능한 여러 가지 제제를 제조하기 위해, 여러 가지 반응 불활성 희석제, 부형제 또는 담체가 사용될 수 있다. 그러한 물질은 예를들어 물, 에탄올, 젤라틴류, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 벤질알콜류, 고무류, 폴리알킬렌 글리콜류, 석유젤리, 콜레스테롤 및 다른 알려진 약물용 담체를 포함한다. 필요하면 이런 약제 조성에 방부제, 습윤제, 안정제 또는 항생제 같은 치료제 등의 보조물질을 함유시킬 수 있다.

다음에는 단순히 묘사적인 것이고 첨부된 청구범위를 제한하지 않는다. 바리언(Varian) T-60이나 A-60NMR, 페르킨-엘머 격자 적외선 분광계 및 LKB-6000질량 분석기에서 스펙트럼 데이터를 얻었다. 적외선 데이터는 cm^-1로 NMR데이터는 표준으로 TMS를 사용하여 δ부/1,000,000로 표시한다.

일반적으로, 실시예에서 기술된 반응온도는, 특별하지 않을 때는, 15°∼30℃사이에서 변하는 실온, 또는 주변 온도의 평균치를 취한다. 실시예에서 기술된 반응 소요시간은 박층크로마토그라피(TLC)로 검사하므로써 결정된다. T LC 시스템은 용출제로서 벤젠/에틸 또는 메탄올/클로로포름 그리고 전개제로써 바닐린/에탄올 또는 요드를 사용한 유리산의 실리카겔이다. 일반적 법칙에 따라 임계의 출발물질을 나타내는 TLC점이 사라지거나 정지할때를 반응이 완전히 끝난것으로 간주했다.

[실시예 1]

5β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시메틸)-2-피롤리돈 1

질소분위기 하의 화염건조 플라스크에 공지의 방법에 따라 제조된 5-D-하이드록시메틸렌-2-피롤리돈 2.54g(22.1 미리몰) 및 염화메틸렌 50㎖를 넣었다. 0°-5℃에서 이 용액에, 3.72g(44.2 미리몰)의 재증류 디하이드로피란 및 0.2g의 P-톨루엔설폰(토스)산을 가했다. 이 용액을 실온까지 방치하여 덥히고 밤새 교반했다. 반응물을 20㎖의 에틸아세테이트로 희석한 후에, 용액을 2×5㎖의 포화 탄산나트륨 용액 및 1×10㎖의 포화 함수로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 건조제를 제거하고 용매를 진공에서 제거하여 4.1g의 황색 기름을 얻었다. 이 기름을 클로로포름내에서 충진된 50g의 멀크실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 1L의 클로로포름으로 용출하여 극성이 적은 불순물은 제거했다. 클로로포름내의 2% 메탄올로 용출하고 10㎖의 유분을 모아 생성물을 단리하고 정제했다. 생성물인 유분을 보으고 진공에서 용매를 제거하여 수율 90%의 황색 기름의 형태로 타이틀 화합물 1 3.95g을 얻었다.

NMR T-60(DCCl₃) b.s.δ6.60 ppm(1H), m. δ4.60ppm (1H), m. δ4.05-δ3.25m(5H), m,δ2.50-δ2.10 ppm, m. δ2.00-δ1.40ppm (10H).

1R(CHCl₃용액) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250-1200, 1025cm^-1

또한, 공지의 공정을 적용하여 테트라하이드로피란-2-일 기 자리에 디메틸-t-부틸실릴 보호기를 넣어 5-D-하이드록시메틸렌-2-피롤리돈을 얻을 수 있다.

[실시예 2]

1-(7'-(에틸헵타나도)-5β-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시메틸)-2-피롤리돈 2

질소 분위기를 포함하는 화염 건조 플라스크에, 광유에 62%의 수소화나트륨 0.725g(18.7 밀리몰)을 분산시킨 것 및 건조 THF 10㎖을 넣었다. 기계적으로 교반한 이 슬러리에 10㎖의 건조 THF에 5-D-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-피롤리딘 1 3.74g(18.7 미리몰)을 녹인것을 천천히 적가했다. 적가가 완료된 후, 두꺼운 슬러리를 수소발생이 중지될 때까지 30분간 교반했다. 나트륨 염이 알킬화 되었다.

15㎖의 건조 DMF에 5.34g(22.5 미리몰)의 에틸-7-브로모헵타노 에이트를 녹인 것을 실온에서 이 슬러리에 적가했다. 적가가 완료되고 약 15분 만에, 슬러리가 녹고 브롬화 나트륨이 용액으로부터 천천히 침전하기 시작했다. 반응물을 밤새 교반하고 여과한 후 진공에서 여액으로부터 용매를 제거했다. 잔사에 100㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 유기용액을 2×20㎖의 물로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후에 여과하여 건조제를 제거한 후, 용매를 여액으로부터 진공에서 제거하여 황색 기름을 얻어, 클로로포름내에서 충진된 120g의 멀크 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피했다. (a) 250㎖의 클로로포름; (b) 클로로포름내의 5% 에틸아세테이트 500㎖; (c) 클로로포름내의 10% 에틸아세테이트 1L로 용출하고 10㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 단리하고 정제하였다. 생성물인 유분을 모아 용매를 제거하여 수율 51%인 무색기름 형태로써 3.39g의 타이틀 화합물 2를 얻었다.

NMR T-60(DCCl₃) : Mδ4.60ppm(1H), δ4.17ppmJ₁=8hz., m, δ4.00-2.70ppm(9H), m,δ2.6-1.4ppm, t. δ1.3PPm J₁=8hz. (23H).

1R(HCCl₃) 용액 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025cm^-1.

MS-가열된 입구(m/e-%) 356-1%, 355-3%, 310-17%, 240-100%, 194-83%.

상기 공정은 에틸-7-브로모헵타노에이트를 적당한 알킬화제로 치환하고 임의로 피롤리돈 1의 디메틸-t-부틸 실릴 동족체를 사용하므로써 다음 구조식의 피롤리돈을 rp조하는데 적용할 수 있다.

X=-CO₂C₆H₅

-CO₂CH₃

N-(테트라하이드로피란-2-일) 테트라졸-5-일

N-(아세틸옥시메틸) 테트라졸-5-일

A=단일 또는 시스 이중결합

T=THP 또는 다메틸-t-부틸실릴

말한 바와 같이, 1-(치환)-5β-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시 메틸 또는 디메틸-t-부틸 실옥시메틸)-2-피롤리돈류는 에틸 -7-브로모헵타노에이트를 적당한 알킬화제로 치환하므로써 제조할 수 있다. 예를들면, 만약 1-(6'-카복시메틸헥스-2'-엔일)-5β-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시메틸)-2-피롤리돈이 제조되면, 알킬화제는 메틸-7-브로모헵트-5-에노에이트가 될 것이다. 만약 1-(6'-1＂'-아세틸옥시메틸테트라졸-5＂'-일 헥실)-5β-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시메틸)-2-피롤리돈이 제조되면, 알킬화제는 6-브로모-1-(1'-아세틸옥시메틸테트라졸-5'-일)-n-헥산일 것이다.

1-(2,2-디메톡시에틸)-5-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시메틸)-2-피롤리돈 3도 역시 같은 공정으로 알킬화제로써 2-브로모-아세트알데하이드 디에틸 아세탈을 사용하여 제조할 수 있다.

6-브로모-1-테트라졸-5'-일-n-헥산의 제조는 다음 방법에 따라 성립될 수 있다.

7-하이드록시헵탄니트릴 2.98g(23.5미리몰), 염화암모늄 1.60g(30.0미리몰), 염화리튬(0.032g(0.76미리몰), 아지드나트륨 1.91g(29.3미리몰) 및 디메틸포름아미드 50㎖의 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 또는 반응이 완전히 끝날 때까지 교반하며 120℃로 가열한다. 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 크로마토그라피나 추출 등의 여러 가지 방법 중의 하나로 정제할 수 있다. 이 생성물 6-하이드록시-1-(테트라졸-5-일)헥산을 적당한 조건하에서 포스포러스트리브로마이드로 처리하여 6-브로모-1-(테트라졸-5-일) 헥산을 생성할 수 있다. N'-아세틸옥시메틸기를 공지의 방법으로 부착할 수 있으며, 한편 N-테트라하이드로피란-2-일기를 실시예 1의 방법에 따라 부착할 수 있다.

7-(테트라하이드로피란-2'-일옥시) 헵트-5-인니트릴을 상기와 같은 방법으로 처리하면 6-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-1-(테트라졸-5'-일) 헥스-4-인을 제조하게 된다. 이 물질은 공지의 공정에 따라 6-브로모-1-(테트라졸-5'-일)-헥스-4-엔으로 전환될 수 있다. 물론, 출발물질 헵트-5-인 니트릴도 역시 니트릴이 테트라졸로 전환되기 전에 같은 공정에 따라 올레핀으로 수소화될 수 있다. 다시 테트라졸-5-일의 산성 수소에 대한 보호기가 상기 방법에 의해 부착될 수 있다.

[실시예 3]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈 4

200㎖의 메탄올 및 3.99g의 THP-피롤리돈 2의 용액에 79mg의 P-톨루엔설폰 (토스)산을 가하고 그 용액을 밤새 환류시켰다. 하기 기술과 같이 작업한 후에, 반응 혼합물의 NMR 스펙트럼으로 출발물질인 에틸에스테르의 소량의 존재를 밝혀냈다. 그러므로, 반응혼합물을 160㎖의 에탄올에 용해시키고 0.80g의 토스산을 가한 후 반응물을 다시 밤새 환류시켰다. 반응물로부터 진공에서 용매를 제거하여 황색기름을 얻고 에틸아세테이트에 용해시킨 후 포화중탄산 나트륨과 반포화 로헬염 용액을 1 : 2로 혼합한 용액 1×10㎖로 추출했다. 유기상(相)을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켜 타이틀 화합물 4 2.528g(88%)를 맑은 황색 기름의 형태로써 얻었다.

NMRA-60(DCCl₃) s.δ3.86ppm, m. δ4.00-3.33ppm, m. δ3.20-δ2.70ppm(13H), m,δ2.50-δ2.00ppm, m. δ1.90-δ1.20ppm(10H), 부분 스펙트럼.

IR(HCCl₃용액) 3550-3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1450, 1425, 1410, 1250-1190cm^-1.

MS, LKB 9000, 고체입구(m/e-%) 70ev226-26%, 194-19.8% 74-100% 13ev 257-3.3%, 226-100% 168-24.6%.

또한 테트라하이드로피란-2＂'-일기는 빙초산 : 물을 63 : 35로 혼합한 것 내에서 약 18시간 실시예 14의 공정에 따라서 가수분해하므로써 제거할 수 있다. 이러한 경우에, 피롤리돈 2의 에틸에스테르기는 손상되지 않는다.

상기 초산, 물 가수분해 공정은 상응하는 1-(치환)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈류를 제조하는 실시예 2의 다른 피롤리돈 생성물로부터 테트라하이드로피란 보호기를 제거하는데 역시 사용 가능하다. 그러나 만약 테트라졸-5-일 보호기가 테트라하이드로피란-2-일이면, T같은 디메틸-t-부틸 실릴기를 사용하는게 적당하다.

이 실릴기는 선택적으로 공지의 방법에 따라 n-부틸 암모늄 플로라이드로 제거할 수 있다.

초산을 실시예 2의 1-(2,2-디에톡시에틸)-5-(테트라하이드로피란-2＂-일옥시메틸)-2-피롤리돈3에 적용하는 공정에 있어서, 테트라하이드로피란 일기의 제거는 아세탈의 분해 및 환화에 수반되며 생성물로서 개열형과 4-아자-2-하이드록시-1-옥사-비사이클로 [3,4,0] 노난-5-온 5의 평형 혼합물을 얻었다.

화합물 5를 함유하는 평형 혼합물은 다음 공정에 따라 1-(치환)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈류로 전환될 수 있다. 46㎖의 건조 디메틸설폭사이드에 23.04g(52.0미리몰)의 5-트리페닐포스포니오페타노산(브롬화염)을 녹인 용액에 디메틸 설폭사이드에 나트륨 메틸 설핀일메타이드를 녹여 만든 2.0N 용액 49.3㎖(98.6미리몰)을 적가할 수 있다. 생성된 적색 용액에, 건조디메틸 설폭사이드(63㎖)에 3.27g(20.8미리몰)의 4-아자-2-하이드록시-1-옥사-비사이클로 [3,4,0] 노난-5-온 5를 녹인 것을 1.0시간에 걸쳐 부가할 수 있다. 또 다시 반시간 동안 또는 완전히 교반한 후, 반응물을 600㎖의 빙수에 쏟아넣고 2×300㎖의 에틸 아세테이트로 추출할 수 있다. 찬 수성층을 에틸아세테이트로 덮고 10% 염산으로 pH 3까지 산성으로 한 후 수성층을 2×200㎖의 에틸아세테이트로 추출할 수 있다. 합한 유기층을 물로 세척한 다음 다시 함수로 세척하고 그 유기층을 무수황산나트륨상에서 건조할 수 있다. 여과한 유기층을 농축시켜 조(粗) 1-(6'-카복시헥스-2'-엔일)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈을 얻어 크로마토그라피할 수 있다. 그 산을 디아조메탄으로 에스테르화할 수 있다. 이 공정은 역시 5-트리페닐포스포노펜타노산을 적당한 포스포늄염으로 치환하고 산성수소를 공지의 공정에 따라 N-아실옥시메틸기로 또는 실시예 1의 공정에 따라 N-테트라하이드로피란-2-일기로 보호하고 카복실산의 경우는 에스테르화하므로써 다음 구조식의 1-(치환)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈류를 제조하는데 쓰일 수 있다.

여기서 X는 실시예 2에서와 같다.

[실시예 4]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-포밀-2-피롤리돈 6

질소 분위기를 함유하는 화염건조 플라스크에, 5㎖의 건조 벤젠에 0.1286g(0.5미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈 4를 녹인 것을 가했다. 이 용액에 0.1268g(1.5미리몰)의 디메틸아미노프로필에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DAPC) 및 0.142㎖(2미리몰)의 디메틸설폭사이드를 가하고 5분 후에 0.108g(0.55미리몰)의 피리디늄 트리플루오로아세테이트를 가했다. 반응물을 질소분위기하의 실온에서 1.75시간 동안 교반하고 벤젠을 경사한 후 플라스크 바닥에 생성된 점질의 두 번째상을 3×5㎖의 벤젠으로 세척했다. 벤젠용액을 모아 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 6 0.152g을 맑은 황색기름의 형태로 얻었다. 조생성물을 직접 사용했으며 다음 반응에서도 더 정제하지 않았다.

NMR T-60(DCCl₃), d.δ9.72ppm J₁=3hz(1H), m. δ4.37-δ4.07ppm(1H), s. δ3.70ppm(3H). 부분 스펙트럼

상기 공정은 실시예 3의 또 다른 1-(치환)-5β-하이드록시메틸-2-피롤리돈류를 산화하여 상응하는 1-(치환)-5β-포밀-2-피롤리돈류를 제조하는데 이용될 수 있다.

[실시예 5]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(4＂-페닐부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 7

질소분위기를 함유하는 화염 건조 플라스크에 광유에 60% 수소화 나트륨 0.1188g(2.97미리몰)을 분산시킨 것과 5㎖의 THF를 넣었다. 이 슬러리에 5㎖의 THF에 0.7815g(3.24미리몰)의 디메틸(3-페닐프로판-2-온일) 포스포네이트를 녹인 용액을 가했다. 수소 발생이 중지하면, 흰현탁액이 형성되는데 이것을 15분간 교반했다. 이 현탁액에 0.6894g(2.70미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-포밀-2-피롤리돈 6을 10㎖의 THF에 녹인 것을 약 1분에 걸쳐 가했다. 5분내에, 반응물은 맑은 황색 용액이 되며 다시 이것을 2시간 동안 교반했다. 반응을 빙초산으로 pH를 5로 하여 정지시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에틸아세테이트에 취했다. 유기 용액을 2×10㎖의 중탄산나트륨 포화수용액 3×10㎖의 물 및 1×10㎖의 포화함수로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하여 1.141g의 황색 기름을 얻었다. 이 조생성물을 에틸아세테이트내에서 충진한 35g의 멀크실리카겔컬럼에서 크로마토그라피했다. 에틸아세테이트로 용출하고 10㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 정제했다. 생성물인 유분을 모아 용매는 진공중에서 제거하고 무색기름의 형태로 타이트 화합물 7 0.614g을 얻었다(출발물질인 알코홀로부터 수율 61%).

NMR T-60(DCCl₃) S.7.33ppm(5H), dofd. δ6.73ppm J₁=7hz Jz=16hz, d.δ6.60ppm Jz=16hz(2H), m. 4.27ppm 중앙(1H), S.δ3.93(2H), S.δ6.73ppm(3H). 부분 스펙트럼.

IR(CHCl₃용액) 2980, 2900, 2840, 1725, 1685(sh), 1675, 1625, 1250-1200cm¹.

MS, LKB 9000(m/e %) 70ev 372-20-%, 371-82%,252-96%, 226-24%, 194-35%, 12ev 372-18%, 371-100%, 252-24%, 226-39%.

실시예 4의 또 다른 1-(치환)-5β-포밀-2-피롤리돈 화합물이 상기 공정에서 피롤리돈 6의 자리에 사용되어 상응하는 1-(치환)-5β-(4＂-페닐부트-l＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 화합물을 제조할 수 있다. 또한 다음 구조식의 포스포네이트는 디메틸(3-페닐프로판-2-온일) 포스포네이트 대신 치환되어 상응하는 1-(치환)-5β-(4＂-치환부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 화합물을 제조할 수 있다. 4＂-페닐 화합물을 포함하는 모든 피롤리돈류는 1-(치환)-5β-(4＂-치환부트-1-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈류로 알려지게 된다.

(MeO)₂

Z=1C₆H₄CH₃(m)

-α-티에닐

-C₆H₄OCH₃(p)

-C₆H₄-C₆H₅(m)

-C₆H₄CF₃(p)

-C₆H₄Cl(o)

[실시예 6]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 8

자기 교반 바(bar) 온도계가 장치되고 질소분위기를 함유하는 화염건조 플라스크에, 0.5748g(1.56미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(4＂-페닐부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 7을 20㎖의 건조 THF에 녹인 것을 가했다. 맑고 무색인 용액을 -78℃까지 냉각시키고 156㎖(1.56미리몰)의 리튬 트리에틸 보로하이드라이드를 약 15분에 걸쳐 주사기, 바늘 및 세륨 캡(Serum cap)를 통해 적가했다. 1시간 후에, 출발물질인 에논이 없는게 TLC에 의해 나타났으며, 반응을 빙초산으로 pH 5로 하여 정지시키고, 진공중에서 용매를 제거했다. 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고 이 유기용액을 1×10㎖의 중탄산나트륨 반포화 수용액, 4×10㎖의 물 및 1×10㎖의 포화함수로 추출했다. 유기층을 황산 마스네슘상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하여 700mg의 조생성물을 얻었다. 이 생성물을 에틸아세테이트에서 충진된 9g의 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피했다. 에틸아세테이트로 용출하고 5㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 불순물로부터 단리했다. 생성물인 유분을 모으고 진공에서 용매를 제거하여 타이틀 화합물 8 0.298g을 무색 기름의 형태로 얻었다(수율 51%).

NMR T-60(DCCl₃) S.7.37ppm(5H), d.δ5.72ppm J₁=7hz, d.δ5.62 J₁=7hz(2H), m. δ4.67-δ4.33ppm, m. δ4.30-δ3.83ppm(2H), S.δ3.73ppm(3H), d.δ2.90ppm J₂=6hz(2H). 부분 스펙트럼.

IR(HCCl₃용액) 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200cm^-1.

실시예 5의 또 다른 1-(치환-5β-(4＂-치환부트-1＂-엔-3-온일)-2-피롤리돈 호합물은 상기 공정에서 상응하는 1-(치환)-5β-(4＂-치환-3＂-하이드롯\ㄱ시부트-1＂-엔일)-피롤리돈 화합물을 제조하는데 쓰일 수 있다.

[실시예7]

1-(6'-카복시헥실)-5β-(3'-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 9

69mg(0.185미리몰)의 1-(7-메틸헵타나토)-5β-(3-하이드록시-4-페닐부트-1-엔일)-2-피롤리돈 8을 3㎖의 메탄올에 녹인 용액에 0.185㎖(0.185미리당량)의 1N 수산화나트륨을 가했다. 반응용액에 밤새 환류시키고 빙초산을 가하여 pH 4까지 중성화시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 기름상 잔사를 15㎖의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기용액을 2×2㎖의 물과 1×2㎖의 포화함수로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 9 59.4mg을 황색 기름의 형태로 얻었다(수율 89%).

NMR, T-60,DCCl_3,S.87.33ppm(5H), b.S.δ6.30ppm 중앙(1H), d.δ5.73PPm J₁=7h, d.δ5.6ppm J₁=7hz(2H), m. δ4.6-δ3.2ppm(H), d.δ2.93ppm J₂=7hz(2H). (부분 스펙트럼).

IR, HCCl₃용액, 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1250-1200cm^-1.

실시예 6의 또 다른 1-(치환)-5β-하이드록시부텐일-2-피롤리돈류를 상기 공정에서 피롤리돈 8의 자리에 사용하면 메틸에스테르나 아실옥시메틸 보호기를 분해하게 되고 다음의 8-아자-11-데스 하이드록시 프로스타글란딘 E₁및 E₂화합물을 제조하게 될 것이다. N-테트라하이드로피란-2-일 보호기는 만약 하나가 사용됐으면, 실시예 3 또는 14의 방법에 의해 제거될 수 있다.

X=-CO₂H-테트라졸-5-일 Z=-C₆H₄CH₃

-α-티에닐

-C₆H₄OCH₃

-C₆H₄-C₆H₅

-C₆H₄CF₃

-C₆H₅

[실시예 8]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(4＂-펜옥시부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 10

질소 분위기를 함유하는 화염 건조 플라스크에 22mg(0.55밀리몰)의 수산화나트륨을 광유에 분산시킨 것과 5㎖의 THF를 넣었다. 이 슬러리에 0.1549g(0.6미리몰)의 디메틸-(3-펜옥시프로판-2-온일) 포스포네이트를 5㎖의 THF에 녹인 용액을 가했다. 수소발생이 중지하면 맑고 엷은 황색 용액을 15분간 교반했다. 이 용액에 0.1277g(0.5미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-포밀-2-피롤리돈 6을 5㎖의 THF에 녹인 것을 1분에 걸쳐 가했다. 5분내에 반응물이 맑은 황색용액이 되며, 또 다시 2시간동안 교반했다. 반응을 빙초산을 가해 pH 5로 맞춘 후 정지했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 50㎖의 에틸아세테이트에 취했다. 유기용액을 2×5㎖의 중탄산나트륨 포화수용액, 2×5㎖ 물 및 1×5㎖의 포화함수로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하여 0.231g의 황색 기름을 얻었다. 이 조생성물을 사이클로헥산에서 충진한 25g의 멀크실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피했다. 사이클로헥산내의 50% 클로로포름으로 용출하고 10㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 정제했다. 생성물은 유분을 모아 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 10 53.6mg을 얻었다(출발물질인 알코홀로부터 28%).

NMR T-60(DCCl₃) m.δ7.40-6.70ppm(5H), m. δ6.7-6.33ppm(2H), S.δ4.67ppm(2H), m. δ4.40-3.97ppm(1H), S. δ3.67ppm(3H). 부분 스펙트럼.

실시예 4의 또 다른 1-(치환)-5β-포밀-2-피롤리돈 화합물은 상기 공정에서 피롤리돈 6의 자리에 사용되어 상응하는 1-(치환)-5β-(4＂-펜옥시부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 화합물을 만들 수 있다. 또한 다음 구조식의 포스포네이트는 디메틸(3-펜옥시프로판-2-온일) 포스포네이트자리에 치환되어 상응하는 2-피롤리돈 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 9]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-펜옥시부트-1-엔일)-2-피롤리돈 11

자기 교반 바와 온도계가 장치되고 질소분위기를 함유하는 화염 건조 플라스크에 0.1046g(0.27미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5-(4＂-펜옥시부트-1＂-엔-3＂-온일)-2-피롤리돈 10을 5㎖의 건조에 녹인 것을 가했다. 맑고 무색인 용액을 -78℃까지 냉각시키고 0.27㎖(0.27미리몰)의 리튬 트리에틸 보로하이드라이드를 15분에 걸쳐 주사기, 바늘 및 세룸 캡을 통해 적가했다. 1시간 후에, 출발물질에 논이 없는게 T LC에 의해 나타났고, 반응은 빙초산으로 pH를 5로 맞춰서 정지시키고, 진공에서 용매를 제거했다. 잔사를 25㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고 이 유기용액을 1×5㎖의 중탄산 나트륨 반포화수용액, 1×10㎖의 물 및 1×10㎖의 포화함수로 추출했다.

유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하여 여과한 후 용매를 진공에서 제거하여 101mg의 조생성물을 얻었다. 이 생성물을 벤젠에서 충진한 25g의 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피했다. 에틸아세테이트로 용출하고 5㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 불순물로부터 단리했으나 두 개의 에피머는 단리하지 못했다. 생성물인 유분을 모아 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 11 85.6g을 얻었다(수율 82%).

NMR T-60(DCCl₃) m. δ7.54-6.82ppm(5H), m. δ5.94-5.73ppm(2H), m. δ4.97-4.43ppm(1H), m. δ4.33-3.94ppm(3H), S.δ3.70ppm(3H). 부분 스펙트럼.

IR(CHCl₃용액) 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200-1250cm^-1.

실시예 8의 또 다른 1-(치환-5β-(펜옥시부텐오일)-2-피롤리돈 화합물은 상기 공정에서 피롤리돈 10대신에 치환될 수 있으며 상응하는 1-(치환)-5β-(4＂-펜옥시-3＂-하이드록시 부트-1＂ 엔일)-2-피롤리돈 화합물을 제조하게 된다.

[실시예 10]

1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-펜옥시부트-1＂-엔일)-2-피롤리딘 12

50mg(0.128미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-펜옥시부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈 11을 3㎖의 메탄올에 녹인 용액에 0.128㎖(0.128미리몰)의 1N 수산화나트륨을 가했다. 반응용액을 밤새 환류시키고 빙초산을 가해 pH 4로 중성화시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 기름상 잔사를 15㎖의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기용액을 2×20㎖의 물과 1×2㎖의 포화함수로 추출하고 황산마그네슘으로 건조한 후 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 48.0mg을 황색기름의 형태로 얻었다(수율 99%).

NMR T-60(DCCl₃) m. 7.40-6.82ppm(5H), m. 7.40-6.82ppm(5H), m, δ6.73-6.17ppm(2H), m. δ5.87-5.70ppm(2H), m. δ4.7-4.4ppm(1H), 4.23-3.88ppm(3H). 부분 스펙트럼.

IR(HCCl₃용액) 3600-2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200-1250.

상기 공정에서, 피롤리딘 11의 자리에 실시예 9의 또 다른 1-(치환)-5β-(하이드록시펜옥시부텐일)-2-피롤리돈 화합물을 사용하면 메틸에스테르 또는 아실옥시메틸기가 분해하게 되고 다음의 8-아자-11-데스 하이드록시 프로스타글란딘 E₁및 E₂화합물을 제조하게 된다. N-THP 보호기는 실시예 14의 공정에 따라 분해될 수 있다.

[실시예 11]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시-4＂-페닐부트-1-엔일)-2-피롤리딘 13

질소분위기를 함유하는 화염 건조 플라스크내에, 128mg(0.342미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1-엔일)-2-피롤리돈 9 및 5㎖의 염화메틸렌을 넣었다. 이 용액에 0°∼5℃에서 0.062㎖(0.684미리몰)의 재증류 디하이드로피란 및 3㎖의 토스산을 가했다. 이 용액을 실온까지 덥히고 밤새 교반했다. 반응물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 2×2㎖의 중탄산 나트륨 포화수용액 및 1×5㎖의 포화함수로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진공에서 용매를 제거하여 0.135g의 황색기름을 얻었다. 이것을 클로로포름에서 충진한 15g의 멀크실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피했다. 1L의 클로로포름으로 용출하여 극성이 적은 불순물을 제거했다. 클로로포름내의 2% 메탈올로 용출하고 10㎖의 유분을 자동적으로 모아 생성물을 단리하고 정제했다. 생성물인 유분을 모으고 용매를 진공에서 제거하여 타이틀 화합물 13 0.1756g을 황색기름의 형태로 얻었다.

NMR T-60(DCCl₃) s 86.34ppm(5H), m. δ5.77-5.37ppm(2H), m.δ5.13-4.80ppm(1H), s.δ3.7ppm(3H). 부분 스펙트럼.

또한, 실시예 6,7,9 및 10의 1-(치환)-5β-(4＂-치환-3＂-하이드록시부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈은, 본 공정에서, 생응하는 THP 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.

[실시예 12]

1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시-4＂-페닐부탄일)-2-피롤리톤-14

156.5㎖(0.342미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시-4＂-페닐부트-1-엔일)-2-피롤리딘 13을 10㎖의 에틸아세테이트에 녹인 용액에 목탄상 10% 팔라듐 31mg을 가하고 전체 혼합물을 파르(Parr) 수소 환원장치에 놓고 4시간 동안 50lb 수소압하에서 진탕했다. 슬러리를 셀라이트(celite)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 여액으로부터 제거하여 타이틀 화합물 14 158.2mg을 얻었다.

NMR T-60(DCCl₃) s. δ7.33ppm(5H), m. δ5.13-4.67ppm(1H), m. δ4.57-4.33ppm(1H), s. δ3.73ppm(3H). 부분 스팩트럼.

또한, A가 단일결합인 실시예 11의 또 다른 THP 유도체는, 본 공정에서, 상응하는 수소화 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.

[실시예 13]

1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시-펜일-부탄일)-2-피롤리돈 15

1582mg(0.342미리몰)의 1-(7'-메틸헵타나토)-5β-(3＂'-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시-4＂-펜일부탄일)-2-피롤리톤 14를 5㎖의 메탄올에 녹인 용액에 0.342㎖(0.342미리몰)의 1N 수산화나트륨을 가했다. 반응용액을 밤새 환류시키고 빙초산을 가해 pH 4까지 중성화시켰다. 용매를 진공에시 제거하고 기름상 잔사를 15㎖의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 2×2㎖의 물 및 1×2㎖의 포화함수로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 용매를 진공에서 건조하여 타이틀 화합물 15 134.2mg을 황색기름의 형태로 얻었다(수율 89%).

NMR T-60(DCCl₃) s. δ7.37ppm(5H), m. δ4.4-3.2ppm, m. δ2.92(2H). 부분 스펙트럼.

또한, 실시예 12의 또 다른 수소화 유도체는 본 공정에서 상응하는 6'-카복실산 및 6'-테트라졸-5-일 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.

[실시예 14]

1-(6'-카복시헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4-페닐부탄일)-2-피롤리돈16(8-아자-11-데스하이드록시-16-페닐-16-ω-테트라노르 pc_TEo 16

134.2㎖(0.3미리몰)의 화합물 15의 용액을 질소하의 주변온도에서, 초산 : 물을 65 : 35로 혼합한 용액 5㎖ 내에서 밤새 교반했다. 용매를 기름진공 펌프를 사용하여 진공 증발하므로써 제거하고 잔사를 벤젠으로 공비시켰다. 조생성물을 클로로포름내의 2% 메탄올로 용출시키므로써 15g의 ARCC 7 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 타이틀 화합물 16 82㎖을 얻었다.

NMR T-60(DCCl₃) s. δ7.17ppm(5H), m. δ3.2-4.0ppm(3H), d. δ2.77ppm, J_H=7hz(2H). 부분 스펙트럼.

IR(HCCl₃용액) 3600-3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200,710cm^-1.

또한, 본 공정은 실시예 13의 6'-카복실산 및 6'-테트라졸-5-일 유도체와 실시예 12의 수소화 유도체로부터 THP 보호기를 제거하는데 사용될 수 있다.

[실시예 15]

1-(6'-N-페닐이미도헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈

실시예 11의 공정에 따라 제조된 64mg(0.171미리몰)의 1-(6'-카복시핵실)-5β-(4＂-페닐-3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈을 10㎖의 건조 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 공지의 방법에 따라 제조된 25.16mg(0.171미리몰)의 벤조일 이소시아네이트를 5㎖의 건조 THF에 녹인 것을 가했다. 밤새 환류시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 반응물질을 실시예 14의 공정에 따라 탈보호(THP기 제거)하여 타이틈 화합물을 얻었다. 비슷하게, 다음 이미드 유도체는 실시예 7,10 및 14의 또 다른 적당하게 보호된 카복실산을 치환하므로써 제조되었다.

Z는 실시예 7에서 정의된 바와 같다.

V는 실시예 10에서 정의한 바와 같다.

A는 단일 또는 시스 이중결합

B는 단일 또는 트란스 이중결합

[실시예 16]

1-(6'-N-메틸설폰이미도헥실)-5β-(3＂-하이드록시-4＂-페닐부트-1＂-엔일)-2-피롤리돈

실시예 11의 공정에 따라 제조된 64mg(0.171미리몰)의 1-(6'-카복시헥실)-5β-(4＂-페닐-3＂-테트라하이드로피란-2＂'-일옥시부트-2＂-엔일)-2-피롤리돈을 10㎖의 건조 벤젠에 녹인 용액에 20.7mg(0.171미리몰)의 메틸 설폰일 이소시아네이트(실시예 16에서와 같음)을 5㎖의 건조벤젠에 녹인 것을 주변온도에서 가했다. 밤새 환류한 후, 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 실시예 14의 공정에 따라 탈보호(THP기 제거)하여 타이틀 화합물을 얻었다.

본 공정에서 메탄설폰일 이소시아네이트 대신 페닐 설폰일 이소시아네이트로 치환하여 상응하는 페닐설폭시미드 유도체를 제조할 수 있다.

또한, 다음 설폰이미드는 실시예 7,10 및 14의 또 다른 적당하게 보호된 카복실산을 치환하므로써 제조될 수 있다.

SUf=NHSO₂CH₃

NHSO₂Ph

V는 실시예 10에서 정의한 바와 같다.

Z는 실시예 7에서 정의한 바와 같다.

A는 단일 또는 시스 이중 결합

B는 단일 또는 트란스 이중결합

Claims (1)

1. 구조식 II의 피롤리돈 중간체의 C 15-케토기를 환원시켜 하기 구조의 화합물과 그의 C 5 에피머 및 카복실레이트 또는 테트라졸-5-일 기를 가지는 이들 화합물의 알칼리, 알칼리토금속 및 암모늄염을 제조함을 특징으로 하는 피롤리돈 화합물의 제조방법.

   

   상기 식들에서 Q는 -COOR₃, 테트라졸-5-일 및 -CONHR₄로부터 선택되며; A는 단일결합 또는 시스 이중결합이며; B는 단일결합 또는 트란스 이중결합이며; U는

   

   또는

   

   이며; R₂는 알파-티에닐, 페닐, 펜옥시, 모노치환페닐 및 모노치환펜옥시(여기서 치환분은 염소, 불소, 페닐, 메톡시, 트리플로로메틸 및 C₁-C₃알킬로 구성된 군으로부터 선택된다)로 구성된 군으로부터 선택되며; R₃는 수소, C₁-C₅알킬, 페닐 및 p-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R₄는 -COR₅및 SO₂R₅(여기서 R₅는 페닐 및 C₁-C₅알킬로 구성된 군으로부터 선택된다)로 구성된군으로부터 선택된다.