CN104768565B - 促生长素抑制素类似物及其二聚体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的促生长素抑制素‑类似物、其二聚体和使用它们治疗各种疾病的方法。天然存在的促生长素抑制素(SSTs)也称作促生长素释放抑制因子(SRIFs)，它们在贯穿于体内的许多细胞和器官中具有不同生物作用。它们由正常内分泌、胃肠道、免疫和神经细胞和由一些肿瘤产生(Patel,Y.C.,Frontiers in Neuroendocrinology,20(3)：157‑198(1999)；Froidevaux等人,Biopolymers,66(3)：161‑83(2002))。

Description

促生长素抑制素类似物及其二聚体
发明领域
本发明涉及新的促生长素抑制素-类似物、其二聚体和使用它们治疗各种疾病的方法。
发明背景
天然存在的促生长素抑制素(SSTs)也称作促生长素释放抑制因子(SRIFs)，它们在贯穿于体内的许多细胞和器官中具有不同生物作用。它们由正常内分泌、胃肠道、免疫和神经细胞和由一些肿瘤产生(Patel,Y.C.,Frontiers in Neuroendocrinology,20(3)：157-198(1999)；Froidevaux等人,Biopolymers,66(3)：161-83(2002))。促生长素抑制素的作用对激素分泌和细胞增殖和存活具有广泛抑制作用。它们抑制内分泌(例如生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽和分泌素)和外分泌(例如胃酸、肠液和胰酶)(Patel,Y.C.,(1999)同上)。促生长素抑制素还抑制正常和肿瘤细胞的增殖(Bousquet等人,Chemotherapy,47(2)：30-39(2001))。
这些实际上均为抑制性的促生长素抑制素的生物作用通过一系列G-蛋白偶联受体引起，已经表征了其中的5种不同亚型(SSTR1-5)(Reubi等人,Cancer Res，47：551-558(1987)；Reisine等人,Endocrine Review,16：427-442(1995)；Patel,Y.C.,(1999)同上)。SSTR1-5对内源性促生长素抑制素配体具有类似的亲和力，但在不同组织中具有不同的分布。
最初研发促生长素抑制素类似物是为了控制与神经内分泌肿瘤(NETs)相关的激素综合征。近年来，累积的数据已经支持了它们作为抗增殖剂的作用，它们能够稳定具有转移性神经内分泌恶性肿瘤的患者中的肿瘤生长，包括类癌和胰腺内分泌肿瘤(Strosberg等人,World J Gastroenterol,26(24)：2963-2970(2010))。
促生长素抑制素类似物的实例公开在如下文献中：例如PCT公开号WO 02/10215；WO 2007/144492；WO 2010/037930；WO 99/22735；和WO03/014158。
正如本领域技术人员众所周知的，SRIF及其类似物用于治疗各种疾病和/或病症。示例性的、但绝非穷尽性的这样的疾病和/或病症的清单可以包括：库欣综合征(Clark,R.V.等人,Clin.Res.,38:943A(1990))；促性腺素瘤(gonadotropinoma)(Ambrosi,B.等人,Acta Endocr.(Copenh.),122:569-576(1990))；甲状旁腺功能亢进(Miller,D.等人,Canad.Med.Ass.J.145:227-228(1991))；佩吉特病(Palmieri,G.M.A.等人,J.of Bone andMineral Research,7:S240(1992))；血管活性肠肽瘤(VIPoma)(Koberstein,B.等人,Gastroenterology 28:295-301(1990)；Christensen,C.,Acta Chir.Scand.,155:541-543(1989))；胰岛细胞增生症和高胰岛素症(hyperinsulinism)(Laron,Z.,IsraelJ.Med.ScL,26:1-2(1990))；Wilson,D.C.等人,Med.Sci.,158:31-32(1989))；胃泌素瘤(Bauer,F.E.等人,Europ.J.Pharmacol.,183:55(1990))；卓林格-艾丽逊综合征(Mozell,E.等人,Surg.Gynec.Obstet.,170:476-484(1990))；涉及AIDS和其它病症的分泌过多性腹泻(Cello,J.P.等人,Gastroenterology,98:A163(1990))；升高的胃泌素释放肽水平(Alhindawi,R.等人,Can.J.Surg.,33:139-142(1990))；与化疗相关的腹泻(Petrelli,N.等人,Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.,10:138(1991))；肠易激综合征(O’Donnell,L.J.D.等人,Aliment.Pharmacol.Therap.,4:177-181(1990))；胰腺炎(Tulassay,Z.等人,Gastroenterology,98:A238(1990))；局限性回肠炎(Fedorak,R.N.等人,Can.J.Gastroenterology,3:53-57,1989))；***性硬化病(Soudah,H.等人,Gastroenterology,98:A129(1990))；甲状腺癌(Modigliani,E.等人,Ann.Endocr.,50:483-488(1989)；银屑病(Camisa,C.等人,Cleveland Clinic J.Med.,57:71-76(1990))；低血压(Hoeldtke,R.D.等人,Arch.Phys.Med.Rehabil,69:895-898(1988)；Kooner,J.S.等人,Brit.J.Clin.Pharmacol.28:735-736(1989))；惊恐发作(Abelson,J.L.等人,Clin.Psychopharmacol.10:128-132(1990))；硬皮病(Soudah,H.等人,Clin.Res.,Vol.39,p.3O3A(1991))；小肠梗阻(Nott,D.M.等人,Brit.J.Surg.,77:A691(1990))；胃食管反流(Branch,M.S.等人,Gastroenterology,100:A425(1991))；十二指肠胃反流(Hasler,W.等人,Gastroenterology,100:A448(1991))；格雷夫斯病(Chang,T.C.等人,Brit.Med.J.,304:158(1992)；多囊卵巢病(Prelevic,G.M.等人,Metabolism Clinical andExperimental,41:76-79(1992)；上消化道出血(Jenkins,S.A.等人,Gut.33:404-407(1992))；Arrigoni,A.等人,American Journal of Gastroenterology,87:1311(1992))；胰腺假囊肿和腹水(Hartley,J.E.等人,J.Roy.Soc.Med.,85:107-108(1992))；白血病(Santini等人,78:429A(1991))；脑膜瘤(Koper,J.W.等人,J.Clin.Endocr.Metab.,74:543-547(1992))；和癌性恶病质(Bartlett,D.L.等人,Surg.Forum.,42:14-16(1991))。
另外，各种研究已经证实促生长素抑制素及其类似物在具有如下疾病的患者中的抑制作用：肢端肥大症；内分泌性胰腺肿瘤，例如胰岛素瘤(insulinoma)和胰高血糖素瘤；异位肿瘤(ectopic tumor)，例如胃泌素瘤；和产生血管活性肠肽(VIP)的肿瘤。SchallyAV,Front Neuroendocrinol.,22:248–91(2001)；Schally A.V.,Cancer Res.,48:6977–85(1988)。
鉴于上述描述，显然仍然需要另外的用于抑制、预防和/或治疗疾病的促生长素抑制素类似物。
发明概述
本发明提供新的式I的一系列促生长素抑制素类似物及其药学上可接受的盐：
A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr。
另外，本发明提供新的式Ia的一系列促生长素抑制素类似物及其药学上可接受的盐：
A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(Ia)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在；
B是假肽键；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述式Ia的假肽键是如本文所定义的psi(CH2NR)，其中R是H、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、(C1-10)杂烷基、取代的(C1-10)杂烷基、(C2-10)链烯基、取代的(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基、取代的(C2-10)炔基、芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、(C2-10)酰基或取代的(C2-10)酰基。
另外，本发明提供新的式II的一系列化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
n是1-10；
m是1-6；
X是H、H2N或Ac-HN；且
Y每次出现时独立地是式I或式Ia的促生长素抑制素类似物.
另外，本发明提供新的式III的一系列化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
Z每次出现时独立地是H或CH3-(CH2)s-C(O)-；
D每次出现时独立地是NH或不存在；
s是0-17；
m和n每次出现时各自独立地是0-6；且
Y每次出现时独立地是式I或式Ia的促生长素抑制素类似物。
另外，本发明提供新的式IIIa的一系列化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
Z每次出现时独立地是H或CH3-(CH2)s-C(O)-；
D每次出现时独立地是NH或不存在；
E每次出现时独立地是(Aepa)m、(Doc)n、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-、(Aepa)m-(Doc)n、(Doc)n-(Aepa)m、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-(Aepa)m-(Doc)n、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-(Doc)n-(Aepa)m或不存在；
s是0-17；
m和n每次出现时各自独立地是0-6；
p是2-5；且
Y每次出现时独立地是式I或式Ia的促生长素抑制素类似物。
本发明还提供包含本发明促生长素抑制素-多巴胺嵌合化合物的药物组合物。
本发明还提供请求保护的化合物和药物组合物的体外和体内用途。
发明详述
定义
用于定义肽类的命名法是典型地本领域中使用的，其中N-末端上的氨基显示在左侧，而C-末端上的羧基显示在右侧。除非另有明确指示，否则如果氨基酸具有异构体形式，则它是表示的氨基酸的L型，例如“DLys”是指D-赖氨酸。
除非另有定义，否则氨基酸残基之间的线表示氨基酸残基之间的肽键。本文命名为“psi”的希腊字母ψ在本文中用于表示肽键(即酰胺键)已经被假肽键(例如还原的酰胺键)替代。本文所用的psi术语的格式是X-psi(CH2NR)-X'，其中X是氨基酰基，其羰基被修饰成CH2，且其中X'是氨基酰基，其α-氨基被修饰成NR，其中R是例如H、(C1-10)烷基或(C2-10)酰基。
本发明的一些化合物具有至少一个不对称中心。另外的不对称中心可以存在于分子上，视分子的不同取代基的性质而定。每个这样的不对称中心产生两种光学异构体且预以指所有这样的光学异构体，作为单独的纯或部分纯化的光学异构体、其外消旋混合物或其非对映异构体混合物，它们均包括在本发明范围内。
促生长素抑制素受体亚型的命名法根据IUPHAR的建议，其中SSTR-4是指最初由Bruno等人克隆的受体，且SSTR-5是指由O’Carroll等人克隆的受体。
所谓“烷基”、例如(C1-10)烷基是指包含一个或多个碳原子的烃基，其中如果存在，则多个碳原子通过单键连接。烷基烃基可以是直链的或包含一个或多个支链或环状基团。
所谓“取代的烷基”、例如取代的(C1-10)烷基是指烷基，其中烃基的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1－5个卤素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。存在-(CH2)0-4-COOH导致产生烷基酸。包含-(CH2)0-4-COOH或由其组成的烷基酸的实例包括2-降冰片烷乙酸、叔丁酸和3-环戊基丙酸。
所谓“杂烷基”、例如(C1-10)杂烷基是指烷基，其中烃基上的碳原子的一个或多个被如下基团的一个或多个替代：氨基、酰氨基、-O-或羰基。在不同的实施方案中，存在1或2个杂原子。
所谓“取代的杂烷基”、例如取代的(C1-10)杂烷基是指杂烷基，其中烃基的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1－5个卤素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、OCH3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。
所谓“链烯基”、例如(C2-10)链烯基是指由2个或多个碳构成的烃基，其中存在一个或多个碳-碳双键。链烯基烃基可以是直链的或包含一个或多个支链或环状基团。
所谓“取代的链烯基”、例如取代的(C2-10)链烯基是指链烯基，其中烃基的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1－5个卤素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、OCH3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。
所谓“炔基”、例如(C2-10)炔基是指由2个或多个碳构成的烃基，其中存在一个或多个碳-碳三键。炔基烃基可以是直链的或包含一个或多个支链或环状基团。
所谓“取代的炔基”、例如取代的(C2-10)炔基是指炔基，其中烃基的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1－5个卤素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、OCH3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。
所谓“芳基”是指任选取代的芳族基团，其具有至少一个具有共轭pi-电子***的环，包含至多2个共轭或稠合环系。芳基包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基。优选地，芳基是5或6元环。杂芳基的优选原子是一个或多个硫、氧和/或氮。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚和喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基选自-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、被1－5个卤素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，芳基包含0、1、2、3或4个取代基。
所谓“酰基”、例如(C2-10)酰基是指X’-R”-C(O)-，其中R”是烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、烷基芳基或取代的烷基芳基，且X’是H或不存在。
所谓“芳基烷基”或“烷基芳基”是指连接至“芳基”的“烷基”。
所谓“促生长素抑制素受体激动剂”是指对促生长素抑制素受体(例如如下所示受体结合测定所定义的)例如任意不同亚型例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5具有高结合亲和力(例如小于100nM或优选小于10nM或更优选小于1nM的Ki)并且引起促生长素抑制素-样作用的化合物；例如，在抑制cAMP胞内产生的测定中。
所谓“促生长素抑制素选择性激动剂”是指对一种促生长素抑制素受体亚型具有高于对任意其它促生长素抑制素受体亚型的结合亲和力(例如较低Ki)和/或效能(例如低EC50)的促生长素抑制素受体激动剂，例如，促生长素抑制素SSTR2选择性激动剂。
氢原子并非始终在有机结构示意图中显示(例如在表示CH3基团的拉出线的末端)或可以仅选择性地显示在一些结构示意图上，因为本领域技术人员理解和知晓在有机分子结构上存在和定位有氢原子。同样，碳原子并非始终具体地缩写为“C”，因为本领域技术人员理解和知晓在有机分子结构上存在和定位有碳原子。
本文描述为“包含”一个或多个命名的要素或步骤的组合物或方法是开放式的，即命名的要素或步骤是必需的，但在所述组合物或方法范围内可以添加其它要素或步骤。为了避免繁琐，还应理解描述为“包含”(或“包含”)一个或多个要素或步骤的任意组合物或方法还描述相应的更具有限制性的“主要由”(或“基本上由”)相同要素或步骤组成的组合物或方法，即该组合物或方法包括命名的必需要素或步骤且还可以包括实质上不影响所述组合物或方法基本和新特征的另外的要素或步骤。还应理解，本文描述为“包含”一个或多个命名的要素或步骤或“主要由其组成”的任意组合物或方法还描述相应的更具有限制性的且是封闭式的组合物或方法，其“由”(或“由”)命名的要素或步骤组成，排除任意其它未命名的要素或步骤。在本文公开的任意组合物或方法中，任意命名的必需要素或步骤的已知或公开的等效体可以用于取代所述要素或步骤。还应理解，“选自”的要素或步骤是指如下清单中的要素或步骤，包括所列出的要素或步骤的任意2个或多个的组合。
在本文所述的上下文中促生长素抑制素类似物化合物的治疗用途中，术语“治疗”是指化合物准备或预以校正或减轻患者疾病病情例如阻止或抑制神经内分泌肿瘤生长或增殖和/或缓解神经内分泌病和其它病症症状的任意用途。因此，对个体的治疗可以在***示可能存在神经内分泌肿瘤或神经内分泌病的诊断之后进行。
包括有机化学、药理学和生理学的本领域的熟练技术人员可以从上下文中理解其它术语的含义。
缩写
常用氨基酸的缩写根据IUPAC-IUB的建议。在式I和Ia和表I中所列的化学名中，使用如下氨基酸缩写：“Lys”是赖氨酸；“Arg”是精氨酸；“Phe”是苯丙氨酸；“Trp”是色氨酸；“Thr”是苏氨酸；“2Pal”是β-(2-吡啶基)丙氨酸；“3Pal”是β-(3-吡啶基)丙氨酸；“4Pal”是β-(4-吡啶基)丙氨酸；“Tyr”是酪氨酸；“1Nal”是β-(1-萘基)丙氨酸；“2Nal”是β-(2-萘基)丙氨酸；且“2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe或2,3,4,5,6FPhe”是在苯环的指定位置上各自被氟化的苯丙氨酸。
本文所用的一些缩写如下所定义：
所谓“Ac”是指乙酰基。
所谓“Aepa”是指如下结构表示的4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪：
所谓“Boc”是指叔丁氧基羰基。
所谓“BSA”是指牛血清白蛋白。
所谓“DCM”是指二氯甲烷。
所谓“DIEA”是指二异丙基乙胺。
所谓“DMF”是指二甲基甲酰胺。
所谓“Doc”是指如下结构表示的8-氨基-3,6-二氧杂辛酸：
所谓“DTT”是指二硫苏糖醇。
所谓“EDTA”是指乙二胺四乙酸。
所谓“EGTA”是指乙二醇四乙酸。
所谓“ESI-MS”是指电喷雾离子化质谱法。
所谓“Fmoc”是指芴甲氧羰基。
所谓“HCTU”是指(2-(6-氯-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐)。
所谓“HOBt”是指1-羟基-苯并***。
所谓“Mtt”是指4-甲基三苯甲基。
所谓“Pbf”是指2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基。
所谓“PyAOP”是指(7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐)。
所谓“tBu”是指叔丁基。
所谓“TIS”是指三异丙基硅烷。
所谓“Trt”是指三苯甲基。
所谓“TFA”是指三氟乙酸。
本发明的实施方案
在式I、Ia、II、III和IIIa的化合物中，A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在。在一些实施方案中，A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在。在一些实施方案中，A1是Tyr、Lys或不存在。在一些实施方案中，A1是Tyr或Lys。在一些实施方案中，A1是Tyr或不存在。在一些实施方案中，A1是Lys或不存在。在一些具体的实施方案中，A1不存在。在一些其它具体的实施方案中，A1是Tyr。
在式II、Ia、II、III和IIIa的化合物中，A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal。在一些实施方案中，A5是Phe或4Pal。在一些具体的实施方案中，A5是4Pal。
在式I、Ia、II、III和IIIa的化合物中，A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr。在一些实施方案中，A9是Phe、4FPhe或Tyr。在一些具体的实施方案中，A9是Tyr。
在式I、Ia、II、III和IIIa的化合物中，在一些实施方案中，A1被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基。在一些实施方案中，A1被乙酰化。
将根据本发明选择的化合物提供在表I中
表I
本发明另一个实施方案的化合物包含表I中所列的任意化合物。
本发明一个优选的实施方案的化合物包含选自下列表的化合物：
化合物1:环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物2:环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物3:环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
化合物4:环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
化合物5:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
化合物6:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
化合物7:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
化合物125:DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物10:DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物11:DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
化合物12:DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
化合物17:Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物18:Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物19:Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
化合物20:Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；和
化合物21:Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)。
本发明另一个优选的实施方案的化合物包含选自下列表的化合物：
化合物1:环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物2:环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
化合物3:环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；和
化合物4:环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)。
本发明另一个优选的实施方案的化合物包含选自下列表的化合物：
化合物5:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
化合物6:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；和
化合物7:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***。
另外，本发明提供治疗对象的疾病或病症的方法，该方法包含给所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍选自：库欣综合征、促性腺素瘤、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞增生症(nesidoblastosis)、高胰岛素症、胃泌素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、涉及AIDS和其它病症的分泌过多性腹泻、肠易激综合征、胰腺炎、局限性回肠炎、***性硬化病、甲状腺癌、银屑病、低血压、惊恐发作、硬皮病、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、格雷夫斯病、多囊卵巢病、上消化道出血、胰腺假囊肿、胰源性腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、肢端肥大症、再狭窄、肝细胞瘤、肺癌、黑素瘤、抑制实体瘤加速生长、减体重、治疗胰岛素抵抗、X综合征、延长胰腺细胞存活、纤维化、高脂血症、高血氨症(hyperamylinemia)、高催乳素血症、催乳素瘤、糖尿病神经病变、黄斑变性、恶性高钙血症、餐后门静脉高压和门静脉高压并发症。
另外，本发明提供治疗对象的疾病或病症的方法，该方法包含给所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍选自：肢端肥大症；内分泌性胰腺肿瘤，例如胰岛素瘤和胰高血糖素瘤；异位肿瘤，例如胃泌素瘤；和产生血管活性肠肽(VIP)的肿瘤。
还考虑本发明的化合物通常与其它活性成分联用，例如抗癌药、抗生素、抗体、抗病毒药、止痛药(例如非甾类抗炎药(NSAID)、对乙酰氨基酚、阿片样物质、COX-2抑制剂)、免疫刺激剂(例如细胞因子或合成免疫刺激有机分子)、激素(天然、合成或半合成的)、中枢神经***(CNS)刺激剂、止吐药、抗组织胺药、红细胞生成素、活化补体的活性剂、镇静药、肌肉松弛药、***、抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药、GH拮抗剂、放疗、化疗及其组合。
一般地可以将本发明的化合物制成其药学上可接受的酸加成盐形式，例如使用无机酸和有机酸衍生的盐。这样的酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，包含酸性官能团例如羧基的一些化合物可以以其无机盐的形式分离，其中抗衡离子可以选自钠、钾、锂、钙、镁等；并且可以从有机碱中分离。
可以通过取约1当量的本发明化合物并且使其接触约1当量或以上的适合的相应期望的盐的酸形成药学上可接受的盐。后处理和分离得到的盐对于本领域技术人员而言是众所周知的。
可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射或植入物)、鼻部、***、直肠、舌下或局部施用途径来施用本发明的化合物，且可以使用药学上可接受的载体配制它们，得到适合于每种施用途径的剂型。因此，本发明的特征在于药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物作为活性成分与药学上可接受的载体。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为正常实践，这样的剂型还可以包含另外非这类惰性稀释剂的物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以使用肠溶衣制备。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂、酏剂，它们包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水。除这样的惰性稀释剂外，组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂和甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于胃肠外施用的本发明制剂包括无菌水或非水溶液、混悬液或乳剂。非水溶剂或媒介物的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶和可注射有机酯类例如油酸乙酯。这样的剂型还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。例如，可以通过截留细菌的滤膜过滤、通过将灭菌剂掺入组合物、通过照射组合物或通过加热组合物给它们灭菌。它们还可以制备为无菌固体组合物的形式，在使用前即刻用无菌水或一些另外的可注射介质溶解。
用于直肠或***施用的组合物优选是栓剂，其除包含活性物质外还可以包含例如可可脂或栓剂蜡这样的赋形剂。
还使用本领域众所周知的标准赋形剂制备用于鼻或舌下施用的组合物。
一般而言，本发明组合物中的活性成分的有效剂量可以改变；然而，必需的情况是，活性成分的用量使得能够得到适合的剂型。所选择的剂量取决于期望的治疗效果、施用途径和治疗期限，它们全部属于本领域技术人员的知识范围。通常，将0.0001-100mg/kg体重的每日剂量水平施用于人和其它动物，例如哺乳动物。
优选的剂量范围在0.01-10.0mg/kg体重。例如，可以将这样的剂量作为单剂量每日施用或分成多个剂量每日施用。
此外，可以以缓释组合物的形式施用本发明的化合物，例如描述在如下专利和专利申请中的那些组合物。美国专利US 5,672,659教导了包含生物活性剂和聚酯的缓释组合物。美国专利US 5,595,760教导了包含生物活性剂的胶凝形式的缓释组合物。美国专利US5,821,221教导了包含生物活性剂和脱乙酰壳多糖的聚合物缓释组合物。美国专利US 5,916,883教导了包含生物活性剂和环糊精的缓释组合物。将上述专利和申请的教导引入本文参考。
速释或缓释组合物的应用取决于所靶向的适应症的类型。如果该适应症由急性或过度急性的疾患组成，则使用速释剂型治疗优选超过同样的延长释放组合物。相反，为了预防或长期治疗，一般优选延长释放的组合物。
促生长素抑制素激动剂的合成
合成肽促生长素抑制素激动剂的方法是得到充分记载的且属于本领域技术人员的能力范围。例如，可以用Rink酰胺MBHA树脂(4-(2’4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-MBHA树脂)、应用Fmoc化学的标准固相方案合成肽类。
例如，可以通过PCT公开号WO 94/04752中举出的方案合成具有取代的N-末端的促生长素抑制素激动剂。
在PCT公开号WO 03/014158中描述了带有内酰胺桥的促生长素抑制素激动剂的合成。
一些不常用的氨基酸购自如下供应商：Fmoc-Doc-OH和Fmoc-Aepa-OH购自Chem-Impex Int’l Inc.(Wood Dale,Illinois,USA)。
提供下列实施例以示例本发明。它们绝不以任何方式限定本发明。
实施例
DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(化合物12)的合成方法
使用合成仪(Protein Technologies,Inc.,Tuscon,Arizona,USA)以0.2mmole等级(每个反应容器2x 0.1mmol)、以Fmoc-4FPhe-ClTrt树脂(0.825mmole/g,122mg)为原料制备标题肽。将树脂在DMF中溶胀3x10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液进行脱保护。使用0.9eq.HCTU作为偶合剂进行双重偶合。基于合成仪的方案，依次添加如下氨基酸：Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-DLys(Mtt)-OH和Fmoc-DTyr(tBu)-OH。在Fmoc-DTyr(tBu)-OH偶合完成后，使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc。将树脂与(Boc)2O(4eq.)和DIEA(2eq.)的DMF溶液混合2小时。
用DCM洗涤后，用包含TFA/DCM(1/99)的32mL溶液(32mL，0.159mmol等级树脂)处理树脂30分钟，然后过滤入0.583mL TEA，蒸发至干。将该过程再重复3次。将粗直链产物溶于77.5mL DCM，向其中加入2eq.PyAOP、2.5eq.HOBt和16eq.DIEA。通过HPLC监测内酰胺形成。
用TFA/TIS/H2O/DTT溶液(20mL/1.26mL/1.34mL/1.25g)将上述环化的被保护的粗产物处理6小时，用150mL冷***过滤。离心后，将沉淀准备用于纯化。
将粗产物溶于水。如果需要，滴加乙腈以制成澄清溶液。用反相制备型HPLC/MS、使用来自Phenomenex的Luna C18柱(100x21.2mm,5μm)进行纯化。用10-30％B梯度在35分钟内从柱上洗脱肽，其中A是0.1％TFA水溶液，B是0.1％TFA的乙腈溶液。用ACQUITYUPLCTM(Waters Corporation；Milford,Massachusetts,USA)检查级分，合并包含纯产物的级分，冷冻至干。ESI-MS分析用于测定肽的分子量。得到123.1mg(基于0.2mmol等级的收率为98.8％)。发现产物是均匀的且基于分析型HPLC分析的纯度为98.8％。ESI-MS分析得到1322.8的分子量(与1322.5的分子量理论值一致)。
Tyr-psi(CH 2 NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(化合物21)的合成 方法
使用合成仪(Protein Technologies,Inc.,Tuscon,Arizona,USA)以0.2mmole等级(每个反应容器2x0.1mmol)、以Fmoc-Phe-ClTrt树脂(0.4699mmole/g,122mg)为原料制备标题肽。将树脂在DMF中溶胀3x10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液进行脱保护。使用0.9eq.HCTU作为偶合剂进行双重偶合。基于合成仪的方案，依次添加如下氨基酸：Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-4Pal-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH和Fmoc-DLys(Mtt)-OH。在每个氨基酸周期后，将树脂封端并洗涤。肽组装完成后，用20％哌啶的DMF溶液处理树脂半小时以除去Fmoc保护基，用DMF、MeOH和DCM完全洗涤树脂。使用应用LAH/THF和2.5eq.NaBH3CN还原Fmoc-Tyr(Bu)-weinreb酰胺生成的4eq.Fmoc-Tyr(tBu)-CHO，将带有游离NH2的树脂在包含1％AcOH的10mLDMF中进行氨基烷基化过夜。用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc后，将树脂与(Boc)2O(4eq.)和DIEA(2eq.)的DMF溶液混合2小时。
选择性裂解、内酰胺形成、完全裂解和纯化与用于化合物12的合成所述相同。发现产物是均匀的且基于分析型HPLC分析的纯度为97.5％。ESI-MS分析得到1291.8的分子量(与1291.6的分子量理论值一致)。
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH 2 NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr- 4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH 2 NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr- 4FPhe)]-1,2,3-***(化合物6)的合成方法
标题肽是通过1,2,3-***环连接的Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)的二聚体。在肽组装和Fmoc-Tyr(tBu)-CHO氨基烷基化完成后(该方法与如上所述的方法相同)，用20％哌啶/DMF处理树脂40分钟，以除去Fmoc保护基，用DMF、MeOH和DCM充分洗涤。然后将其分成2部分，其中使一部分与2-叠氮基乙酸偶合，而另一部分与4-戊酸(pentynoic acid)在标准偶合条件下偶合。使每种树脂进行选择性裂解、内酰胺形成、完全裂解和纯化。使用抗坏血酸和醋酸铜II在click反应中混合每种纯的肽，形成最终的化合物。纯化后，发现产物是均匀的且基于分析型HPLC分析的纯度为97.4％。ESI-MS分析得到2780.8的分子量(与2780.3的分子量理论值一致)。
将根据本发明选择的化合物的物理数据概括在表II中。
表II
促生长素抑制素受体放射性配体结合试验
通过放射性配体结合试验、在用每种人促生长素抑制素受体亚型hSSTR1-5稳定转染的CHO-K1细胞中，测定测试化合物对人促生长素抑制素受体的亲和力。将hSSTR1(GenBank登记号NM_001049.1)、hSSTR2(GenBank登记号XM_012697.1)、hSSTR3(GenBank登记号XM_009963.1)、hSSTR4(GenBank登记号NM_001052.1)和hSSTR5(GenBank登记号XM_012565.1)的cDNA编码序列亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3.1(Life Technologies)。通过转染入CHO-K1细胞(ATCC)得到稳定表达每种促生长素抑制素受体的克隆细胞系，随后用包含0.8mg/mL G418(Life Technologies)的培养基筛选。
通过如下方法得到用于体外受体结合试验的膜。使用Polytron PT10-35GT(Kinematica)以18,000rpm将表达促生长素抑制素受体之一的CHO-K1细胞在冰冷缓冲液中与10mM Tris-HCl、5mM EDTA、3mM EGTA,1mM苯甲基磺酰氟pH 7.6一起匀化30秒，以500xg离心10分钟。将包含质膜的上清液以100,000xg离心30分钟，将沉淀重新混悬于包含20mM甘氨酸-甘氨酸、1mM MgCl2、250mM蔗糖的pH 7.2的缓冲液，用于贮存在-80℃。
对于SSTR1、2和5试验，将膜和不同浓度的测试化合物在25℃在96-孔培养板中与0.05nM[125I-Tyr11]-SRIF-14(对于hSSTR1；PerkinElmer Life Science)、0.05nM[125I-Tyr]-司格列肽(对于hSSTR2；PerkinElmer Life Science)或0.05nM[125I-Tyr]-[DPhe-环(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2](对于hSSTR5；PerkinElmer Life Science)在50mM HEPES、0.2％BSA、0.1mM MgCl2,pH 7.5中的溶液一起温育60分钟。
对于hSSTR3和4试验，将膜和不同浓度的测试化合物在25℃在96-孔培养板中与0.05nM[125I-Tyr11]-SRIF-14(PerkinElmer Life Science)在50mM HEPES、0.2％BSA、5mMMgCl2、200KIU/mL抑肽酶、0.02mg/mL杆菌肽和0.02mg/mL苯甲基磺酰氟pH 7.5中的溶液一起温育60分钟。
通过经GF/C玻璃微纤维滤板(用0.3％聚乙烯亚胺和0.1％BSA预湿润)快速过滤、使用96-孔细胞采集器(Brandel)终止温育。用包含50mM Tris缓冲液pH 7.7的1mL/孔等分的冰冷缓冲液将培养板洗涤6次。将特异性结合定义为结合的总放射性配体减去在1000nMSRIF-14存在下的结合。
将如上文所述的促生长素抑制素受体放射性配体结合试验的结果提供在表III中，用于筛选本发明的化合物。
表III
胞内钙动员试验
通过胞内钙动员试验、使用FLIPR Calcium 4测定试剂盒(Molecular Devices)测定本发明的筛选化合物活化hSSTR2的能力。
将表达hSSTR2的细胞在384-孔微量培养板中的组织培养基中铺板，在37℃在具有5％CO2的加湿气氛中温育16-24小时。用包含Hank缓冲盐水、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒和Calcium 4染料的加样缓冲液替代培养基，将培养板在37℃温育60分钟。将不同浓度的测试化合物在使用Flexstation III微量培养板读出器(Molecular Devices)、在485nm激发和在525nm发射的荧光测定过程中施用于细胞。
通过使用GraphPad Prism 5.03版(GraphPad Software,San Diego,California,USA)使数据拟合S形剂量响应曲线，计算半数最大有效浓度(EC50)。％Emax值代表测试化合物的最大效应，以SRIF-14最大效应百分比计。
将如上文所述的胞内钙动员试验的结果提供在表IV中，用于筛选本发明的化合物。
表IV
合成参比化合物编号A(将其化学名及其相应的结构提供在表V中)，并且通过相同的胞内钙动员试验、使用FLIPR Calcium 4测定试剂盒(Molecular Devices)和在与如上文所述相同的测试化合物的实验条件下，测定其活化的hSSTR2的能力，且将其结果提供在表VI中。
表V
表VI
在表V中所列的化学名中，术语“Dab”是氨基酸残基2,4-二氨基丁酸的缩写。
参照表IV和VI，本发明的化合物均显示对hSSTR2的活性且与参比化合物编号A相比是有利的，表明在EC50和/或％Emax方面具有统计学显著性的改善。
将本文引述的全部出版物、专利申请、专利和其它对比文件完整地引入参考。如果存在矛盾的情况，则以本说明书包括定义为主。此外，所述材料、方法和实施例仅是示例性的且不预以起限定作用。
对本发明所公开的化合物和可选实施方案的显而易见的改变在本领域技术人员考虑到上述公开内容的情况下显而易见。所有这样显而易见的变化和可选替代均被视为属于如本文所述的本发明的范围。

Claims (17)

1.式I的化合物，
A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，其中所述化合物是：
环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；或
DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
或其药学上可接受的盐。
3.式Ia的化合物，
A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(Ia)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
B是假肽键；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中所述假肽键是psi(CH2NR)，其中R是H、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、(C1-10)杂烷基、取代的(C1-10)杂烷基、(C2-10)链烯基、取代的(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基、取代的(C2-10)炔基、芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、(C2-10)酰基或取代的(C2-10)酰基；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其中所述假肽键是psi(CH2NH)；或其药学上可接受的盐。
6.化合物，其中所述化合物是：
DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；
1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；
1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)；或
Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)；
或其药学上可接受的盐。
7.式II的化合物，
其中：
n是1-10；
m是1-6；
X是H、H2N或Ac-HN；且
Y每次出现时独立地是式I化合物，
A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或式Ia的化合物，
A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(Ia)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
B是假肽键；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或其药学上可接受的盐。
8.式III的化合物，
其中：
Z每次出现时独立地是H或CH3-(CH2)s-C(O)-；
D每次出现时独立地是NH或不存在；
s是0-17；
m和n每次出现时各自独立地是0-6；且
Y每次出现时独立地是式I的化合物，
A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或式Ia化合物，
A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(Ia)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
B是假肽键；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或其药学上可接受的盐。
9.化合物，其中所述化合物是：
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；或
1-[(乙-2-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
或其药学上可接受的盐。
10.式IIIa的化合物，
其中：
Z每次出现时独立地是H或CH3-(CH2)s-C(O)-；
D每次出现时独立地是NH或不存在；
E每次出现时独立地是(Aepa)m、(Doc)n、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-、(Aepa)m-(Doc)n、(Doc)n-(Aepa)m、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-(Aepa)m-(Doc)n、-[C(O)-(CH2)p-C(O)]m-(Doc)n-(Aepa)m或不存在；
s是0-17；
m和n每次出现时各自独立地是0-6；
p是2-5；且
Y每次出现时独立地是式I的化合物，
A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或式Ia的化合物，
A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(Ia)
其中：
A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在，其中A1任选被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；
B是假肽键；
A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且
A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；
或其药学上可接受的盐。
11.化合物，其中所述化合物是：
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
1-[(乙-2-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Aepa-D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-***；或
1-[(乙-2-酰基)-Doc-Doc-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Doc-Doc-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-***；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1和3-5任一项的化合物，其中A1被RC(O)酰化，其中R是C1-10烷基；或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的化合物，其中A1被乙酰化；或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含有效量的权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述有效量是在有此需要的对象中有效引起促生长素抑制素受体激动剂作用的量。
15.有效量的权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备对需要的人或其它动物治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自：库欣综合征、促性腺素瘤、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞增生症、高胰岛素症、胃泌素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、涉及AIDS和其它病症的分泌过多性腹泻、肠易激综合征、胰腺炎、局限性回肠炎、***性硬化病、甲状腺癌、银屑病、低血压、惊恐发作、硬皮病、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、格雷夫斯病、多囊卵巢病、上消化道出血、胰腺假囊肿、胰源性腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、肢端肥大症、再狭窄、肝细胞瘤、肺癌、黑素瘤、抑制实体瘤加速生长、减体重、治疗胰岛素抵抗、X综合征、延长胰腺细胞存活、纤维化、高脂血症、高血氨症、高催乳素血症、催乳素瘤、糖尿病神经病变、黄斑变性、恶性高钙血症、餐后门静脉高压和门静脉高压并发症。
16.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于使人或其它动物的包含促生长素抑制素受体的细胞在体内成像。
17.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于在促生长素抑制素受体结合试验中使包含促生长素抑制素受体的细胞在体外成像。
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