HU180273B - Process for producing 1,5-disubstituted-2-pyrrolidone derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás prosztaglandin-szerü kémiai szerkezettel és biológiai tulajdonságokkal rendelkező 1-5-diszubsztituált-2-pirrolidonok előállítására.

A prosztaglandinok néven ismert húsz szénatomos telítetlen zsírsavak a természetben előforduló vegyületek nagy csoportját alkotják. Ezek a molekulák legalább öt aszimmetrikus centrumot tartalmazhatnak, és nagyszámú biológiai szövetben jelen vannak, illetve biológiai hatást idézhetnek elő. A prosztaglandin E csoport /PGE₂/ agy vegyületét az I képleten mutatjuk be.

A prosztaglandinok sztereokémiájának általánosan elfogadott jelölési módja szerint a vastagon kihúzott vegyértékvonal a /*»-konfigurációt jelöli^ ez azt a kémiai kötést jelöli, amely a papir síkjából felfelé az olvasó irányába emelkedik. így a prosztaglandin E₂ az I képleten megadott konfigurációja c£a 8. és/^a 12. szénatomon [Berkström és munkatársai, Acta Chem. Scand., 16, 501 /1962/) .

Hasonló nevezéktan szerint a hullámos vonallal kihúzott vegyértékvonal az cO- és a /3-helyzet keverékét jelenti. így a II képletben bemutatott szerkezetű 2-pirrolidon az epimerek olyan keverékét jelenti, amely a III és a IV képletben bemutatott szerkezetű vegyületekből áll.

A IV képleten bemutatott pirrolidon és az I képletű prosztaglandin ®₂ szerkezetét sztereokémiái szempontból összehasonlíthatjuk. A 12. és a 15. C-atom helyzete sztereokémiái szempontból mindkét vegyületben azonos, a 8-as helyzet különböző. Ezt azt jelenti, hogy a 8. és a 7» szénatom közötti kötés a

-1180.273 prosztaglandin E csoportban oC-koufigurációju, ugyanakkor a 8-as nitrogénatom és a 7~θ³ szénatom közötti kémiai kötés a rajznak megfelelően a papír síkjában helyezkedik el. Lehetőség van ezen konfiguráció-beli különbség rajzban való.jelölésére más módon is. így például a prosztaglandin E konfigurációját az. V, a pirrolidon konfigurációját pedig a VI képleten megadottak szerint jelölhetjük; a rajzokon A és B jelenti a példákban ismertetett oldalláncokat. A szemléltető ábrák ebben az esetben jelzik az A és a 8-as szénatom közötti kötés és a 12-es szénatom és a hozzákapcsolódó hidrogénatom közötti kémiai kötés* továbbá a 12-es szénatom és a B, valamint a 8-as szénatom es a megfelelő hidrogénatom közötti kötés egymáshoz viszonyított helyzetét a prosztaglandin E-nél; ugyanakkor a VI ábrán megfigylehetjük az A és a 8-as nitrogénatom közötti kötés helyzetét a dihedrális szöget alkotó B, 12-es szénatom és a hidrogénatom között elhelyezkedő kémiai kötéshez képest a pirrolidon esetében. A konformációban jelentkező, fentiekben vázolt különbség oka a pirrolidon amidcsoportja által létrehozott változás /Basic Principles of Organic Chemistry, Roberts, Caserio és Benjámin, New York, 1965, 674. oldal/.

A VlI-es képleten bemutatott szerkezetű 1,5-diszubsztituált-2-pirrolidon szisztematikus neve l-/6’-karboxihexil/-5/^-/3” oC-hidroxiokt-1’’-enil/-2-pirrolidon, de nevezhetjük a

11-dezoxi-prosztaglandin E^ származékának, azaz 8-aza-ll-dezoxi-PGE-^-nek is.

A megfelelő 8-aza-ll-dezoxi-PGE₂-nek a VlII-as képleten megadott szerkezete van, ahol a 2’ és a 3’ szénatomok közötti egyszeres kémiai kötés helyett kettős kémiai kötés áll.

A fentieknek megfelelő e-aza-ll-dezoxi-PGEg-nek a IX képleten megadott szerkezete van, a vegyületben az 1” és a 2’* szénatomok közötti kettős kémiai kötést egy egyszeres kémiai kötés helyettesíti.

A fentiekben ismertetett pirrolidonok több aszimmetria-centrummal rendelkeznek, létezhetnek racém elegyként /optikailag inaktív/, de előfordulhatnak a két enantiomer /optikailag aktív/ alakban is, azaz a dextro- /D/ és a levorotációs /1/ alakban. Ahogy ez a fentiekből kiderül, mindegyik pirrolidon szerkezetet bemutató képlet az egyes optikailag aktív alakokat vagy enantiomereket jelenti, amelyeket egyébként részben a D-glutaminsavból származtathatunk. A fenti szerkezetek tükörképei vagy optikai antipódjai a megfelelő pirrolidonok másik enantiomer párját'képviselik, és részben az L-glutaminsavból származtathatók. _Λ így például az l-/6’-karboxihexil/-5/2-/3’*-oC-hidroxiokt-1’*-enil/-2-pirrolidon optikai antipódját a X képleten megadott szerkezettel Írhatjuk le és l-/6’-karboxihexil/-5/3-/3”oC-hidroxiokt-1’*-enil/-2-pirrolidonnak nevezhetjük.

A fenti pirrolidonok racém alakjai azonos mennyiséget tartalmaznak az egyik enantiomer módosulatból és annak tükörkép! vegyületéből. Amikor racém módosulatról beszélünk, a jelen szabadalmi leírásban a továbbiakban a ”rac” rövidítést használjuk a vegyületek neve előtt. Ez a rövidités azt jelenti, hogy Dés L-, vagyis az enantiomer-alakok ekvimoláris mennyiségben vannak jelen.

Az optikai Izomer párok, amelyek optikai antipódokként vagy enantiomer módosulatként léteznek, úgy függnek össze,hogy

-2180.273 összes aszimmetria centrumok abszolút konfigurációja fordított. Ezzel szemben, ha az abszolút konfiguráció egy vagy több, de nem az összes aszimmetriacentrumon fordított, úgy az izomerpárok az epimerek vagy diasztereomerek. így például az 1-/6*-karboxihexil/-5/^-/3’ ’ o^-hidroxiokt-l*’-enil/-2-pirrolidon és az 1-/6*-karboxihexi 1/-5^-/3¹ *β -hidroxiokt-1 * *-enll/-2-pirro· lidon diasztereomerek, mivel, ahogy azt a XI és a XII képleten bemutatjuk, az 5-ös szénatom konfigurációja a két vegyületben fordított.

Tény, hogy bármely kémiai módosítás az enantiomer párok egyikén vagy a kettő keverékén hasonló és azonos eredményekkel jár.

Ahogy azt a korábbiakban kijelentettük, a 8-as szénatom helyettesítése nitrogénatommal jelentős változást okoz a létrejövő prosztaglandin háromdimenziós konformációjában. Mivel a kémiai szerkezet és a biológiai aktivitás összefügg, és gyakran a konformációbeli változás jelentős hatással van a biológiai aktivitásra, a prosztaglandinok ilyen tipusu molekuláris változásait, azaz heteroatomok bevezetését a molekulába napjainkban gyakran vizsgálják. A legtöbb kísérletet a prosztaglandin molekula 9-es és 11-es szénatomjának heteroatómmal való helyettesítése kapcsán végezték, vizsgálták például a 9-oxaprosztaglandinokat [Vlattas, Tetrahedron Letters, 4455, 1974 ; 11-oxaprosztaglandinokat Fougerousae, Tetrahedron Letters, 398J, 197^Z| i θθ Hanessian és munkatársai, Tetrahedron Letters, 3983, 197'Q és a 9-tiaprosztaglandinokat [Vlattas, Tetrahedron Letters, 4459. 197^zO·

Találkozunk az irodalomban két olyan természetes ÓO-oldallánccal rendelkező 8-aza-ll-dezoxi-prosztaglandin E származékkal, ahol a 11-dezoxi-prosztaglandin és E₂ 8-as szénatomja helyett azacsoport van /Jolliger és Muchowski, Tetrahedron Let., 2931, 1975í és Bruin és munkatársai, Tetrahedron Let., 4599, 1975J· Az előzőekben ismertetett pirrolidin-származékok nem tartoznak a találmány körébe, a találmány olyan vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek a prosztaglandin molekula első szénatomján és az oJ-oldalláncban magasabbrendü komplexitást és molekuláris variációkat tartalmaznak. Ezen irodalmi példák kapcsán viszonylag kis mennyiségű, a biológiai aktivitásra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületek molekuláris komplexicitásával ezek összehasonlíthatók.

A természetes prosztaglandinok és ezek számtalan származékai, mint például az észterek, acilezett származékok és farmakológiái szempontból elfogadható sói különösen hatásos inducerei a különböző biológiai válaszoknak /Willson. Arch.Intern. Med., 133. 29, 1974 különösen a simaizmokból álló szövetekre, mint például a kardiovaszkuláris, pulmonáris, gasztrointesztinális és a reproduktív rendszerek szöveteire, a sejtszövetekre, mint például a központi idegrendszer, hematológiás, reproduktív, gasztrointesztinális, pulmonáris, nefritikus, epidermális, kardiovaszkuláris és adipoaus rendszerekre hatnak, mediátorként szerepelnek ezen felül a homesztázis folyamatában. Ilyen széles skálán ható vegyületek, mint a prosztaglandinok, nyilvánvalóan alapszerepet játszanak a sejt biológiai folyamataiban. A prosztaglandinok alapvető jelentőségű szerepét valóban alátámasztja az a tény, hogy megtalálhatók az összes állati szervezet Sejtes szöveteiben.

Ezen -a aejtszinten a_tszerkezetileg rokon természetes

-3180.273 prosztaglandinok hatása ellenkező lehet. így például a PG-Eg növeli az emberi vérsejtek aggregációját, ugyanakkor a PGE^ gátolja ezt az aggregáoiót.

Ilyen ellenkező hatások szövetszinten is megfigyelhetők, így például a PG®2 ^-^{n V}I^{VO az} emlős állatok kardlovaszkulária rendszerére oly módon fejti ki hatását, hogy csökkenti a vérnyomást, ugyanakkor a PGFg in vivő vérnyomásemelkedést okoz j/Iee, Arch. Intern. Med., 133, 56. /1974/}.

Előre meghatározni ezen, megfigyelések alapján az egyes prosztaglandin-osztályokba tartozó vegyületek biológiai hatását jelenleg nem lehet. így például, ahogy a fentiekben megadtuk, a PGEg és a PGFg hatása a kardiovaszkaláris rendszerre ellentétes, hatásuk mind in vivő, mind in vitro az emlős méh simaizmaira hasonló, azaz stimuláló hatású /az izmok összehúzódását okozza//Behrman és munkatársai, Arch. Intern. Med., 133»

77. A974j.

Amikor szintetikus utón gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket állítunk elő, az alapkövetelmények között szerepel a gyógyászati szempontból nagymértékben szelektív hatás és a természetben előforduló rokonvegyületeknél hosszabb ideig ható vegyületek kutatása. A természetben előforduló proaztaglandinokhoz hasonló vegyületek csoportjában szereplő egy-egy vegyület megnövekedett szelektivitása általában magával hozza az egyik prosztaglandinszerü élettani hatás erősödését, mig másoknak a gyengülését. A szelektivitás növelésével kiküszöbölhető az a néhány mellékhatás, amelyet a természetes prosztaglandinok adagolásakor megfigyelünk; például a hasmenésben jelentkező gasztrointesztinális mellékhatásokat vagy a bronchodilatációs hatás kiváltására adagolt vegyületek emesises vagy kardiovaszkuláris mellékhatásait. A jelen kutatásokat a biológiai szelektivitás növelése érdekében végzik, ezek a vegyületek például a 11-dezoxi-prosztaglandinok /Anderson, Arch. Intern. Medl, 133, 30, 1974, összefoglaló/ 2-dekarboxi-2-/tetrazol-5“il/-ll-dezoxi-15~szabsztituált- U>-pentanor-prosztaglandinok /Johnson és munkatársai, 3 932 389 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás/, amely vegyületek kapósán bizonyos változtatások szelektív vazodilatációs, gyomorfekély-ellenen, antifertilitási, bronchodilatációs és vérnyomáscsökkentő hatásokat váltottak ki; a 16-fenoxl-16-Gú-tetranor-prosztaglandinok antifertilitásos aktivitásuk révén ismertek /1 350 971 szármű brit szabadalmi leírás/; ide tartoznak még az 1-imid- és az 1-szulfonimid-prosztaglandinok /3 954 741 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/.

A találmány tárgya eljárás uj, szelektív és erős biológiai aktivitással rendelkező, prosztaglandinszerü, a XIII általános képleten bemutatott szerkezetű vegyületek és ezek 05-epimerjelnek előállítására, ahol az általános képletben Q karboxil-* tetrazol-5-ilcsoport, -COOR vagy -CONHR általános kepletü osoport, ahol

B 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenii- vagy p-bifenililcsoport,

R” -COR”, vagy -SOgR*’* általános képletű csoport, ahol

R’” fenii- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, W egyszeres vagy cisz-kettős-kötést jelent,

-4180.273

Z egyszeres kötés vagy transz-kettős-kötés,

M LVII vagy LVIII képletű csoport,- és

R* 0< -tienil-, fenil-, fenoxi- vagy klór- vagy fluoratómmal, fenil-, metoxi-, trifluormetil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport.

A találmány a fenti vegyületek karboxilát-származékainak vagy tetrazol-5-ilcaoporttal rendelkező származékaira is vonatkozik.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely XIV általános képletű vegyületet, ahol Q, W, Z és R* a fent megadott, redukálunk, előnyösen és kivánt esetben egy kapott XIII általános képletű vegyületet, ahol Q 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, hidrolizálunk, és/vagy kivánt esetben egy keletkezett XIII általános képletű vegyületet, ahol Q karboxilesöpört, az R fenti jelentésének megfelelő alkohollal észterezünk.

A találmány szerinti eljárással előállított, szelektív prosztaglandinszerü biológiai hatással rendelkező pirrolidon-származékok szerkezetét a XVII általános képleten mutatjuk be, ahol az általános képletben W, Z, M, R* és R a fentiekben megadott jelentésű; a találmány ezen vegyületek C5-eipmerjeire is vonatkozik.

Ugyancsak biológiai hatásuk miatt jelentősek azon, a találmány szerinti eljárással előállított pirrolidonok és ezek C5-epimerjel, amelyek szerkezetét a XVIII és a XIX általános képletekben mutatunk be; a XVIII és a XIX általános képletekben W, Z, M, R* és R” a fentiekben megadott jelentésüek.

Különösen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek azok a találmány oltalmi köréhez tartozó vegyületek, továbbá ezek C5-epimerjel, amelyek szerkezetét a XX általános képleten adjuk meg; az általános képletben W, Z, M és R' a fentiekben megadott jelentésű.

A találmány oltalmi köréhez tartozó másik különösen érdekes tulajdonságokkal biró vegyületcsoportba azok a szelektiv biológiai hatással rendelkező vegyületek tartoznak, amelyek szerkezetét a XIX általános képleten mutatjuk be; ide soroljuk ezen vegyületek C5-epimerjelt is. A XIX általános képletben W, Z, M és R’ az előzőekben megadott jelentésüek.

A találmány szerinti eljárással előállított szelektiv biológiai aktivitásuk miatt különösen előnyös tulajdonságú vegyületek a következők:

l-/6*-karboxihexil/-5/5-/3* * PC-hidroxi-4*’-fenilbut-l* -enil/-2-pirrolidon, ennek metilésztere és 5 (X-epimer je;

l-/6’-karboxihexil-2”-enil/-5-/3’ 0G-hidroxi-4»*-fenilbut-1’*-enil/-2-piTrolidon és ennek 5 o<-epimerje;

1-/6*-karboxihexi 1/-5/3 —/3* ’cK -hidroxi-4* ’-fenil-butanll/-2-pirrolidon és ennek 5oC-epimer je;

1-/6 *-karboxihexil/-5/5 -/3 * * oC-hidroxí-4 **-fenoxi-bút-1’*-enil/-2-pirrolidon és' ennek 5o6-epimerje;

l-/6’-karboxihöx-2*-enil/-5p-/3 * ’ oC-hídroxi-4^,,-fenoxi-but-1”-enil/-2-pirro lidon és ennek ö'K-epimer je;

l-/6’-karboxihexil/-5/ -/3’’ °C-hidroxi-4’ *-fenoxi-butáni]/· -2-plrrolidon és ennek 5(X-epimerje;

azok a vegyületek, ahol 6*-/tetrazol-5-il/-csoport szerepel a 6 *-karboxi le söpört, helyett, különösen előnyös tulajdonsága vegyületek;

-5180.273 • azok a vegyületek, ahol egy 3’*/^-hidroxi 1-os oport szerepel a 3’*c<-hldroxil-csoport helyett a fentiekben ismertetett 6’-karboxi- és a 6*-/tetrazol-5-i1/-származékokban, szintén igen előnyös tulajdonságokkal rendelkező termékek.

A találmány szerint a prosztaglandinszerü hatással rendelkező optikailag aktív vegyületeket hat lépésből álló reakciósorral állítjuk elő, amely reakciók alatt a két oldallánc, azaz az(X- vagy a felső és az CO-vagy az alsó oldallánc hozzákapcsolódik a pirrolidon-gyürühöz. A reakciót rezolvált aminosavval, D- vagy L-glutaminsawal, mint kiindulási vegyülettel kezdjük. Nyilvánvaló, hogy a 2-pirrolidon-gyürü 5-ös szénatomjának abszolút konformációját az dönti el. hogy D- vagy L-glutaminsavból indulunk-e ki, és ugyanez határozza meg azt, hogy a szintézis végén szükség van-e a rezolválásra. A következőkben ismertetett példák és magyarázatok során a D-konfigurácló kapcsán szemléltetjük az eljárást. Az L-konfiguráclóju vegyületeket ' L-glutaminsavból kiindulva hasonló reakciókkal állítjuk elő.

Az A reakcióegyenletben bemutatjuk az οζ-o Ida liánénak a 2-pirrolidon-gyürühóz való kötését. Megjegyezzük, hogy ezen módszerek szerint előállított XXIV általános képletű pirrolidon-köztes vegyületek csak a 2* és 3* sorszámú szénatomok közötti kémiai kötésben különböznek egymástól. A találmány szerinti végtermékeket a XXIV általános képletű köztes vegyületekböl kiindulva a B, C és D reakcióegyenletek szerint állítjuk elő.

Az A reakcióegyenlet rövid összefoglalását az alábbiakban ismertetjük: az első reakciólépés során /a/ a D-glutaminsavat metil-D-piroglutamáttá ciklizáljuk, majd a piroglutamátot 5—I>— -hidroxi-2-pirrolidonná redukáljuk /Bruckner és munkatársai, Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106, 1959/· A /b/ második reakciólépésben a hidroxi-meti1-csoportot a T védővegyülettel védjük; a T bármely olyan csoportot jelent, amely védi a hidroxilcsoportot az alkileződéstől. Ilyen csoport például a benzil-. dimetil-terc-butil-szilil-, acetil-, 1-etoxi-etil-, vagy előnyösen a tetrahidro-piranil-csoport. A /c/ és az /e/ reakciólépés során a XXV általános képletű pirrolidon nátrium- vagy lítiumsóját egy XXVI vagy egy XCHgCH/OY^ általános képletű alkilezőBzerrel alkilezzük; az általános képletekben X klór-, jód- vagy előnyösen brómatom; Q egy R^O^C-, az aciloxicsoportban 2-5 szénatomot tartalmazó N-/aciloxi-metil/-tetrazol-5-il-csoport, vagy egy N-/ftálidil/-tetrazol-5-il-, N-/tetrahidro-piran-2-il/-tetrazol-5-il- vagy tetrazol-5-il-csoport; Y 1-3 szénatom mos alkilcsoport. és ahol W az előzőekben megadott jelentésüeki A /d/ reakciólépés során hasítjuk a T csoportot, a hasítást a _: T minőségétől függő módszerrel végezzük. Az /f/ reakciólépés során a XXII általános képletű pirrolidon-származékot magában a reakcióelegyben l-/etan-2*-al/-5-hidroxi-metil-2-pirrolidonná alakítjuk, amely a XXIII képlet szerint a hemiacetál-származékkal /XXIII képletű vegyület/ egyensúlyban létezik. A /g/ reakciólépés tulajdonképpen a biciklo D,4,OJ nonan-5-on egyensúlyban lévő elegyének Wittin-reakciója egy Ph^ P^CH/CH^/^Q általános képletű foszfonáttal, amelynek során az előzőekben megadott jelentésű Q-ról lehasitjuk a védőcsoportot, amiután megkapjuk a megfelelő, XXIV általános képletű 2-pirrolidon-származékot, ahol A egy kettős kémiai kötés.

-6180.273

A reakciókat úgy végezzük, hogy az 5-öa szénatomon, amely optikailag aktiv centrum, epimerizáció ne következzen be. így ha a két enantiomer glutaminsav bármelyikéből indulunk is ki, ugyanolyan konfigurációjú aszimmetria-centrumok lesznek jelen a termékben. Ha a racém glutaminsavból indulunk ki, természetesen a racém vagy rác terméket kapjuk meg.

A találmány szerinti eljárás ismertetése során a köztes vegyületek és a termékek 5-°s szénatomjának helyzetét y^-konfigurációval adjuk meg, de megkapható az 5-ös helyzetű szénatom ck-konfigurációja is, feltéve, ha a kiindulási glutaminsav megfelelő konfigurácioju.

A D-glutaminsav kondenzációját és észterezését. az első két reakciólépésben végezzük, amiután a XXVII képleten megadott megfelelő D-metil-piroglutamátot kapjuk meg Qlardegger és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 38, 312, 1955; és Segel, J. Am. Chem. Soc., 74, 851, 1952] .

A harmadik és ismert reakciólépés az A reakcióegyenlet szerint a D-metil-piroglutamát 5-karboximetil-csoportjának redukciója, amiután 5-D-hidroximetil-2-pirrolidont kapunk. A reakciót előnyösen Bruckner és munkatársai módszere szerint végezzük [Acta, Chem. Hung. Tomus, 21, 106, 1959]·

A reakciót úgy végezzük, hogy a D-metil-piroglutamátot vízmentes tetrahidrofuránnal vagy riiás éteres oldószerrel készült reakcióelegyben, keverés közben litium-bórhidriddel reagáltatjuk, a keverést addig folytatjuk, amig a redukció gyakorlatilag teljesen lezajlik. A közölt módszer szerint a termék elkülönítése után a XXVIII képleten bemutatott szerkezetű

5-D-hidroximetil-2-pirrolidont kapjuk meg.

Az 5-D-hidroximetil-2-pirrolidon amidös nitrogénatomjának alkilezése céljából a bomlékony 5-hidroximetil-csoport hidrogénatomját az ismert tetrahidro-piranil-csoporttal védjük. Ezt a reakciót /A reakcióegyenlet, b reakciólépés/ előnyösen úgy végezzük, hogy az 5-D-hidroximetil-2-pirrolidont egy szerves sav, például para-toluol-szulfonsav jelenlétében egy nem reakcióképes szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dietoxi-etánban dihidropiránnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 0 C° és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezzük, Amiután a reagáló vegyületek teljes mértékben a XXV általános képletű 5-D“/tetrahidro-pirán-2’-iloxi-metil/-2-pirrolidonná alakultak /a reakció általában egy éjszakán át tart/, a terméket a szerves sav eltávolítását célzó bázikus extrakció, az oldószer és a fölös dihidropirán csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációjával való eltávolítása után elkülönítjük. A terméket ezután általában oszlopkroraatográfiával tisztítjuk.

A reakció során más védőcsoportokat is alkalmazhatunk,, amelyek képesek a hidroxil'csoportokat megvédeni az alkilezodéstöl. Ilyen csoport például a benzil-, acetil-, dimetil-tero-butil-szilil- és az 1-etoxi-etil-csoport. Ezeket a véd öcs opo rútokat könnyen kialakíthatjuk az 5-hidroximetil-csoporton, ismert eljárásokkal. Kiválasztásuk szintetikus reakciókra a 7* sorszámú szénatomon lévő védőcsoporttól fü^g. így például, ha a 7* sorszámú tetrazol-5-il-csoport /Q/ szénatom savas hidrogénjét N-tetrahidro-piran-2-il-csoporttal kell védenünk, úgy a 3»» sorszámú szénatomon szubsztituáit hidroxilcsoportot acetilvagy dimetil-terc-butil-szilil-csoporttal /T/ védjük.

-7180.273

A XXI és a XXII általános képleten bemutatott l-/alkilezett/-2-pirrol.idon-származékokat két reakcióval állitjuk elő, emelyeket az 5-D-/tetrahidro-piran-2^,-iloxi-metil/-2-pirrolidon bármely T-csoportot hordozó analóg vegyületével végzünk. Első lépésként előállítjuk a XXV általános képletű pirrolidon nátrium- vagy litiumsóját oly módon, hogy egy XXV általános képletű vegyület nem reakcióképes szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, dietoxi-etánnal vagy dioxánnal készült oldatát egy bázissal, mint például n-butil-litiummal, fenil-litiummal, vagy előnyösen nátriumhldriddel reagáltatjuk. A sóképzést szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az összes bázisnak reagálnia kell az alkilezési reakció kezdete előtt, amely általában 1-4 órát igényel. Ezt követően előállítjuk a XXI és a XXII általános képleten bemutatott l-/alkil/-2-pirrolidon-származékokat oly módon, hogy a fentiek szerint előállított 2-pirrolidon-litium- vagy -nátriumsót egy, a XXVI általános képleten bemutatott szerkezetű, vagy egy XCH₂0H/0Y/₂ általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol az általános képletekben

X klór-, jód- vagy előnyösen brómatom;

W és Q a fentiekben megadott jelentésű, továbbá ahol

Y 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Az alkilezési reakciónak ezt a második részét általában úgy végezzük, hogy az alkilezőszernek egy előzőleg meghatározott nem reakcióképes szerves oldószerrel, vagy előnyösen egy poláris, aprotikus szerves oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal vagy dimetil-acetamiddal készült' oldatát hozzáadjuk a XXV általános képletű pirrolidonnak a fentiek szerint készült nátrium- vagy litiumsójának egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült oldatához, majd szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban addi^ hagyjuk reagálni a 2-pirrolidon-nátrium- vagy -litiumsóját es az alkilezoszert, amig az alkilezési reakció gyakorlagilag teljesen lezajlik; a reakcióidő általában 16 óra.

Az XCH₂CH/0Y/₂ általános képletű alkilezőszer reakciója után kapott alkilezett 2-pirrolidonokat előállíthatjuk az XCH₂C0₂Et általános képletű alkilezőszerrel is oly módon, hogy az alkilezés után a keletkező l-/2^,-etil-acetát-5-/szubsztituált/-2-pirrolidon észtercsoportját szelektív konverzióval aldehidcsoporttá alakítjuk.

Abban az esetben, ha a Q csoportban egy savas hidrogénatom van jelen, úgy az alkilezési reakciót legegyszerűbben úgy végezzük, hogy védjük vagy eltávolítjuk ezt a savas hidrogénatomot. így például, abban az esetben, ha R hidrogénatom, úgy legelőnyösebben egy észter-származékot használhatunk, amelyet a szintetikus reakciósor befejezése után alkálikus hidrolízissel hasíthatunk. Abban az esetben, ha Q egy tetrazol-5-il-csoport, úgy járunk el, hgy a savas hidrogénatomot a fentiek szerint eljárva acll-oxi-metil-csoporttal helyettesítjük, de helyettesíthetjük ftálidilcsoporttal £Daehne, J. Med. Chem,, 13 607, 1970; Isaka és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 24, 102, 1967J, vágy tetrahidro-piran-2-il-csoporttal is. A tetrazol-5-11-csöpört védésére használt két első csoportot a szintézis /b reakcióegyenlet/ végén alk^likus hidrolízissel hasltjuk,

-8180.273 azonban a tetrahidro-piranil-csoportot savas reakciókörülmények között hasítjuk le a molekuláról. A következőkben, hacsak; másképp nem közöljük, a W csoport savas hidrogénatomját védjük, A XXI általános képleten bemutatott szerkezetű 2-pirroli-> don-származékoknak a 2* és 3’ szénatomok közötti kémiai kötések jellegét a XXVI általános képletű, és a reakcióban használj alkilezőszer A-csoportjának természete határozza meg. Attól függően, hogy az A milyen, a szintézis végtermékének o4-oldallánca telítetlen, vagy telített lehet; vagyis ez határozza meg, hogy a végtermék 8-aza-ll-dezoxi-PGE, vagy egy 8-aza-dezoxi-pge₂.

Nyilvánvaló, hogy a W kémiai kötés meghatározza azO<f-oldallánc 2’ és 3* szénatomjai közötti kémiai kötés jellegét, és a szintézisut ezen szakaszában /XXI általános képletű vegyületek/ átalakítható az a pirrolidon-származék, amelyben W egy kettős kémiai kötés, egy olyan pirrolidonná, ahol W egy egyszeres kémiai kötést jelent. így például azt a XXI általános képletű 2-pirrolidon-szármázékot, amely vegyületben A kettős kémiai kötést jelent, fémkatalizátorral, például szenes palládiummal, szobahőmérsékleten kivitelezett hidrogénezéssel /egy ekvivalens hidrogén adszorpciójáig végezzük a reakciót/ átalakítható olyan XXI általános képletű 2-pirrolidonná, ahol W egyszeres kémiai kötést jelent. A fentiekre vonatkozóan lásd a XXIX általános képletű vegyületet, ahol W kettős kémiai kötést jelent, és amely hidrogénfelvételt követően átalakul a XXX általános képletű vegyületekké, amelyekben a 2’ és 3’ szénatomok közötti kémiai kötés egyszeres.

Mindkét esetben a továbbiakban úgy járunk el, hogy a T csoportot ismert módszerek segítségével hasítjuk /A reakcióegyenlet, d reakciólépés/. Az igy előállított XXIV általános kepletü 2-pirrolidon-származékot, ahol az általános képletben W és A az előzőekben megadott jelentésű, a B, C és D reakcióegyenletekben ismertetett szintézisekkel átalakítjuk a találmány oltalmi köréhez tartozó uj végtermékké.

A XXIV általános képletű 2-pirro lidon-származ ékoka t előállíthatjuk oly módon is, hogy egy XXII általános kepletü 2-pirrolidon hidrolizált alakját /a XXII általános képletben Y és T a fentiekben megadott jelentésű/ egy Ph^PsCH/CHg/^Q általános képletű foszforánnal reagáltatjuk, ahol Q az előzőekben megadott jelentésű, és nincs védve, igy például karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport. A tetrazol-5-il-foszfórán szintézisére vonatkozóan lásd a 3 953 466 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást.

Ezt az A reakcióegyenlet f és g reakciólépéseiben szemléltetett reakciót a következő módon végezhetjük. Abban az esetben, ha a T védőcsoport, az előnyös tetrahidro-piran-2-il-csoport a XXII általános képletű vegyüíetekben, úgy ennek a vegyületnek az acetálcsoport hasítására általánosan használt ecetsavval, vizes reakcióelegyben, 40 C° hőmérsékleten kivitelezett savas hidrolízise után mind a tetrahidropiran-2-il-csoport, mind az acetálcsoport lehasad, a mi után l-/etan-2*-al/-5;3-hidroximetil-S^pirrplidont kapunk, amely a 4-aza-2-hidroxi-l-oxa-bÍcikloL4,3,ÖJnonan-5-onnal /XXIII képletű vegyület/ egyensúlyban van.

A XXIII képleten bemutatott hemiacetált tartalmazó egyensúlyban lévő elegy ezután két ekvivalens foszforánnal reagáltatható, mint ahogy azt .a fentiekben megadtuk egy poláris,

-9180.273 aprotikus oldószerrel, mint például dlmetilszulfoxiddal, vagy egy poláris, aprotikus oldószer és egy éter, például dimetilezulfoxid és tetrahidrofurán elegyével készült reakcióélégyben, 0 G° és 60 C° közötti hőmérsékleten általában egy éjszakán át, amikor egy olyan XXIV általános képletű vegyületet kapunk,ahol A kettős kémiai kötést jelent. Megjegyezzük, hogy a savas hidrogénatom vagy a Q-csoport ezután karbonsav esetén észterként, tetraiaol-5-il-csoport esetén N-aciloxi-metil-, N-ftálidil vagy N-tetrahidro-piran-2-il-csoportként védhető, Á XXIV általános képletű 2-pirrolidon, ahol az általános képletben A egy kettős kémiai kötést jelent, ezután, ha úgy kívánjuk, az előzőekben ismertetett hidrogénezéssel olyan XXIV általános képletű 2-pirrolidonná alakítható, ahol A egyszeres kémiai kötést jelent,

A továbbiakban ismertetjük a XXXIII és a XXXIV általános képletekben megadott 2-pirrolidon-származékok előállítását a XXIV általános képletű 2-pirrolidonok 5/3-hidroximetil-csoportjának oxidációjával, az igy kapott XXXI általános képletű 5/®-formil-2-pirrolidon-származékoknak a /MeO^POCI^COCHg/ általános képletű foszfonátok nátrium- vagy litiumsóival kivitelezett Horner-Wittig-reakciójával /az általános képletben R’ az előzőekben megadott jelentésű/, majd az igy kapott XXXII általános képletű 2-pirrolidonok 5-/4’’-szubsztitualt-but-l**-en-J’’-onil/-csoportjának redukciójával.

A fentiekben körvonalazott reakciósort, azaz a to-oldalláncnak a molekulához való kötését a B reakcióegyenletben szemléltetjük,

A XXXI általános képletű aldehid előállítására a XXIV általános képletű 5/9 -hidroximeti 1-2-pirrolidont olyan módosított Pfitzner-Moffatt-oxidációnak PPfitzner és Moffatt, J, Am. Chem. Soc., 87, 5661.« 196£] vetjük alá, amelynek során a XXXI általános képletű 5/^-forrni 1-származék vizzel nem kerül érintkezésbe* Úgy járunk el, hogy az l-/metoxikarbonil-hexil/-5/^-hidroximetil-2-pirrolidon vagy más megfelelő 5/?-hidroximetil-2-pirroli*· dón egy nem reakcióképes azerves oldószerrel, mint például toluollal, xilollal vagy előnyösen benzol,és dlmetil-szulfoxid elegyével készült szuszpenzióját egy gyenge savval, mint például ecetsavval, vagy előnyösen piridinium-trifluoracetáttal, és egy vízben oldódó diimiddel, mint például dietil-karbodiimiddel, vagy előnyösen dimetil-amino-propil-etil-karbodiimíddel, ha szükséges, ezek hidrogénkloriddal alkotott sóival,0 0° és szobahőmérséklet között, 1-4 órán át keverjük, amikor a XXIV általános képletű primer alkoholok XXXI általános képletű aldehidekké olxidálódnak. Végezhetjük az oxidációt a szokásosan kivitelezett Pfitzner-Moffatt-reakcióval, vagy krómtrioxid-piridin-komplexszel [Ratcliffe és munkatársai, J. Org. Chem., 35, 4000, I9703, előnyösen azonban a fentiekben részletesen ismertetett reakciót végezzük. «

A XXXII általános képletű 5^-/4”-szubsztituált-but-l”<-en-3”-onil/-2-pirrolidon-származékok előállítására egy XXXI általános képletű 5/Ö-formil-2-pirrolidon-származékot egy XXXV általános képletű foszfonát, ahol az általános képletben R’ az előzőekben megadott jelentésű, nátrium- vagy litiumsójával reagáltatunk. A reakcióelegyet, amely oldat vagy szuszpenzió le-_r hét, egy éterrel, például tetrahidrofuránnal, dimetoxi-etánnal vagy dioxánnal készítjük, a reakcióhömérsékletet 0 C és 50 0° közötti értékre állítjuk be, a reakciót addig végezzük, mig az analitikai vizsgálatok szerint az teljessé nem vált. Ezen

-10180.273

Horner-Wittlg-reakció termékének izolálását a szakemberek körében ismert módszerrel, kromatográfiával végezzük. Történhet az izolálás más, például nagynyomású folyadékkromatográfiával,’ vagy egyes esetekben frakcionált kristályosítással is. A foszfonátok elkészítésére vonatkozóan lásd a 3 932 389 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leirást.

A XXXII általános képleten bemutatott vegyületek redukciója és adott esetben alkálikus vagy savas hidrolízise után több, a találmány oltalmi köréhez tartozó végterméket kapunk, amely vegyületekben Q egy R ⁰o^C“ > ^tetrazol“5-il-csoport, A redukciót előnyösen litium-tríetil-bórhidriddel végezzük, de más, a ketoncsoport kivételével más csoportokat nem redukáló szelektív reagenseket, például cink-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet is használhatunk. A reakcióelegyet előnyösen éterrel, például tetrahidrofuránná 1 vagy dietil-éterrel készítjük. A reakciót a redukálószer aktivitásától függő hőmérsékleten végezzük, a legtöbb esetben szárazjég és aceton szuszpenziójából készült fürdőben tartjuk a reakcióedényt.

A szokásos reakciókörülmények között a XXXII általános képletű pirrolidonok but-1*’-en-3’’-onilcsoportjának redukciójakor két 2-pirrolidon-származék keletkezik, amelyek sztereokémiái szempontból diasztereomerek. Ez a két vegyület a XXXVI általános képleten bemutatott 3*’O^-hidroxi- és a XXXVII általános képleten bemutatott szerkezetű 3* ’/®-hidroxi-szármázék. Ezt a két vegyületet, amelyek egymástól ismert elkülönítési módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiával elválaszthatók, minden esetben megkapjuk, ha a fenti módszert-alkalmazzuk; még abban az esetben is mindkettő jelen van, ha csak azo<-izomer jelenlétére utalunk. Abban az esetben, ha a két diasztereomer elkülönítését nem végezzük el. úgy a két vegyület keverékét kapjuk, amelyet a XXXVIII általános képleten megadottak szerint jelölünk; a szerkezet azt jelenti, hogy mind az 0ζ-, mind a β -epimer jelen van a keverékben.

A fenti redukciós reakció termékeinek szokásos módon kivitelezett elkülönítése után, adott esetben lehasithatjuk a

7-es szénatomon szubsztituált Q-csoport védőcsoportját; a hasítást az ilyen tipusu csoportok eltávolítására ismert reakcióval végezzük. így például, abban az esetben, ha Q egy alkilészter és a savat kívánjuk előállítani, úgy egy ekvivalens mennyiségben jelenlévő bázissal, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban, általában egy éjszakán át alkálikus hidrolízist végzünk; a semlegesítés után megkapjuk a karbonsavat. Hasonló módon hasíthatjuk a ftálidil- és az aciloxi-metil-csoportokat is, a tetrahidro-piran-2-il-csoport /THP/ hasítására savat, például vizes ecetsavat vagy metanolos para-toluol-szulfonsavat használunk, a reakciót szobahőmérséklet és 5θ 0° közötti hőmérséklet-intervallumban, általában egy éjszakán át végezzük.

A találmány oltalmi köréhez tartozó XL és XLI általános képletű vegyületeketj ahol az általános képletekben W és Z egyszeres kémiai kötést jelentenek, a XXXIX általános képletű 2-pirrolidonok 3 * *-tetrahidro-piran-2*»*-iloxi-származékainak, ahol a XXXIX általános képletben W egyszeres kémiai kötést jelent, katalitikus redukciójával állítjuk elő. A reakciósort a C reakcióegyenletben szemléltetjük.

A XXXIX általános képletű vegyületek, ahol W egyszeres kémiai kötést jelent, tetrahidro-piran-2* *’-iloxi-szórmazékait; a XXV általános képletei! bemutatott 5-D-/tetrahidro-piran-211

-11180.273

-lloxi~metil/-2-pirrolidonok előállításakor megadott eljárást megismételve állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy nemesfém katalizátor, például szenes palládium vagy platinaoxid jelenlétében, oldószerrel, például etilacetáttal, metanollal vagy etanollal készített reakcióelegyben, szobahőmérséklet és a reak* cióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban addig hidrogénezzük a reagenst, mig egy ekvivalens mennyiségű hidrogén reagál; ezután eltávolítjuk a tetrahidro-piran-2**-il-csoportot, és adott esetben a W-védőcsoportot, amiután elő· állíthatók a XLIII általános képleten bemutatott szerkezetű 8-aza-ll-dezoxi-prosztaglandin Εθ-származékok,

A találmány oltalmi köréhez tartozó vegyületeket, ahol Q egy R’’HNOC-csoport, a XXXIX és XLIII általános képleteken bemutatott vegyületek tetrahidro-piran-2’’’-iloxi-származékaiból állítjuk elő; az általános képletekben W karboxilcsoportot jelent. A reakciósort a D reakcióegyenletben mutatjuk be, ahol R*” az előzőekben megadott jelentésű. A XLIV és XLV általános képletű savszármazékokat a karbonsavakból való imid- és szulfonimid-származékok előállítása kapcsán jól ismert reakciókkal állítjuk elő. Előnyösen a Speziale és Hurd által ismertetett módon járunk el, az eljárás szerint a XLIII általános képleten bemutatott vegyületek fenti származékait oldószerrel készült elegyben, például éterben vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékletek között, általában egy éjszakán át, acil- vagy szulfonil-izocianáttal reagáltatjuk. Fentiekre vonatkozóan lásd Speziale és munkatársai, J. Org. Chem., 30, 4306, 1965; Hurd es Prapas, J. Org. Chem., 24, 388, 19>9; Survey of Organic Synthesis, Beuhler, Perason, Wiley Interscience, New York, 1970; Az izocianátok karbonsavakkal létrejövő reakciói; March, Advenced Organic Chamistry; Reactions, Mechanism and Structure, McGraw-Hill, New York, 1968, 340. oldal, az amidok és imidek N-acilezése.

A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyülete!, ahol Q egy R’’HNOC-csoport, előállítására több más módszert is követhetünk. Egy ilyen változat szerint a XXXII általános képletű 5-/4 *’-szubsztituált-but-l’’-en-3 *’-onil/-2-pirrolidont, ahol az általános képletben W karboxilcsoportot jelent, a Speziale-Hurd-módszer szerint eljárva acil- vagy szulfoni1-izocianáttal reagáltatjuk.

Egy másik előnyös változat szerint a XXIII képletű nonanont egy Ph^P^OH/GHg/jCONHR*’ általános képletű foszforánnal kondenzáljuk, a reakciót a XXXIV általános képletű vegyületeknek a XXIII képletű nonanonból való előállításakor ismertettek szerint végezzük. Miután hidrogénézéssel redukáltuk az 5~ös és

6-os szénatom között elhelyezkedő kettős kémiai kötést, megkapa XLII általános képletben megadott szerkezetű pirrolidon köztes terméket.

A fenti pirrolidon-karboxamid köztes vegyület a XXI általános képletű pirrolidon-származékka1 analóg, és a B reakcióegyenlet szerint átalakítható olyan, a találmány oltalmi köréhez tartozó vegyületekké, ahol Q egy R’’HNOC-csoport₀

Azokat az észtereket, ahol Q karboalkoxi-, karbofenoxivagy karbo-para-bifenoxi-csoport, úgy állítjuk elő a megfelelő karbonsav-származékból, hogy ismert módon kivitelezett reakciókkal, 1-5 szénatomos diazoalkánokkal, fenolokkal vagy para-bifónotokkal, vagy diciklohexil-karbodiimiddel észtereket képzőnk.

-12180.273

A találmány szerinti eljárással előállított uj prosztaglandin-származékok számtalan in vivő és in vitro körülmények között végzett vizsgálat szerint nagyobb szelektivitásu, hatású és hosszabb időn át fennálló élettani aktivitással rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok. Ezen vizsgálatok között szerepelt többek között a hatás megállapítása tengerimalac uterusából izolált simaizomra, a tengerimalac hisztamin-indukált bronchospasmusának gátlása, a hatás vizsgálata a kutya vérnyomására, a patkány stressz-indukált fekélyképződésének gátlása, a diarrhealis hatás vizsgálata egereken és a patkányok és kutyák stimulált gyomorsav-szekréciójának gátlása.

Ezen vizsgálatokban kapott élettani válaszok felhasználhatók annak meg; állapit ás ára, hogy a vizsgált vegyület alkalmas-e különböző természetes és patológiás állapotok kezelésére. így megállapítható, hogy a vizsgált vegyület rendelkezik-e vazodilatációs, antihipertenziv, bronchodilatációs, antifertilitási és gyomorfekély-ellenes aktivitással,

A találmány szerinti eljárással előállított 8-aza-ll-dezoxi-prosztaglandinok a megfelelő, természetben előforduló prosztaglandinokhoz képest jelentős szelektív aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor, a legtöbb esetben hatásuk hosszabb időn át fennáll. így például a találmány szerinti eljárással előállított uj, az csoport helyén arilcsoportot /fenil-, szubsztituált fenil- és oC-tieni 1-csoport/ és a Q helyén, karboxilcsoportot, észtercsoportot vagy tetrazol-5-i1-csoportot tartalmazó prosztamimetikus pirrolidonok felhasználható vazodilatációs aktivitással rendelkeznek. Terápiás jelentőséggel elsősorban a következő pirrolidon-származékok bírnak: 1-/6’-karboxihexi1/-5β-/3 * ’-hidroxi-4’’-Cenil-bat-l* *-enil/-2-pirrolidon és az l-/6’-karboxihexil/-'áo<-/3’ ’-hidroxi-4·’ *-fenilbut-1’’-enil/-2-pirrolidon, amelyeket, ha a 3 956 284 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadottak szerint intravénásán adagoljuk altatott kutyáknak, a PGE₂-vel azonos vérnyomáscsökkentő hatással birnak. Ha a 395θ 284 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint eljárva vizsgáljuk a bronchodilatációs és antiulcerációs, vagy más hatásokat, azt találjuk, hogy a PGE^-vel szemben ezek nagymértékben csökkennek.

A találmány szerinti eljárással előállított pirrolidonok egy másik csoportja kiemelkedő terápiás jelentőséggel rendelkezik, szelektiv gyomorfekély-ellenes aktivitása miatt. Ezek a vegyületek R₂ helyén áriloxicsoportot /köztük fenoxi- ég szubsztituált fenoxicsoportot/, mig Q helyén karboxilcsoportot karbonsavas észtercsoportot vagy imidcsoportot, tetrazol-5-il-csoportot vagy szulfoniraidcsoportot tartalmaznak. Az 1-/6’-karboxihexil/-5/3-/3’’-hldroxi-4’’-fenoxi-but-1’’-enil/-2-pirrolidon például kutyákon, orális adagolással kiemelkedő és szelektiv antiszekréciós aktivitással rendelkezik.

A találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületeket olyan gyógyszerészeti készítményekként használhatjuk, amelyek a hatásos vegyületet vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. A készítményeket különbözőképpen, a kezelendő személy betegségétől és állapotától függően adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított 8-aza-ll-dezoxi-16-ari1-CO-tetranor-prosztaglandin-származékok és ezek

-13180.273 eplmerjel gyakorlatban használható vazodilatációs szerek. A magas vérnyomás kezelésére a vegyületeket előnyösen intravénás injekcióval, naponként és tastsulykllogrammonként 0,5-10, előnyösen kapszulák vagy tabletták alakjában 0,005-0,5 mg-os meny* nyiBégben adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított 8-aza-ll-dezoxi-16-ar1loxi-O-tetranor-prosztag landin-származékok és ezek epimerjei előnyösen használhatók gyomorfekély-ellenes szerként, A peptikus gyomorfekély kezelésére a vegyületeket előnyösen kapszulák vagy tabletták alakjában, naponta és testsúlykilogrammonként 0,005 mg és 0,5 mg közötti mennyiségben adagoljuk,

A fenti célokra Cél hasznaiható gyógyászati szempontból elfogadható sókat gyógyászati szempontból elfogadható fémionokkal, ammóniumipnokkal, aminokkal vagy kvatemer ammóniumkationokkal kész!tjük.

Fémkationként előnyösen alkálifémek, például lítium, nátrium vagy kálium kationjait, alkáli-földfémek, például magnézium ég kalcium kationjait használjuk, bár használhatók más fémek, például alumínium, cink vagy vas kationos alakjai is; ezek a vegyületek a találmány oltalmi körébe tartóznák.

Gyógyászati szempontból elfogadható aminsókat primer, szekunder vagy tercier aminokkal állítunk elő. Aminként használhatunk például metilamint, dimetilamint, trietilamlnt,etllamint. dibutilamint, triizopropi lamint, N-metil-hexilamint, decllamint, dodeciLamint, allilamlnt, krotilamint, ciklopentilamint, diciklohexilamint, benzilaminb, dibenzilamint, -fenil-etilamint, -fenil-etilamint, etilén-diamint, dietiíén-triamint, de használhatunk más alifás, cikloalifás vagy aralifás amlnokat is, amelyek legfeljebb 18 szénatomot tartalmaznak, de használhatunk heterociklusos amlnokat is, például piperidint, morfolint, pirrolidint, piperazint, továbbá rövidszénláncú alki1-származékaíkat, például 1-metlí-pirrolidont, 1,4-dimetl1-piperazint, 2-metí1-piperidint és másokat; előállíthatjuk a vízben való oldódást elősegítő vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminok sóit, igy például használhatjuk a mono-, di- és trietánolamint, etil-dietanolamint, N-buti1-etanolamint, 2-amino-l-butanolt, 2-amlno-?-eti1-1,J-propándiolt, 2-amíno-2-meti 1-1.-propanolt, t r isz-/hídroxlmeti 1/-aminometánt, N-feni 1-etanolamint, N-/p-terc-ami 1-feni l/-dietanolamint, galaktamint N-metil-glukamint, N-metil-glükózamint, efedrint, fenil-efrint, epinefrlnt, prokaint és az ezekhez hasonlókat.

Előnyös, gyógyászati szempontból elfogadható kvatemer ammóniumsókat például tetrametilammóniummal, tetraetilammóniumma1, benzil-trimetilammóniummal, feni 1-trietilammóniummal,vagy az ezekhez hasonló vegyületekke1 állítunk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző gyógyszerészeti készítményekben adagoljuk, ezek különböző semleges higltóanyagokat, exoipienseket vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak. Ezek az anyagok lehetnek például viz, etanol, zselatinok, laktóz, keményítők, magnézlum-sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumik, polialkilén-glikolok, koleszterin és más Ismert, a gyógyszerészetben hasa* nált vivöanyagok. Ha szükséges, ezekhez a gyógyszerészeti készítményekhez segédanyagokat is adagolhatunk, mint például tartósító anyagokat, nedvesltőszereket. stabllizálószereket, vagy más, terápiás hatású anyagokat, például antibiotikumokat.

A találmány Bzerinti eljárást a továbbiakban példákkal (szemléltetjük. A példák csak szémléltető jellegűek, és a talál*· mány oltalmi körét ne ifi ossükitik.

-1418C.273

A spektrumokat Varian T-60 vagy A-60 mágneses magrezonancia spektrométeren, Perkin-Elmer infravörös spektrométerrel és LKB-9000 tömegspektrométerrel határoztuk meg. Az infravörös spektrum adatait reciprok centiméterekben, a mágneses magrezonancia spektrum adatait pedig Jrész/millió-ban, TMS standard anyaggal szemben adjuk meg.

A példákban megadott reakciókat, kivéve, ha másként nem jelöljük, szobahőmérsékleten végezzük, ez 15 C° és 30 C° közötti hőmérsékletet jelent.

A példákbaxi megadott reakciók időigényét, kivéve ha másként nem jelöljük, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg. Vékonyrétegkromatográfiás rendszerként üveglapra kent sziíikagélt /Merek Silica Gél lapok, Merek, Darmstadt, NSZK/ használunk, az eluálást benzol és eter vagy metanol és kloroform elegyével végezzük, a vegyületeket etanolos vanillinnel vagy jóddal hívjuk elő [jntroduction to Chromatography, Bobbitt, Schwarting, Gritter, Van Nostrand-Reinhold, New York, 196öJ . Általános szabályként adjuk meg, hogy a kérdéses reakciót akkor tekintjük gyakorlatilag teljesnek, ha az adott kiindulási vegyületnek megfelelő vékonyretegkromatográfiás folt eltűnt vagy megváltozott.

Az öA-/tetrahidro-piran-ü’-iloxi-metil/-2-pirrolidon /XXV általános képlet/ előállítása

Lánggal szárított lombikba, nitrogén-atmoszféra alatt

2,55 g /22,1 millimól/, Btruckner és munkatársai Acta Ghom. Hung. Tomus, 21, 106, 1959 szerinti módon előállított 5-D-hidroxi-metilén-2-pirrolidont és 50 ml metilénkloridot öntünk. 0 0° és 5 G° közötti hőmérsékletre hütjük az oldatot, majd

3,72 g /44,2 millimól/ ujradesztillált dihidropiránt és 0,2 g para-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, és egy éjszakán át keverjük. 20 ml etilacetáttal hígítjuk az elegyet, 2x5 ml telitett vizes nátriumhidrogén karbonát oldattal, majd 1x10 ml telített vizes nátriumklorid oldattal extraháljuk a reakcióelegyet. Magnéziumszlfáttal vizmentesit jük a szerves oldószeres fázist, a magnéziumszulfát eltávolítására szűrjük, majd csökkentett gyomason desztillálva eltávolítjuk az oldószert; sárga szinü olajos desztillációs maradékként 4,1 g terméket kapunk.

Az olajos anyagot 50 g, kloroformmal készült Merek szili-» kagéles oszlopon kromatografáljuk. Egy liter kloroformmal eluálva eltávolítjuk a kevésbé poláris szennyezőanyagokat. Ezután 2 %-os kloroformos metanollal folytatjuk az eluálást, 10 ml-es frakciókat különítünk el, amivel elkülönítjük és tisztítjuk a terméket. Egyesitjük a terméket tartalmazó frakciókat, csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az ol-* dószert, amiután s ár ga szinü olajos termékként 3 »95 -/tetrahidro-piran-2*-iloxl-metil/-2-pirrolidont kapunk: Kitermelés: 90 %· kz előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCC1,/: J : 6,60 ppm, széles egyszeres, /1 H/; 4,60 ppni, multiplett, -¼ H/; 4,05-3,25 ppm, multiplett, /5 H/; 2^50-2,10 ppm, multiplett; 2,00-1,40 ppm, multiplett, /1 OH/.

A vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelés! maximum: 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250-1200 és 1025 cm-¹:

-15Ιθθ.273

A tétrahidro-plren-2-i1-csoporb helyett használhatjuk a dimetiJ-terc-butil-szili1-védőcsoportot is, ebben az esetben Corey ás munkatársai J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1974 módszere szerint reagáltatjuk az 5-D-hidroximetilén-2-pírrolidont,

2, példa

Az 1 -/etoxikarbonil-hexi 1/-5/^ -/tetrahldropiran-2’ *-il-oxlmetil/-2-pirrolidon előállítása

Nitrogént tartalmazó, lánggal szárított reákolóedénybe ásványi olajjal készült, 0,725 g /18,7 millimól/ 62 %-os nátriumhidridet és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk. Keverjük az elegyet, majd keverés közben lassú ütemben /cseppenként/ 3,74 g /18,7 millimól/. 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 5-D-/tetrahidropíran-2-il-oximetil/-2-pirrolidont adunk hozzá. Az adagolás befejezése után 50 percen át keverjük' a sürü szuszpenziót, ez idő alatt a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezután alkllezzük a nátriumsót.

A szobahőmérsékletű szuszpenzióhoz cseppenként 5,34 g /22,5 millimól/, 15 ml vízmentes dlmetilformamiddal készült etiÍ-7-brómheptanoátot adunk. Az adagolást körülbelül 15 pero múlva befejezzük, a szuszpenzió ekkorra feloldódik, és a nátriumbromid csapadék alakjában lassan kiválik az oldatból. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, ezután szűrjük, a szürletbŐl csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. 100 ml etilaoetátot adunk a desztillációs maradékhoz, az oldatot kétszer 20 ml vízzel extraháljuk. Magnéziumazulfáttal vizmentesitlük a szerves oldószeres fázistf, a só eltávolítására szűrjük, majd csökkentett nyomáson desztillálva az oldatot, eltávolítjuk az oldószert; desztillációs maradékként sárga színű, olajos terméket kapunk* amit 120 g Merek ezilikagéllel toltötü és kloroformmal készült oszlopon kromatografálunk. Az eluálást 250 ml kloroformmal keverjük, 500 ml 5 % etilaoetátot tartalmazó kloroformmal folytatjuk, és 1000 ml 10 % etilaoetátot tartalmazó kloroformmal fejezzük bej 10 ml térfogatú frakciókat különítünk el, ami lehetővé teszi a termék elkülönítését és tisztítását. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert desztillációval eltávolít-* juk, amikor színtelen olajos anyagként 5,39 g l-/etoxikarbonll·· -hexi1/-5/3-/tetrahldlOpÍran-2*’-il-oximetil/-2-pirrolldont kapunk; kitermelés 51 %«

Az előállított termék mágneses magrezonanoia spektruma

kvintett; Jp 8Hz; 4,00-2,70 ppm, multiplett, /9 H/; 2,6-1,4 ppm, multiplett; 1,3 ppm, triplett; J^: 8Hz, /25 H/.

Az előállított vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon találunk elnyelési maximumokat: 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025 οι¹,'

M/e-%: 356-1 %, 355-3 %, 310-17 %, 240-100 %, 194-83 %.

A fentiekben megadott eljárással előállíthatjuk a XLVI általános képleten megadott szerkezetű pirrolidonokat is, oly módon, hogy a megfelelő alkilezőszert használjuk az etilr-7-brómheptanoát helyett, és előnyösen a XXV általános képletű pirroltdon dinietil-tej;c-buti 1-szi 11 l-analógját használjuk. A

-16180.273

XLVI általános képletben X ^H5°6°2^C”’ CH^OgC-, N-/tetrahldroplran-2-il/-tetrazol-5-H-·» N-/aoetiloxi-metil/-tetrazol-5-il-csoportot, A egy egyszeres vagy egy oisz-helyzetü kettős kémiai kötést, végül T tetrahidropirani1- vagy dimetll-terc-butil-szilil-osoportot jelent.

Ahogy közöltük, az l-/azubsztltuált/-5/^-‘•/tetrahidroplranr -2*’-il-oximetil- vagy a dimetil-terc-butil-sziloxl-metil/-2-plrrolidonokat előállíthatjuk oly módon, hogy az etil-7-brómheptanoát helyett a megfelelő alkilezőszert használjuk. így , például, ha az 1-/6*-karboximetil-hex-2*-enil/-5/^-/tetrahidrty plran-2**-iloxl-metil/-2-pirolidont akarjuk előállítani, úgy metil-7~brómhept-5-enoátot használunk alkilezőszerként. Abban az esetben, ha az 1-/6*-l*’*-aoetiloxi-metil-tetrazol~5’*’-il-hexi1/-5^ -/tetrahidropiran-2’’-il-oximetil/-2-plrrolldont állítjuk elő, úgy alkilezőszerként 6-bróm-l-/l’acetiloxi-metll·-tetrazol-5*-il/-n-hexánt használunk.

Az 1-/2,2-dietoxi-éti1/-5 ^-/tetrahidropiran-2*’-il-oximetil/-2-pirrolidon hasonló eljárással állítható elő, úgy,hogy alkilezőszerként 2-bróm-aoetaldehid-dietllaoetált használunk.

A 6-bróm-l-tetraBol-5’-il-n-hexán előállítására a következők szerint járunk éli ²»98 g /23,5 millimól/ 7-hidroxi-heptán-nitrilt. 1^60 g /30,0 millimól/ ammóniumkloridot, 0,032 g /0,76 millimól/ 11tiumkloridot, 1,91 g /29,3 millimól/ nátriumazidot éé 50 ml dimetilformamidot elegyítünk, majd 120 0° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 18 órán át, vagy addig keverjük a reakcióelegyet, mig a reakció teljesen lezajlik. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk a dimetilformamidot, a desztilláoiós maradékot Ismert módszerekkel, például kromatográfiás vagy extrakoiós eljárással tisztítjuk. A tiszta terméket, a 6-hidroxi-l-/tetrazol-5-il/-hexánt megfelelő reakciókörülmények között foszfortribromiddal reagáltatjuk, amikor 6-bróm-l-/tetrazol-5-il/-hexánt kapunk. A vegyületre az N’-acetiloxi-metil-osoportot Daehne és munkatársai /lásd előbb/ módszere szerint eljárva, migaz N-tetrahidropiran-2-il-csoportot az 1. példában megadott eljárással kapcsoljuk a vegyületre.

Abban az esetben, ha a 7-/tetrahidropiran-2*-il-oxi/-hept>-5-in-nitrllb a fentiek szerint eljárva reagáltatjuk, a 6-/teÜrahidropiran-2’-il-oxi/-l-/tetrazol-5*-il/-hex-4-int kapjuk. Ezt a vegyületet a 2 121 361 lajstromszámu NSzK-beli szabadal-t mi leírás szerint eljárva Qj. A. 7θ» 24 712 <Γ] 6-bróm-l-/tetrazol-5’-il/-hex-4-énné alakíthatjuk. Természetesen a kiindulási vegyület, a hept-5-in-nitrilt hidrogénezéssel szintén átalakíthatjuk azolefinné. mielőtt a nitrilt tetrazollá alakítjuk, lényegében hasonló eljárással. A tetrazol-5-il-csoport savas hidrogénjét védő csoportokat.a fentiek szerint eljárva kötjük a molekulához.

3. példa

Az l-/metoxikarbonll-hexil/-5/^-/hidroximetil/-2-plrrolidon előállítása

200 ml metanolban 3»99 g, a 2. példában előállított tetrahidropiran-pirrolidont oldunk, az oldathoz 79 mg para-toluolszulfonsavat adunk. Egy éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A termék elkülönítése után /lásd a továbbiakban/ mágheses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk a vegyületet. A vizsgálat szerint klsmennyiségü kiindu17

-17180.273 láai etilészter van jelen. Ezért 160 ml metanolban újra feloldjuk a rekacióelegyet, 0,080 g para-toluolszulfonsavat adunk hozzá, majd egy éjszakán át vieszacsepegő hütő alatt ismét forraljuk. Csökkentett nyomáson kivtelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, desztillációs maradékként sárga szinü olajos anyagot kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, és 10 ml, telített vizes nátriumhidrogén karbonát és félig telitett RocheHe-sóoldat 1:2 arányú elegyével extraháljuk. Magnéziumszulfonáttal vizmentesitjük a szerves oldószeres fázist, szűrjük,és desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként átlátszó, sárga szinü olajos anyagként 2,528 g l-/megoxikarbonil-hexil/-5Z3>-/hidroximetil/-2-pirrolidont kapunk: kitermelés 88 %.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektrumában /A-60/ /DCC1,/ a következő helyeken látunk maximumokat íj: 3,86 ppm, szinguiettj 4,00-3,33 ppm, multiplatt; 3,20-270 ppm, multiplett, /13 H/; 2.50-2,00 ppm, multiplett; 1,90-1,20 ppm, multiplett, /10 H/; részleges spektrum.

Az előállított vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon láthatók abszorpciós maximumok: 355θ”31ΟΟ, 2980,-2910, 2840, 1720, 1650, 1450, 1425, 1410, 1250-1190 cm“l.

Az előállított vegyület LKB 9000 tömegspektroszkópon vizsgált tömegspektruma: bemenet /m/e-%/ 70 eV: 226-26 %, 194-19,8%, 74-100 %, 13 eV 257-3,3 %, 226-100 %, 168-24,6 %.

A tetrahidropiran-2*♦*-il-csoport hidrolízisére használhatjuk a jégecet és viz 65:35 arányú elegyét is. Az eljárást lényegében a 14. példában megadottak szerint végezzük, körülbelül 18 órán át.

Ebben az esetben a 2. példában előállított tetrahidroplranil-pirrolidon étilésztercsoportja érintetlen marad.

A következőkben ismertetett vizes ecetsavas hidrolízist felhasználhatjuk a 2. példában megadottak szerint előállított más pirrolidon-származékok tetrahidro-piranil-védőcaoportjának hasitáeára is, amely reakció után a megfelelő' l-/szubsztituált/-5/3-hidroximetil-2-pirrolidonokat kapjuk meg. Abban az esetben, ha a tetrazol-5-il-csoportot védő csoport tetrahidro-piran-2-il-csoport, úgy a T csoportként előnyösen dimetll-terc-butil-szilil-csoportot választunk. Ezt a szililcsoportot szelektlve hasíthatjuk a molekuláról Corey előzőekben ismertetett eljárása szerint, n-butil-amraóniumfluoriddal.

Az ecetsavas reakciót a 2, példában megadottak szerint előállított 1-/2,2-dlet oxi-et il/-5-/tetrahidropiran-2 *’-iloxi-metll/-2-pirrolidonnal végezve, a tetrahidro-piranil-csoport hasítása együttjár az acetalcsoóort hasadásával és ciklizációval, amikor termékként a XXIII képletek szerinti 4-aza-2-hidroxi-l-oxa-biciklo Q5,4,öl nonan-5-on és a felnyílt gyűrűt tartalmazó vegyület egyensúlyi elegyét kapjuk.

A XXIII reakcióegyenlet szerinti zárt gyűrűs vegyületet tartalmazó egyensúlyi elegyet a következők szerint l-/szubsztituált/-4P-hidroxlmetil-2-pirrolidonokká alakítjuk át.

23,04 g /52,0 millimól/, 46 ml vízmentes dimetilazulf oxidban oldott trifenil-/4-karboxibutil/-foszfánium-bromidhoz cseppenként 49.3 ml /98,6 millimól/ dimetilszulfoxidban oldott 2,0 n nátrium-metil-szulfinil-metid oldatot adunk. A kapott vörös szinü oldathoz ezután egy óra alatt 3,27 g /20,8 millimól/, 63 ml vízmentes dimetilazulfoxidban oldott 4-aza-2-hidroxi-l-oxabici kló £5,4,15] nonan-5-ont adunk. További, fél órán át

-18180.273 keverjük a rekacióelegyet, amiután 600 ml jeges vízhez öntjük, és 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. A hideg vizes fázishoz etilacetátot öntünk, H-ját 10 %-os hidrogénklorid-oldattal

3-ra állítjuk be, amiután 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk a vizes fázist. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal vlzmentesitjük. A szűrt szerves oldószeres oldatot ezt követően töményitjük, amiután nyers l-/6’-karboxihex-2’-enil/-5/3-hidroximeti1-2-pirrolidont kapunk. A terméket kromatográfiás utón tisztítjuk. A kapott tiszta savat diazometánna1 eszterezzük.

A fentiekben ismertetett eljárást használhatjuk a XLVII általános képletü 1-/szubsztituált/-5/^-hidroximetil-2-pirrolidonok előállítására is, ahol a képletben X a 2. példában megadott jelentésű. A reakciót úgy végezzük, hogy a trifenil-/4-karboxibutil/-foszfóniumsó helyett a megfelelő foszfóniumsót használjuk, a savas hidrogénatomot egy N-aciloxi-metil-csopoi'ttal védjük’Daehne és munkatársai előzőekben ismertetet eljárása szerint. Védhetjük a savas hidrogénatomot az 1. példában megadottak szerint N-tetrahidropiran-2-il-csoporttal is, vagy karbonsav esetén észterezéssel is.

4, példa

Az l-/metoxikarbon!l-hexi1/--5/^-formil-2-pirrolidon előállítása

Lánggal szárított, nitrogéngázt tartalmazó lombikba 0,1286 g /0,5 millimól/, 5 ml vízmentes benzolban oldott 1-metoxikarbonil-hexil/-5Z^-hidroximetil-2-pirrolidont öntünk. 0,1286 g /1,5 millimól/ dimetilamino-propil-etil-karbodiimid-hldrogénkloridot /DAPC/, 0,142 ml /2 millimól/ dimetilszulfoxidot, majd körülbelül 5 perc tnulva 0,108 g /0,55 millimól/ piridinium-trifluoracetátot adunk az oldathoz. Nitrogénatmosz-* féra alatt, szobahőmérsékleten, 1,75 órán át keverjük a reakcióelegyet, ezután dekantálással eltávolítjuk a benzolt, és a viszkózus második fázist 3x5 ml benzollal mossuk. Egyesítjük a benzolos oldatokat, csökkentett nyomáson kivitelezett desztil-» láoióval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként átlátszó, sárga szinü olajos anyagként 0,152 g 1-/metoxikarbonll-hexil/-5Z^-formil-2-pirrolidont kapunk. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a követ-» kező reakcióban.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCCiy, t dublett, 9,72 ppm, Jp 3 Hz, /1 H/;. multi-* plett, 4;37-4,07 ppm, /1H/; szingulett, 3,70 ppm, /3 H/. /Részleges spektrum./

A következőkben ismertetett eljárást használjuk más, a 3. példában megadottak szerint előállított 1-/szubsztituált/-5Z3-hidroximetil-2-pirrolidonoknak a megfelelő l-/szubsztituált/i -5/£-formil-2-pirrolidonokká való oxidálására. — - .... ...........

5» példa

Az l-/metoxikarbonil-hexi1/-5/^-/4’’-fenil-but-l*’-en-3*’-onilZ-S-pirrolidonok előállítása

Lánggal szárított, nitrogéngázt tartalmazó lombikba 0,1188 g /2,97 millimól/ ásványolajban dlszpergált.60 %-os nátriumhidrídet és 5 ml tetrahidrofuránt öntünk. Az igy készített szuszpenzióhoz 0,7815 8 /3»24 millimól/, 5 ml tetrahidrofuránban oldott dlmetll-/3-fenil-propan-2-oníl/-foszfonátot

-19180.273 adunk. A hidi’ogéngáz fejlődésének megszűnése után fehér szusz-⁷ penzió keletkezik, amelyet 15 percen át keverünk. Ezt követően 0,6894 g /2,70 millimól/, 10 ml tetrahidrofuránban oldott l-'/metoxikarbonil-hexil/-5/2>“formil-2-pirrolldont adunk a szuszpenzióhoz körülbelül egy perc alatt. 5 percen belül a reakoióelegy átlátszó sárga oldattá változik, amiután további 2 órán át keverjük. Jégecettel 5-re állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, araikor a reakció leáll. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. 2x10 ml telitett vizes nátriumhidrogén karbonát oldattal, JxlO ml vizzel, majd 1x10 ml telített vizes sóoldattal extraháljuk a szerves oldószeres oldatot. Ezután magnéziumszulfáttal vizmentesitjük, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Desztillációs maradékként 1,141 g sárga színű olajos anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket 35 g Merek szilikagélből és etilacetáttal készült oszlopon kromatografáljuk. Az elur ációt etilacetáttal végezzük, és 10 ml térfogatú frakciókat különítünk el. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a szerves oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolít-¹ juk, amiután színtelen olajos anyagként 0,614 g /kitermelés a kiindulási alkoholra számítva 61 %/ l-/metoxikarbonil-hexil/-5/3-/4 ♦ ♦-.f enil-but-1* *-en-3* ’-onil/ -2-pirrolidont kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCCl^/tJ: szingulett, 733 ppm, /5 H/; 6,73 ppm, J^ : 7 Hz, Jg » 16 Hz; dublett 6,60 ppm, Jg : 16 Hz, /2 H/; multiplett, 4,27 ppm, /1 H/; szingulett, 3,93, /2 H/; szingulett 3,73 ppm, /3 H/ /részleges spektrum/.

Az előállított vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhossza, kon látszik elnyelési maximum: 2980, 2900, 2840, 1725, 1685 /vállas/, 1675, 1625, 1250-1200 cin·¹.

Az előállított vegyület tömegspektruma /LKB 9000, m/e %/. 70 eV 372-20 %. 371-82 %, 252-96 %, 226--24 %, 194-35 %, 12 eV 372-18 371-100 %, 252-24 %, 226-39 %.

A 4. példa rokonvegyületeinek számitó más l-/szubsztituált/-5/3 -formil-2-pirrolidon-származékokat felhasználhatjuk a következő eljárásban az l-/7*-metil-heptanato/-5/^-formil-2-plrrolidon helyett a megfelelő l-/szubsztituált/-5/3-/4’♦-feni 1-but-l’ ’-en-3* *-onil/-2-pirrolldon-származékok előállitásá-* rá. Ezen felül a dimetil-/3-fenil-propan-2-onil/-foszfonát helyett az /MeO/gPOCHgCOCHgZ általános képletű foszfonátokat használhatjuk a megfelelő l-/szubsztituált/-5/^-/4* *-szubszti-ⁱ tuált/-but-l’’-en-3*’-onil/-2-pirrolidon-származékok előállítására, ahol az általános képletben Z Η^ΟΗ^Οθ-, (^-tienil-, H^COH^Cg-, H^Cg-H^Cg-, vagy ClH^C^-csoport.

A következőkben az összes pirrolidon-származékot. köztük a 4’*-fenil-származékokat is l-/szubsztituált/-5Z^-/4’*-szubsztituált-but-1* ’-en-3* ’-onil/-2-pirrolidonoknak fogjuk hivnl^ 6», példa

Az l-/metoxikarbonil-hexil/-5/3 -/3» ’-hidroxi-4’ »-fenil-but-1’*-enil/-2-pirrolidon előállítása

Mágneses keverővei felszerelt, lánggal kiszárított lom20

-20• 80.273 bikba hőmérőt teszünk, majd nitrogéngázt vezetünk bele. 0,5784 g /1,56 millimól/, 20 ml vízmentes tetrahldrofuránban oldott l~/motoxikarbonil-hexi 1/-5/3-/4 ’ ’-fenll-but-l’ *-en-3’ *-onll/-2-pirrolldont öntünk a lombikba. -78 0° hőmérsékletre hütjük az átlátszó, színtelen oldatot, és oseppsnként. lnjekcióstu se* gltségével, 15 perc alatt 1,56 ml /1,56 millimól/ litium-trieti1-bórhidridet adunk az oldathoz. Égy óra múlva a vékonyrétegkromatográflás vizsgálat szerint a kiindulási enon koncentráolója nullára csökkent, ezért a reakciót oly módon leállítjuk, hogy jégecetbel a pH-ját 5-re állítjuk be. Ezután csökkeni tett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot 50 ml et1lacetétben oldjuk, a szerves oldószeres oldatot 1x10 ml félig telített nátriumbidrogén karbonáttal, 4x10 ml vízzel, végül 10 ml telített vizes sóoldattal extrahéljuk. Mag* néziumszulfállal vizmenteaitJük a szerves oldószeres fázist, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillécióval eltávolítjuk. Desztillációs maradékként 700 mg nyersterméket kapunk. Ezt 9 g eti1acetálban szuszpendált szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil*» acetáttal. végezzük, és 5 ml térfogatú frakciókat szedve elkülönítjük a terméket a szennyező anyagoktól. A terméket tartalmazó frakciókat egvesitíük, az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztilláoióval eltávolítjuk, amikor színtelen olajos termékként 0,298 g 1 -/tnetoxikarboni 1-hexi 1/-5/3-/3* -hidroxi-4* ’-feni1-bub-1*’-eni1/-2-pirrolidont kapunk; kitermelés j 51 %.

Az előállítóit vegyület mágneses magrezonanoia spektruma /T -60/ /DCOI^/’cT« szingulett, 7,37 ppm, /5 H/j dublett, 5,72 ppm, Jj t 7 Hz; dublett, 5,6? ppm, J, : 7 Hz, /2 H/; tnu

4,67-4,3.3 ppm; multiplett, 4,JO-3,83 ppm, /2 H/| szingulett,

3,73 ppm, /3 H/; dublett, 2,90 ppm, J₂ t 6 Hz, /2 H/, /részleges spektrum/.

Az előállított; vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon találunk elnyelési maximumokat; 3450-3200, 2975, 2900,

2830, 1725, 1665, 1250-1200 cm¹.

Az 5o példában megadott eljárással előállított más 1-/szubsztituáit/-5/3-/4’’-szubsztituált-but-l*^,-en-3-onil/-2-pirrolidon-szármnzékokat szintén felhasználhatjuk az előbb ls¥ mertetett eljárás során a megfelelő l-/szubsztituált/-5/3-/4”A -szubsztituált-3*’-hidroxibub-l* *-enll/-pirrolldon-szárraazékok előállítására.

7. példa

Az 1-/6 ’-karboxihexi 1/-5/^-/3 * *-hidroxi-4 * ’-f enil-but-l^M K. -eni1/-2-PÍrrolidon előállítása ml. metanolban 69 mg /0,185 millimól/ l-/6-metoxikarbont 1-hexi1/-5/3-/3-hi d roxl-4-fenilb ut-1-enil/-2-plrrolidont ο1dunk, ez oldathoz 0,185 ml /0.185 milliekvivalens mennyiség/ 1 n nátrlumhidroxidot adunk. Éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd jégeoettel 4-re állítjuk be a pH-ját. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószer!, és a desztillációs maradékként kapott olajos terméket 15 ml etllacetátban oldjuk. 2x2 ml vizzel, majd 2 ml telített vizes sóoldattal extraháljuk a szerves oldószeres oldatot,magnéziumszulfáttal vizmentesitjük és szűrjük. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztilláoióval eltávolítjuk az ©1<1ό|5256/Φ, amlksr

-21180.273 sárga szinti olajos termékként 59,4 mg /kitermelés: 89 %/ 1-/ö’-karboxihexi 1/-5P -/3* ’-hidroxi-A* ’-fenil-but-l* *-enil/-2-plrrolidont kapunk.'

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCClj/: <£: szingulett, 7,53 ppm, /5 H/, széles, azingulett, 6,30 ppm, /1 H/; dublett, 5,73 ppm, J^ : 7 Hz; dublett,

5,6 ppm, i 7 Hz /2 H/; multiplett, 4,6-3,2 ppm, /4 H/; dublett, 2,93 ppm, : 7 Hz, /2 H/; /részleges spektrum/.

Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon találunk elnyelési maximumokat: 3500-5100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200 cm^-1.

Abban az esetben, ha a példában használt pirrolidon-származék helyett más, a 6. példában megadott eljárással előállított l-/szubsztituált/-5Z3 -hidroxibuteni 1-2-pirrolidon-származékokat használunk a fentiekben megadott eljárás során, úgy a metilészter- vagy az aciloximetil-védőcsoportok lehasadnak, és a következőkben megadott ö-aza-ll-dezoxi-prosztaglandin és E2-származékokhoz jutunk. Abban az esetben, ha a vegyület N-tetrahidropiran-2-il-védöcsoportot tartalmaz, ez hasítható a

3. vagy 14. példában megadottak szerint. A következő vegyületeket kapjuk: XLVIII és XLIX általános képletű vegyületek,ahol az általános képletekben X karboxil- vagy tetrazol-5-i1-csoport; Z egy H^GH^Cg-, 0<-tienil-, Η^ΟΟΗ^Οθ-, Η^Οθ-Η^Οθ-, FjCH^Cg- vagy H^Cg-csöpört.

8. példa

Az 1-/6 *-metoxikarbonil-hexil/-5jö -/4* ’-fenoxibut-l* ’-en-3’’-onil/-2-pirrolidon előállítása

Egy lánggal kiszárított, nitrogéngázt tartalmazó reakcióedénybe 22 mg /0,55 millimól/, ásványolajban diszpergált nátriumhidrldet és 5 ml tetrahidrofuránt adunk. 5 ml tetrahidrofuránban 0,1549 g /0,6 millimól/ dimetil-/3-fenoxi-propan-2-onil/-foszfonátot oldunk, az oldatot hozzáadjuk a fenti nátriumhidrides szuszpenzióhoz. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnése után éles, halvány sárga színű oldatot kapunk, amit 15 percen át keverünk. Ezt követően 0,1277 g /0,5 millimól/, 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1-/6’-metoxikarbon!1-hexi1-5/^-forrni 1-2-pirrolidont adunk az oldathoz, körülbelül egy óra alatt. 5 percen belül a reakoióelegy éles, sárga szinü oldattá változik, amit további 2 órán át keverünk. Jégecettel 5-re állitjuk be a reakoióelegy pH-ját, amikor a reakció leáll. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert a desztillációs maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk. 2x5 ml telitett vizes nátriumhidrogén karbonát aldattal. 2x5 ml vizzel, végül 5 ml telitett vizes sóoldattal extraháljuk a szerves oldószert. Magnéziumszulfáttal történő vizmentesitést követően szűrjük a szerves oldószeres oldatot, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor desztillációs maradékként 0,231 g sárga szinü olajos terméket kapunk. Ezt 25 g Merek szilikagélből és ciklohexánna 1 készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 50 % kloroformot tartalmazó ciklohexánnal végezzük, és 10 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk, ekkor a termék tisztán elkülönül., A terméket tartalmazó frakciókat

-22180.273 összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson desztillációs val eltávolítjuk, amiután desztillációs maradékként 53 »θ mg 1-/6«-metoxikarbon!1-hexi1/-5/^-/4¹ ’-fenoxibut-1* ’-en-3’ *-onilA-2-pirrolidont kapunk; kitermelés: 28 % a kiindulási alkoholra számítva.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCClj/:J· : multiplett, 7,40-6,70 ppm, /5 H/; multiplett, 6,7-6,33 ppm* /2 H/j szingulett, 4,67 ppm, /2 H/; multiplett, 4,40-3,97 ppm, /1 H/; szingulett, 3,67 ppm, /3 H/;részleges spektrum.

Abban az esetben, ha a jelen példában megadott pirrolidon-származék helyett a példában ismertetettjeijárás során más, a

4. példában megadott l-/szuj3Sztituált/-5/*’-formil-2-pirrolidon-származékokab használunk, úgy megkapjuk a megfelelő l-/szubsztituált/-5/^-/4’’-fenoxibut-1**-en-3**-onil/-2-pirrolidonokat. A megfelelő 2-pirrolidon-származékok előállítására a dimetil-/3-fenoxi-propán-2-onil/-foszfonátok helyett használhatjuk az /Me0/p-P0CH2C0CH2-0-V általános képletű foszfonátokat, ahol az általános képletben V egy Η^ΟΗ^Οθ-, FjCH^Cg-, Η^Οθ-Η^Οθ-, HjCOH^Cg-, Cl-Η^Οθ- vagy H^-csoport.

9« példa

Az l-/6’-metoxikarbonil-hexil/-5₍Z^-/3* ’-hidroxi-4 ’ ’-fenoxi-but-l-enil/-2-pirrolidon előállítása

Mágneses keverővel és hőmérővel felszerelt, lánggal kiszárított és nitrogéngázt tartalmazó reakcióedénybe 0,1046 g /0,27 millimói/, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1-/6’-meboxikarbonil-hexil/-5 /3-/4’ ’-f enoxi-but-1¹ *-en-3* ’-onil/-2-pirrolidont adunk. -78 0° hőmérsékletre hütjük az éles, színtelen oldatot, és 0,27 ml /0,27 millimói/ litium-trictil-bórhidridet adunk hozzá, cseppenként egy injekcióstü segítségével, körülbelül 15 perc alatt. Egy óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási enon-származék átalakult, ekkor jégecettel 5-re állitjuk be a reakcióelegy pH-ját. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk, 1x5 ml félig telített vizes nátriumhidrogén karbonáttal, 1x10 ml vízzel, végül 1x10 ml telitett vizes sóoldattal extraháljuk az etilacetátos oldatot. Magnéziumszulfáttal vizmentesitjük a szerves oldószeres fázist, majd a szűrést követően csökkentett nyomáson desztilláljuk; desztillációs maradékként 101 mg nyersterméket kapunk. Ezt 25 g szí likaséiból és benzollal készült oszlopon kromatografáljuk. Etilacetáttal eluáljuk a terméket, ég 5 ml térfogata frakciókat; különítünk el, amikor a szennyező anyagok elkülönülnek a terméktől, de a két epimer módosulat nem válik szét. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, desztillációs maradékként 85,θ g /kitermelés: 82 %/ l-/6^,-raetoxikarbonil-hexil/-5,z9-/3**-hidroxi-4*’-fenoxi-but-l-enil/-2-pirrolidont kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCClx/: 3 ^! muluiplett, 7,54-6,82 ppm, /5 H/: multiplett, 5,94-5,73 ppm, /2 H/; multiplett, 4,79-4,4? ppm, /1 H/; multiplett, 4,33-3»94 ppm, /3 E/; szingulett, 3_t7O ppm, /3 H/; részleges spektrum.

Az előállított vegyület kloroformos oldatban vizsgált' infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszak

-23180.273 mentén figyelhetünk meg elnyelési maximumokat; 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200-1250 cm”¹.

Ha az előzőekben ismertetett eljárásban a jelen példában hasznúit pirrolidon-származék helyett más, a 8. példában megadott eljárással előállított l-/szubsztituált/-5/3-/fenoxi-butenoil/-2-pirrolidon-származékokat használunk, agy megkapjuk a megfelelő 1.-/szubsztituált;/-^ -/4 ’ *-fenoxi-3* ’-hidroxibut-1*’-enil/-2-pirrolidon-származókokat.

10. példa

Az 1-/6*-karboxihexil/-5/3 -/3* *-hidroxi-4’-fenoxi-but-1’’-enil/-2-pirrolidon előállítása ml metanolban 50 mg /0,128 millimól/ l-/6^metoxikarbonil-hexil/-5 P ~/3 * *-hidroxi-4* ’-fenoxi-but-l* ’-enil/-2-pirrolidont oldunk, az oldathoz 0,128 ml /0,128 millimól/ 1 n nátriumhidroxidot adunk. Egy éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet, ezután jégecettel 4-re állítjuk be a pH-ját. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolít juk az oldószert, és az olajos desztillációs maradékot Ί5 ml etilacetátban oldjuk. 2x2 ml vízzel, majd 1x2 ml telített vizes sóoldattal extraháltjuk a szerves oldószert, magnéziumszulfáttal vizmentesitjük es szűrjük. A szürletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, amiután sárga szi

l-/6*-karboxihexi 1/-5/3 -/3* *-hidroxi-4’-fenoxi-but-l* ’-enií/-2-pirrolidont kapunk.

Az előállitott vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCCiy : J : multiplett, 7,40-6,82 ppm, /5 H/; multiplett, 6,73-6,17 ppm, /2 H/; multiplett, 5,87-5,70 ppm, /2 H/l multiplett, 4,7-4,4 ppm, /1 H/; multiplett, 4,23-3,88 ppm,' /3 H/; részleges spektrum.

Az előállitott vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszanak elnyelési,maximumok: 3600-2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200 és 1250 cm”¹.

Abban az esetben, ha a jelen példában ismertetett eljárás során az 1-/7*-metil-heptanato/-5P -/3 **-hidroxi-4**-fenoxi-but-1* *-enil/-2-pirrolidon helyett más, a 9. példában megadott eljárással előállitott l-/szubsztituált/-5/3 -/hidroxi-f enoxi-butenil/-2-pirrolidont használunk, úgy lehasad a metilésztervagy az aoiloxi-raetil-csoport és megkapjuk az L, vagy az LI általános képletekben megadott 8-aza-ll-dehidroxi-prosztaglandin E·^- és E£-sz ár máz ékoka t. Az N-tetrahidropiranil-védőcsoportot a 14. példában megadottak szerint eljárva hasíthatjuk le a molekuláról. Az L és az LI általános képletekben X karboxil- vagy tetrazol-5-il-csoport; V H^CH^Cg-, ϊ^ΟΗ^θ-, Η^θ-Η^θ-, H₃C0H₄C₆-, C1-H₄C₆- vagy H₅C₆-csoport-i

11. példa

Az 1-/6*-metoxikarbon!l-hexil/-5/3 -/3*’-tetrahidropiran-2*’*-iloxi-4 * *-fenil-but-l-enil/-2-plrrolidon előállítása

Lánggal kiszárított és nitrogéngázt tartalmazó reakcióedénybe 128 mg /0,342 millimól/, 5 ml metilénkloridban oldott l-/6’-metoxikarbonil-hexil/-5/3 -/3 ’ ’-hidroxi-4* *-fenil-but

-24180.273

-1’ *-enil/-2-pirrolidont adunk. 0 C° és 5 0° közötti hőmérsékletre hütjük az oldatot, és 0,062 ml /0,684 millimól/ újra desztillált dihidropiránt és 3 mg para-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, és egy éjszakán át keverjük. Ezt követően 10 ml etil-*, acetátot adunk hozzá. 2x2 ml telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és 5 ml telitett vizes sóoldattal extraháljuk. Magnéziumszulfáttal vizmentesitjük a szerves oldószeres fázist, s szűrjük és csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Sárga színű olajos desztillációs maradékként 0,135 g terméket kapunk. Ezt 15 g Merek szilikagéllel és kloroformmal kiszűrt oszlopon kromatografáljuk. Először egy liter kloroformmal eluáljuk a kevésbé poláris szenynyező anyagokat. Az eluciót 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal folytatva 10 ml térfogatú frakciókat különítünk el. amikor elkülönül a tiszta termék. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, amiután sárga sziníi olajos termékként 0,1756 g l-/6*-metoxikarbonil-hexil/-5y6T/3’ *-tetrahidropiran-2* * ’-iloxi-4’ ’-fenil-but-1»’-enil/-2-pirrolidont kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCCl^/s <£ s szingulett, 6,34 ppm, /5 H/j multiplett, 5,77-5,37 ppm, /2 H/; multiplett, 5,13-4,80 ppm, /1 H/; szingulett, 3,7 ppm, /3 H/t részleges spektrum.

A megfelelő tetrahidropiranil-származékok előállítására a példában megadott eljárást a 6., 7·, 9. vagy 10, példában megadott eljárással előállított l-/szubsztituált/-5p -/4*’-szubsztituált-3’ ’-hidroxi-but-l* *-enil/-2-pirrolidon-származékokat használjuk.

12. példa

Az 1-/6*-metoxikarbon!l-hexil/-5/3 -/3’’-tetrahidropiran-2* *’-iloxi-4 * *-fenll-butil/-2-plrrolidon előállítása ml etilacetátban 156,5 g /0,34 millimól/ l-/6*-metoxikarbonil-hexil/-5p-/3* *-teürahidropiran-2‘ * *-iloxí-4* ‘-fenil-but-1* *-enil/-2'-plrrolidont oldunk. 31 mg aktív szenes, 10 % palládiumot tartalmazó készítményt adunk az oldathoz, az egész reakcióelegyet egy Parr-hidrogén-redukciós készülékbe öntjük, és körülbelül 25 atmoszféra nyomású hidrogénatmoszféra alatt 4 órán át rázzuk. Gellit szűrési segédanyag hozzáadása után a katalizátor eltávolítására szűrjük a szuszpenziót, a szürletből eltávolítjuk az oldószert, amiután 158,2 rag l-/6*-raetoxikarbonil-hexi 1/-5/2 -/3* *-tetrahidropiran-2* * *-iloxi-4* ’-f enil-f butanil/-2-pirrolidont kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektrumé’ /T-60/ /DCClj/: d: szingulett, 7,33 ppm /5H/; multiplett, 5,13-4,67 ppm, /1 H/; multiplett, 4,57-4,33 ppm, /1 H/; szingulett, 3*73 ppm, /3 H/{részleges spektrum.

A 12. példában ismertetett eljárás során a megfelelő hidrogénezett származékok előállítására használhatjuk a 11. példában előállított olyan tetrahidropiranil-származékokat is, amelyekben A egyszeres kémiai kötést jelent.

13. példa

Az l-/6*-karboxihexil/-5^/3**-tetrahidropiran-2***-iloxi-fenil-butil/-2-pirrolid,on előállítása

-25dU.273 ml metanolban 1582 mg /0,342 millimól/ 1-/6’-metoxikarbonil-hexil/-5$~/3*’-tetrahídropiran-R’’’-iloxi-4’*-fenil-butanil/-R-pirrolidont oldunk, az oldathoz 0,342 ml /0,342 millimól/ 1 n nátriumhldroxidot adunk. Egy éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd pH-ját jégecettel 4-re állitjuk be. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, az olajos desztillációs maradékot 15 ml etilacetátban oldjak. 2x2 ml vizzel,ezt követően 1x2 ml telitett vizes sóoldattal extraháljuk a szer-j vés oldószert, majd magnéziumszulfáttal vizmentesitjük és szűrjük. Csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk az oldószert, desztillációs maradékként sárga színű olajos terméket kapunk. A termék súlya 134,2 mg /kitermelés 89 %/ es az 1-/6*-karboxihexil/-5 /6 -/3 * *-tetrahidropiran-2* *’-iloxi-fenil-butanil/-R-pirrolidónnal azonos.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCClj/: <T : szingulett, 7,57 _ppm> /5 _H/; multiplett,

4,4-3,2 ppm; multiplett, 2,92, /2 H/; részleges spektrum.

A megfelelő 6*-karbonsavak és a 6*-t«trazol-5-il-származékok előállítására használhatjuk a jelen példában megadott eljárásban a 12. példában megadottak szerint előállított többi hidrogénezett származékot is.

14. példa

Az 1-/6*-karboxihexi 1/-5/^ -/3’’-hidroxi-4*’-fenil-butil/-2-pirrolidon, azaz másnéven a 8--aza-ll-dezoxi-16-fenil-16--tetranor PGEq előállítása

Eoetsav és viz 65 : 35 arányú elegyének 5 ml-ében 134,2 mg /0,3 mmól/ l-/6»-kárboxihexil/-5y5-/3^t»-Jtetrahidropiran-2· * *-iloxi.-f enil-6utanil/-2-pirrolidont oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumszivattyúval előállított csökkentett nyomású térben kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az ol* dószert, a desztillációs maradékot /azeotrop elegy/ benzol jelenlétében tovább desztilláljuk, 15 g ARCC7 szilikagéllel ké- í szült oszlopon kromatografáljuk a kapott nyersterméket, az eluálást 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. Az oldószer eltávolítása után 82 mg 8-aza-ll-dehidroxi-16-fenll-16-tetranor ΡΟΕθ-t kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /T-60/ /DCCl^/: d : szingulett, 7,17 ppm, /5 H/; multiplett,

3,2-4,0 ppm, /3 H/; dublett, 2,77 ppm, J_H: 7 Hz, /2 H/; részleges spektrum.

Az előállított vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3600-3100, 2930, 2860, 1700» 1660, 1250, 1200 és 710 cm¹.

A jelen példában ismertetett eljárást felhasználhatjuk a

13. példában előállított 6’-karbonsav- és a 6’-tetrazol-5-il-származékok és a 12. példa szerinti hidrogénezett származékok, tetrahidropiranil-védőcsoportjainak hasítására is.

15. példa

Az 1-/6’-N-feni1-1midohexi1/-5/^-/3’’-hidroxi-4 »/_zfenil-but-1* *-enil/-2-pirrolidon előállítása.

-26180.273 ml vízmentes tetrahidrofuránban 64 mg /0,171 millimól/, a 11. példában megadott eljárással előállított l-/6*-karboxihexil/-5/3 -/4*¹-feni 1-3’ ’-tetrahidropiran-2* * ’-il-oxi-but-l*’-enil/-2-pirrolidont oldunk. Az oldathoz 25,16 mg /0,171 millimól/, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott és Speziale /J« Org. Chem., 27, 3742, 1962/ szerint előállított benzoil-iziclanatot adunk. Égy éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forral-* juk a reakcióelegyet, az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk, ezt követően pedig a 14. példában megadottak szerint eljárva hasítjuk a vegyületrol a tetrahldropiranilcsoportot. Ily módon megkapjuk az l-/6’-N-fenil-itnidohexi 1/-5/^ -/3* ’-hidroxi-4'’ ’-fenil-but-l’ ’-enil/-2-pirrolidont.

A fenti eljárást a 7», 10. vagy 14. példákban megadottak szerint előállított, megfelelően védett karbonsavakkal megismételve előállíthatjuk az L.TI vagy az Lili általános képletű imid-származékokat is. Az LII es az Lili általános képletekben lm egy NHOCPh- vagy egy NHOCCH,~csoportot jelent; Z a 7. példában, V a 10. példában megadott? jelentésnek; A egy egyszeres vagy egy cisz-helyzetü kettős kémiai kötést, mig B egy egyszeres, vagy transz-helyzetű kettős kémiai kötést jelent.

16, példa

Az 1-/6’-N-metil-szulfonimido-hexi1/-5/^ -/3’’-hidroxi-4”-fenil-but-l* ’-enil/-2-pirrolidon előállítása ml vízmentes benzolban 64 mg /0,171 millimól/, a 11. példában megadottak szerint előállított í-/6*-karboxihexi,I/-5 /3 -/4* *-feni1-3**-tetrahidropiran-2*’’-iloxi-but-l’’-enil/-2-pi.rrolidont oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 20,7 mg /0.171 millimól/, Speziale módszere szerint előállított /lásd 15. példa/ és 5 ml vízmentes benzolban oldott raetil-szul·fonil-izocianátot adunk. Egy éjszakán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet, az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott terméket a 14. példában megadottak szerint eljárva kezeljük, amikor megkapjuk a tetrahldrofuranilcsoportot már nem tartalmazó terméket, azaz az l-/6*-N-metil-szulfonimido-hexi1/-5/¼ -/3’’-hidroxi-4’’-fenil-but-1’’-enil/-2-pirrolidont.

Abban az esetben, ha ezt az eljárást a metll-szulfonil-izocianát helyett a fenil-szulfoni 1-izocianáttal végezzük, úgy a megfelelő fenil-azulfoximid-származékokat kapjuk meg.

Ezen felül az előzőekben megadott eljárással előállíthatjuk az LIV és az LV általános képletekben megadott szulfonimid-származékokat is, oly módon, hogy kiindulási vegyületként a megfelelően védett és a 7», 10. és 14. példákban megadott eljárással előállított karbonsavakat használjuk. Az LIV és az LV általános képletekben Suf jelentése» -NHS0₂CH^ vagy -NHSOgPh; V a 10. példában és Z a 7, példában megadott jelentésűek» A egy egyszeres vagy egy cisz-helyzetü kettős kémiai kötés és B egy egyszeres vagy egy transz-helyzetű kettős kémiai kötés.

Claims (1)

1. Eljárás XIII általános képletű l,5-diszubsztituált-2-pirrolidon-származékok, és ezek C5-epimerjeinek előállitására, ahol

   Q karboxil-, tetrazol-5~ilesöpört, -COOR vagy -CONHR” általános képletű osopo'rt, ahol ...

   -27180.273

   R 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy p-bifenilil-csoport,

   R -COR”’ vagy -SOgR”* általános képletű csoport, ahol

   R’” fenil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   W egyszeres vagy cisz-kettős-kötést jelent,

   Z egyszeres kötés vagy transz-kettős-kötés,

   M LVII vagy LVIII képletű csoport, és

   R* c<-tienil-, fenil-, fenoxi- vagy klór- vagy fluoratommal, fenil-, raetoxi-, ürifluormetil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal. szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely XIV általános képletű vegyületet, ahol Q, W, Z és R’ a fent megadott, redukálunk, előnyösen bórhidriddel, és kívánt esetben egy kapott XIII általános képletű vegyületet ahol Q 2-6 szénatomos alkoxikarbonilesöpört, hidrolizálunk és/vagy kivánt esetben egy keletkezett XIII általános képletű vegyületet, ahol Q karboxilesöpört, az R fenti jelentésének megfelelő alkohollal észterezünk.