FI70009B - Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- FI70009B FI70009B FI772376A FI772376A FI70009B FI 70009 B FI70009 B FI 70009B FI 772376 A FI772376 A FI 772376A FI 772376 A FI772376 A FI 772376A FI 70009 B FI70009 B FI 70009B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolidone
- ppm
- compound
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ιν^Τ·| ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKA.SU 70009 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT fUUU? • C (45) Pntentti myCaactty
Patn-t .-,.2 2,1 olat 113 CO 10CG
(51) Kv.lk//lnt.CI/ C 07 D 207/26 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 772376 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 05.08.77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 05.08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg gy g£ yg
Patentti- ia rekisterihallitus .... ,.... .. ... ... .....
* (44) Nähtaväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm. — -1 n 1
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och Utl.skriften publieerad -5 1 · u 1 ·00 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd priorltet 06.08.76 USA(US) 712362 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Albin James Nelson, Croton-on-Hudson, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien 1,5"disubstituoitujen-2-pyrrolidoniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on prostaglandiinin kaltaisia biologisia ominaisuuksia - Förfarande för f rams täi 1 ning av nya, 1,5_disubstituerad-2--pyrrolidonföreningar, vilka har prostaglandin!iknande biologiska egenskaper
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten uusien 1,5-disubstituoitu-2-pyrrolidoniyhdisteiden ja niiden C5-epimeerien valmistamiseksi, joilla on prostaglandiinin kaltaisia biologisia ominaisuuksia,
M
jossa kaavassa Q on -COOR, jolloin R on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos, 2 70009 . (fif/ M on H OH tai HO H, ja R' on fenyyli tai fenoksi.
C^Q-tyydyttämättömät rasvahapot, jotka tunnetaan pros-taglandiinien nimellä, muodostavat laajan luonnossa esiintyvien yhdisteiden luokan. Näissä molekyyleissä voi olla viisikin asym-metriakeskusta ja niitä on läsnä ja ne vaikuttavat erilaisissa biologisissa kudoksissa. Esimerkkinä erityisestä prostaglandiini E suvun lajista on alla kuvattu PGE2 e co5h J--1 prostaglandiini E2
Merkitsemistavan mukaisesti, jota tavallisesti käytetään kuvaamaan prostaglandiinien stereokemiaa, paksu yhtenäinen viiva vastaa /^-konfiguraatiota, joka määritellään sidokseksi, joka kohoaa paperin tasosta ja lukijaa kohden. Samalla tavalla pilkku- tai katkoviiva vastaa oi-konfiguraatiota, joka määritellään sidokseksi, joka menee paperin taakse ja lukijasta poispäin. Täten prostaglandiinin E2, kuva yllä, konfiguraatio vastaa ^-muotoa hiili-atomin 8 kohdalla ja /^-muotoa hiiliatomin 12 kohdalla. /S. Bergström ym, Acta Chem. Scand., 16, 501 (1962)7·
Samaa terminologiaa käyttäen aaltoviiva vastaa θ{- ja 7-5-muotojen seosta. Täten 2-pyrrolidoni, jonka rakennekaava on Λη vastaa epimeerien A ja B seosta A.' ..........
r'<0H ja 3 70009 .-k
“ OH
Edellä esitettyä rakennetta B vastaavaan pyrrolidoniin ja prostaglandiiniin E^ viitaten näiden kahden yhdistesarjän välillä voidaan tehdä stereokemiallinen vertailu. Asemien 12 ja 15 kohdalla kummankin tyypin stereokemia on sama, mutta aseman 8 kohdalla se on erilainen. Täten prostaglandiinin E C8-C7 -sidos vastaa konfiguraatiota , mutta N8-C7 -sidos on paperin tasossa edellä olevan piiroksen mukaisesti. Toinen tapa esittää edellä olevat kaksi esimerkkiä, joka antaa paremman kuvan tästä konfiguraatioerosta, on alla oleva sivuleikkauspiirros
Λ A
>-0H ]/
A
prostaglandiini E pyrrolidoni joissa A ja B vastaavat esimerkkien kahta sivuketjua. Tällöin piirros kuvaa A-C8 -sidoksen eklipsoitumista C12-H -sidoksen kanssa ja C12-B-sidoksen eklipsoitumista C8-H-sidoksen kanssa kun kyseessä on prostaglandiini E, ja A-N8-sidoksen puolittavaa asemaa B-C12-H:n muodostamaan V-muotoiseen kulmaan nähden kun kyseessä on pyrrolidoni .
Tämä rakenne-ero johtuu pyrrolidonin amidiryhmän aiheuttamasta tasomaisuudesta. /‘'Basic Principles of Organic Chemistry", J. D. Roberts ja M. C. Caserio, W.A. Benjamin, New York, 1965, s. 6747.
1,5-disubstituoitu-2-pyrrolidonin, jonka rakennekaava on
o cQ H
—-1 MOli \ /
H*0H
70009 systemaattinen nimitys on 1-(6 '-karboksiheksyyli)-5/¾ - ( 3 "<^-hydroksi-okt-l"-enyyli)-2-pyrrolidoni ja siitä voidaan käyttää myös nimitystä 11-desoksiprostaglandiini E^in johdannainen so. nimitystä 8-atsa-ll-desoksi-PGE^.
Vastaavan 8-atsa-ll-desoksi-PGE2-yhdisteen rakennekaava on: 0
H OH
2 * .
jossa C :n ja C3':n välinen yksinkertainen sidos on korvattu kaksoissidoksella. Vastaavan 8-atsa-ll-desoksi-PGEg-yhdisteen rakennekaava on: 0
H OH
jossa ClH:n ja C2":n välinen kaksoissidos on korvattu yksinkertaisella sidoksella.
Edellä esitetyissä pyrrolidoneissa on useita asymmetriakes-kuksia ja ne voivat esiintyä raseemisena (optisesti inaktiivisena) muotona ja kumpanakin enantiomeerimuotona (optisesti aktiivisena muotona) so. oikealle kiertävänä (D) ja vasemmalle kiertävänä (L) muotona. Kuten edellä on kuvattu, kukin pyrrolidoni-rakenne vastaa tiettyä optisesti aktiivista muotoa tai enantiomeeriä, joka on johdettavissa osittain D-glutamiinihaposta. Kunkin edellä esitetyn rakenteen peilikuva tai optinen antipodi vastaa tuon pyrrolidonin toista enantiomeeria ja on johdettavissa osittain L-glutamiinihaposta.
Esimerkiksi 1- ( 6 ' -karboksiheksyyli )- 5/3- ( 3"c<rhydroksiokt-l"-enyyli)-2-pyrrolidonin optinen antipodi kuvataan seuraavalla tavalla: 5 70009 cfCQCC?
HO H
ja siitä käytetään nimitystä 1-( 6 '-karboksiheksyyli)-5®{-( 3'y3-hydrok-siokt-l"-enyyli)-2-pyrrolidoni.
Edellä esitetyn pyrrolidonin raseemisessa muodossa on vastaava lukumäärä yksityisiä enantiomeereja ja sen peilikuvia. Kun tarkoituksena on viitata tähän liittyvän yhdisteen rasemaattiin, yhdisteen nimeä edeltää symboli "rac". Tämä termi tarkoittaa silloin ja vastaa ekvimolaarista D- ja L-muotojen tai enantiomeeristen muotojen seosta.
Optisen isomeeriparin isomeerit, jotka ovat optisia antipode- ja tai enantiomeereja, ovat yhdenmukaiset kaikkien asymmetriakes- kustensa kohdalta absoluuttisen konfiguraation inversiomuotoina.
Päinvastoin yhdenmukaisuuden vallitessa absoluuttisen konfiguraation inversiomuotojen välillä yhden tai useamman mutta ei kaikkien asymmetriakeskusten kohdalla, isomeeriparin isomeerit ovat epimee- rejä tai diastereomeereja. Esimerkiksi l-(6'-karboksiheksyyli)-!j/?- (3",=><c-hydroksiokt-lM-enyyli)-2-pyrrolidoni ja 1-(61 -karboksiheksyyli )- 5o£- ( 3"ci^-hydroksiokt-l"-enyyli )-2-pyrrolidoni ovat diastereomeereja konfiguraation inversion ollessa C5-atomin kohdalla ja esitetään
O
vastaavasti kaavoin: CO H
L-ίccoc
Η^'ΟΗ H 'OH
Tosiasia on, että suoritettaessa kemiallisia kokeita jommalla kummalla enantiomeeriparin jäsenellä tai näiden kahden seoksella, saadaan samat ja identtiset tulokset.
6 70009
Kuten aikaisemmin on huomautettu, korvattaessa C8-kohdan hiili typellä seurauksena on dramaattinen muutos syntyneen prostaglandiinin kolmiulotteisessa rakenteessa. Koska rakenne on yhteydessä biologiseen aktiivisuuteen ja rakenteen usein lievällä muutoksella, kuten esim. konformaatiomuutoksella on syvällinen vaikutus biologiseen aktiivisuuteen, viime aikoina on tutkittu tällaista prostaglandiinien molekyylin modifiointia korvaamalla hiiliatomeja heteroatomeilla. Useimpien yhdisteiden kohdalla-on kysymys hiili-atomien substituoinnista heteroatomeilla prostaglandiinien asemien C9 ja Cll kohdalla, ja erimerkkeinä näistä ovat 9-oksa-prostaglan-diinit (l. Vlattas, Tetrahedron Let., 44-55 (1974)7 ; 11-oksaprosta-glandiinit (k. Fougerousse, Tetrahedron Let., 3983 (1974)7 ja S. Hanessian ym., Tetrahedron Let., 3983 (1974) ja 9-tiaprostaglan-diinit il. Vlattas, Tetrahedron Let., 4459 (1974)7·
Kirjallisuudessa on myös esiintynyt tietoja kahdesta 8-atsa- 11-desoksi-prostaglandiini E:stä, joissa on luonnontuotteen ^sivuketju, se on, yhdisteistä, joissa esiintyy atsa-substitutio 11-desoksi-prostaglandiinin E^:n ja -E^rn kohdalla (G. Bolliger ja J.M. Muchowski, Tetrahedron Let., 2931 (1975) (Aug. 1975); ja J.W. Bruin ym., Tetrahedron Let., 4599 (1975)7· Nämä pyrrolidoni-yhdiste-esimerkit eivät sisälly tämän keksinnön piiriin,joka tarjoaa vaativampaa kompleksisuutta ja molekyylin variaatiomahdollisuutta prostaglandiinin Cl-aseman kohdalla ja ^sivuketjussa. Näiden kirjallisuudessa esitettyjen esimerkkiyhdisteiden biologisen aktiivisuuden ilmoitetaan olevan suhteellisen vähäisen ja niitä voidaan muotonsa ja molekyylin kompleksisuuden puolesta pitää tämän keksinnön uusien yhdisteiden vastakohtina.
Luonnossa esiintyvät prostaglandiinit ja monet niiden johdannaiset kuten esterit, asylaatit, ja farmakologisesti hyväksyttävät suolat ovat erittäin tehokkaita erilaisten biologisten reaktioiden kiihoittajia £D.E. Wilson, Arch. Intern. Med., 133 (29) (1974)7 sileiden lihasten muodostamissa kudoksissa kuten sydänverisuoni-, keuhko- mahasuoli- ja reproduktiivisissa systeemeissä, solukudoksissa kuten keskushermosto-, hematologisissa, reproduktiivisissa, maha-suoli-, keuhko-, munuais-, orvaskesi- sydänverisuoni- ja rasvaku-dossysteemeissä ja ne toimivat myös välittäjinä homeostasis-proses-sissa. Reaktioiden ollessa näin moninaiset, on ilmeistä, että prostaglandiinit osallistuvat solun biologisiin perusprosesseihin. Prostaglandiinien kytkeytymistä näihin perusprosesseihin tukeekin se 70009 tosiasia, että niitä voidaan löytää lähes kaikista eläinorganismien solukudoksista.
Tällä solutasolla lähellä toisiaan olevien luonnon prosta-glandiinien vaikutukset voivat olla päinvastaiset. Esimerkiksi PGE2 edistää ihmisen verihiutaleiden kasautumista kun taas PGE^ ehkäisee kasautumista.
Tällaisia vastakkaisia vaikutuksia voidaan havaita myös kudostasolla. Esimerkiksi annettuna in vivo PGE2:n vaikutus nisäkkäiden sydänverisuonisysteemiin ilmenee sen aiheuttamana hypo-tensiona· kun taas annettaessa in vivo PGF^ aiheuttaa hypertensiota ^J.B. Lee, Arch. Intern. Med., 133 56 (1974),7. Tällaisiin havaintoihin perustuva mahdollisuus ennakoida prostaglandiini-tyyppien biologista vaikutusta on kuitenkin nykyisin suurimmaksi osaksi näennäistä. Esimerkiksi PGE^rn ja PGF2 :n vaikutusten sydänverisuoniin ollessa vastakkaiset, kuten edellä on selostettu, niiden vaikutus annettuina in vivo tai in vitro, nisäkkään kohdun sileään lihakseen on sama ja vaikutus on stimuloiva (aiheuttaa supistumista) ^H.R. Behrman ym. , Arch. Intern. Med., 133 77 ( 1974),7.
Valmistettaessa synteettisiä farmaseuttisia aineita pääkohteena on yhdisteiden kehittäminen, joiden farmakologinen vaikutus on erittäin selektiivinen ja joiden vaikutusaika on pitempi kuin niiden luonnossa esiintyvien sukulaisaineiden. Yhdistesarjan, joka on samanlainen kuin luonnossa esiintyvien prostaglandiinien, yksityisen yhdisteen selektiivisyyden lisääntymiseen liittyy jonkin prostaglandiinimaisen fysiologisen vaikutuksen lisääntyminen ja muiden heikentyminen. Selektiivisyyttä lisäämällä voidaan lievittää vakavia sivuvaikutuksia, joita tavallisesti havaitaan luonnon prosta-glandiinien annon jälkeen; esimerkiksi maha-suoli-seudun sivuvaikutuksina esiintyy ripulia ja oksentelua tai sydänverisuoniin kohdistuvia sivuvaikutuksia, toivottaessa vaikutusten olevan keuhkoputkea laajentavia. Hiljattain kehitettyjen tuotteiden joukkoon, joilla on pyritty lisäämään biologista selektiivisyyttä, sisältyvät 11-desoksi-prostaglandiinit ^N.H. Anderson, Arch. Intern. Med., 133, 30 (1974 ) Revieii/, 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-ll-desoksi-15-substituoitu-GXpentanorprostaglandiinit (M.R. Johnson ym. , U.S. 3 932 389), joista eräiden muunnosten mainitaan aiheuttavan selektiivisesti verisuonien laajentumista, haavaumia ehkäiseviä, 70009 o hedelmöitymistä ehkäiseviä, keuhkoputkea laajentavia ja hypertensiota ehkäiseviä ominaisuuksia, 16-fenoksi-16-CO-tetranorprosta-glandiinien omatessa hedelmöitymistä ehkäisevää vaikutusta (GB-patenttijulkaisu 1 350 971), ja 1-imidi- ja l-sulfoni-imidi-prosta-glandiinit (US-patenttijulkaisu 3 954 741).
Keksinnön mukaisista, kaavan (I) vastaavista yhdisteistä erityisen ensisijaisia ovat selektiivisen biologisen aktiivisuutensa vuoksi yhdisteet: 1- ( 5 ' -karboksiheksyyli )-5/3 - ( 3" cA -hydroksi-4 "-f enyylibut-1"-enyyli)-2-pyrrolidoni ja sen metyyliesteri ja 5 C>(“epimeeri , 1- ( 6 ' -karboksiheks-2 ' enyy li )-5^/3 -(3" (A -hydroksi-4 "-fenyylibut-1"-enyyli)-2-pyrrolidoni ja sen 5 0( -e pimeeri, 1- ( 6 ' - karboksiheksyyli ) - 5 - ( 3" A\ -hydroksi- 4 "-f enyy libutanyyli) - 2- pyrrolidoni ja sen 5 -epimeeri, 1- ( 6 ' - karboksiheksyyli) -5/3 -hydroksi-4 "-f enoksi but-1" - enyyli)-2-pyrrolidoni ja sen 5 &L-epimeeri, 1—(6 *-karboksiheks-2'-enyyli)-5 ^/3 -(3" -hydroksi-4"-fenoksibut- 1 "-enyyli )-2-pyrrolidoni ja sen 5 <?S-epimeeri, 1— (6 *-karboksiheksyyli)-5 -(3" -hydroksi-4"-fenoksibutanyyli)- 2- pyrrolidoni ja sen 5 iA -epimeeri, ja yhdisteet, joissa kunkin edellä esitetyn 6'-karboksi-yhdisteen 3" ,Ά, -hydroksiryhmän korvaa 3" /^3 -hydroksiryhmä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että pelkistetään kaavan (II) mukainen pyrrolidonivälituote jossa Q, Z ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, 3"-oksoryhmän muuttamiseksi alfa-hydroksi- tai beta-hydroksi-ryhmäksi, ja mahdollisesti esteröidään kaavan (I) mukainen pyrrolidoniyhdiste, jossa Q on karboalkoksi, tai mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen pyrrolidoniyhdiste, jossa Q on karboalkoksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on -C00H.
9 70009
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen valmistuksessa pyrrolidoni-renkaaseen liitetään kaksi sivuketjua, q(- eli yläsivu-ketju ja cu - eli ala-sivuketju ja lähtöaineena käytetään enantio-meereiksi hajoitettua aminohappoa, D- tai L-glutamiinihappoa. Huomattakoon, että käytettäessä lähtöaineena D- tai L-glutamiinihappoa, varmistutaan 2-pyrrolidoni-renkaan absoluuttisen oikeasta rakenteesta kohdalla C5 eikä tätä asemaa tarvitse hajoittaa synteesin lopussa. Seuraavissa esimerkeissä ja asian käsittelyn yhteydessä on esitetty D-konfiguraatio. L-konfiguraatiota vastaavia yhdisteitä valmistetaan samaa reaktiosarjaa käyttäen L-glutamiini-haposta.
Kaaviona A esitetty synteesisarja kuvaa menetelmiä, joilla -ketju liitetään 2-pyrrolidoni-renkaaseen.
10 70009
Kaavio Δ - g»C-ketjun liittäminen 0 V"2
H C02H
(a) vo
CH2OH
<b> o
(c) CH2oX
N. XCH2CH(0Y)2
If X (c) \ Λ^<°Υ
11 Q 1-^ OY
ch20T (f) I
\ Λ^οπο^ Λν-τοη \ I-I-1^0 (d) \ /
\ (g) / Ph3P=CH(CH2)3Q
1 , — 1_oh 70009
Lyhyt yhteenveto kaavion A vaiheista on seuraava. Ensimmäinen vaihe, merkitty (a):11a, joka kuvaa D-glutamiinihapon sykli-sointia metyyli-D-pyroglutamaatin pelkistystä 5-D-hydroksi-2-pyrro-lidoniksi, on tunnettu /V. Bruckner ym., Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959)/. Toisena vaiheena (b) on hydroksimetyyli-ryhmän suojaaminen suojaryhmällä T, jona voi olla mikä tahansa ryhmä, joka soveltuu suojaamaan hydroksyyliryhmää alkylointia vastaan; esimerkkeinä bentsyyli, dimetyyli-t-butyyli-silyyli, asetyyli, 1-etoksietyyli, tai erityisesti tetrahydropyranyyli. Vaiheet (c) ja (e) kuvaavat pyrrolidonin 1 natrium- tai litiumsuolan alkylointia alkylointiaineilla, joiden kaava on tai vastaavasti yhdisteellä XC^CHiOY^» joissa X on Cl, J tai erityisesti Br; Q on COOR, jossa R on edellä määritelty; Y on alkyyli, jossa on yksi - kolme hiiliatomia, ja A on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos. Vaiheena (d) on suojaryhmän T poistaminen, joka menetelmä riippuu käytetystä suojaryhmästä. Vaiheena (f) on pyrro-lidoni-yhdisteen (18) suojauksen poistaminen jotta saadaan valmistetuksi in situ 1-(etan-2'-aali)-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidonia, joka voi olla tasapainossa puoliasetaali-yhdisteen 5 kanssa. Vaiheena (g) on Wittig'in reaktio, joka tapahtuu tasapainossa olevassa seoksessa, jossa on bisyklo/4,3,0/nonan-5-onia (5) fosforaanin kanssa, jonka kaava on PHgP^CHiCH^)gQ, jossa Q, määritelty edellä, on suojaamaton, jolloin saadaan vastaavaa 2-pyrrolidoni-yhdistettä (19), jossa A on kaksoissidos.
Keksinnön tuotteiden valmistamiseksi tarvittavat reaktiot on järjestetty sellaiseen järjestykseen, että optisesti aktiivisessa keskuksessa kohdalla C5 ei tapahdu epimeroitumista. Tämän vuoksi, käyttämällä lähtöaineena jompaa kumpaa glutamiinihapon kahdesta enantiomeerista, sama konfiguraatio asymmetriakeskusten kohdalla voidaan turvata tuotteissakin. Myöskin käyttämällä lähtöaineen aseemista glutamiinihappoa saadaan valmistetuksi raseemisia eli rac-tuotteita.
12 70009
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden C5-asema on piirretty /3-konfiguraatioon, mutta C5-asema voi olla myös Tukoni iguraatiossa, edellyttäen että lähtöaineena käytettävän gluta-miinihapon konfiguraatio on sopiva.
Reaktiosarjän kahtena ensimmäisenä vaiheena ovat D-glutamiini-hapon kondensointi ja esteröinti, jolloin saadaan vastaavaa D-me-tyyli-pyroglutamaattia, jonka rakennekaava on Λ 3 ΧΝ-Η
u .A
^ C02Me /E. Hardegger ym., Helv. Chem. Acta, 38, 312 (1955); E. Segel, J. Am. Chem. Soc., 74, 851 (1952 )7.
Sarjan kolmantena, ja tunnettuna vaiheena, joka on esitetty kaaviossa A vaiheena (a), on D-metyylipyroglutamaatin 5-karboksi-metyyliryhmän pelkistys, jolloin saadaan 5-D-hydroksimetyyli-2-pyrrolidonia. Tämä reaktio suoritetaan mukavimmin käyttämällä menetelmän muunnelmaa, jota ovat selostaneet V. Brucker ym., /Acta.
Chem. Hung. Tomus, 21, 106 (1959)7· D-metyylipyroglutamaattia sekoitetaan litiumboosihydridin kanssa kuivassa tetrahydrofuraanissa tai muussa eetteri-liuottimes-sa kunnes pelkistyminen on pääasiallisesti päättynyt. Eristettäessä tuote selostetulla tavalla saadaan 5-D-hydroksimetyyli-2-pyr-rolidonia, jonka rakennekaava on: Λ* T^CH OH H 1 5-D-hydroksimetyyli-2-pyrrolidonin amidi-typen alkyloimiseksi labiili 5-hydroksimetyyli-vety on edullista suojata tunnetulla tetra-hydropyranyyliryhmällä. Tämä suojaus (kaavio A, vaihe (b) suoritetaan mukavimmin saattamalla 5-D-hydroksimetyyli-2-pyrrolidoni kosketuksiin dihydropyraanin kanssa orgaanisen hapon kuten p-tolu- 70009 eenisulfonihapon läsnäollessa ja neutraalissa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa tai die-toksietaanissa. Tämän reaktion edellyttämä sopiva lämpötila-alue on jäähauteen ja kiehuvan liuottimen välinen lämpötila-alue, huoneen lämpötilan ollessa ensisijainen. 5-D-(tetrahydropyran-2'-yylioksimetyyli)-2-pyrrolidonin 1 muodostumisen tapahduttua pääasiallisesti täydellisesti, tavallisesti yön kuluessa, se eristetään poistamalla ensin orgaaninen happo emäksellä uuttamalla ja poistamalla liuotin ja mahdollinen ylimääräinen dihydropyraani vakuumi-vaihdutustekniikkaa käyttäen. Tuote puhdistetaan tavallisimmin kromatograafisesti kolonnissa.
Muita yhtä helposti käytettäviä suojausaineita ovat mitkä tahansa hydroksyyliryhmää alkyloitumiselta suojaavat aineet. Eräitä esimerkkejä ovat bentsyyli, asetyyli, dimetyyli-t-butyylisilyyli ja l-etoksietyyli. Nämä suoja-aineet ovat helposti saatavissa ja voidaan liittää 5-hydroksimetyyliryhmään tunnetuin menetelmin. Niiden valinta synteettisiin tarkoituksiin riippuu suojattavasta, aseman C7' kohdalla olevasta ryhmästä.
l-(alkyloitu)-2-pyrrolidoni-yhdisteitä (17 ja 18 kaaviossa A) valmistetaan yhdistelmällä kaksi reaktiota, jotka suoritetaan käyttämällä 5-D-(tetrahydropyran-2’-yylioksimetyyli)-2-pyrrolidonia 1 tai mitä tahansa sen T-ryhmä-analogia. Ensin valmistetaan pyrro-lidoni l:n natrium- tai litiumsuola saattamalla liuos, jossa on yhdistettä 1 neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, dietoksietaanissa tai dioksaanissa, kosketuksiin emäksen, kuten n-butyylilitiumin, fenyylilitiumin tai erityisesti natriumhydridin kanssa. Tämän suolan muodostamiseen sopiva lämpötila on huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumis lämpötilan välillä, lähinnä huoneen lämpötila. Koko emäsmäärän on reagoitava loppuun ennen kuin alkylointi aloitetaan johon tarvitaan tavallisesti l-H tuntia. Sen jälkeen muodostetaan halutut l-(alkyloitu)-2-pyr-rolidoni-yhdisteet 17 ja vastaavasti 18 saattamalla edellä valmistettu 2-pyrrolidoni-yhdisteen 1 litium- tai natriumsuola kosketuksiin alkylointiaineen kanssa, jonka rakennekaava on tai XCH2CH(Y0)2 jossa X ja Cl, J ja erityisesti Br, 14 70009 Q ja A ovat kumpikin edellä määriteltyjä ja Y on alkyyli, jossa on yksi - kolme hiiliatomia. Tämä alky-lointiprosessin toinen osa suoritetaan tavallisesti lisäämällä seos, jossa alkylointlainetta on aikaisemmin määritellyssä neutraalissa orgaanisessa liuottimessa tai erityisesti lisäämällä seos, jossa alkylointiaine on polaarisessa aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa, edellä muodostettuun seokseen, jossa on pyrrolidoni l:n natrium-tai litiumsuolaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, ja antamalla sen jälkeen alkylointiaineen seoksen ja 2-pyrrolidonin natrium- tai litiumsuolan olla kosketuksissa toistensa kanssa, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä, kunnes alkyloituminen on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti, tavallisesti yön kuluessa.
Alkyloitua 2-pyrrolidonia, jota muodotuu käytettäessä yhdistettä XCI^CHCOY)^ voidaan tietenkin valmistaa myös käyttämällä alkylointiaineena yhdistettä XCH^CO^Et, minkä jälkeen seuraa saadun 1-(2'-etyyliasetaatti)-5-(substituoitu)-2-pyrrolidonin esteriryhmän muuttaminen selektiivisesti aldehydiksi. Jos ryhmässä Q on hapan vety, alkylointiprosessi on mukavinta suorittaa suojaamalla, tai poistamalla muulla tavalla hapan vety. Esimerkiksi R:n ollessa vety, paras menetelmä on käyttää esterijohdannaista, joka voidaan sen jälkeen poistaa synteesisarjän lopussa suorittamalla hydroly-sointi alkalilla. Käsittelyä jatkettaessa oletetaan, että Q-ryhmän hapan vety on suojattu ellei toisin mainita.
Alkylointivaiheessa saadun 2-pyrrolidoni-yhdisteen 17 C2 * — C3 * — sidoksen luonteen määrää alkylointiaineen A:n luonne.
A:n valinta määrää myös synteesissä saadun lopputuotteen ol~ sivuketjun tyydyttämättömyyden tai tyydytetyn luonteen; se on, onko lopputuote 8-atsa-ll-desoksi-PGE^ vai S-atsa-desoksi-PGE^· lj 70009 A:n valinta aiheuttaa ilmeisesti eroavuuden vain «^-sivuketjun C2’-C3'-sidoksen luonteen osalta ja pyrrolidoni-yhdisteiden, joissa A on kaksoissidos, muuttaminen yhdisteiksi, joissa A on yksinkertainen sidos, on todellakin mahdollista synteesin pyrroli-doniyhdiste 17-vaiheessa. Esimerkiksi 2-pyrrolidoni-yhdiste 17, jossa kaksoissidos on A:n kohdalla, voidaan muuttaa 2-pyrrolidoni-yhdisteeksi 17, jossa A:n kohdalla on yksinkertainen sidos, hydraa-malla jalometallikatalyytillä kuten palladium-hiilellä huoneen lämpötilassa kunnes vetyä on absorboitunut 1 ekvivalentti.
I a-L.> r ^ q
Yhdiste 17 A = kaksoissidos Yhdiste 17 A = yksinkertainen sidos
Kummassakin tapauksessa suojaryhmä T poistetaan (vaihe d, kaavio A) menetelmin, jotka ovat tuttuja alan asiantuntijoille ennakoitaessa to-sivuketjun muodostumista. Saatuja 2-pyrrolidoni-yhdisteitä, joiden rakennekaava on:
Yhdiste 19 jossa Q ja A ovat kumpikin edellä määriteltyjä, käsitellään sitten edelleen kaavioiden B, C ja D mukaisesti, jolloin saadaan tämän keksinnön uusia lopputuotteita.
Edellä esitettyä yhdistettä 19 voidaan valmistaa myös saattamalla 2-pyrrolidonin hydrolysoitu muoto, jonka kaava on:
An^/°Y
— jossa Y:llä ja T:llä on edellä määritelty merkitys, kosketuksiin fosforaanin kanssa, jonka kaava on: 16 70009
Ph3P=CH(CH2)3Q
jossa edellä määritelty Q on suojaamaton, esim. CO^H.
Tämä reaktiosarjan osa, jota kuvaavat kaavion A vaiheet (f) ja (g), voidaan toteuttaa seuraavalla tavalla. Jos yhdisteessä 18 käytetään ensisijaista T-suojaryhmää, tetrahydropyran-2-yyliä, hydralysoitaessa yhdiste 18 hapolla tavanomaisella asetaalin pois-tamismenetelmällä, kuten etikkahapolla vedessä noin 40°C:ssa, lohkeavat sekä tetrahydropyran-2-yyli että asetaali, jolloin muodostuu l-(etan-2 ' -aali-5^-hydroksimetyyli-2-pyrrolidonia, joka voi olla tasapainossa 4-atsa-2-hydroksi-l-oksa-bisyklo-(4,3,0)nonan- 5-onin 5 kanssa.
- nonanoni 5
Puoliasetaalia 5 sisältävä tasapaino-seos voidaan sitten saattaa kosketuksiin noin 2 ekvivalentin kanssa edellä määriteltyä fosfo-raania polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyylisul-foksidissa tai eetterin ja polaarisen aproottisen liuottimen kuten tetrahydrofuraanin ja dimetyylisulfoksidin seoksessa lämpötilojen ollessa välillä 0°C-60°C, tavallisesti yön ajaksi, jolloin saadaan 2-pyrrolidonia 19, jossa A on kaksoissidos. Huomattakoon, että hapan vety tai ryhmä Q voidaan sen jälkeen suojata esterinä kun kysymyksessä on karboksyylihappo.
---ί^/ΟΗ 19 Tämä 2-pyrrolidoni 19, A:n ollessa kaksoisidos, voidaan muuttaa 2-pyrrolidoniksi 19, jossa A on yksinkertainen sidos, edellä selostetulla hydrausmenetelmällä.
70009
Kaavan (I) mukaisiin lopputuotteisiin päästään hapettamalla 2-pyrrolidonin (19) 5 /^-hydroksimetyyliryhmä ja käsittelemällä Horner-Wittig'in reaktion mukaisesti näin muodostunutta 5//^-for-myyli-2-pyrrolidoniyhdistettä (20) fosfonaatin natrium- tai litium-suolan kanssa, jonka kaava on 0 0 (MeO)2PCH2CCH2R' jossa R' on edellä määritelty, minkä jälkeen seuraa näin muodostuneen 2-pyrrolidonin (21) 5-(4"-substituoitu-but-1"-en-3"-onyyli)-ryhmän pelkistys.
Kaavio B kuvaa tätä edellä esitettyä menetelmää, jolla menetelmällä suoritetaan to ketjun liittäminen.
18 70009
Kaavio B
ίύ-ketjun liittäminen 0 A
N^t)H
Ai hapetus
L-V
H
20 0 0 Il # (MeO)2POT2CCH2R '
0 A
21 0 pelkistys r ' 22 ·
— H OH
i9 70009
Aldehydiä 20 saadaan 5/^ -hydroksimetyyli-2-pyrrolidoni-yhdisteestä 19 modifioidulla Pfitzner Moffatt-hapetusmenetelmällä (K.E. Pfitzner ja M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87 , 5661 (1965 )7, jossa vältetään 5/^-formyyli-yhdisteen 20 joutumista kosketuksiin veden kanssa. Esimerkiksi sekoitettaessa lietettä, jossa on l-(7'-me-tyyliheptanaatto)-5/3-hydroksimetyyli-2-pyrrolidonia tai muuta sopivaa -hydroksimetyyli-2-pyrrolidonia neutraalissa hiilivety-liuottimessa kuten tolueenissa, ksyleenissä tai erityisesti bent-seenissä dimetyylisulfoksidin, heikon hapon kuten etikkahapon tai erityisesti pyridiniumtrifluoriasetaatin ja vesiliukoisen di-imidin kuten dietyylikarbodi-imidin tai erityisesti dimetyyliaminopropyy-lietyylikarbodi-imidin kanssa tai haluttaessa, sen hydrokloridi-suolan kanssa 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa 1-4 tuntia, primäärinen alkoholi 19 hapettuu aldehydiksi 20. Vaihtoehtoisia hapettumisen aiheuttavia menetelmiä on tavallinen Pfitzner-Moffatt-reaktio ja hapettaminen kromitrioksidi-pyridiini-kompleksilla ^R. Ratcliffe, ym., J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)7, vaikkakin paras menetelmä on edellä selostettu reaktio.
5^-(4"-substituoitu-but-1 "-en-3"-onyyli)-2-pyrrolidoni-yhdistettä 21 valmistetaan antamalla 5/2»-formyyli-2-pyrrolidoni-yhdisteen 20 olla kosketuksissa fosfonaatin natrium- tai litium-suolan kanssa, jonka kaava on 0 0 (MeO)2 PCH2 CCH2 R' jossa R' on edellä määritelty, eetteri-liuottimen kuten tetrahydro-furaanin, dimetoksietaanin tai dioksaanin liuoksena tai lietteenä, lämpötilojen ollessa välillä 0-50°C, kunnes reaktio on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti, määriteltynä reaktion valvontamenetelmin. Tuotteen eristäminen tästä Horner-Wittig-reaktioseoksesta, joka menetelmä on alan asiantuntijoille tuttu, suoritetaan tavalliseen tapaan kromatograafisesti. Muita menetelmiä ovat suurpaine-nestekromatograatinen menetelmä ja eräissä tapauksissa fraktioki-teytys. Fosfonaattien valmistusmenetelmä on löydettävissä U.S.-patentista 3 932 389.
Pelkistämällä, ja haluttaessa, hydrolysoimalla alkalilla tai hapolla 2-pyrrolidoni-yhdistettä 21 saadaan useita keksinnön mukaisia lopputuotteita, joissa Q on -C00R.
20 70009
Paras pelkistykseen soveltuva reagenssi on litiumtrietyyliboori-hydridi, mutta yhtä helppoa on käyttää muita selektiivisiä pelkis-tysreagensseja, jotka pelkistävät ketonin mutta eivät muita ryhmiä, esim. sinkkiboorihydridiä tai natriumboorihydridiä. Tavallisesti käytettävät liuottimet ovat tyypiltään eetteri-liuottimia kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri. Lämpötilan valinta riippuu pelkistysaineen aktiivisuudesta ja useimmissa tapauksissa on mukavinta käyttää kuiva jää/asetoni-haudetta.
Tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa pyrrolidonin 21 but-1"-en-3"-onyyliryhmää pelkistettäessä muodostuu todellisuudessa kahta 2-pyrrolidoni-yhdistettä 22, jotka ovat diastereomeereja.
£rr—" ·· r’ H H'° v»
H H OH 0H
3"othydroksi-yhdiste 22a 3^/3-hydroksi-yhdiste 22b Täten näitä kahta yhdistettä, jotka ovat eroitettavissa yleisin eristämismenetelmin kuten suurpaine-nestekromatografiaa käyttäen, valmistetaan kumpaakin selostetulla tavalla; ja oletetaan, että tarkoitetaan kumpaakin vaikka vain o(-isomeeri on esitetty täydellisesti .Ellei diastereomeereja ole eristetty, muodostuu näiden kahden yhdisteen seosta ja esitetään seuraavasti: 0 R.
H OH
ja tällä tarkoitetaan °^-epimeerin ja y^-epimeerin seosta.
Kun edellä esitetyssä pelkistysreaktiossa saatu tuote on eristetty tavalliseen tapaan, happamessa C7:n asemassa olevan ryhmän q suojaryhmä voidaan poistaa, haluttaessa, käyttämällä yleisiä tällaisten ryhmien poistamismenetelmiä. Esimerkiksi jos Q:ksi on valittu alkyyliesteri ja halutaan saada happoa, suoritetaan yksinkertainen alkalinen hydrolysointi yhdellä ekvivalentilla emästä huoneen 21 70009 lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, tavallisesti yön aikana, jolloin neutraloinnin jälkeen saadaan karboksyylihappoa. Ftalidyyli- ja asyylioksimetyyliryhmät voidaan poistaa samalla tavalla, mutta tetrahydropyran-2-yyli (THP)-ryhmä poistetaan hapolla, kuten esimerkiksi etikkahapolla vedessä tai p-tolueenisulfonihapolla metanolissa tavallisesti yön kestävässä käsittelyssä huoneen lämpötilan ja 50°C:n välillä olevassa lämpötilassa.
Tämän keksinnön tuotteita, joissa A ja Z ovat kumpikin yksinkertaisia sidoksia, esim. yhdistettä 23, valmistetaan pelkistämällä katalyyttisesti 2-pyrrolidonin 22 3"-tetrahydro-pyran-2-yylioksi-johdannainen, jossa A on yksinkertainen sidos.
Tämä reaktiosarja on kuvattu kaaviossa C.
Vaihtoehtoisesti pyrrolidoni-yhdisteitä 23 voidaan valmistaa pelkistämällä katalyyttisesti 2-pyrrolidonin 22 3"'-tetrahydropyran-2"’-yylioksijohdannainen, jossa A on kaksoissidos. Tässä tapauksessa A ja Z pelkistyvät samanaikaisesti yksinkertaisiksi sidoksiksi.
22 70009
Kaavio C
A = yksinkertainen 22 h R
Oli sidos dihydropyraani o sr
11 ^OTllP H2, Pd/C
0 7
OTHP
h3o ® 7 C°2R'
H "oH
23 23 70009
Yhdisteiden 22 tetrahydropyran-2"'-yylioksi-johdannaista, jossa A on yksinkertainen sidos, muodostetaan samalla tavalla kuin on selostettu 5-D-(tetrahydropyran-2-yylioksimetyyli)-2-pyrroli-donin 1 osalta. Hydraamalla sitten jalometallikatalysaattorilla kuten palladium-hiili-katalysaattorilla tai platinaoksidilla liuot-timissa kuten etyyliasetaatissa, metanolissa tai etanolissa huoneen lämpötilan ja kiehumislämpötilojen välillä olevissa läpötiloissa kunnes vetyä on absorboitunut 1 ekvivalentti ja poistamalla sen jälkeen tetrahydropyran-2"-yyliryhmä ja haluttaessa Q-suojaryhmä tavanomaisin menetelmin, saadaan valmistetuksi 8-atsa-11-desoksi-prostaglandiini-EQ-yhdisteitä 23.
Kaavan (I) mukaisia estereitä, joissa Q on karboalkoksi, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (I) mukaisista hapoista, joissa Q on COOH, hyvin tunnetuin esteröintimenetelmin, mukaanluettuna reaktio diatsoalkaanien kanssa, joissa on yksi - viisi hiiliatomia.
Lukuisin in vivo - ja in vitro -kokein on osoitettu, että uusilla prostaglandiini-analogeilla on selektiivisempi, tehokkaampi ja pitkäaikaisempi fysiologinen vaikutus kuin luonnossa esiintyvillä prostaglandiineilla. Näihin kokeisiin sisältyy muiden muassa koe vaikutuksesta marsun kohdusta eristettyyn sileään lihakseen, ehkäisevästä vaikutuksesta marsuun histamiinilla indusoituun keuhkoputken kouristukseen, vaikutuksesta koiran verenpaineeseen, ehkäisevästä vaikutuksesta rasituksen indusoimaa haavautumista vastaan rotilla, ripulia aiheuttava vaikutus hiirillä, ja ehkäisevä vaikutus stimuloitua vatsahapon erittymistä vastaan rotilla ja koirilla.
Näissä kokeissa havaitut fysiologiset reaktiot ovat käyttökelpoisia määriteltäessä tutkittavan aineen käyttökelpoisuutta erilaisten synnynnäisten ja patologisten tilojen hoitamiseen. Sellaisia määritettyjä hyödyllisiä vaikutuksia ovat: verisuonia laajentava vaikutus, hypertensiota ehkäisevä vaikutus, keuhkoputkea laajentava vaikutus, hedelmällisyyttä ehkäisevä vaikutus ja haavaumien muodostamista ehkäisevä vaikutus.
Kaavan (I) mukaisilla 8-atsa-ll-desoksi-prostaglandiineilla on erittäin selektiiviset vaikutusprofiilit verrattuna vastaaviin luonnossa esiintyvien prostaglandiinein ominaisuuksiin ja useissa tapauksissa niiden vaikutusaika on pitempi. Esimerkiksi tämän 70009 keksinnön uusilla prostamimeettisillä pyrrolidoneilla, joissa R' on fenyyli, on käyttökelpoinen verisuonia laajentava vaikutus. Parhaita esimerkkejä näiden pyrrolidoni-yhdisteiden terapeuttisesta merkityksestä ovat yhdisteiden l-(6·-karboksiheksyyli)- s/5-o"-hydroksi-4"-fenyylibut-l"-enyyli)-2-pyrrolidonin ja l-(61-karboksiheksyyli )-5 θ( -( 3"-hydroksi-l+"-fenyylibut-l"-enyyli )-2-pyrrolidonin tehokkuudet, joiden yhdisteiden hypertensiota ehkäisevä vaikutus on verrattavissa PGE^in itsensä vaikutukseen kun niitä on annettu laskimoruiskeena nukutetuille koirille U.S .-patentin 3 956 284 menetelmän mukaisesti. Samanaikaisesti muut vaikutukset, kuten keuhkoputkea laajentava vaikutus ja haavaumien muodostamista ehkäisevä vaikutus, ovat suuresti heikentyneet PEG2:n vaikutukseen verrattuna mittausten tapahtuessa menetelmällä, jota on selostettu U.S.-patentissa 3 956 284.
Toinen erinomainen esimerkki tämän keksinnön pyrrolidonien terapeuttisesta merkityksestä on selektiivinen haavaumien muodostumista ehkäisevä vaikutus yhdisteillä, joissa R' on fenoksiryhmä. Esimerkiksi 1-(6'-karboksiheksyyli)-5 /9-(3"-hydroksi-4"-fenoksi-but-l"-enyyli)-2-pyrrolidonilla on erinomainen ja selektiivinen mahahapon eristystä ehkäisevä vaikutus annettuna suun kautta koirille .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Niitä voidaan antaa eri teitä, näiden riippuessa sairauden tyyppistä ja potilaan yksilöllistä tilasta.
Tämän keksinnön 8-atsa-ll-desoksi-16-aryyli- to-tetranorpros-taglandiiniyhdisteet ja niiden epimeerit ovat käyttökelpoisia verisuonia laajentavia aineita. Hypertension hoitamiseksi näitä lääkkeitä voidaan antaa sopivasti laskimoruiskeena annosten ollessa noin 0,5-10 mg/kg tai edullisesti kapseleina tai tabletteina, annosten ollessa 0,005 - 0,5 mg/kg päivää kohden.
Tämän keksinnön 8-atsa-ll-desoksi-16-aryylioksi-Co - tetranor-prostaglandiini-yhdisteet ja niiden epimeerit ovat käyttökelpoisia haavaumien muodostumista ehkäiseviä aineita. Itsesulatushaavauman hoitamiseksi näitä lääkkeitä voidaan antaa kapseleina tai tabletteina annosten ollessa 0,005 - 0,5 mg/kg/päivä .
Edellä selostettuihin tarkoituksiin käytettäviksi soveltuvia farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat farmakologises- 25 70009 ti hyväksyttävien metalli kationien, ammoniumin, amiinikationien, tai kvaternääristen ammoniumkationien kanssa.
Erityisen ensisijaisia metallikationeja ovat alkalimetallien, esim. litiumin, natriumin ja kaliumin kationit, ja maa-alkalimetal-lien, esim. magnesiumin ja kalsiumin kationit, joskin muidenkin metallien, esimerkiksi aluminiumin, sinkin ja raudan kationimuodot sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Farmakologisesti hyväksyttäviä amiinikationeja ovat primääristen, sekundääristen tai tertiääristen amiinien kationit. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat metyyliamiini, dimetyyliamiini, trietyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyliamiini, tri-isopropyyii-amiini, N-metyyliheksyyliamiini, dekyyliamiini, dodekyyliamiini, allyyliamiini, krotyyliamiini, syklopentyyliamiini, disykloheksyyliamiini , bentsyyliamiini, dibentsyyliamiini, -fenyylietyyliamii ni , Jb -fenyylietyyliamiini, etyleenidiamiini, dietyleenitriamiini, ja muut alifaattiset, sykloalifaattiset ja aralifaattiset amiinit, joissa on enintään noin 18 hiiliatomia, samoin kuin heterosykliset amiinit, esim. piperidiini, morfoliini, pyrrolidiini, piperatsiini, ja niiden pienalkyylijohdannaiset, esim. 1-metyyli-pyrrolidiini, 1,4-dimetyylipiperatsiini, 2-metyylipiperidiini, ja näiden kaltaiset amiinit, samoin kuin amiinit, joissa on veteen liukenemista edistäviä tai hydrofiilisiä ryhmiä, esim. mono-, di- ja trieta-noliamiini, etyylidietanoliamiini, N-butyylietanoliamiini, 2-ami-no-l-butanoli, 2-amino-2-etyyli-1,3-propaanidioli, 2-amino-2-metyy li- 1 -propanol i , tris-(hydroksimetyyli)-aminometaani, N-fenyyli-etanoliamiini, N-(p-tert-amyylifenyyli)dietanoliamiini, galaktamii-ni, N-metyyliglukamiini, N-metyyliglukoosiamiini, efedriini, fenyy-liefriini, epinefriini, prokaiini, ja näiden kaltaiset amiinit.
Esimerkkejä sopivista farmakologisesti hyväksyttävistä kva-ternäärisistä ammoniumkationeista ovat tetrametyyliammonium, tetra-etyyliammonium, bentsyylitrimetyyliammonium, fenyylitrietyyliam-monium ja näiden kaltaiset kationit.
Valmistettaessa jotakin monilukuisista mahdollisista resep-tiseoksista voidaan käyttää erilaisia reaktion suhteen neutraaleja laimentimia, täyteaineita tai kantajia. Sellaisia aineita ovat, esim., vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, magnesium-stearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, hartsit, polyalkyleeniglykolit, vaseliinihyytelö, kolesteroli ja muut tunnetut lääkeaineiden kantajat. Haluttaessa nämä farmaseuttiset seok- 26 70009 set voivat, sisältää apuaineita kuten suoja-aineita, kostutusaineita, stabilointiaineita, tai muita terapeuttisia aineita kuten esim. antibiootteja.
Seuraavat esimerkit ovat vain kuvaavia, eivätkä millään tavalla rajoita oheisten patenttivaatimusten piiriä. Spektriarvot saatiin laitteilla Varian T-60 tai Δ-60 NMR, Perkin-Elmer IR-spek-trometri ja LKB-9000 massaspektrometri. Infrapuna-arvot on ilmoitettu arvoina 1/cm ja NMR-arvot on ilmoitettu ^-ppm -arvoina käyttämällä standardina TMS:ia.
Esimerkeissä selostettujen reaktiolämpötilojen, ellei niitä ole spesifioitu, katsotaan tarkoittavan ympäristön tai huoneen lämpötilaa, joka on vaihdellut välillä 15 - 30°C.
Esimerkeissä selostettujen reaktioiden edellyttämät reaktio-ajat määritettiin, ellei toisin ole mainittu, valvomalla reaktion kulkua 1evykromatograafisesti (TLC). Tavallinen TLC-systeemi oli lasilla oleva silikageeli (E. Merck Silica Gel plates, E. Merck Darmstadt, Länsi-Saksa) bentseeni/eetteri- tai metanoli/kloroformi-seosten ollessa eluointiaineina ja vanilliini/etanoli-seoksen tai jodin värin kehittäjinä. ^'Introduction to Chromatography", J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y. 1968Λ Ylei senä sääntönä kyseisen reaktion katsottiin tapahtuneen pääasiallisesti loppuun kun lähtöainetta vastaavaa TDC-täplä oli hävinnyt tai täysin haalistunut.
Esimerkki 1 5/-^ - (tetrahydropyran-2 ' -yylioksimetyyli)-2-pyrrolidoni (1)
Liekillä kuivattuun pulloon pantiin typen suojaamana 2,54 g (22,1 mmoolia) 5-D-hydroksimetyleeni-2-pyrrolidonia, jota oli valmistettu V. Bruckner'in ym:n menetelmällä, Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959), ja 50 ml metyleenikloridia. Tähän liuokseen lisättiin sitten 0-5°C'Ssa 3,72 g (44,2 mmoolia) vastatislattua dihydro-pyraania ja 0,2 g p-tolueenisulfonihappoa. Liuoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Kun reaktio-seos oli laimennettu 20 ml:11a etyyliasetaattia, liuos uutettiin 2x5 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kerran 10 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin kuivausaineen poistamiseksi, ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,1 g keltaista öljyä. Tämä öljy kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 50 g Merck'in silikageeliä kloroformiin pakattuna. Eluointi litralla 27 7 0 0 0 9 kloroformia poisti e.i-polaarrset epäpuhtaudet. Tuote eristettiin ja puhdistettiin eluoimalla 2-prosenttisella metanolin kloroformi-liuoksella ja keräämällä talteen 10 ml: n fraktioin. Yhdistämällä tuotefraktiot ja poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 3,95 g otsikon yhdistettä (l)keltaisena öljynä, saannon ollessa 90 %.
NMR T-6 0 (DCClg ) b . s . ci~6,60 ppm (1H), mj4,60 ppm (1H), m cf 4,0 5-<£ 3 , 2 5 ppm (5 H) , m.c£ 2,50 - <=f 2,10 ppm, m ^2,00 - ς$1,4 0 ppm (10H) .
IR(CHC13- liuos) 3*4 2 5 , 2980 , 2930 , 2850 , 1680 , 1250-1200 , 1025 cm"1.
Tetrahydropyran-2-yyli-ryhmän asemesta voidaan lisäksi käyttää dimetyyli-t-butyyli-silyyli-suojaryhmää soveltamalla E.J.
Corey'n ym:n menetelmää, J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1974) 5-hydrok-simetyleeni-2-pyrrolidonin valmistamiseksi.
Esimerkki 2 1-(71 -(etyyliheptanaatto)-5A -(tetrahvdropvran-2 ^vvlioksi- metyyli)-2-pvrrolidoni (2_)
Liekillä kuivattuun pulloon, joka oli täytetty typellä, pantiin 0,725 g (18,7 mmoolia) 62 %:sta natriumhydridin mineraali-öljydispersiota ja 10 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän mekaanisesti sekoitettuun lietteeseen lisättiin sitten hitaasti tiputtamalla 3,74 g (18,7 mmoolia) S-D-(tetrahydropyran-2-yylioksimetyyli)-2-pyrrolidonia 1 liuotettuna 10 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä paksua lietettä sekoitettiin 30 minuuttia kunnes vedyn kehittyminen oli täysin lakannut. Sen jälkeen suoritettiin natriumsuolan alkylointi.
Tähän lietteeseen lisättiin sitten huoneen lämpötilassa tiputtamalla 5,34 g (22,5 mmoolia) etyyli-7-bromiheptanoaattia 15 ml:ssa kuivaa DMF:a. Lisäyksen päätyttyä, noin 15 minuutin kuluttua, liete oli liuennut ja liuoksesta alkoi saostua hitaasti natriumbromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan, sen jälkeen suodatettiin, ja liuotin poistettiin suodoksesta vakuumissa. Jäännökseen lisättiin sitten 100 ml etyyliasetaattia ja tämä orgaaninen liuos uutettiin 2 x 20 ml :11a vettä. Kun orgaaninen kerros oli kuivattu magnesiumsulfaatilla ja suodatettu kuivausaineen poistamiseksi, liuotin poistettiin suodoksesta vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 120 g Merck'in silikageeliä kloroformissa. Eluoimalla: (a) 250 ml :11a kloroformia; (b) 500 ml :11a 5 %:sta etyyliasetaatin kloroformi-liuosta; (c) litralla 10 %:sta etyyliasetaatin kloroformiliuosta, 70009 ja keräämällä automaattisesti talteen 10 ml:n fraktioita, tuote voitiin eristää ja puhdistaa. Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä {2}värittömänä öljynä, 3,3 9. g, saanto 51 %.
NMR T-60 (DCC13) :M^4,60 ppm (1H) , q. af4,17 ppm J± = 8 hz., m, -^4,00 - 2 , 7 0 ppm (9H) , m, 2 ,6 - 1,4 ppm, t, S1,3 ppm ^ = 8 hz. (2 3 H).
IR (HCCl3-liuos) 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025 cm”1.
MS-lämmitetty sisääntulo (m/e-%) 356-1%, 355-3%, 310-17%, 240-100%, 194-83%.
Esimerkki 3 1-(7'-metyyliheptanaatto)-5 {h -hydroksimetyyli-2-pyrrolidoni (4) ,
Liuokseen jossa oli 200 ml metanolia ja 3,99 g THP-pyrrolido-nia (2) lisättiin 79 mg p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta kiehutettiin yön ajan. Alla selostetun jatkokäsittelyn jälkeen reaktio-seoksen NMR-spektri paljasti, että läsnä oli pieni määrä lähtöaine-etyyliesteriä. Sen vuoksi reaktioseos liuotettiin uudelleen 160 ml: aan metanolia, lisättiin 0,080 g p-tolueenisulfonihappoa, ja reaktio-seosta kiehutettiin jälleen yön ajan. Poistettaessa liuotin reaktio-seoksesta vakuumissa, saatiin keltaista öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kerran 10 ml:11a seosta, jossa oli suhteessa 1:2 kyllästettyä natriumvetykarbonaattia ja puoliksi kyllästettyä Rochelle'n suolan liuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4) kirkkaan keltaisena öljynä, 2,528 g (88%).
NMR A-6 0 (DCClg) s. cT"3,86 ppm, m. (f 4,0 0-3,33 ppm, m <f 3,2 0-2,70 ppm (13H), m. cT 2,50- ci* 2,00 ppm, m. cf 1,90- S 1,20 ppm (10H), osaspektri.
IR (HCClg-liuos) 3550-3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1450, 1425, 1410, 1250-1190 cm'1.
MS, LKB 9000, kiinteä sisääntulo (m/e-%) 70eV 226-26%, 194-19,8%, 74-1009, 13eV 257-3,3%, 226-100%, 168-24,6%.
29 70009
Esimerkki 4 1- ( 7 '-metyyliheptaano)-5 /b -formyyli-2-pyrrolidoni (6)
Liekillä kuivattuun pulloon, joka oli täytetty typpikaasulla, lisättiin 0,1286 g (0,5 mmoolia) 1-(71-metyyliheptaano)-5 (/¾-hydrok-simetyyli-2-pyrrolidonia (4) 5 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin 0,1286 g (1,5 mmoolia) dimetyyliaminopropyyli-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (DAPC) ja 0,142 ml (2 mmoolia) dimetyylisulfoksidia, ja sen jälkeen lisättiin viiden minuutin kuluttua 0,108 g (0,55 mmoolia) pyridiniumtrifluoriasetaattia. Reak-tioseosta sekoitettiin typen suojaamana huoneen lämpötilassa 1,75 tuntia, sen jälkeen bentseeni dekantoitiin pois ja pullon pohjalle muodostunut viskoosinen toinen faasi pestiin 3x5 ml:11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 0,152 g otsikon yhdistettä (6) kirkkaan keltaisena öljynä. Raakatuote käytettiin välittömästi ja enempää puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
NMR T-60 (DCClg), d. cf 9,72 ppm J = 3 hz (1H), m. cf 4,37 -^4,07 ppm (1H), s. ^*3,70 ppm (3H), osaspektri.
Esimerkki 5 1- (71-metyyliheptanaatto)-5 O*-(4"-fenyylibut-l"-en-3"-onyyli)- 2- pyrrolidonit (7)
Liekillä kuivattuun, typellä täytettyyn pulloon pantiin 0,1188 g (2,97 mmoolia) 60%:ista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota ja 5 ml THF:a. Tähän lietteeseen lisättiin liuos, jossa oli 0,7815 g (3,24 mmoolia) dimetyyli-(3-fenyylipropan-2-onyyli)-fosfonaattia 5 ml:ssa THF:a. Vedyn kehittämisen lakattua syintyi valkea suspensio, jota sekoitettiin siivitoista minuuttia. Tähän suspensioon lisättiin 0,6894 g (2,70 mmoolia) 1-7'-metyyliheptanaatto)-5/3 -formyyli-2-pyrrolidonia (6) 10 ml:ssa THF:a 1 minuutin kuluessa. Viiden minuutin kuluessa reaktioseos muuttui kirkkaan keltaiseksi liuokseksi ja sitä sekoitettiin vielä kaksi tuntia. Reaktioseoksen pH säädettiin jääetikkahapolla arvoon 5. Liuotin poistettiin va-kuumissa ja jäännös liuotettiin 100 mitään etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos uutettiin 2 x 10 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, 3 x 10 ml:11a vettä ja kerran 10 ml:11a kylläs- so 70009 tettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,142 keltaista öljyä. Tämä raakatuote kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 35 g E. Merck’in silikageeliä etyyliasetaatilla täytettynä. Eluoimalla etyyliasetaatilla ja kokoamalla automaattisesti talteen 10 ml:n fraktioin tuote voitiin puhdistaa.
Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,614 g otsikon yhdistettä (7) värittömänä öljynä (saanti lähtöalkoholista laskien 61%).
NMR T-60 (DCC1-) s. cT 7,33 ppm (5H), dofd. cT 6,73 ppm J =7h
O .1 Z
J2 =16hz, d. 6,60 ppm J2=16hz (2H), m. d~ 4,27 ppm keskus (1H), s. cT3,93 (2H), s. cf 3,73 ppm (3H), osaspektri.
IR (CHClg-liuos) 2980, 2900, 2840, 1725, 1685 (sh), 1675, 1625, 1250-1200 cm"1.
MS, LKB9000 (m/e %) 70eV 372-20%, 371-82%, 252-96%, 226-24%, 194-35%, 12eV 372-18%, 371-100%, 252-24%, 226-39%.
Esimerkki 6 1—( 7 ' -metyyliheptanaatto)-5 fh -(3'1-hydroksi-4"-fenyylibut-l1'- enyyli)-2-pyrrolidoni (8)
Liekillä kuivattuun pulloon, joka oli varustettu magneettisella sekoittajalla, lämpömittarilla ja täytetty typellä, lisättiin 0,5784 g (1,56 mmoolia 1-(7'-metyyliheptanaatto)-5-(4"-fenyyli-but-l,,-en-3"-onyyli)-2-pyrrolidonia (7) 20 ml:ssa kuivaa THF:a. Kirkas väritön liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja tiputtamalla lisättiin 15 minuutin kuluessa 1,56 ml (1,56 mmoolia) litiumtrietyyli-boorihydridiä käyttämällä käsiruiskua, neulaa ja seerumilasia. 1 tunnin kuluttua TLC-analyysi osoitti, että lähtöaineenonia ei ollut jälellä, joten reaktio keskeytettiin lisäämällä jääetikkahappoa kunnes pH oli 5, minkä jälkeen seurasi liuottimen poistaminen vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja tämä orgaaninen liuos uutettiin sitten kerran 10 ml:11a puoliksi kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 4x10 ml:11a vettä ja kerran 10 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 700 mg raakaa tuotetta. Tämä tuote 70009 kromatografoitiin kolonnissa, jossa oli 9 g silikageeliä etyyliasetaatissa. Eluoimalla etyyliasetaatilla ja kokoamalla automaattisesti talteen 5 ml:n fraktioita, tuote saatiin eroitetuksi epäpuhtauksista. Yhdistämällä tuotefraktiot ja poistamalla liuotin vakuu-missa saatiin 0,298 g otsikon yhdistettä (8) värittömänä öljynä (saanto 51%).
NMR T-60 (DCClg) s. cf 7,37 ppm (5H), d. cf 5,72 ppm J =7 hz, d. cf 5,62 ppm = 7 hz (2H), m 4,67 - cf* 4,33 ppm, m. ti" 4,30 - <P 3,83 ppm (2H), s. << 3,73 ppm (3H), d. cΓ 2,90 ppm Jj = 6 hz (2H), osaspektri.
IR(HCCl3-liuos) 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250 - 1200 cm”1.
Esimerkki 7 1-(61 . karboksiheksyyli)-5 /^-( 3''-hydroksi-4"-f enyylibut-l"- enyyli)-2-pyrrolidoni (9)
Liuokseen, jossa oli 69 mg (0,185 mmoolia) 1-(7-metyylihepta-naatto)-5 f% -(3-hydroksi-4-fenyylibut-l-enyyli)-2-pyrrolidonia (8) 3 ml:ssa metanolia lisättiin 0,185 ml (0,185 mekv.) 1-norm. natrium-hydroksidia. Reaktioliuosta kiehutettiin sitten yön ajan ja sen jälkeen neutraloitiin lisäämällä jääetikkahappoa kunnes pH oli 4. Liuotin poistettiin vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos uutettiin 2 x 2 ml: 11a vettä ja kerran 2 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (9) keltaisena öljynä; 59,4 mg, saanto 89%.
NMR T-60, DCC13, s. cf 7,33 ppm (5H), b.s. <f 6,30 ppm keskus (1H), d. cf 5,73 ppm ~ 7 hz, d. cf* 5,6 ppm = 7 hz (2H), m. <f* 4,6 - cf 3,2 ppm (4H), d. cf 2,93 ppm = 7 hz (2H), (osaspektri).
IR, HCC1 -liuos, 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200 -1 d cm
Esimerkki 8 32 70009 1- (71 -metyy liheptanaatto) -5 /$ - (4 n-f enoksibut-ll,-en-3"-onyyli) - 2- pyrrolidoni (10)
Liekillä kuivattuun pulloon, joka oli täytetty typellä, pantiin 22 mg (0,55 mmoolia) natriumhydridin mineraaliöljydispersiota ja 5 ml THF:a. Tähän lietteeseen lisättiin liuos, jossa oli 1549 g (0,6 mmoolia) dimetyyli-(3-fenoksipropan-2-onyyli)fosfonaattia 5 ml:ssa THF:a. Vedyn kehittymisen lakattua jäljellä oli kirkas, vaaleankeltainen liuos, jota sekoitettiin viisitoista minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin minuutin kuluessa 0,1277 g (0,5 mmoolia) 1-7'-metyyliheptanaatto)-5-formyyli-2-pyrrolidonia (6) 5 ml:ssa THF:a. Viidessä minuutissa reaktioseoksesta oli tullut kirkas keltainen liuos ja sitä sekoitettiin vielä kaksi tuntia . Reaktio keskeytettiin lisäämällä jääetikkahappoa kunnes pH oli 5. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos uutettiin .2x5 ml: 11a kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta, 2x5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,231 g keltaista öljyä. Tämä raakatuote kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 25 g E. Merck'in silikageeliä sykloheksaanissa. Eluoimalla 50%:11a kloroformin sykloheksaaniliuoksella ja keräämällä 10 ml fraktioita tuote saatiin puhdistetuksi. Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 53,6 g otsikon yhdistettä (10) (28% lähtöalkoholista laskien).
NMR T-60 (DCC13), m. <T 7,40-6,70 ppm (5H), m. cT 6,7 - 6,33 ppm (2H), s. cf 4,67 ppm (2H), m. ci 4,40-3,97 ppm (1H), s. cf 3,67 ppm (3H), osaspektri.
Esimerkki 9 70009 1-(71-metyyliheptanaatto)-5 -(3"-hydroksi-4"-fenoksibut-1- enyyli)-2-pyrrolidoni (11)
Liekillä kuivattuun pulloon, joka oli varustettu magneetti-sekoittajalla lämpömittarilla ja joka oli typen täyttämä, lisättiin 0,1046 g (0,27 mmoolia) 1-7’-metyyliheptanaatto)-5-(4"-fenoksibut-l"-en-3"-onyyli)-2-pyrrolidonia (10) 5 ml:ssa kuivaa THF:a. Kirkas väritön liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja tiputtamalla lisättiin 15 minuutin kuluessa 0,27 ml (0,27 mmoolia) litiumtrietyyliboori-hydridiä käyttämällä käsiruiskua, neulaa ja seerumilasia. TLC-ana-lyysi osoitti tunnin kuluttua lähtöaine-enonin kadonneen, joten reaktio keskeytettiin lisäämällä jääetikkahappoa kunnes pH oli 5, minkä jälkeen seurasi liuottimen poistaminen vakuumissa. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja tämä orgaaninen liuos uutettiin sitten kerran 5 ml:11a puoliksi kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta, kerran 10 ml:11a vettä ja kerran 10 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, joilloin saatiin 101 mg raakaa tuotetta. Tämä tuote kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 25 g silikageeliä bentseenissä. Eluoimalla etyyliasetaatilla ja kokoamalla automaattisesti talteen 5 ml:n fraktioita, tuote saatiin puhdistetuksi epäpuhtauksista, mutta epimee-rit eivät eroittuneet. Yhdistämällä tuotefraktiot ja poistamalla liuotin vakuumissa, saatiin 85,6 mg otsikon yhdistettä (11) (saanto 8 2%).
NMR T-60 (DCC1 ) m. cd"7,54 - 6,82 ppm (5H), m cT5,94 - 5,73 ppM (2H), m. cf* 4,79 - 4,43 ppm (1H) , m. ef 4,33 - 3,94 ppm (3H) , s. cf 3,70 ppm (3H), osaspektri.
IR (CHCl3-liuos) 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200-1250 cm-1.
Esimerkki 10 34 70009 1-(61-karboksiheksyyli)-5 3"-hydroksi-4 *-fenoksibut-1"- enyyli)-2-pyrrolidoni (12)
Liuokseen, jossa oli 50 mg (0,128 mmoolia) 1-(7'-metyylihepta-naatto)-5 /3 -(3"-hydroksi-4"-fenoksibut-l"-enyyli)-2-pyrrolidonia (11) 3 ml:ssa metanolia lisättiin 0,128 ml (0,128 mmoolia) 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioliuosta kiehutettiin yön ajan ja neutraloitiin sitten pH:arvoon 4 lisäämällä jääetikkahappoa. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja öljymäinen jäännös liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos uutettiin 2x2 ml:11a vettä ja kerran 2 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (12) keltaisena öljynä; 48,0 mg (saanto 99%).
NMR T-60 (DCC13) m. cf 7,40 - 6,82 ppm (5H), m. cf 6,73 - 6,17 ppm (2H), m. d> 5 , 87 - 5,7 0 ppm (2H), m. cf 4,7 - 4,4 ppm (1H), m. d~ 4,23 - 3,88 ppm (3H), osaspektri.
IR (HCC13“liuos) 3,600-2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200, 1250 cm ^.
Esimerkki 11 l-(7 *-metyyliheptanaatto)-5 /3 -( 3''-tetrahydropyran-2" '-yyli- oksi-4"-fenyylibut-l-enyyli)-2-pyrrolidoni (13)
Liekillä kuivattuun, typellä täytettyyn pulloon pantiin 128 mg (0,342 mmoolia) 1-(7'-metyyliheptanaatto)-5 /3 -(3"-hydroksi-4"-fenyylibut-l-enyyli)-2-pyrrolidonia (9) ja 5 ml metyleenikloridia. Tähän liuokseen, jonka lämpätila oli 0°C - 5°C, lisättiin sitten 0,062 ml (0,684 mmoolia) uudelleen tislattua dihydropyraania ja 3 mg p-tolueenisulfonihappoa. Liuoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiinn yön ajan. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen laimentamalla 10 ml:11a etyyliasetaattia, uutettiin 2x2 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kerran 5 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vakkumissa, jolloin saatiin 0,135 g keltaista öljyä. Tämä kromato- 35 70009 grafioitiin kolonnissa käyttämällä 15 g Merck'in silikageeliä kloroformissa. Eluoimalla litralla kloraformia poistettiin ei-polaa-riset epäpuhtaudet. Eluoimalla 2-prosenttisella metanolin kloro-formiseoksella ja keräämällä automaattisesti talteen 10 ml:n fraktioita, tuote saatiin eroitetuksi ja puhdistetuksi. Yhdistämällä tuo-tefraktiot ja poistamalla liuotin vakuumissa, saatiin 0,1756 g otsikon yhdistettä (13) keltaisena öljynä.
NMR T-6 0 (DCC13) s. <ä~ 6,3 4 ppm (5H), m. cT 5,7 7 - 5,37 ppm (2H) , m. d* 5,13 - 4,80 ppm (1H) , s . d" 3,7 ppm ( 3 H) , osaspektri.
Esimerkki 12 1-(71 -metyy liheptanaatto) -5^3 - ( 3 11-t etrahydropyran - 2 " 1 -yy Iloksi-411-f enyylibutyy1i)-2-pyrrolidoni (14)
Liuokseen, jossa oli 156,5 mg (0,342 mmoolia) 1-(7'-metyyli-hept anaatto) -5^ - ( 3 "-tetrahydropyran- 2 " ' - yylioksi - 4"-f enyy libut-1 -enyyli)-2-pyrrolidonia (13) 10 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 31 mg 10%:ista palladium-puuhiili-katalysaattoria ja koko seos pantiin Parr'in vetypelkistyslaitteeseen ja ravisteltiin 50 lb:n (23 kg:n) vetypaineessa 4 tuntia. Sen jälkeen liete suodatettiin Celite'n läpi katalysaattorin poistamiseksi ja liuotin poistettiin suodoksesta, jolloin saatiin 158,2 mg otsikon yhdistettä (14).
NMR T-6 0 (DCC13) s. cT 7,33 ppm (5H), m. cf 5,13 - 4,67 ppm (1H), m. cf~4,57 - 4,33 ppm (1H) , s . cT" 3,73 ppm ( 3H) , osaspektri .
Esimerkki 13 1- ( 6 ' .karboksiheksyyli)-5 - ( 3"-tetrahydropyran-2 " 1 -yylioksi- fenyylibutyyli)-2-pyrrolidoni (15)_
Liuokseen, jossa oli 1582 mg (0,342 mmoolia) 1-/7'-metyyliheptanaatto) -5“(3"-tetrahydropyran-2"'-yylioksi-4"-fenyylibuta-tyyli)-2-pyrrolidonia (14) 5 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,342 ml (0,342 mmoolia) 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioliuosta kiehutettiin yön ajan ja neutraloitiin sitten pH-arvoon 4 lisäämällä jää-etikkahappoa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos uutettiin 70009 2x2 ml :11a vettä ja kerran 2 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (15) keltaisena öljynä; 134,2 mg (saanto 89%).
NMR T-60 /DCCl^) s. g 7,37 ppm (5H), m. d~ 4,4 - 3,2 ppm, m.
<5 2,92 (2H), osaspektri.
Esimerkki 14 1- ( 6 ' karboksiheksyyli )-5 ^3 -( 3,’-hydroksi-3-fenyylibutanvyli)~ 2- pyrrolidoni (16) ( 8-at sa-ll-deshydroksi-16-fenyyli-16- i\J-tetranor-PGE 16).
Liuosta, jossa oli 134,2 mg (0,3 mmoolia) yhdistettä (15), sekoitettiin yön ajan typen suojaamana huoneen lämpötilassa 5 ml: ssa seosta, jossa oli suhteessa 65:35 etikkahappoa ja vettä. Sen jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa haihduttamalla käyttämällä öljyvakuumipumppua, ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti bentsee-nin kanssa. Sen jälkeen raaka tuote kromatografioitiin käyttämällä 15 g ARCC7-silikageeliä ja elumioimalla 2%:11a metanolin kloroformi-liuoksella, jolloin saatiin 82 mg otsikon yhdistettä (16).
NMR T-60 (DCC13) s. <5"7,17 ppm (5H), m. d~3,2 - 4,0 ppm (3H), d. cf 2,77 ppm, = 7 hz (2H), osaspektri.
IR (HCCl3-liuos) 3600-3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm-1.
Claims (1)
- 37 70009 Menetelmä kaavan (I) mukaisten uusien 1,5-disubstituoitu-2-pyrrolidoniyhdisteiden ja niiden C5-epimeerien valmistamiseksi, joilla on prostaglandiinin kaltaisia biologisia ominaisuuksia X ^ ^ ^ f'1? ^ H Y R’ M jossa kaavassa Q on -COOK, jolloin R on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos, M on Η^,,ν0Η tai H(X H, ja R' on fenyyli tai f enoksi, tunnettu siitä, että pelkistetään kaavan (II) mukainen pyrrolidoni-välituote Λν/\- (II) "ΜΎ"'· jossa Q, Z ja Rf merkitsevät samaa kuin edellä, 3"-oksoryhmän muuttamiseksi alfa-hydroksi- tai beta-hydroksi-ryhmäksi, ja mahdollisesti esteröidään kaavan (I) pyrrolidoniyhdiste, jossa Q on karbo-alkoksi, tai mahdollisesti hydrolysoidaan kaan (I) mukainen pyrrolidoniyhdiste, jossa Q on karboalkoksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on -C00H.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71236276A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
US71236276 | 1976-08-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI772376A FI772376A (fi) | 1978-02-07 |
FI70009B true FI70009B (fi) | 1986-01-31 |
FI70009C FI70009C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=24861795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI772376A FI70009C (fi) | 1976-08-06 | 1977-08-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5321159A (fi) |
AR (1) | AR217080A1 (fi) |
AT (1) | AT362887B (fi) |
AU (1) | AU508007B2 (fi) |
BE (1) | BE857506A (fi) |
BG (1) | BG31073A3 (fi) |
CA (1) | CA1077948A (fi) |
CH (1) | CH624934A5 (fi) |
CS (1) | CS221269B2 (fi) |
DD (2) | DD143768A5 (fi) |
DE (1) | DE2735904A1 (fi) |
DK (1) | DK352077A (fi) |
ES (2) | ES461388A1 (fi) |
FI (1) | FI70009C (fi) |
FR (1) | FR2369260A1 (fi) |
GB (2) | GB1556570A (fi) |
GR (1) | GR68688B (fi) |
HU (1) | HU180273B (fi) |
IE (1) | IE45505B1 (fi) |
IL (1) | IL52615A (fi) |
LU (1) | LU77936A1 (fi) |
NL (1) | NL7708637A (fi) |
NO (1) | NO772752L (fi) |
NZ (1) | NZ184806A (fi) |
PH (1) | PH17398A (fi) |
PL (2) | PL112931B1 (fi) |
PT (1) | PT66891B (fi) |
SE (1) | SE423813B (fi) |
SU (3) | SU703016A3 (fi) |
YU (1) | YU192577A (fi) |
ZA (1) | ZA774704B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5695569A (en) * | 1979-12-27 | 1981-08-03 | Canon Inc | Forming method for bar lens sphere face |
US4321201A (en) * | 1980-09-22 | 1982-03-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Optically active tert-alkyl 7-(2-oxo-5-carbonyloxypyrrolidinyl) heptanoates |
JPS59137224A (ja) * | 1983-01-25 | 1984-08-07 | Mitsubishi Electric Corp | 電気鉄道用き電電圧補償装置 |
IL141120A0 (en) | 2000-01-31 | 2002-02-10 | Pfizer Prod Inc | Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure |
AU2001290250A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient |
CZ20031257A3 (cs) * | 2000-11-27 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Selektivní agonisty receptoru EP4 při léčení osteoporosy |
PT1417975E (pt) * | 2001-07-23 | 2011-05-30 | Ono Pharmaceutical Co | Medicamentos que cont?m um agonista de ep4 como princ?pio activo destinados a doen?as associadas a perda de massa ?ssea |
EP1487437B1 (en) * | 2002-03-18 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of diseases |
US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
US7256211B1 (en) * | 2003-01-21 | 2007-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medical use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
JPS511460A (en) * | 1974-06-24 | 1976-01-08 | Tanabe Seiyaku Co | 22 piroridonjudotaino seiho |
JPS514166A (ja) * | 1974-06-28 | 1976-01-14 | Tanabe Seiyaku Co | 22piroridonjudotaino seiho |
US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
DE2528664A1 (de) * | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-07-27 SE SE7708642A patent/SE423813B/xx unknown
- 1977-07-27 CA CA283,598A patent/CA1077948A/en not_active Expired
- 1977-07-28 GR GR54058A patent/GR68688B/el unknown
- 1977-07-28 IL IL52615A patent/IL52615A/xx unknown
- 1977-08-01 AU AU27515/77A patent/AU508007B2/en not_active Expired
- 1977-08-02 NZ NZ184806A patent/NZ184806A/xx unknown
- 1977-08-02 PH PH20060A patent/PH17398A/en unknown
- 1977-08-04 PT PT66891A patent/PT66891B/pt unknown
- 1977-08-04 NL NL7708637A patent/NL7708637A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 ZA ZA00774704A patent/ZA774704B/xx unknown
- 1977-08-05 ES ES461388A patent/ES461388A1/es not_active Expired
- 1977-08-05 CS CS775202A patent/CS221269B2/cs unknown
- 1977-08-05 NO NO772752A patent/NO772752L/no unknown
- 1977-08-05 GB GB43588/78A patent/GB1556570A/en not_active Expired
- 1977-08-05 FI FI772376A patent/FI70009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 DD DD77213369A patent/DD143768A5/de unknown
- 1977-08-05 LU LU77936A patent/LU77936A1/xx unknown
- 1977-08-05 AR AR268699A patent/AR217080A1/es active
- 1977-08-05 HU HU77PI587A patent/HU180273B/hu unknown
- 1977-08-05 SU SU772511155A patent/SU703016A3/ru active
- 1977-08-05 YU YU01925/77A patent/YU192577A/xx unknown
- 1977-08-05 GB GB33002/77A patent/GB1556569A/en not_active Expired
- 1977-08-05 IE IE1641/77A patent/IE45505B1/en unknown
- 1977-08-05 DK DK352077A patent/DK352077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 BG BG7737109A patent/BG31073A3/xx unknown
- 1977-08-05 FR FR7724290A patent/FR2369260A1/fr active Granted
- 1977-08-05 DE DE19772735904 patent/DE2735904A1/de not_active Ceased
- 1977-08-05 DD DD77200468A patent/DD136135A5/xx unknown
- 1977-08-05 CH CH964677A patent/CH624934A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 BE BE1008318A patent/BE857506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-06 JP JP9458977A patent/JPS5321159A/ja active Granted
- 1977-08-08 PL PL1977215666A patent/PL112931B1/pl unknown
- 1977-08-08 AT AT0579477A patent/AT362887B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 PL PL77200124A patent/PL200124A1/xx unknown
-
1978
- 1978-07-01 ES ES471349A patent/ES471349A1/es not_active Expired
- 1978-10-11 SU SU782672200A patent/SU818480A3/ru active
- 1978-10-17 SU SU782674602A patent/SU850000A3/ru active
-
1979
- 1979-09-03 JP JP54112743A patent/JPS585196B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4177346A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones | |
US4304907A (en) | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs | |
US3932389A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins | |
JPH02167248A (ja) | カルバサイクリン製造中間体 | |
FI70009B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
CA2012081C (en) | 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi 2 derivatives | |
US4123463A (en) | 2-Decarboxy-2-alkylketone prostaglandins | |
US4018804A (en) | Intermediate for synthesis of Thromboxane B2 | |
US4107427A (en) | Process and intermediates for preparing Thromboxane B1 | |
US4048194A (en) | 6α-Methoxy-4α-hydroxy-2β-hydroxymethyl-3.alpha.-tetrahydropyranacetic acid 4α γ-lactone ethers and acylates | |
KR840000964B1 (ko) | 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
US4092349A (en) | 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins | |
FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
NO754195L (fi) | ||
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
US4052552A (en) | Thromboxane b analogs | |
KR810000657B1 (ko) | 피롤리돈 화합물의 제조방법 | |
US4169849A (en) | 11-desoxy-15-thiaprostaglandins | |
US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
US4148804A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) 11-desoxy-15-thiaprostaglandins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |