DE2452536A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2452536A1
DE2452536A1 DE19742452536 DE2452536A DE2452536A1 DE 2452536 A1 DE2452536 A1 DE 2452536A1 DE 19742452536 DE19742452536 DE 19742452536 DE 2452536 A DE2452536 A DE 2452536A DE 2452536 A1 DE2452536 A1 DE 2452536A1
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Description

  • Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.
  • Die Suche nach Prostaglandinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidone der Formel 1 worin bedeuten: R1 einen geradkettigen'oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch geradkettige oder verzweigte (Ca - C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, einen geradkettigen oder verzweigten (C1 - C4)-Alkylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0-oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, die ihrerseits Halogenatome enthalten könnens durch Halogenatome oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzyl-:rest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 3 Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl-oder Purylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 Y 3 C-Atomen substituiert sein können, und m=1 oder 2 und n 2 oder 3 sein können, und worin die Seitenketten in 3- und 4=Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die freien Säuren dieser Verbindung und deren physiologisch verträglichen Metall- oder Aminsalze.
  • Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Pyrrolidon der Formel worin R und R2 die zur Formel 1 genannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel III reduziert, b) die Alkoholfunktion in einer Verbindung der Formel IIImit einer unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schtzt, wobei eine Verbindung der Formel IV worin R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R6 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht, c) den Ather der Formel IV in Gegenwart einer Base der Formel V Me-B V in der Me ein Alkalimetallatom darstellt und B für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten (C1 - 04)-Alkoxy rest oder die Gruppe steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und (C1 - C6)-Alkyl oder (C) - C6)-Cycloalkyl bedeuten, mit einem Alkenylhalogenid der Formel CH2=CH-(CH2)m-Hal, mit m = 1 oder 2, in eine ungesättigte Verbindung der Formel VI worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel IV genannte Bedeutung haben, überführt, d) die erhaltene Verbindung der Formel VI einer Ozonolyse unterwirft, wobei ein Aldehyd der Formel VII worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben, gebildet wird, e) den erhaltenen Aldehyd der Formel VII mit dem Ylid der Formel VIII (R9)3P=CH-(CH2)nCOOMe VIII in der R9 gleiche oder verschiedene, geradkettige (C1 - 04)-Alkylreste oderPhenylreste,Me ein Alkalimetallatom bedeutet und n die Zahlen 2 und 3 bedeuten kann, zu einer Verbindung in der R1, R6,m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, f) die erhaltene Verbindung der Formel IX in den entsprechenden Ester der Formel X worin R1, R , m und n die zur Formel I und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, UberfUhrt, g) die Schutzgruppe R6 in einer Verbindung der Formel X unter sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XI worin R1, R2 m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht, oder g) Die Veresterung einer Verbindung der Formel IX sowie die Abspaltung der Schutz gruppe R6in einem Schritt durchführt, h) den erhaltenen Alkohol der Formel XI oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel XII worin R1, R2, m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten wird, i) den erhaltenen Aldehyd der Formel XII mit einem Phosphonat der Formel XIII worin R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R10 einen unverzweigten (C1-C4)-Alkylrest bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel XIV worin R1, R2, m und n die zur Formel I genannte Bedeutung haben, entsteht k) in der erhaltenen Verbindung der Formel XIV das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine Verbindung der Formel 1 entsteht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  • Bevorzugt sind von den fUr R1 genannten Bedeutungen geradkettige Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen, der Isopropyl- sowie der tert.-Butylrest, Cycloalkylreste mit 5 - 6 Ringgliedern, die durch geradkettige (C1 - C7Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert; sein können, insbesondere die Cyclohexyl- und der Cyclohexylmethylrest, von den für R2 genannten Bedeutungen gesättigte C1 - C4-Alkylreste, von den für R3 genannten Bedeutungen Alkylreste mit 3 - 8-Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie der Phenylrest oder ein durch ein oder mehrere Methylgruppen substituierter Phenylrest. Weiter bevorzugt sind für R3 Reste der Formel -C(R')2-CH2-O-R", in welcher R' (C1 - C3)-Alkylreste darstellen mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein können, und in welcher R" einen (C1 - C5)-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch ein oder mehrere (0i - 0-Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der durch einen oder mehrere (C1 -Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.
  • Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrolidone der Formel II mit einer Oarboxylfunktion in 4-Stellung können ausgehend von Itaconsäure bzw. ihren Estern und primären Aminen erhalten werden. CP.L. Paytash, E. Sparrow u.
  • J.C. Gathe, J.Am.Chem.Soc. 72, 1415 (1950); R. Anschütz und F.
  • Reuter, Ann. 254, 129 (1889); 0. Scharfenberg, Ann. 254, 149 (1889)7. Die Umsetzungen ausgehend von der Itaconsäure werden vorzugsweise in wäßriger Lösung bei Temp. zwischen 1000 und 2C00 durchgeführt. Dagegen werden die Umsetzungen mit den Itaconsäureestern vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Benzol bei O bis 800 durchgefuhrt. Im ersten Fall erhält man die 4-Hydroxycarbonylpyrrolidone, welche für den ersten Verfahrensschritt nach einer der üblichen Methoden in die Ester überführt werden müssen, im zweiten Fall erhält man direkt die benötigten Ester.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit der Überführung der 4-Alkoxycarbonylpyrrolidone der Formel II in die 4-Hydroxymethylpyrrolidone der Formel III, die sowohl durch katalytische Hydrierung als auch mit komplexen Metallhydriden möglich ist.
  • Als Katalysatoren für die Hydrierung können zahlreiche Metalle und Edelmetalle wie z.B. Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxid und Rutheniumoxid auf Kohle eingesetzt werden. Die Hydrierungen werden durchweg bei 100 - 250°C, vorzugsweise bei 140 - 18000 und 150.- 250 atü in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder Aether wie Tetrahydrofuran und Dioxan in Frage. Der Ablauf der Reduktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (CHCl»:C2H50H = 95:5). Doppelbindungen im Molekül werden unter diesen Hydrierungsbedingungen ebenfalls abgesättigt.
  • Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wird vorzugsweise mit LiBH4 in Athern wie Diäthyläther, Dioxan oder THF bei Temperaturen zwischen Oo und 800, vorzugsweise bei 20 - 60°Cunter Ausschluß von Feuchtigkeit in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
  • Zur Isolierung der Hydroxymethylverbindungen wird der Katalysator abfiltriert bzw. das überschüssige Metallhydrid durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure zerstört,.das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand zur Entfernung von Wasserspuren mit einer ausreichenden Menge Benzol versetzt und erneut eingeengt. Der Destillationsrückstand wird dann einer fraktionierten Hochvakuumdestillation unterworfen.
  • Als Schutzgruppen für die Hydroxymethylpyrrolidone kommen in erster Linie solche in Frage, die unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse oder durch Hydrierung wieder abspaltbar sind. Besonders der Allyl-, Benzyl-, tert.- Butyl- und Chlormethylrest, sowie Enoläthergruppen erfüllen diese Bedingung.
  • ;J. Corey, J.W. Suggs, J.Org.Chem. 38, 3224 (1973); E.J.- Corey, P.A. Grieco, Tetrah. Lett. 107 (1972)j Bevorzugt ist die Bildung von Acetalen, die durch Umsetzung des Alkohols der Formel (III) mit Enoläthern wie z.B. Dihydropyran in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure hergestellt werden können. Als Säuren können Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid oder organische Såuren-wie p-Toluolsulfonsåure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
  • Als Lösungsmittel haben sich Halogenkohlenwasserstoffe wie z.B.
  • Chloroform, Methylenchlorid oder Nitrile wie Acetonitril bewährt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0o bis 20°C durchgeführt. Die Reaktionszeiten können von 1 Stunde bis ca. 24 Stunaen betragen.
  • Zur Isolierung der Verbindungen der Formel IV schüttelt man das Reaktionsgemisch mit einer ausreichenden Menge eines Säurefängers, vorzugsweise mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und reinigt das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels durch Hochvakuumdestillation oder mittels Säulenchromatographie.
  • Beim nächsten Verfahrensschritt werden die Verbindungen (IV) mit einer geeigneten Base in -Stellung zur Carbonylgruppe deprotoniert und anschließend mit einem Alkenylhalogenid, vorzugsweise Allylbromid, oder 4-Brom-buten(l) zu einem Produkt der Formel VI umgesetzt.
  • Die Basen der Formel (V)sind literaturbekannt. Me bedeutet in (V) ein Alkalimetall, bevorzugt sind Lithium, Natrium oder Kalium.
  • .Wenn B den Rest bedeutet, so kommen für R7 und R8 geradkettige oder verzweigt (C = C6)-Alkylreste in Betracht wie z.B.
  • Methyl Äthyl, Propyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise iso-Propyl oder im Falle einer (C3 ^ 06)-Cycloalkylgruppe beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, insbesondere Cyclohexyl.
  • Besonders bevorzugt als Verbindungen der Vormel (V) sind Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat, Lithiumdiisopropylamid und Lithium cyclo-hexyl-isopropylamid.
  • Die Umsetzung der Base (v) mit den Verbindungen der Formel (IV) wird wegen der;Luft- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Basen und der entstehenden Carbanionen unter Luft und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere aprotische polare Flüssigkeiten in-Betracht, die auch bei tiefen Temperaturen noch eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind z.B. Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Diisopropyl äther, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther, ferner Dimethylformamid, Dijnethylsulfoxid oder auch Toluol. Die Mengen der Lösungsmittel sind derart zu bemessen, daß Jeweils homogene Lösungen vorliegen.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 1000 und +1000, vorzugsweise zwischen -800 und -200C, insbesondere zwischen 700 tind -400C. Die Umsetzung wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man unter Rühren zu einer tiefgekühlten Lösung der Base (V) in einem der genannten Lösungsmittel eine Lösung des Pyrrolidons der Formel (IV) derart zugibt, daß der für die Reaktion gewünschte Temperaturbereich eingehalten wird. Die Vereinigung der Komponenten kann auch liner umgekehrten Reihenfolge stattfinden. Die Deprotonierung des Pyrrolidons ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten beendet.
  • Anschließend gibt man zu der so erhaltenen tiefgekühlten Lösung das Alkenylhalogenid wiederum in der Weise zu, daß der Temperaturbereich der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht wesentlich überschritten wird.
  • Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine halbe bis 12 Stunden bei tiefer Temperatur nach, erwärmt langsam auf Raumtemperatur und arbeitet auf.
  • Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsmischung mit einer bestimmten Menge Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt, trocknet und einengt. Der Rückstand kann in wenigen Fällen durch eine Hochvakuumdestillation, in den meisten Fällen Jedoch durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Oft fallen die Produkte Jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.
  • Die Uberführung der Olefine der Formel VI in die Aldehyde der Formel VII durch Ozon olyse erfolgt analog zu Literaturvorschriften gP.S. Bailey, Chem. Rev. 58, 990 (1958), J.J. Pappas, W.P.
  • Keaveney, E. Gancher, M. Berger, Tetrah.Lett. 36, 4273 (1966)7 in folgender Weise: Die Olefine werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einer bestimmten Menge abs. Methanol, dem gegebenenfalls noch ein Halogenkohlenwasserstoff wie z.B. Methylenchlorid beigemischt ist, gelöst. In diese Lösungen wird bei Temperaturen zwischen -100°C und 5000, vorzugsweise bei 7000 die äquivalente Menge Ozon eingegast. Ein geringer Ozonüberschuß hat auf die Ausbeute keinen Einfluß. Anschließend verdrängt man das im Überschuß vorhandene Ozon durch ein Inertgas, fügt zur Reduktion der Ozonolyseprodukte Dimethylsulfid zu und rührt jeweils bei -10°C, 0°C und 20°C ca. eine Stunde nach.
  • Zur Isolierung der Aldehyde werden die Lösungen im Vakuum bei möglichst tiefen Temperaturen eingeengt, der Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und anschließend das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, extrahiert.
  • Die Aldehyde werden entweder direkt oder nach vorheriger Reinigung z.B. durch Säulenchromatographie für die nachfolgende Wittig-Reaktion eingesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel IX werden durch Umsetzung eines Phosphoniumylids der Formel VIII, in dem der Rest R9 vorzugsv1eise Phenyl bedeutet, mit den Aldehyden der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Die Phosphoniumylide und die ihnen zugrunde liegenden Phosphoniumsalze werden nach analogen, in der Literatur beschriebenen-Vorschriften hergestellt. 6.B. E.
  • J. Corey, N.M. Weinschenker, T.K. Schaaf, W. Huber, J. Amer, Chem.
  • Soc. 91, 5675 (1969)7 Für-die Ylidherstellung können anorganische Basen wie z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumamid oder Kalium-tertiär-butylat oder organische Basen wie z.B. Alkalimetall organische Verbindungen wie z.B. Lithiumbutyl, Lithiumdiisopropylamid oder das Natriumsalz vom Dimethylsulfoxid eingesetzt werden.
  • Als Lösungsmittel eignen sich Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Di-niederalkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid u.a.
  • Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Als Base wird insbesondere das Natriumsalz vom Dimethylsulfoxid eingesetzt.
  • Unter diesen Bedingungen werden nämlich.ganz bevorzugt cis-Doppelbindungen gebildet.
  • Die Herstellung des Ylids und die Einführung der oberen Seitenkette geschieht in einer Eintopfreaktion.
  • Im einzelnen wird beispielsweise wie folgt verfahren: Die Lösung des Phosphoniumsalzes fügt man bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter Inertgas zu einem fiquivalent einer Base, die ebenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel, meist Dimethylsulfoxid, gelöst ist. Nach ca. 1 stündigem Nachrühren fügt man eine Lösung von 0,75 bis 0,95 Äquivalente des Aldehyds hinzu. Die Reaktion ist nach 2 - 24 Stunden beendet. Man säuert mit einer Mineralsäure bei -5° bis +5°C an, extrahiert die Säure aus der Reaktionsmischung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Ather, Methylenchlorid oder Benzol, trocknet die organische Phase und engt ein. Um Nebenprodukte und das Phosphinoxid abzutrennen, überfuhrt man die Säure wieder in ihr Alkalimetallsalz und extrahiert die wäßrige Phase mit einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Aus der wäßrigen Phase isoliert man dann durch erneutes Ansäuern und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel die freien Carbonsäuren der Verbindungen der Formel IX.
  • Die Ester der Formel X bzw. XI können nach analogen in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann man z.B. die Säuren mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure u.a., gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schleppers für das entstehende Wasser verestern. Der Alkohol wird dabei im Überschuß angewandt.
  • Unter diesen Bedingungen wird gleichzeitig die Schutzgruppe R6 abgespalten und man erhält direkt die Verbindungen mit der Formel XI.
  • Dagegen wird bei einer Veresterung mit Alkoholen in Gegenwart von Carbodiimiden die Schutzgruppe R6 nicht angegriffen. Auch die Umsetzung mit Diazoalkanen, vorzugsweise Diazomethan, in einem inerten Lösungsmittel führt zu dem gleichen Ergebnis.
  • Sofern die für die Veresterung eingesetzten Carbonsäuren nicht gereinigt wurden, empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung auf der Stufe der Ester XI.
  • folie Abspaltung der Schutzgruppe R6 und die Veresterung können, wie oben dargelegt wurde, in einem Schritt durchgerührt werden. Andernfalls werden die Ester der Formel X zwecks Abspaltung der Schutzgruppe in Gegenwart von sauren Katalysatoren ih einem Alkohol wie Methanol, äthanol oder Isopropanol auf 50 - 800C ca. 30 Minuten lang erhitzt. Anschließend neutralisiert man und isoliert die Verbindung der Formel XI durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittelß wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther. Die Oxydation der Verbindungen der Formel XI zu den Verbindungen der Formel XII erfolgt mit Oxydationsmitteln,- die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind.
  • Einige Methoden sind in Houben-WeylSBd. 7/1j 5. 159 beschrieben.
  • Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlorsuccinimid gebildeten Komplexe gE.J. Corey, C.U. Kim, J. Amer, Chem. Soc.
  • 94, 7586 (1972), E.J. Corey, C.U. Kim, J. Org. Chem. 38, 1233 (1973>7.
  • Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid unter den verschiedensten Bedingungen .W. Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (1967 )] anwendbar.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex dar. Man bereitet zunächst den Komplex in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid und fügt dann bei 100 bis +1000 eine Lösung des Alkohols XI hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 30 Minuten beendet.
  • Der Aldehyd der Formel XII kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Umsetzung der Phosphonate der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XII kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt.
  • Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1 - 5 Stunden bei Raumtemperatur beendet4 Das Reaktionsprodukt wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Phosphonate der Formel XIII sind entweder bekannt /D.H.
  • Wadsworth et al. J. Org. Chem. 30, 680 (1965L7 oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung der Verbindungen der Formel XIV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die Borhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid [H.C. Brown, W.C. Dickason, J. Amer. Chem. Soc.
  • 92, 709 (1970)]. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 0° und 500C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. Die bei dieser Reduktion entstehenden isomeren α- und ß-Hydroxyverbindungen können mit Hilfe der übiichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchromatoraphie in die beiden Isomeren getrennt werden. Ihre Überführung in die freien Säuren geschieht durch eine der gängigen Verseifungsmethoden. Die Herstellung pharmakologisch geeigneter Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen Weise. Man löst die Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, äthanol, Dioxan oder man dampft zur Trockene ein.
  • Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Von den organischen Basen kommen solche in Frage, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen wie z.B. Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Phenyläthylamin, Athylendiamin, Allyamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin ableiten Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie fithanolamin und Ephedrin kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B. Teträmethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in FWage.
  • Die Ester der Formel (I), die ihnen -zugrunde liegenden Säuren und die daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinartige Wirkungen. Die neuen Verbindungen zeigen luteolytische, magensartsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit Prostaglandinwirkung brauchbar und wertvoll.
  • Die Verbindungen der Formel III, IV, VI, VII, IX, X, XI, XII und XIV, sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • BEISPIELE A Herstellung der Ausgangsprodukte: 1) 4-Carbomethoxy-1-isopropyl-pyrrolidon (II) Zu 158 g (1 Mol) Itaconsäuremethylester in 120 ml Diäthyläther werden im Verlauf von 30 Minuten 59,1 g (1 Mol) Isopropylamin getropft. Nachdem die leicht exotherme Reaktion abgeklungen ist9 läßt man die Reaktionsmischung noch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehend Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand einer fraktionierten Vakuumdestillition unterworfen.
  • Kp: 95°-98°C/0,05 Torr; nD20: 1.4680.
  • Analog wurden erhalten: 1.1: 1-Tertiär-butyl-4-carbomethoxy-pyrrolidon nach 24-stündigem Rückfluß der ätherischen Lösung.
  • Kp: 103°-105°C/0,05 Torr 1.2: 4-Carbomethoxy-1-methyl-pyrrolidon analog zu Beispiel (l) Kp: 105°C/0,5 Torr; nD20: 1.4752 1.3: 1-Benzyl-4-carbomethoxy-pyrrolidon analog zu Beispiel (lol) Fp.: 163°C 1.4: 1-n-Butyl-4-carbomethoxy-pyrrolidon analog zu Beispiel (l) Kp: 125°-127°C/0,05 Torr: nD20: 1.4680 B Verfahrensbeispiele: 2) 4-Hydroxymethyl-1-isopropyl-pyrrolidon (III) 92,5 g (0,5 Mol) 4-Carbomethoxy-l-isopropyl-pyrrolidon in 1,2 1 Aethanol werden in Gegenwart von ca. 50 g Raney-Nickel 48 Stunden bei 1600 - 180°C unter einem Wasserstoffdruck von 200 Atmosphären hydriert. Danach wird mittels Dünnschichtchromatographie (CHCl3/C2H5OH=95 :5) festgestellt, ob die Reduktion beendet ist. Andernfalls werden erneut 20 g Raney-Nickel zugesetzt und weitere 24 Stunden hydriert, In den meisten Versuchen ist nach dieser Zeit die Hydrierung beendet.
  • Man filtriert den Katalysator unter-Luftausschlu ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 500 ml Benzol und engt erneut ein. Das Produkt wird anschließend über eine 30 cm lange Vigreux-Kolonne destilliert.
  • Kp: 1520C/0,08 Torr; Fp. 4500 2.1: 1-Tertiär-butyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidon Analog zu Beispiel (2) Fp.: 640 - 650C 2.2: 4-Hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidon Statt Raney-Nickel wurde mit insgesamt 10 g Ruthenium auf Kohle (5 ig) 6 Tage bei 1500C und einem Wasserstoffdruck von 150- 200 Atmosphären hydriert.
  • Kp: 150°-160°/17 Torr; nD20: 1.4948 2.3: 4-Hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidon Zu 17,0 g (107mMol) 4-Carbomethoxy-l-methyl-pyrrolidon in 20 ml absolutem Diäthyläther wird eine Lösung von 2,3 g (106 mMol) LiBH4 in 150 ml Diäthyläther bei +50C langsam getropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend mit 2n Schwefelsäure angesäuert (pH 2), Lösungsmittel und Wasser weitgehend im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert0 Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
  • Es werden 5 g der gewünschten Verbindungen in 98 % Reinheit erhalten: nD20: 1.4950.
  • 2.4: 1-Cyclohexylmethyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidon analog zu Beispiel (2) Pp.: 820C 2.5: 1-n-Butyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidon analog zu Beispiel (2) Kp.: 143°-147°C/0,05 Torr; nD20: 1.4800 3) 1-Methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon (IV) Zu einer Mischung von 73 g (565 mMol) 4-Hydroxymethyl-l-methylpyrrolidon und 142 g (1,7 Mol) Dihydropyran in 200 ml Methylenchlorid fügt man unter Rühren 6 Tropfen konzentrierte Salzsäure und 4 Tropfen Wasser. Nach kurzer Zeit setzt eine exotherme Reaktion ein. Durch gelegentliche Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur zwischen 15° und 25°C. Mittels Dünnschichtchromatographie (CHCl3/C2H5OH=95 : 5) wird das Reaktionsende festgestellt, was nach cae 4 Stunden der Fall ist. Man fügt unter Rühren 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzu, trennt anschließend die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Je 200 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen und dampft sie im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
  • Man erhält die gewünschte Verbindung als farblose Flüssigkeit vom Kp 12800/0,05 Torr; nDOo0 1048589 Pf: 0,23 (Aethylacetat)0 3.1:~ 1-n-Butyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon Entsprechend Beispiel (3) Die Reinigung erfolgte in diesem Fall durch Säulenchromatographie (Silicagel/Aethylacetat); nD20: 1.4812; Rf = 0.32 (Aethylacetat) 3.2: 1-Cyclohexylmethyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon Entsprechend Beispiel (3) Rf = 0,49 (Aethylacetat); nD2O: 1.4945 4) 3-Allyl-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon (VI) Unter Ruhren fügt man bei -70°C zu 0,1 Mol Li(NiC3H7)2 in 100 ml Diäthylther 20,0 g 1-Methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon-(94 mMol), gelöst in 100 ml Diäthyläther. Nach einstündigem Nachrühren bei -70°C werden 19,4 g Allylbromid (160 mMol) zugetropft. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, tropft 50 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
  • Zurück bleibt ein schwach gelb gefärbtes Oel, [nD20: 1.4891; Rf: 0,44 (Aethylacetat)] Nach der Säulenchromatographie (SiO2/Aethylacetat) erhält man die obige Verbindung als farbloses Oel (nD20: 1.4888).
  • 4.1: 3-Allyl-1-n-butyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon analog zu Beispiel (4) nD20: 1.4852; Rf = 0,72 (Aethylacetat) 4.2: 3-(Butenyl)-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon 10,6 g (50 mMol) 1-Methyl-4-(tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon werden entsprechend Beispiel (4) bei -70°C mit 53 mMol Lin(iC8H7)2 deprotoniert und anschließend mit 6,7 g 4-Brombuten(1) in 10 ml Diäthyläther versetzt. Man erwärmt anschließend innerhalb 16 Stunden auf Raumtemperatur, versetzt mit 50 ml Wasser, stellt den pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 7 ein und isoliert das Reaktionsprodukt wie in Beispiel (4) beschrieben. Man erhält 10,5 g Rohprodukt.
  • [nD20: 1.4819; Rf = 0,70 (Aethylacetat)] Durch Säulenchromatographie (SiO2/Aethylacetat) kann das Produkt von geringfügigen Verunreinigungen befreit werden.
  • 5) 3-Formylmethyl-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy-methyl)-pyrrolidon (VII) 20,4 g 3-Allyl-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon (80 mMol) werden in einem Oemisch aus 65 ml absolutem Methylenchlorid und 30 ml absolutem Methanol gelöst, auf -70°C abgekühlt und so lange mit Ozon behandelt, bis die Lösung deutlich blau gefärbt ist. Ueberschüssiges Ozon wird bei -70°C durch Einleiten eines trockenen Stickstoffstroms entfernt.
  • Man tropft anschließend 16 ml Dimethylsulfid zu9 rührt 30 Minuten bei -70°C und anschließend Jeweils eine Stunde bei .-10°C, 0°C und Raumtemperatur0 Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 40°C eingeengt9 der Rückstand mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und die wäßrige Phase insgesamt viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum schonend eingedampft. man erhält 20,2 g des Aldehyds0 Rf = 0,24 (Aethylacetat); nd20: 1.4920 Verunreinigungen können gegebenenfalls durch Säulenchromatographie (SiO2/Aethylacetat) abgetrennt werden.
  • 5.1: 1-n-Butyl-3-formylmethyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl )-pyrrolidon analog zu Beispiel (5) Rf = 0,51 (Aethylacetat); nD20: 1.4888 5.2: 3-Formvläthyl-l-methyl-4- (2-tetrahydropyranyl-oxy-methy1 pyrrolidon 11,0 g (41 mMol) 3-(Butenyl)-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy-methyl)-pyrrolidon werden in einem Gemisch aus 60 ml absolutem Methylenchlorid und 30 ml absolutem Methanol gelöst. In diese Lösung wird bei -700C unter Rühren so lange Ozon eingeleitet, bis die Lösung blau gefärbt ist. Die Reduktion des Ozonids mit Dimethylsulfid und die Isolierung des Aidehyds geschieht analog zu Beispiel (5).
  • Das Rohprodukt (15,0 g) wird durch Säulenchromatographie (Silicagel/Aethylacetat) gereinigt.
  • Pf = 0,28 (Aethylacetat); nD20: 1.4808 6) 1-Methyl-3-[6'-hydroxy-carbonyl-(Z)-2'-hexen-yl-(1')]-4-(2-tetrahyldropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon (IX) Eine Suspension von 9,0 g Natriumhydrid (375 mMol) in 125 ml absolutem Dimethylsulfoxid wird so lange auf 600 - 70°C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Man kühlt auf 150C und fügt eine Lösung von 81,6 g 5-Triphenylphosphonio-pentansäure-bromid (188 mMol) in 200 ml Dimethylsulfoxid unter Eiskühlung hinzu, rührt eine Stunde bei 200C nach und tropft dann eine Lösung von 47,0 g 3-Formylmethyl-1-methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon (184 mMol) in 50 ml absolutem DMSO bei 15°C hinzu. Nach 3- bis 15-stUndigem Rühren bei 150C werden 200 ml 2n H2SO4 bei ca. 10°C zugetropft, anschließend fügt man 100 ml gesättigte NaCl-Lösung hinzu und extrahiert fünfmal mit ae 500 ml Benzol0 Die Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknetr und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von 181,0 g wird mit einem Gemisch aus 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 7,0 g Natriumbicarbonat kräftig durchgeschüttelt. Man trennt die wäßrige Phase abs schüttelt sie noch zweimal mit Je 200 ml Aethylacetat aus 9 kühlt sie auf caO -15°C ab und gibt unter Rühren ca. 100 ml 2n Schwefelsäure zu (pH = 1).
  • Man sättigt mit Kochsalz und extrahiert sofort fünfmal mit je 500 ml Methylenchlorid.
  • Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2/Aethylacetat) gereinigt0 Rf = 0,66 (CHCl3/C2H5OH=9 : 1); IR(CHCl3): #=1725 (C=0); 1795 (C=0) cm-1 6.1: 1-n-Butyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon Analog zu Beispiel (6) aus 1-n-Butyl-3-formylmethyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon und dem Ylid der 5-Triphenylphosphonio-pentansäure Rf = 0,76 (CHCl3/C2H5OH=9 : 1); IR(CHCl3): #=1725 (C=0); 1795 (C=0) cm-1 6.2: 1-Methyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon Analog zu Beispiel (6) aus 3-Formyläthyl-1-methyl-4-(2-tetra hydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon und dem Ylid aus 4-Triphenylphosphonio-buttersäure Rf = 0,66; IR(CHCl3): #=1725 (C=0); 1795 (C=0) cm-1 7) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon (X) Zu 5,0 g (14,5 mMol) 1-Methyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4- (2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl )-pyrrolidon in 100 ml Methylenchlorid fügt man bei 0°C 40 ml einer 0,5 molaren ätherischen Diazomethanlösung. Man erwärmt die Lösung innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Die gesuchte Verbindung wird als farbloses Oel erhalten.
  • Rf = 0,44 (Aethylacetat); IR(CHCl3): = 1680 (C=O); 1740 (C=0) cm-1 7.1: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl-(1')]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl)-pyrrolidon Analog zu Beispiel (7) aus 1-Methyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-2'-hexen-yl (1')]-4- (2-tetrahydropyranyl-oxy-methyl )-pyrrolidon und ätherischer Diazomethanlösung Rf = 0,44 (Aethylacetat); IR(CHCl3): #= 1680 (C=O); 1740 (C=O) cm~l 8) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')].
  • 4-hydroxy-methyl-pyrrolidon (XI) Eine 1 molare methanolische Lösung von 14,1 g (40 mMol) l-Methyl-3-[6'-carbmethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon wird mit fünf Tropfen konz. Salzsäure versetzt und kurze Zeit zum Rückfluß erhitzt. Man entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum, fügt zu dem Rückstand 5 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und isoliert die obige Verbindung durch dreimaliges Extrahieren mit Jeweils 50 ml Methylenchlorid. Beim Eindampfen der getrockneten organischen Phase bleibt der Alkohol als dickes farbloses Oel zurück.
  • Rf = 0,31 (CHCl3/C2H5OH=9,5/0,5); IR(CH2Cl2): #=1680 (C=0); 1740 (C=0); 3450 (OH)cm-1 8.1: 1-n-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-hydroxymethyl-pyrrolidon Eine Lösung von 15,2 g (40 mMol) 1-n-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon in 30 ml absolutem Methanol und 100 ml Benzol wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
  • Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 40 ml Methanol auf und erhitzt kurze Zeit unter Zusatz von fünf Tropfen konz. Salzsäure am Rückfluß. Anschließend wird wie in Beispiel (8) beschrieben aufgearbeitet. Man erhält den Alkohol als farbloses Oel.
  • Rf = 0,43 (Aethylacetat); IR(CH2Cl2): #=1680 (C=0); 1740 (C=0); 3450 (OH) cm-1 8.2: 1-Methyl-3-[6'carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon analog zu Beispiel (8) Rf = 0,32 (CHCl3/C2H5OH = 9,5:0,5); IR(CH2Cl2): #=1680 (C=0); 1740 (C=0); 3450 (OH) cm-1 9) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-formyl-pyrrolidon (XII) In eine gerührte Lösung von 15,8 g (200 mMol) Pyridin in 240 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 10,0 g (100 mMol) Chromtrioxid portionsweise eingetragen. Man rührt zwanzig Muniten bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0°C und tropft eine Lösung von 3,23 g (12 mMol) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon in 30 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten dazu. Nach weiteren 20 Minuten werden 30 ml 2n Schwefelsäure zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 30°C eingedampft.
  • Zur Reinigung wird der Aldehyd durch Kieselgel (CHCl3/C2H5OH = 9,5 : 0,5) filtriert.
  • Rf = 0,62 (CHCl3/C2H50H = 9,5 : 0,5); IR(CH2Cl2) = 1740 (CHO, COOCH3); 1680 (C=0) cm-1 1H-NMR(CDCl3) #=9,7 ppm (CHO) 9.1: 1-n-Butyl-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-formylpyrrolidon analog Beispiel (9) IR(CH2Cl2) #=1740 (CHO2COOCH3); 1680 (C=0) cm-1 1H-NMR (CDCl3): #=9,7 ppm (CHO) 9.2: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-formyl pyrrolidon analog Beispiel (9) Rf = 0,62 (CHCl3/C2H5OH = 9,5 : 0,5); IR(CH2Cl2): - 1740 (CHO, COOCH3); 1680 (C=O) cmZl 1H-NMR(CDCl3): 8 = 9,7 ppm(CHO) 10) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-oxo-(E)-1"-octen-yl(1")] (XIII) Zu einer Suspension von 0,35 g (15 mMol) Natriumhydrid in 70 ml absolutem Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,90 g (13 mMol) Dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Nach 1,5-stundigem Nachrühren bei 20 OC werden 3,3 g (13 mMol) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-formyl-pyrrolidon getropft. Man rührt 1,5 Stunden bei 250C nach, säuert mit 2n Schwefelsäure (PH 6) an, engt die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, trocknet die Methylenchloridphase mit Na2SO4 und engt ein, Vom verbleibenden Rückstand wird noch vor handenes Dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat im Hochvakuum abdestilliert. Zurück bleibt die gewünschte Verbindung. Durch Säulen chromatographie (Kieselgel; CHCl3: C2H5OH = 9,5 : 0,5) wird sie von geringfügigen Verunreinigungen befreit.
  • Rf = 0,53 (Aethylacetat); IR(CHCl3): #=1690 (C=0), 1740 (C=0) 1640 (C=C) cm-1 10.1: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-(3')-yl(1')]-4-[3"-oxo-(E)-1-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (10) Rf = 0,53 (Aethylacetat); IR(CHCl3): #=1690 (C=0), 1740 (C=0) 1640 (C=C) cm-1 10.2: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-(2')-yl(1')]-4-[3"-oxo-(E)-1-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (lO) Rf = 0,84 (Aethylacetat); IR(CHCl3): #=1690 (C=0), 1740 (C=0) 1640 (C=C) cm-1 11) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-(3')-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon(I) Zu einer Lösung von 1,0 g (2,74 mMol) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-oxo-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon in 25 ml absolutem Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH4)2-Lösung (12,5 mMol) bei 0°C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 5 ml 2n Schwefelsäure hinzu (pH 5), rührt kurz nach und puffert anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das zurückbleibende Oel (0,8 g) wird mittels Säulenchromatographie (CHC13 : C2HiOH = 9,5 : 0,5/Kieselgel) gereinigt.
  • Rfj = 0,59 = 0,65 (CHCl3: C2H5OH=9,5 : 0,5) IR(CHC13): \t= 1680 (C=O), 1730 (C=0), 3450 (OH) cm 12) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (11) Rf1 = 0,59; Rf2 = 0,65 (CHCl3: C2H5OH=9,5 : 0,5) IR(CHCl3): = 1680 (C=0), 1730 (C=0), 3450 (OH) cm-1 13) 1-n-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (11) IR(CHCl5): #= 1680 (C=O), 1730 (C=O), 3450 (OH) cm 1 Rf1/2 = 0.72 (Äthylacetat) 13) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon I 0,64 g (1,75 mMol) 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexenyl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon werden in einem Gemisch aus 2,5 ml ln NaOH, 5 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an (pH= 1), extrahiert fünfmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses Harz.
  • Rf1 = 0,40; Rf2 = 0,48 (CHCl3 : C2H5OH=9 : 1) IR(CHCl3): #=1680 (C=0), 1715 (C=0), 3400 (OH) cm-1 15) 1-n-Butyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (19 IR(CHCl3): #=1680 (C=0), 1715 (C=0), 3400 (OH) cm-1; Rf=0,49, (CHCl3 : CH3OH) = 9 : 1 16) 1-Methyl-3-[6'-carbohydroxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon analog Beispiel (14) Rf1 = 0,40; Rf2 = 0,48 (CHCl3: C2H5OH=9 : 1) IR(CHCl3) = 1680 (C=O), 1715 (C=O), 3400 (OH) cm1 Nach dem gleichen Verfahren lassen sich insbesondere noch folgende Verbindungen der Formel 1 herstellen. Selbstverständlich sind auf diese Weise nicht nur die Ester, sondern auch die Säuren und deren physiologisch verträgliche Amin- und Metallsalze zugänglich.
  • 17: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-decen-yl(1")]-pyrrolidon 18: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-nonen-yl(1")]-pyrrolidon 19: ethyl¢3.» carbomethoxy-(Z)-22 hexen-yl(lB g -4-/3'-(RS)-hydroxy-(E)-1"-hexen-yl(1")]-pyrrolidon 20: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon 21: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cyclohexyl-(E)-1"-propen-yl-(1")]-pyrrolidon 22: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cycloheptyl-(E)-1"-propen-yl(1")]-pyrrolidon 23: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[[3"-(RS)-hydroxy-4"-methyl-4-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1"-buten-yl(1")]]-pyrrolidon 24: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-4-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy] -(E)-1"-buten-yl(1")]]-pyrrolidon 25: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-5"-äthylthio-(E)-1"-penten-1"-(yl)]-pyrrolidon 26: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-p-fluorphenoxy-(E)-1"-buten-1"-(yl)]-pyrrolidon 27: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-p-chlorphenoxy-(E)-1"-buten-1"-(yl)]-pyrrolidon 28: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-meta-trifluormethylphenoxy-(E)-1"-buten-1"-(yl)]-pyrrolidon 29: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-(methyl-propionyl-amino)-(E)-1"-buten-1"(yl)]-pyrrolidon 30: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-decen-yl(1")]-pyrrolidon 31: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-nonen-yl(1")]-pyrrolidon 32: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-hexen-yl(1")]-pyrrolidon 33: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon 34: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cyclohexyl-(E)-1"-propen-yl(1")]-pyrrolidon 35: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cycloheptyl-(E)-1"-propen-yl(1")]-pyrrolidon 36: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-methyl-4-[p-(chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1"-buten-yl(1")]-pyrrolidon 37: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-4[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1"-buten-yl(1")]-pyrrolidon 38: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-5"-äthylthio-(E)-1"-penten-1"(yl)]-pyrrolidon 39: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-p-fluorphenoxy-(E)-1"-buten-1"(yl)]-pyrrolidon 40: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-p-chlorphenoxy-(E)-1"-buten-1"(yl)]-pyrrolidon 41: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-meta-trifluoromethylphenoxy-(E)-1"-buten-1"(yl)]-pyrrolidon 42: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-(methyl-propionyl-amino)-(E)-buten-1"(yl)]-pyrrolidon 43: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)--hydroxy-(E)-1"-decen-yl(1")]-pyrrolidon 44: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-nonen-yl(1")]-pyrrolidon 45: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-(E)-1"-hexen-yl(1")]-pyrrolidon 46: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-(E)-1"-octen-yl(1")]-pyrrolidon 47: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5'-äthoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 48: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cyclohexyl-(E)-1"-propen-yl(1")]-pyrrolidon 49: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-3"-cycloheptyl-(E)-1"-propen-yl(1")]-pyrrolidon 50: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[[3"-(RS)-hydroxy-4"-methyl-4"-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1" buten-yl(1")]]-pyrrolidon 51: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-4"-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1"-buten-yl(1")]]-pyrrolidon 52: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-5"-äthylthio-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 53: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-(methyl-propionyl-amino)-(E)-buten-yl(1")]-pyrrolidon 54: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)--hydroxy-4"-(p-fluorphenoxy)-(E)-1"-buten-yl(1")-pyrrolidon 55: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-(p-chlorphenoxy)-(E)-1"-buten-yl(1")]-pyrrolidon 56: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-(E)-1"-buten-yl(1")] pyrrolidon 57: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-äthoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 58: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-3'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5'-äthoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 59: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-methoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 60: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-methoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 61: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-allyloxy-(E)-1"-penten-yl(1")] pyrrolidon 62: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-allyloxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon 63: 1-Methyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-isobutoxy-(E)-1"penten-yl(1")]-pyrroliden.
  • 64: 1-Butyl-3-[6'-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)--hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-isobutoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon.
  • 65: 1-Methyl-3-[7-carbomethoxy-(Z)-2'-hepten-yl(1')]-4-[3"-(RS)--hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-äthoxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon.
  • 45: 1-n-Butyl-3-[7-carbomethoxy-(Z)-2'-hexen-yl(1')]-4-[3"-(RS)-hydroxy-4",4"-dimethyl-5"-allyloxy-(E)-1"-penten-yl(1")]-pyrrolidon

Claims (15)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Pyrrolidone der Formel I worin bedeuten: R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch geradkettige oder verzweigte (C1 - C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kamm, R2 einen geradkettigen oder verzweigten (C1 ~ C4)-Alk-ylrest, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0-oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest der durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, die ihrerseits Halogenatome enthalten können, durch Halogenatome oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzylrest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 3 Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyloder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 Atomen substituiert sein können, und m=1 oder 2 und n 2 oder 3 sein können, und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die freien Säuren dieser Verbindung und deren physiko.
    logisch verträglichen Metall- oder Aminsalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel XIV das Ketoncarbonyl reduziert und die gebildete Verbindung der Formel I gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen gemäß Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Pyrrolidon der Formel worin R¹ und R² die zur Formel I genannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel III reduziert, b) die Alkoholfunktion in einer Verbindung der Formel IIImit elner unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel IV worin R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R6 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht c) den Ether der Formel IV in Gegenwart einer Base der Formel V Me-B V in der Me ein Alkalimetallatom darstellt und B für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten (C1 - C4)-Alkoxyrest oder die Gruppe steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und (C1, - C6)-A-lkyl oder (C3 - C6)-Cycloalkyl bedeuten, mit einem Alkenylhalogenid der Formel CH2=CH-(XH2)m-Hal, mit m = 1 oder 2, in eine ungesättigte Verbindung der Formel VI worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel IV genannte Bedeutung haben, überführt, d) die erhaltene Verbindung der Formel VI einer Ozonolyse unterwirft, wobei ein Aldehyd der Formel VII worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben, gebildet wird e) den erhaltenen Aldehyd der Formel VII mit dem Ylid der Formel VIII (R9)3PCH-(CH2 )11COOMe VIII in der R9 gleiche oder verschiedene, geradkettige (C1 - C4)-Alkylreste oderPhenylreste,Me ein Alkalimetallatom bedeutet und n die Zahlen 2 und 3 bedeuten kann, zu einer Verbindung in der R1, R6,m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, f) -die erhaltene Verbindung der Formel IX in den entsprechenden Ester der Formel X worin R¹, R², m und n die zur Formel I und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt, g) die Schutzgruppe R6 in einer Verbindung der Formel X unter sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XI worin R1, R2, m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht, oder gt) Die Veresterung einer Verbindung der Formel IX sowie die Ab-Spaltung der Schutzgruppe R6 in einem Schritt durchführt, h) den erhaltenen Alkohol der Formel XI oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel XII worin R1, R2, m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten wird, i) den erhaltenen Aldehyd der Formel XII mit einem Phosphonat der Formel XIII worin R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R10 einen unverzweigten (C1-C4) Alkylrest bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel XIV worin R1, R2, m und n die zur Formel 1 genannte Bedeutung haben, entsteht k) in der erhaltenen Verbindung der Formel XIV das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  4. 4. Verbindungen der Formel III worin R1 die zur-Formel I genannte Bedeutung hat.
  5. 5. Verbindungen der Formel IV worin R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R6 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen der Formel VI worin R1 und m die zur-Formel I und R6 die zur Formel IV genannte Bedeutung haben.
  7. 7. Verbindungen der Formel VII worin R1 und m die zur Formel I und ?R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben.
  8. 8 Verbindungen der Formel IX worin R1, m und n die zur Formel I und R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben.
  9. 9. Verbindungen der Formel X worin R1, R², m und n die zur Formel I und R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben.
  10. 10. Verbindungen der Formel XI worin R1 J R2, m und n die zur Formel 1 angegebene Bedeutung haben.
  11. 11. Verbindungen der Formel XII worin R 1, R², m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben.
  12. 12. Verbindungen der Formel XIV worin R1, R2, m und n die zur Formel I genannte Bedeutung ha ben.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genaXnten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  14. 14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend- aus einer solchen Verbindung.
  15. 15. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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SE7512354A SE407937B (sv) 1974-11-06 1975-11-04 Forfarande for framstellning av 1,3,4-substituerade 2-pyrrolidoner med terapentiska egenskaper
IL48408A IL48408A0 (en) 1974-11-06 1975-11-04 Pyrrolidones and process for preparing them
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DK496775A DK496775A (da) 1974-11-06 1975-11-05 Prostaglandinpyrrolidoner samt deres fremstilling og anvendelse
HU75HO1851A HU173740B (hu) 1974-11-06 1975-11-05 Sposob poluchenija proizvodnykh aza-digidro-prostaglandina
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138408A (en) * 1975-12-20 1979-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft ω-Alkoxy derivatives of lactams and process for their manufacture
EP0004723A1 (de) * 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4548936A (en) * 1981-05-07 1985-10-22 Hoechst Aktiengesellschaft Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
WO2006014206A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Allergan, Inc. Prostaglandin analogs
WO2012034688A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Clariant International Ltd Verwendung von n-substituierten 2-pyrrolidon-4-carbonsäureestern als lösemittel
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138408A (en) * 1975-12-20 1979-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft ω-Alkoxy derivatives of lactams and process for their manufacture
EP0004723A1 (de) * 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4548936A (en) * 1981-05-07 1985-10-22 Hoechst Aktiengesellschaft Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
WO2006014206A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Allergan, Inc. Prostaglandin analogs
WO2012034688A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Clariant International Ltd Verwendung von n-substituierten 2-pyrrolidon-4-carbonsäureestern als lösemittel
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