Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym Rl oznacza grupe etylowa, n-propylowa lub allilowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki albo grupe SO2, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a linia przerywana oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiazania, oraz ich dopuszczalnych w framacji addycyj¬ nych soli z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia nowa grupe wyjatkowo silnych inhibitorów prolaktyny i leków do leczenia choroby Parkinsona, nalezacych do pochodnych ergoliny.Zwiazki zawierajace cykliczny uklad ergoliny o wzorze 1 wykazuja niespodziewanie rózno¬ rodna aktywnosc farmakologiczna. Np., wiele amidów kwasu lizergowego, to znaczy 8/J-karboksy- 6-metylo-9-ergolenu, posiada cenne i wyjatkowe wlasciwosci farmakologiczne.Nazwa zwyczajowa „ergolina" odnosi sie do struktury przedstawionej wzorem 1, natomiast zwiazek zawierajacy podwójne wiazanie w pozycji 9, 10, nazywany jest raczej 9-ergolenem niz 9,10- dwudehydroergolina. Nazwa D-ergolina, D-8-ergolen lub D-9-ergolen dotyczy specyficznych zwiazków. Litera „D" wskazuje, ze atom wegla w pozycji 5 ma konfiguracje absolutna R, i ze atom wodoru znajduje sie w polozeniu /3, to jest ponad powierzchnia pierscienia.We wspólczesnym nazewnictwie istnieje tendencja do opuszczania symbolu „D", gdyz nowe syntetyczne ergoliny lub ergoleny sa pochodnymi produktów naturalnych, takich jak kwas lize- rgowy lub elimoklawina, które wszystkie maja konfiguracje R (seria D) i ta konfiguracja przy atomie wegla w pozycji 5 zostaje utrzymana. Zrozumialejest wiec,ze wszystkie zwiazki ergolinowe lub ergolenowe omawiane w niniejszym opisie maja konfiguracje R, niezaleznie od tego czy ich nazwe rodzajowa poprzedza symbol „D".Do aktywnych farmakologicznie amidów kwasu lizergowego naleza naturalne alkaloidy pobudzajace skurcze macicy, takie jak erkornina,ergokryptyna,ergonowina,ergokrystyna,ergo- zyna, ergotamina oraz syntetyczne alkaloidy, takie jak metergina, lub syntetyczne zwiazki halucy¬ nogenne, takie jak dwuetyloamid kwasu lizergowego lub LSD. Amidy 6-metylo-8-karboksyergoli- ny, znane jako dwuwodorowane alkaloidy sporyszu sa czynnikami pobudzajacymi skurcze macicy o mniejszej mocy i równiez mniejszej toksycznosci niz same alkaloidy sporyszu. Ostatnio Clemens, Semonsky, Meites i ich wspólpracownicy stwierdzili, ze wiele leków pochodnych alkaloidów sporyszu wykazuje dzialanie hamujace prolaktyne. Przykladem takich leków sa ergokornina,2 120 849 dwuwodoroergokornina, 2-bromo-a-ergokryptyna i D-6-metylo-8-cyjanometyloergolina. Nie¬ które z nowych odkryc w dziedzinie chemii ergoliny znalezc mozna w nastepujacych pracach: Nagasawa i Meites, Proc. Soc. ExpYl, Biol. Med., 135, 469(1970); Lutterbecki wsp.,Brit,Med. J., 228 (24 lipca 1971); Heuson i wsp., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coli. Czech.Chem. Commun., 33, 577 (1968); Nature, 221, 666 (1969); Seda i wsp., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971); Mantle i Finn, J.Reprod. Fert., 24, 441 (1971); Semonsky iwsp.,Coli.Czech.Chem. Comm., 36, 2200(1971);Schser i Clemens, Endocr., 90, 285-288 (1972) Clemens i Schser, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139,659-662 (1972); Bach i Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974) oraz Sweeney, Clemens, Kornfeld i Poore, 64th Annual Mesting, American Association for Cancer Research, kwiecien 1973. Do ostatnich opisów patentowych z dziedziny ergolin lub pochodnych kwasu lizergowego naleza opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3923812, 3929 796, 3944582, 3934 772, 3954988, 3957785, 3 9*59 288, 3 966 739, 3 968 111 i 4 001 242.Choroba Parkinsona, zwana takze drzaczka porazenna, zostala po raz pierwszy opisana w l|oncti XVIII wieku. Charakterystyczne objawy tej choroby to drzenie, sztywnienie miesni i utrata odruchów utrzymujacych wlasciwa postawe. Choroba zwykle postepuje powoli z przerwami w ciagu 10 do 20 lat zanim wystapia objawy powodujace niewydolnosc. Okreslenie „choroba Parkin¬ sona" lub „zespól Parkinsona" dotyczy nie tylko choroby Parkinsona ale takze parkinsonizmu wywolywanego lekami i zapaleniem mózgu. Leczenie choroby Parkinsona polega na terapii objawowej, podtrzymujacej i lagodzacej. Chorobe Parkinsona leczy sie za pomoca róznych czynni¬ ków przeciwcholinergicznych, które wykazuja wieksza skutecznosc dzialania w stosunku do sztywnienia i akinezy niz w stosunku do drzenia.Ostatnio stosuje sie 1-dopa /1-dwuhydroksyfenyloalanina/, poniewaz stwierdzono zmiany w zawartosci katecholoaminy w mózgu pacjentów cierpiacych na chorobe Parkinsona. Niestety 1-dopajest szybko metabolizowana. W zwiazku z tym sugeruje sie stosowanie inhibitorów monoa- minooksydaz dla opózniania degradacji mózgowych katecholoamin. Stosowanie 1-dopa lacznie z inhibitorem dekarboksylazy mialo takze na celu zwiekszanie poziomu 1-dopa w mózgu i tym samym lagodzenie objawów choroby Parkinsona. Corrodi i wsp. sugeruja takze, ze niektóre pochodne alkaloidów sporyszu, takie jak otrzymywane ze zródel naturalnych ergokornina, sa bezposrednimi stymulantami receptorów dopaminy o przedluzonym dzialaniu i moga miec tym samym wartosc w leczeniu choroby Parkinsona (J. Pharm. Pharmac, 25, 409 /1973/). Johnson i wsp. dyskutuja w Experientis, 29, 763 (1973) obserwacje CorrodTego i wsp., ze ergokornina i 2-bromo-a-ergokryptyna stymuluja receptory dopaminy i rozciagaja ich obserwacje na inne alka¬ loidy sporyszu. TreverW. Stone potwierdzil w Brain Research, 72, 1977 (1974)powyzsze doswiad¬ czenia i podal dalsze dowody swiadczace o tym, ze alkaloidy sporyszu wykazuja dzialanie stymulujace receptory dopaminy.Wiekszosc dotychczasowych modyfikacji chemicznych w dziedzinie alkaloidów sporyszu polega na otrzymywaniu syntetycznych amidów kwasu lizergowego, wykazujacych pewne, lecz nie wszystkie wlasciwosci jednego lub kilku naturalnych alkaloidów. Nawet w najnowszych badaniach poswieconych poszukiwaniu inhibitorów prolaktyny nie oddzialywujacych na centralny uklad nerwowy, uwaga chemików jest skierowana na modyfikacje w pozycji 8 ergoliny.Ukazalo sie jednak równiez kilka publikacji opisujacych wymiane grupy 6-metylowej w ergolinie na inne grupy, zwlaszcza wyzsze grupy alkilowe. Fehr, Stadler i Hoffman opisujaw Helv.Chim. Acta. 53, 2197 (1970) reakcje estrów metylowych kwasu lizergowego i dwuwodorolizergo- wego z bromocyjanem. Otrzymana pochodna 6-cyjanowa poddawano reakcji z pylem cynkowym w kwasie octowym, otrzymujac odpowiednia 6-nor-pochodna, która alkilowano, np. jodkiem etylu, w wyniku czego otrzymywano mieszanine estru metylowego kwasu 6-nor-6-etylolizergowego i odpowiedniego estru metylowego kwasu izolizergowego. Otrzymywano takze 6-etylo-8/?- metoksykarbonyloergoline, czyli ester metylowy kwasu 6-etylo-9,10-dwuwodorolizergowego.Zadna z tych pochodnych nie ma praktycznego znaczenia.Bernardi i wsp. opisali w IlFarmaco Ed. Sci., 30, 789 (1975) otrzymywanie kilku analogów alfa-blokers nicergoliny. Zwiazkami wyjsciowymi byly takie jak l-metylo-6-etylo/aililo lub cyklopropylometylo/-8^3-hydroksymetylo-10a-metoksyergolina. Zwiazki te przeksztalcano w odpowiednie pochodne lOa-metoksy-80-5-bromonikotynylometylowe/. Ostatnio, Krepelka, Army, Kotva i Semonsky opisali w Coli. Czech. Chem. Commun., 42, 1209 (1977) otrzymywanie120 849 3 6-alkiIowych analogów 8/?-cyjanometyloergoliny i 8/J-metyloergoliny /6-norfestuklawiny/, takich jak pochodne 6-etylowe, 6-n-propylowe, 6-izopropylowc, 6-n-butylowe, 6-izobutylowe i 6-n- heptylowe.Zwiazki te wykazuja w porównaniu z pochodnymi 6-metylowymi zwiekszone o rzad wielkosci dzialanie hamujace wydzielanie sie mleka i rozpoczynanie procesu chorobowego u szczurów.Autorzy zapowiadaja szczególowy opis tych testów biologicznych. Cassady i Floss opisali w Lloydia, 40, 90 (1977) otrzymywanie pochodnych 6-alkilowych elimoklawiny /6-metylo-8- hydroksymetylo-8-ergolenu/.Zgodnie z ich danymi, efekt hamowania prolaktyny zwieksza sie wraz ze wzrostem wielkosci grupy alkilowej w pozycji 6 od metylowej do propylowej, ale zanika w przypadku grupy butylowej.Niwaguchi i wsp. opisali w J. Pharm. Soc. (Japonia, YakugakuZaschi), 96, 673 (1976) otrzymywa¬ nie dwuetyloamidu kwasu 6-norlizergowego, który nastepnie alkilowano, otrzymujac odpowied¬ nio 6-allilowa, 6-etylowa i 6-n-propylowa pochodna LSD. Badania farmakologiczne tych zwiazków opisali Hashimoto i wsp. w Europ. J. Pharm., 45, 341 (1977).W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 920 664 opisano otrzymywanie D-2-chlorowco-6- alkilo/metylo, etylo, n-propylo/-8/J-cyjanometyloergolin droga demetylowania odpowiednich pochodnych 6-metylowych i nastepnie powtórnego alkilowania w sposób podany przez Fehr's i wsp. w cytowanej uprzednio pracy. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3901 894 przedsta¬ wiono otrzymywanie 6-metylo-8/J-metylotiometyloergolin, ewentualnie podstawionych w pozycji 2 atomem chloru lub bromu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3959288 opisano analogi zwiazków 8-metoksymetylowych.Wiekszosc z powyzszych ergolin lub ergolenów nalezy do aktywnych inhibitorów prolaktyny.Niektóre z tych zwiazków moga byc uzyteczne w leczeniu choroby Parkinsona, np. a- bromoergokryptyna (bromokryptyna), co zostalo opisane w Brit. J. Clin, Pharm., 3, 571 (1976) i Brit. Med. J., 4, 442 (1974), oraz lergotril (Neurology, 25, 495 /1975/).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowa grupe pochodnych 8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym Y, X i R1 maja wyzej podane znaczenie, stanowiacych wyjatkowo silne inhibitory prolaktyny i leki do leczenia choroby Parkinsona.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze Rl-X\ w którym X1 oznacza atom chlorowca, a R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 20-50°C i w obecnosci zasady, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe SO2 mozna równiez wytwarzac stosujac wariant sposobu wedlug wynalazku, którego cecha jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom siarki, a Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze R!-Xl, w którym X1 oznacza atom chlorowca, a R!ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, w temperaturze 2O-50°C i w obecnosci zasady, a nastepnie powstaly zwiazek utlenia sie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól z kwasem.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze ogólnym 2 sa sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, kwas azotawy i fosforawy, a takze sole nietoksy¬ cznych kwasów organicznych, takich jak jedno- i dwukarboksylowe kwasy alifatyczne, kwasy fenyloalkanokarboksylowe, hydroksyalkanokarboksylowe, alkanodwukarboksylowe, kwasy aro¬ matyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.Przykladem dopuszczalnych w framacji soli sa takie jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiar¬ czan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek,jodek, fluorek, octan, propionian,nonanokarboksy- lan, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kaprynian, enantan, propiolan, szczawian, malo- nian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, fenylohydroksymetanokarbo-4 120 849 ksylan, etynodwukarboksylan-1,2, butynodwukarboksylan-1,4, benzoesan, chlorobenzoesan, metyloben/oesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan,ftalan, tereftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, 0-hydroksymaslan, glikolan, jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftalenosulfonian-1, naftalenosulfonian-2 Stosowanymi srodkami alkilujacymi sa np. halogenki etylowe, n-propylowe lub allilowe.Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami sa polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, acetonitryl lub nitrometan. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-50°C. Odpowiednimi zasadami, które mozna stosowac w mieszaninie reakcyjnej do wiazania kwasu, sa nierozpuszczalne zasady nieorganiczne, takie jak weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wodorotlenek sodowy, oraz rozpuszczalne zasady takie jak trzeciorzedowe aminy, zwlaszcza trzeciorzedowe aminy aromatyczne, np. pirydyna.Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R! oznacza grupe n-propylowa, Y oznacza atom siarki, a X i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie. Szczególnie korzystne sa zwiazki, w których R' oznacza grupe n-propylowa,Y oznacza atom siarki, X oznacza atom wodoru a przerywana linia ma wyzej podane znaczenie. Inna korzystna grupa zwiazków sa zwiazki o wzorze 2, w którym przy atomie wegla w pozycji 8 znajduje sie awierajaca siarke grupa, to znaczy takie, w których Y oznacza atom siarki lub grupe SO2, R1 oznacza grupe n-propylowa a przery¬ wana linia oznacza pojedyncze wiazanie, to znaczy zwiazek nasycony.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac poprzez przejsciowy zwiazek o wzorze 3 z wielu róznych zwiazków wyjsciowych. Jednym z latwo dostepnych zwiazków wyjsciowych jest kwas lizergowy /D-6-metylo-8/3-karboksy-9-ergolen/ wytwarzany w procesie fermentacji wybra¬ nych szczepów zgatunku Claviceps. Po zestryfikowaniu grupy karboksylowej w pozycji 8 i redukcji otrzymanego estru, uzyskuje sie pochodna 8-hydroksymetylowa. Tensam zwiazek mozna wytwa¬ rzac z elimoklawiny, innego zwiazku wyjsciowego, otrzymywanego fermentacyjnie w sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3709 891.Grupe 6-metylowa w D-6-metylo-8/}-hydroksymetylo-9-ergolenie, otrzymywanym z jakiego¬ kolwiek zwiazku wyjsciowego, mozna usuwac i zastepowac grupa etylowa, allilowa lub n- propylowa, w sposób podany w przykladzie VIII opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3920664.Zgodnie z powyzszym sposobem, bromocyjan, sam lub korzystnie z obojetnym rozpuszczalnikiem, poddaje sie reakcji z np. D-6-metylo-8/3-hydroksymetylo-9-ergolenem, otrzymujac pochodna 6- cyjanowa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji sa chlorowcoweglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla lub chlorek etylenu; weglowodory aromaty¬ czne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; oraz polarne rozpuszczalniki, takie jak dwumetyloaceta- mid, dwumetyloformamid i dwumetylosulfotlenek.Temperaturanie jest parametrem krytycznym i reakcje mozna prowadzic w zakresie tempera¬ tur od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Grupe cyjanowa mozna latwo usuwac, np. droga redukcji pylem cynkowym w kwasie octowym i otrzymywac drugorze- dowa grupe aminowa w pozycji 6. Grupe aminowa mozna alkilowac, np. jodkiem etylu w obecnosci zasady i otrzymywac D-6-etylo-80-hydroksymetylo-9-ergolan. Reakcje redukcji cyn¬ kiem w kwasie octowym prowadzi sie zwykle w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia rozpu¬ szczalnika, np. 100-120°C.Grupe cyjanowa mozna równiez odszczepiac droga kwasnej lub zasadowej hydrolizy lub mozna stosowac zamiast cynku w kwasie octowym inne srodki redukujace, takiejak nikiel Raney'a i wodór. Grupe N-metylowa mozna równiez usuwac z 9-ergolenu droga reakcji z chloromrówcza- nem, takim jak chloromrówczan metylu, chloromrówczan fenylu, chloromrówczan benzylu lub chloromrówczan trójchloroetylu, otrzymujac przejsciowy karbaminian, który nastepnie odszcze- pia sie uzyskujac pozadana drugorzedowa 6-noramine. Alkilowanie drugorzedowej aminy za pomoca np. halogenku etylu, n-propylu lub allilu albo tosylanu, prowadzi sie korzystnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, acetonitryl lub nitrometan, w temperaturze 20-50°C. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci odpowiednich zasad wiazacych kwas, takich jak nierozpuszczalne zasady nieorganiczne, np. weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wodorotlenek sodowy, lub takich jak rozpuszczalne zasady, np. trzeciorzedowe aminy, zwlaszcza aromatyczne, takie jak pirydyna.120 849 5 Nastepnie grupe 8-hydroksymetylowa estryfikuje sie latwo odszczepialna grupa, taka jak metano- sulfonylooksylowa lub p-toluenosulfonylooksylowa (pochodne mezylowe lub tosylowe).Do estryfikacji stosuje sie halogenki kwasowe lub bezwodniki, np. chlorek mezylu lub bromek p-tosylu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w aromatycznej aminie trzeciorzedowej, takiej jak kolidyna, pirydyna lub pikolina, w temperaturze 20-50°C. Grupe estrowa mozna z kolei wymieniac na grupe metylotiolowa, stosujac sposób podany w przykladzie III opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 3901 894. Podobnie grupe mezylooksylowa lub p-tosylooksylowa mozna wymieniac na grupe metoksylowa w reakcji z metanolem w zasadzie,albo na grupe metylosulfonylowa w reakcji z metanosulfinianem sodowym. Reakcje wymiany prowadzi sie tworzac najpierw sól sodowa, to znaczy metanotiolan sodowy, w reakcji z zasada, taka jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, metoksylan sodowy lub etoksylan sodowy.Jako rozpuszczalnik stosuje sie obojetny polarny rozpuszczalnik organiczny, taki jak dwume- tyloacetamid, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie zwykle do temperatury 50-100°C. Wymianegrupy mezyloksylowej lubp-tosylooksylowej na grupe metoksylowa zwykle prowadzi sie w metanolu w obecnosci czwartorzedowej zasady amoniowej.Powyzszy ciag reakcji ilustruje alkilowanie w pozycji 6 przeprowadzane przed koncowym etapem podstawiania w pozycji 8. Celem sposobu wedlug wynalazku jest odwrócenie kolejnosci omawianych dwóch etapów, w którym przed alkilowaniem w pozycji 6 przeprowadza sie wymiane grupy w pozycji 8. 9-ergoleny zawierajace grupe 8-metylosulfinylometylowa, które moga byc zwiazkami posred¬ nimi do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2 zawierajacym grupe 8-metylosulfonylomety- lowa, mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków 8-metylotiometylowych,w reakcji z nadjodanem lub podobnym czynnikiem utleniajacym, takim jak nadkwas, np. kwasnadbenzoesowy lub nadoc¬ towy, która to reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia. Zwykle stosuje sie rozpuszczalna w wodzie sól 9-ergolenu i wode jako rozpuszczalnik, oraz obojetne lub kwasne srodowisko reakcji.Takie 6-n-propylo-, 6-etylo- albo 6-allilo-8-metoksy i/lub metylosulfonylo albo metylotio- metylo/-9-ergoleny sa zwiazkami o wzorze ogólnym 2. Zwiazki te z kolei mozna chlorowac lub bromowac w pozycji 2, stosujac sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 920 664, otrzymujac zwiazki o wzorze 2, w którym Rl oznacza atom chloru lub bromu i w którym w pozycji 9 znajduje sie podwójne wiazanie. Do stosowanych w tym przypadku zwiazków chlorowcujacych nalezy N-chlorosukcynimid, N-chloroacetanilid, N-chloroftalimid, N-chloroczterochloroftalimid, 1-chlorobenzotriazol, N-chloro-2,6-dwuchloro-4-nitroacetanilid, N-chloro-2,4,6-trójchloroaceta- nilid i chlorek sulfurylu. Chlorek sulfurylu stosuje sie sam lub razem z eteratem trójfluorku boru.Dobrym rozpuszczalnikiem w reakcji chlorowcowania N-bromosukcynimidem jest dioksan. W przypadku N-chlorosukcynimidu i wiekszosci innych zwiazków z dodatnim atomem chloru, stosuje sie jako rozpuszczalnik dwumetyloformamid, natomiast w przypadku chlorku sulfurylu jako rozpuszczalniki stosuje sie chlorek metylenu, nitrometan lub acetonitryl. Reakcje prowadzi sie zwykle w pokojowej temperaturze.Powyzsza reakcje chlorowcowania omawia sie tu jako zachodzaca po innych etapach reakcji, jednak moznaja takze prowadzic przed innymi etapami reakcjh^W razie potrzeby, chlorowcowanie mozna równiez prowadzic po uwodornieniu.W sposobie wedlug wynalazku gdy X oznacza atom chloru lub bromu, chlorowcowanie prowadzi sie przed alkilowaniem.Kwas lizergowy, jeden ze stosowanych zwiazków wyjsciowych, mozna takze redukowac do kwasu dwuwodorolizergowego, stosujac znane w chemii sposoby, takiejak uwodornianie katality¬ czne w obecnosci tlenku platyny lub innego odpowiedniego katalizatora, w obojetnym rozpu¬ szczalniku, korzystnie w nizszym alkanolu. Po estryfikacji prowadzonej w znany sposób otrzymuje sie np. ester metylowy kwasu dwuwodorolizergowego. Grupe 6-metylowa mozna usuwac w opisanej uprzednio reakcji z bromocyjanem i otrzymywac drugorzedowa grupe aminowa. Grupe aminowa mozna nastepnie alkilowac jodkiem etylu, jodkiem n-propylu lub bromkiem allilu i otrzymywac zwiazek zawierajacy przy atomie azotu w pozycji 6 grupe etylowa, n-propylowa lub allilowa oraz grupe metoksykarbonylowa (estrowa) w pozycji 8.6 120849 Drugorzedowa grupe aminowa mozna takze acylowac chlorkiem acetylu lub chlorkiem propionylu, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiedni amid. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w pokojowej temperaturze. Po równoczesnej redukcji grupy amidowej przy atomie azotu w pozycji 6 i grupy estrowej w pozycji 8 za pomoca wodorku metalu, takiego jak wodorek litowo-glinowy w czterowodorofuranie w pokojowej temperaturze, otrzymuje sic D-6- etylo/ lub n-propylo/-80-hydroksymetyloergoline.Ponadto, redukcja grupy alkilowej w pozycji 6 za pomoca typowych metod, takich jak katalityczne uwodornienie, prowadzi do otrzymywania zwiazków 6-n-propylowych. Podobnie, zwiazek D-6-etylo/lub n-propylo- albo allilo-/-80-metoksykarbonylowy mozna redukowac do odpowiedniej pochodnej 80-hydroksymetylowej za pomoca wodorku metalu, takiego jak UAIH4 albo NaBH(OCH33 w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter etylowy lub czterowodorofuran, w temperaturze pokojowej, lub takiego jak NaBFU w etanolu, w temperaturze wrzenia. Pochodna mezylooksylowa otrzymuje sie w reakcji estryfikacji grupy hydroksylowego w grupie 8)3- hydroksymetylowej za pomoca chlorku metanosulfonylu. Z pochodnej tej w reakcji z sola meta¬ nolu, metanotiolu lub kwasu metanosulfinowego otrzymuje sie nasycony zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru a R1 i Y maja wyzej podane znaczenie. Kazda taka pochodna mozna chlorowac lub bromowac w pozycji 2, stosujac postepowanie opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 920 664. Otrzymuje sie wtedy zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, przerywana linia oznacza pojedyncze wiazanie a Rl i Y maja wyzej podane znaczenie. Warunki reakcji sa takie same jakie opisano dla wytwarzania odpowiednich 9- ergolenów.Powyzsze zwiazki ergolinowe mozna takze wytwarzac z elimoklawiny, innego latwo dostep¬ nego zwiazku wyjsciowego, w którym redukuje sie podwójne wiazanie w pozycji 8, otrzymujac D-6-metyIo-8j8-hydroksymetyloergoline. Podobnie jak poprzednio, w takiej samej serii reakcji wymienia sie grupe 6-N-metylowa na etylowa, n-propylowa lub allilowa, a nastepnie poprzez przejsciowy ester metanosulfonylooksylowy (metanosulfonianowy) wymienia sie grupe hydroksy- metylowa na grupe metoksymetylowa, metylosulfonylometylowa lub metylotiometylowa.Sama elimoklawine mozna takze poddawac reakcjom opisanym uprzednio dla estru metylo¬ wego kwasu lizergowego, takim jak usuwanie grupy metylowej w pozycji 6 w reakcji z bromocyja- nem, usuwanie utworzonej grupy 6-cyjanowej, reakcja powstalej drugorzedowej grupy aminowej z halogenkiem alkilu lub allilu, prowadzaca do otrzymania D-6-etylo/lub 6-n-propylo albo 6-allilo/- 8-hydroksymetylo-8-ergolenu. W tym przypadku, poniewaz grupa hydroksylowa w grupie hydro- ksymetylowej jest allilowa grupa hydroksylowa mozliwe jest podstawienie chlorem, który jako atom chloru allilowy daje sie latwo wymienic na grupe metoksylowa, metylosufonylowa lub metylotiometylowa.Otrzymuje sie wtedy zwiazki o wzorze 2, w którym linia przerywana oznacza podwójne wiazanie w pozycji 8, a Y i Rl maja wyzej podane znaczenie. Korzystnym srodkiem chlorujacym dla allilowej grupy hydroksylowej jest mieszanina trójfenylofosfiny i czterochlorku wegla, ale mozna stosowac takze inne srodki chlorujace, takie jak chlorowodór, bromowodór, chlorowodorek eteru dwuetylowego, trójhalogenek fosforu lub tlenochlorek fosforu (FOCI3).W przypadku bardziej reaktywnych czynników chlorujacych nalezy tak dobierac warunki reakcji by unikac tworzenia sie niepozadanych produktów ubocznych. Podobniejak to poprzednio opisano, kazdy ze zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków, w których X oznacza atom wodoru. Chlorowanie lub bromowanie w pozycji 2 moze miec miejsce takze w przypadku innych powyzszych zwiazków przejsciowych, np. takich, które posiadaja grupe estrowa w pozycji 8. Grupa ta moze byc pózniej podstawiona grupa metoksymetylowa lub metylotiometylowa.Ewentualnie obecne podwójne wiazanie w pozycji 8 lub 9 mozna redukowac i otrzymywac zwiazek nasycony, prowadzac te reakcje w dowolnym etapie, w tym takze i w ostatnim. W procesie redukcji mozna stosowac typowe sposoby, takie np. jak katalityczne uwodornianie w obecnosci platyny lub palladu. Po redukcji otrzymuje sie zwiazki o konfiguracji 8/J.Jak wynika z przedstawionych powyzej rozwazan, kazdy z etapów procesu, to znaczy alkilo¬ wanie w pozycji 6, podstawianie w pozycji 8, chlorowcowanie w pozycji 2 lub ewentualne uwodor¬ nianie grupy 6-allilowej lub wiazania podwójnego w pozycji 8 albo 9, moze byc ostatnim etapem120849 7 wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2. Mozliwosc prowadzenia procesu w zmienionej kolejnosci poszczególnych etapów jest oczywista dla fachowców.W sposobie wedlug wynalazku ostatnim etapem jest jednak alkilowanie. Wszystkie pozostale reakcje moga przebiegac przed etapem alkilowania w dowolnej kolejnosci.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 i ich addycyjne sole z kwasami sa bialymi krystalicznymi substancjami, dajacymi sie latwo rekrystalizowac z rozpuszczalników organicznych.Dowodem uzytecznosci zwiazków o wzorze ogólnym 2 w leczeniu choroby Parkinsona jest stwierdzenie w tescie na uszkodzonych 6-hydroksydopamina szczurach, ze wykazuja one dzialanie wywolujace odruch obracania sie (skrecania). W tescie tym stosowano szczury z uszkodzonym czarnym nowoprazkowiem, przygotowane w sposób podany przez Ungerstedt'a i Arbutimotfa w Brain Res., 24, 485 (1970). Zwiazki bedace agonistami dopaminy powoduja, ze szczury obracaja sie w kólko w strone przeciwna do uszkodzonej. Po okresie opóznienia, róznym dla róznych zwiaz¬ ków, notuje sie w ciagu 15 minut ilosci obrotów. Metanosulfonian D-6-propylo-8j8- metylotiometyloergoliny wykazuje nie tylko bardzo krótkie opóznienie, wynoszace 6 lub 7 minut, ale wywoluje przecietnie 105 obrotów u kazdego szczura.Wyniki testowania tego zwiazku i innych pokrewnych zwiazków w tescie na odruch obracania sie u szczurów, przedstawiono w tablicy 1. Zwiazki rozpuszczono w wodzie i podawano szczurom dootrzewnowo. W kolumnie 1 tablicy podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 wielkosci dawki dootrzewnowej w mg/kg, w kolumnie 3 procent testowych zwierzat wykazujacych odruch obraca¬ nia sie, w kolumnie 4 opóznienie dzialania, w kolumnie 5 czas trwania dzialania i w kolumnie 6 przecietna ilosc obrotów obserwowana w ciagu pierwszych 15 minut od zakonczenia okresu opóznienia. Dla porównania podano wyniki testu dla zwiazków znanych (oznaczone gwiazdka).Jak wynika z danych porównawczych, zwiazki te sa znacznie mniej korzystne (opóznienie 30-45 minut), a w nizszych dawkach nie dzialaja wcale.Tablica 1 Dawka Ilosc szczurów Nazwa zwiazku dootrzewnowa z odruchem mg/kg obracania sie w% Metanosulfonian 0,25 100 D-6-n-propylo-8j8 1 100 -metylotiometylo- ergoliny Metanosulfonian D-6-n-propylo-8j3 1 100 -metylosulfinylo- metyloergoliny Metanosulfonian 0,25 0 D-6-metylo-80- 1 50 metylotiometylo- ergoliny* Metanosulfonian 6-metylo-8/3-me- 0,25 0 tylometoksyer- goliny* Maleinian 6-metylo-8/?-me- 1 100 tylotiometylo-er- golenu-8* Opóznienie Czas Przecietna dzialania dzialania ilosc obrotów w min. w godz. na jednego szczura 5-7 24+ 86 5-7 24+ 105 7 1 65 30-45 2 51 0 818 120849 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa takze uzyteczne jako inhibitory prolaktyny i moga byc stosowane w przypadku niewlasciwej laktacji, np. po porodzie i mlekotoku. Zwiazki powyzsze sa takze uzyteczne w leczeniu choroby Parkinsona.W ponizej opisanym tescie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 hamuja prolaktyna, co jest dowodem ich uzytecznosci w leczeniu chorób, w przypadku których pozadane jest obnizanie poziomu prolaktyny.Dorosle szczury plci meskiej, szczepu Sprague-Dawley, o ciezarze okolo 200 g, przetrzymy¬ wano w klimatyzowanym pomieszczeniu o kontrolowanym oswietleniu od godziny 6 rano do 20 wieczorem. Zwierzetom podawano do woli pokarm i wode. Kazdy szczur otrzymywal 2,0mg rezerpiny w postaci wodnej zawiesiny, droga iniekcji dootrzewnej, 18 godzin przed podaniem pochodnej ergoliny. Rezerpine podawano w celu utrzymania jednolicie podwyzszonego poziomu prolaktyny. Testowane zwiazki rozpuszczano w 10% etanolu w stezeniu 10/xm/ml, i podawano dootrzewnowo w standardowej dawce 50/um/kg. Kazdy zwiazek podawano grupie 10 szczurów, natomiast kontrolna grupa 10 szczurów otrzymywala tylko równowazna ilosc 10% etanolu. Po uplywie jednej godziny od podania zwiazku szczury zabijano droga dekspitacji, pobierano po 150 fA surowicy i badano ja na zawartosc prolaktyny. Wyniki opracowano statystycznie, stosujac test Studente „t" do obliczania poziomu istotnosci „p" zmian poziomu prolaktyny.Róznica miedzy poziomem prolaktyny u testowanych i kontrolnych szczurów, podzielona przez poziom prolaktyny u szczurów kontrolnych,wyraza procent hamowania wydzielania prolak¬ tyny wywolywanego podawaniem zwiazków o wzorze ogólnym 2 Wyniki doswiadczen zestawiono w tablicy 2. W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 poziom prolaktyny dla kazdej grupy szczurów, w kolumnie 3 procent hamowania prolaktyny, oraz w kolumnie 4 poziom istotnosci. Podane wyniki pochodza z trzech odrebnych doswiadczen, w kazdym z których stoso¬ wano wlasna próbe kontrolna.Tablica 2 Poziom Hamowanie Poziom prolaktyny prolaktyny istotnosci Nazwa zwiazku w surowicy w surowicy „P" w mg/ml w % Doswiadczenie 1 Próba kontrolna 30,4±3,4 — — Metanosulfonian D-6-n-propylo-80-metylo- 1,6±0,4 95 <0,001 tiometyloergoliny Doswiadczenie 2 Próba kontrolna 42,3±7,3 — — Metanosulfonian D-6-n-propylo-8/3-metylo- 3,3±0,1 92 <0,001 sulfinylometyloergoliny Na podstawie krzywych zaleznosci dzialania od wielkosci dawki stwierdzono, ze metanosulfo¬ nian D-6-n-propylo-8/J-metylotiometyloergoliny jest okolo 100 razy silniejszym inhibitorem pro¬ laktyny oraz dziala 30 razy silniej w tescie na odruch obracania sie u uszkodzonych 6-hydroksydopamina szczurów niz jego analog D-6-metylowy.Dla porównania przeprowadzono identyczny test, badajac zwiazki znane. Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 3, sa one znacznie mniej korzystne,gdyz hamowanie prolaktyny w surowicy jest w przypadku tych znanych zwiazków znacznie nizsze.120849 Tablica 3 Badany znany zwiazek Poziom Hamowanie Poziom prolaktyny prolaktyny istotnosci w surowicy w surowicy „P" w /ug/kg w % Metanosulfonian D-6- metylo-8/?-metylo- tiometyloergoliny 6-metylo-8/J-metylo- tiometyloergolen-9 Metanosulfonian 6-metylo-8/J-metylo- metoksyergoliny Metanosulfonian 6-metylo-8/J-metylo- metoksyergolenu-9 Maleinian 6-metylo- 8/J-metylotiometylo- ergolenu-8 50 50 50 50 5 58 63 49 12 55 <0,01 <0,01 <0,02 <0,03 — Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 2, a zwlaszcza D-6-n-propylo-80-metylotiometyloergo- lina i jej analogi A8 i A9 sa wyjatkowo silnymi inhibitorami trytylowanej dopaminy o wysokim powinowactwie wiazania sie z receptorami dopaminy, obecnymi w blonach prazkowia mózgu bydlecego (patrz Bymaster i Wong, Fed. Proc., 36, 1006 /1977/) i tym samym moga byc uzyteczne w leczeniu prakinsonizmu. W tablicy 4 podano wyniki oznaczen sily hamowania dla jednego ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jak i znanych. W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku, a w kolumnie 2 stezenie Ki inhibitora (w nanomolach), potrzebne do spowolnieniareakcji do polowy pierwotnej szybkosci.Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 4, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest znacznie korzystniejszy od zwiazków znanych, w których przypadku ilosci, które trzeba uzyc dla uzyskania zadanego efektu sa znacznie wieksze.Tablica 4 Nazwa zwiazku Ki (nM) Metanosulfonian D-6-n-propylo-8/3-metylotio- metyloergoliny 3± 1 Znane zwiazki Metanosulfonian D-6-metylo-8/3-metylotiometylo- ergoliny 22 Metanosulfonian D-6-metylo-80-metoksymetylo- ergoliny 75 D-6-metylo-8/3-metylotiometylo-9-ergolen 6 Metanosulfonian D-2-chloro-6-metylo-8/J-metylo- tiometyloergoliny 610 120849 Zwiazki o wzorze ogólnym 2, zwlaszcza D-6-n-propylo-8/J-metylotiometyloergolina, sa nie¬ spodziewanie agonistami a nie entagonistami serotoniny, jak wiekszosc ergolenów i ergolin.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, to znaczy ergoline, 8-ergolen, 9-ergolen lub ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole z kwasami podaje sie pacjentom cierpiacym na chorobe Parkinsona albo w razie potrzeby obnizenia poziomu prolaktyny lub w innych celach farmakologicznych, w dawce 0,01-15 mg/kg ciezaru ciala ssaka. Dla D-6-n-propylo-8/?-metylotiometyloergoliny stosuje sie wielkosc dawki wynoszaca 0,01-0,5 mg. Korzystnejest podawanie doustne. W przypadku podawa¬ nia pozajelitowego, korzystne jest podawanie podskórne odpowiedniego preparatu farmaceuty¬ cznego sporzadzonego w znany fachowcom sposób. Równiez skuteczne jest inne podawanie pozajelitowe, takie jak dootrzewnowe, domiesniowe lub dozylne. W przypadku podawania dozyl¬ nego lub domiesniowego stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalne w wodzie, dopuszczalne w farmacji sole. Do podawania doustnego, zwiazek o wzorze 2, w postaci zarówno wolnej zasady jak i soli, mozna mieszac z typowym nosnikiem farmaceutycznym i umieszczac w teleskopowych zelatyno¬ wych kapsulkach lub sporzadzac tabletki.Przyklad I. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8/J-metylotiometyloergoliny.Prowadzi sie reakcje alkilowania, stosujac 315 mg D-8/J-metylotiometyloergoliny, 0,12 ml jodku n-propylu, 275 mg weglanu potasowego i 10 ml dwumetyloformamidu. Reakcje prowadzi sie w pokojowej temperaturze pod azotem, w ciagu okolo 22,5 godzin. Po izolacji i oczyszczeniu produktu otrzymuje sie D-6-n-propylo-8/J-metylotiometyloergoline, która przeksztalca sie w metanosulfonian. Otrzymuje sie 250 mg metanosulfonianu D-6-n-propylo-8/J-metylotiometylo- ergoliny o temperaturze topnienia 259-262°C (z rozkladem).Przyklad II. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8/J-metylosulfinylometyloergoliny.Do roztworu l,2g metanosulfonianu D-6-n-propylo-8j8-metyIotiometyloergoliny w 100ml wody dodaje sie roztwór 685 mg nadjodanu sodowego w 25 ml wody i calosc miesza sie w ciagu 17 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszanine rozciencza sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje mieszanina chloroformu i izopropanolu. Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie we wrzacym metanolu do którego dodano 0,2 ml kwasu metanosulfonowego a nastepnie ochladza do pokojowej temperatury i rozciencza równa objetoscia eteru etylowego.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wrzacego acetonu. Roztwór acetonowy saczy sie, ochladza. Otrzymuje sie krystaliczny metanosul¬ fonian D-6-n-propylo-8/3-metylosulfinylometyloergoliny o temperaturze topnienia 200-209°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C-56,31, H-7,09, N-6,57, S-15,03%; znaleziono: C-56,09, H-6,85, N-6,41, S-14,86%.Stosujac typowe postepowanie otrzymuje sie odpowiednia wolna zasade o temperaturze topnienia 173-175°C (z rozkladem).Przyklad III. Wytwarzanie D-2-chloro-6-n-propylo-8^-metylosulfonylometyloergoliny.Do roztworu 665mg (3,3 milimola) 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 25 ml chloro¬ formu dodaje sie jednorazowo roztwór 1,05 g (3,0 milimola) D-2-chloro-6-n-propylo-8/3- metylotiometyloergoliny i 0,20ml (3,1 milimola) kwasu metanosulfonowego w 50ml metanolu.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut pod azotem a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc praktycznie tylko jednej substancji. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i saczy przez 50 g tlenku glinu a nastepnie przez florosil. Florosil przemywa sie 2-4% roztworem metanolu w chloroformie. Pola¬ czone roztwory rozciencza sie eterem etylowym, w wyniku czego krystalizuje produkt. Otrzymuje sie 250mg D-2-chloro-6-n-propylo-8/3-metylosulfinylometyloergoliny o temperaturze topnienia 142-150°C.Analiza elementarna: obliczono: C-62,53, H-6,91, N-7,68, Cl-9,71, S-8,79%; znaleziono: C-62,66, H-6,73, N-7,50, Cl-9,88, S-9,01%.Do roztworu 295 mg (1,5 milimola) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 25 ml chloroformu dodaje sie jednorazowo roztwór 0,49 g (1,3 milimola) D-2-chloro-6-n-propylo-8/*-metylosulfi-120849 11 nylometyloergoliny i 0,10 ml (1,5 milimola) kwasu metanosulfonowego w 50ml metanolu. Calosc miesza sie pod azotem w ciagu 30 minut a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc praktycznie tylko jednej sub¬ stancji. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i saczy przez 50 g tlenku glinu a nastepnie przez florisil. Roztwór rozciencza sie eterem etylowym i otrzymuje 275 mg krystalicznej D-2-chloro-6-n- propylo-8/3-metylosulfonylometyloergoliny o temperaturze topnienia 212-215°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C-59,91, H-6,62, N-7,35, S-8,42, Cl-9,31%; znaleziono: C-59,63, H-6,34, N-7,14, S-8,32, Cl-9,38%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe etylowa, n-propylowa lub allilowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe SO2, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a przerywana linia oznacza ewentualnie obecne wiazanie podwójne, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze R1^1, w którym X1 oznacza atom chlorowca, a Rl ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 20-50°C i w obecnosci zasady, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w jego farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-8j8-metylomerkaptometyloergoline poddaje sie reakcji z jodkiem n-propylu. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe etylowa, n-propylowa lub allilowa, Y oznacza grupe SO2, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a przerywana linia oznacza ewentualnie obecne wiazanie podwójne,jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom siarki, a Yilinia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze R*-X\ w którym X1 oznacza atom chlorowca, a R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi siew polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 20-50°C i w obecnosci zasady, a nastep¬ nie powstaly zwiazek utlenia sie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem.120849 H H-N Wzór! CH2-Y- CH3 CH. rVZÓr 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL