CS203951B2 - Method of preparing ergoline derivatives - Google Patents

Description

Sloučeniny s ergolinovým kruhovýlm systémem vzorce

mají překvapující řadu různých farmiaceui tickýich aíkitiivit. Například mnoho amidů lysergové kyseliny 8/?-karboxy-6-methyl-9* -ergolenu, mají cenné a unikátní farmakologické vlastnosti (Triviální název „ergolin“ je použit pro výše uvedenou strukturu a sloučenina s 9,10 dvojnou vazbou, vztahující se k lysergové kyselině se nazývá 9-ergolen spíše než 9,10-didehydroergolln. Název D-ergolin nebo D-8-ergolen se zde používá pro pojmenování specifických sloučenin. Písmeno „D“ označuje, že konfiguiracs uhlíkového atcfmu v ipoloze 5 má absolutní stereochemil označenou jako R a že .atom vodíku je β, tj. nad rovinu 'kruhového systému. Avšak moderní názvosloví má tendenci vypouštět ,,D“ vzhledem k tomu, že nově syntetizované ergoliny nebo ergoleny jsou univerzálně deriváty přírodních produktů, jako je lysergové kyselina nebo elymoclavin a ty všechny mají R stereochemickoiu konfiguraci „D“ řady, u které stereochemie na uhlíku v poloze 5 je zachována. Rozumí se, že veškeré sloučeniny nebo skupiny ergolinů nebo eirgolenů zde uvedených mají také R-stereoohemtokoiu konfiguraci a to nezávisle na tom, zda u jména je nebo není uveden iprefix „D“.) Mezi tyto farlmakologiaky aktivní amidy kyseliny lysergové jsou zahrnuty v přírodě se vyskytující oxytoxiciké alkaloidy, jako je ercorniin, ergokryptin, ergonovin, ergdcristin, erigosLn, ergobamin a syntetické oxytoxické sloučeniny, jakoi je methergin, jakož i syntetické haluciinogeny, jako je diethylaimid lysergové kyseliny nebo LSD. Amidy 6-methyl-8-kařboxyergoilinu známé jako dihydroergotové alkaloidy jsou činidla s nižším účinkem a také nižší toxicitou, než mají samotné ergotové alkaloidy. Nedávno bylo nalezeno Clemensem, Semonsikým a Meiteselm a jejich spolupracovníky, že mnohé ergotové sloučeniny mají účinek inhibující prolactin. Ergocomin, (dihydroergooornin, 2-brom-.ai-ergokiryptin a^; D-6-methyl-8-kyanomethylergolin jsou příklady těchto sloučenin. Odkazy na práce o nových poznatcích v oblasti chemie ergolinů jsou v následujících 'pracích: Nagasiawa a Meites, Proč. Soc. Exp‘t‘l. Biol. Med., 135, 469 [1970]; Luitterbeck aj., Brit. Med. J., 228, 24, (1971); Heusón aj., Euroip. J. Canicer, 353 (1970); Coli. Czech. chem. Colmimun., 33, 577 (1968); Nátuře, 221, 6Θ6 (1969); Šeda aj., J. Rejprod. Fert., 24 263 (1971); Mantle a Finin, stejný časopiís, 441; Semonský a spolupracovníci 'Coli, Czech. Chem. Colmm. 36, 2200 (1971); 'Schaar a Clemens, Endocr., 90, 285-8 (1972); 'Clemens a Schiaar, Prcic. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-6612 (1972); Bach a Kornfeld, ‘Tetrahedron Letters, 3225 (1974), a Sweehey, Clemens, Kornfield a Poore, 64th Anhual Meeting, Američan Assoclation for Cancer Research, Apríl 1973. Nedávno vyšlé (patenty v oblasti chemie ergolinů nebo derivátů 'lysergové kyseliny zahrnují (JSA patent č. 3 9213 812, USA patent č. 3 929 796, USA patent č. 3 944 582, USA patent číslo '3 954 988, USA patent č. 3 957 785, USA patent č. 3 95,9 288, USA patent č. 3 966 739, ÚSA patent č. 3 968 111, USA patent číslo 4 OiOl 242.

Parkinisonova nemoc známá také jako paralýza pohybového ústrojí nebo pohyb vyznačený třesem, byla nejprve popsána na konci 18. století. Je charakterizována třesením, ztuhnutím svalů a ztrátou polohových reflexů. Onemocnění obvykle probíhá pomalu v intervalech 10 až 20 let než symptomy způsobí znehybnění. Výrazy „Pairkinsonisínuis“ a „Pankiinsonovy syndrclmy“ 'zahrnují nejen Pankinisonovu nemoc, ale i Parkinsoniisimus vyvolaný léky a po-encefalitický 'Parlkinsoniamus. Léčení Parkinsoniismu zatahuje isyímptomatickou, výživnou a utišující therapii. Parikinsonova namoč byla léčena různými anticholinergickými činidly, které spíše působí na pohyblivost a akinesii než třesení. Nedávno se začalo s používáním 1-dopa (1-dihydroxyfenylalanin) .vzhledem к točnu, že bylo nalezeno, že ovlivňuje obsah katechOlaminu v mozku pacientů ovlivněných Parkinsonismelm. Naneštěstí 1-dopa se rychle metabolizuje. Bylo tedy navrženo použití inhibitor li monoaminoexidasy pro snížení degradace morkových katecholaminů. Použití 1-dopa s inhibitorem dekariboxylasy bylo také použito pro zvýšení hladiny 1-dopa v morku a tím pro> zklidnění symptomů Parikinsoniísmu. Také bylo (navrženo (Corrodi a spolupracovníci), že určité deriváty ergoitiu, jako jisou v přírodě se vyskytující alkaloidy, ergocornin jsou přímé dlouhodobé sltimulanty receptoru dopaminu a jsou tak cennými pro léčení Parkinsonovy nemoci [viz J. Piharmi. Pharmac. 25, 409 (1973)]. Johnson aj. v Experimentia 29, 763 _;(1973) diskutují výsledky Corrcfdiho aj., který uvádí, že ergccornin a 2-brom-w-eirgokryptin stimuluje receptory dopaminu a rozšiřují jejich pozorování na ostatní ergotové alkaloidy. Trever W. Stone v Brain Research 72 1977 (1974) popisuje potvrzení výše uvedených pokusů a přináší další důkaz, Že er gotové alkaloidy mají stimulující účinek na receptář dopaminu.

Převážná část chemických modifikací prováděná v oblasti ergotových alkaloidů zahrnuje přípravu syntetických amidů lysergové kyseliny, které mají některé, aile ne všechny vlastnosti jednoho nebo více z alkaloidů vyskytujících se v přírodě. Na základě nedávného výzkumu na vývoji inhibitorů prolaktinu bez CNS efektů je chemický zájem soustředěn na derivatizaci polohy 8 ergolinového kruhového systému. I když existuje několik publikací popisujících náhradu 6-methylskupiny v ergolinů za jiné skupiny, zejména vyšší alkylskupiny, Fehr, Stadleir a Hoffman, Helv. Chem. Acta 53„ '2197 (1970) nechal reagovat methylestery kyseliny lysiergové a dihydrolysergové s bromlkyanem. Reakcí vzniklého 6-ikyanodeřivátu se zinkovým prachem a kyselinou octovou se získal odpovídající 6-norderiváit, který se alkylové! ethyljodidem, například při přípravě směsi methylesterů 6-nor-6-ethyllysergoivé kyseliny a odpovídajícího esteru isolysergové kyseliny. 6-ethyl-8^-methoxykairbonylergoliin (6-ethyl-9,10-dihydroderivát methylesterů lysergové kyseliny) se 'také může připravit tímto způsobem,. Prs žádný z těchto nových derivátů nebylo uvedeno použití. Barnardi aj. It. Fharmaco. Ed. Sel., 30, 789 (1975) připravili několik analogů as-blokátoru, nliceirgolinu. Výchozí materiály zahrnují tyto sloučeniny jako l-methyl-6-ethyl (allyl, cylklopropylmethyl )-8/3-hydroxymethyl-lOia-methoxyergOlin. Tyto výchozí materiály se potom převedou na odpovídající 10a-imethoxy-8^-(5-brOfmlnikUtinmethyl) deriváty. V nedávné práci Křepelka, Anmy, Kotva a Semonský, Coli. Czech. Chem. Commun., 42, 1209; (1977) přiipraviili 6-alkylanalogy S/^kyanomethylergolinu a 8/S-methylergolinu i(6-nofeštuclavinu) včetně 6-ethyl, 6-n-propyl, 6-isopropyl, 6-n-butyl, 6-isobutyl a 6-n-he/ptyl derivátů. Tyto sloučeniny zvyšovaly „protilaktační a protihnízdící“ účinky u krys ve srovnání s odpovídajícími

6-methylderiváity. Detaily těchto biologických testů budou podle autorů poiblilkovány. Cassady a Floss Lloydia 46, 90 (1977) publikují přípravu 6-al'kylderivátů elýmoclavinu (6-iméthyl-8-hydroxyimethyl-8-ergolenu). Podle publikovaných údajů se inhiibiční účinek na prolactin zvyšuje s velikostí alkylskupiny na skupině N-6- z methylu na piropyl, ale klesá zavedením butylskupiny. Niwaguchi aj., J. Pharm. Soc. (Japan) (Yakugaku Zasshi) 96 673 ,(1976) připravili diethylaimid 6-norlysergové kyseliny a realkylací tohoto meziproduktu připravili odpovídající '6-ally.l, 6-ethyl a 6-,n-propylderiváty LSD.. Jejich farmakologie je diskutována v práci Hashiímoto aj. Europ. J. Pharm. 45 341 (1.977).

USA patent č. 3 920 664 nárokuje D-2-halogen-6-alkyl (methyl, ethyl, n-propyl )-8/3-kyanomethylergollny připravené deimethylací odpovídající 6-methylsloučeniny a re5 aiikylací postupem popsaným Fehrem aj. (výše). USA patent ·č. 3 901 894 nárokuje ' 6H^^ett^h^J^-SjŽ-^^eUtyli^eenaí^t^ptnimtltylÉ^rr^í^liny případně substituované v poloze 2 chlorem nebo bromem. USA patent č. 3 959 288 nárokuje analogické 8-methoxyrnethylsloučemny.

Převážná část výše popsaných ergollnů nebo ergolenů jsou aktivní inhibitory prolaciinu. Některé z těchto .sloučenin jsou také použitelné ipro léčení Parkinsoniamiu, například a-bnonmegoiaryptin (brprnocr iptin)Br,it. J. lin. Pharm., 3, 571 :(1976) Brit. Med. J. 4 (1974) str. 4412 a largo-trii-Neurology 25 459(1975).

Vynález se týká způsobu přípravy nové skupiny extrémně účinných inhibitorů prolactinu a léků pro léčení Parkinsonismu, které přísluší k ergolinové skupině. Vynález se týká způsobu přípravy nových slouče-

nin obecného vzorce i	Щ-Г-СМз
1 Ji
II
hn—*-	χ

kde

R¹ je ethyl, n-projpyl nebo allyl,

Y je O, S nebo SO2,

X je atom vodíku, chloru nebo· bromu, tečkovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných .solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce ii

kde

Q je odstupující skupina,

X je atom vodíku, chloru nebo .bromu,

R² je atom vodíku, ethyl, n-propyl nebo allyl nechá v libovolném .prostředí reagovat s

A) alkylačním •činidlem, jestliže R² je atojm vodíku,

B) vytěsňujícím činidlem, které nahradí substituenlt v poloze 8, obecného vzorce iii

R3—Y—CH3 (iii), kde

Y je O, S nebo SO2 a

R3 je alkalický kov nebo kvartérní amoniový zbytek,

C) halogenačním činidlem, jestliže X je atom ' vodíku,

D) případně .s hydrogenačním činidlem, jestliže R² je allyl .a/neibo je .přítomna vazba Δ8 nebo. Δ9.

Sloučeniny vzorce i, kde Y je SO se mohou připravit oxidací odpovídající sloučeniny, kde Y je altoirn síry. Vhodnými oxidačními činidly jsou ipenkyiseliny, jaiko je m-chlorperbenzoová kyselina nebo jodistan.

Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami vzorce i .zatímují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromiovodíková, kyselina joflovodíková, kyselina dusitá a kyselina fosforná, jakož i soli odvozené od netoxiclkých organických kyselin, jako jsou alifatické .mono- a dikarboxylové kyseliny, kyselina fosforná, jakož i . soli odvozené . od hydroxyialkanové kyseliny a dikarboxylové aíkanové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sultánové kyseliny. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, kyselé sulfáty, sulfity, kyselé sulfity, dusičnany, fosfáty, monohydroge.nofoisfáty, dihydrogenofosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, aceitáty, propionárty, dekanoáty, kapryláty, aňk^j^^láty,. formiáty, isobutyráty, ki^j^iryláty, heptanoáty. propioláty, oxaláty, malonáty, sufccrnáity, .suberáty, sebaikáty, fumharáty, imaleináty, mandeláty, butin-l,4-dioáty, hexin-l^dioáty, .benzoáty, .chlorbenzoáty, methylbenzoáty, diniitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, míethoxybenzoáty, .ftaláty, tereetaláty, benzen-sulfonáty, toluensulfonáty, cl!lar^benzensi^^^^onáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpro(pionáty, . fenylbutyráty, citráty, . lakitáty, /Shhdroxybutyráty, . glykoláty maláty, tartráty, ιmelhansutf·onátd, propansulfonáty, naftalen-l-sulřonáty, a naftalen-2-sulfonáty.

Ve sloučenině vzorce ii výše je skupina. Q odstupující skupinou. Tato· odstupující skupina způsobuje vznik kationtu v poloze 8, který potom reaguje s reakčním činidlem vzorce iii. Vhodnými odstupujícími skupinami jsou například atom .chloru, bromu nebo' jodu nebo .ester sulfonátu, jako je methyl, ethyl, propyl, fenyl, benzyl nebo tolylsulfcnát.

Ve vzorci iii . výše je R3 alkalický kov, jako je sodík nebo draslík, . s výhodou . sodík. R3 je také kvartérní amoniový zbytek, který je sféricky objemnou částí molekuly, jako je N,N_;N-trimethy--N-benzyl№on‘iuim, tetrabutylaimonium nebo —,—,—-Ь^Уу1-—-oktadecyl-amonium a s výhodou N,N,N-trimethyl-N-benzylJamo¹niumímΘtУdlát. S-ubstti203951 tuent R³ je schopen vytvářet kationty ve všech případech.

Alkylačními činidly používanými ve stupni A ve výše uvedeném postupu jsou například ethyl-, n-propyl- nebo allylhailogenid. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou polární organická rozpouštědla, jako je diimethylacetamid, dimethylforimamid, acetoniitril neboi nitrpmsthian. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí 20 až 30 °C. Vhodné báze, které mohou být přítomné v reakční směsi jako činidla odstraňující kyseliny zahrnují nerozpustné anorganické báze, jako je uhličitan 90dný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný a hydroxid sodný, jakož i rozpustné báze, jako jsou terciární aminy, zejmiénía aromatické terciární aminy, jalko je pyridin.

Vhodnými halogenačními činidly použitelnými při postupu ve stupni C výše jsou N-chlorSukcíinilnMd, N-chloracetanilid, N-chlor'ftaili|mid, N-chlortetrachlorftalimid, 1-chlorbenzotriazoil, N-ohlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-chlOr-2,4,6-tri©hlaracetanilid a sulfurylchlorid, přičemž toto reakční činidlo se používá buď samotné nebo s bOrtrifluorid etherátem. Použitelnými rozpouštědly pro halogenační reakci s N-broimsulkciniimidem je dioxan. Při reakci s N-chlorsukcinilmidem a převážnou částí ostatních sloučenin s pozitivními atomem halogenu se používá jako rozpouštědlo dimathylformamid a při použití SO2CI2 se jako rozpouštědla použijí dichldnmethan, nttrdmethan nebo acetonitril. Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti.

6-allylskupina se může hydrogenovat na 6~n-propylskupinu standardními hydrogenačními metodami jako je katalytická hydrogenace, například palladium na uhlí. To je uvedeno ve stupni D výše uvedeného postupu.

Ve stupni D je také uvedeno, že případně přítomná vazba Δ⁸ a Δ⁹ se může redukovat hydrogenací a získá se odpovídající nasycená sloučenina v kterémkoli reakčiním stupni, včetně konečného stupně. Vhodnými hydrogenačriími činidly jsou například platina nebo palladium,. Sloučeniny vzniklé touto redukcí jsou 8/3-slouče.niny.

Kterýkoli ze stupňů А, В, C nebo D se může provádět v libovolném poradí. Rovněž tak kterýkoli ze stupňů může být konečným stupněm v reakčním sledu.

Příklady sloučenin spadajících do rozsahu vzorce I jsou:

D^S-ethyl-S/S-methylmcnkaptomethylergolte maleinát

D-2-chlor-6-n-propyl-8i/3-(rnethoxymethyleirgoilin stíkcinát

D-6-allyil-8|S-methylmeukaptamethylergolin hydrochlorid

D.-2-brOm-6-allyl-8yS-n»9thoxyimethylergolin tartrát

D-e-n-propyl-e^-methylmeiikaptoimelthyl-9-ergolen hydrebromid

D-6-n-ptfQpyl-8-methoxyrnethyil-8-ergolen maleinát

D-2-chlor-6-ailyl-8/3imethoxyimethyl-9-ergoilen benzoát

D-2-ibrom-6-ethyl-8^jmethyimeríkaptomethyl-8-ergole.n fosfát

D-6-n-,propyl-B/3-miethylsulfonylmeithyl-9-ergolen maleinát.

Výhodnop skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vozrce I, kde R¹ je n-propyl, Y je S а X a tečkovaná čára mají význam uvedený výše. Zejména výhodnou skupinou jsou ty sloučeniny, kde R¹ je n-propyl, Y je S a X je atom vodíku a tečkovaná čára má význam uvedený výše. Jinou výhodnou skupinou jsou ty sloučeniny, které mají síru obsahující skupinu v poloze 8, tj. ty, ve kterých Y je S nebo SO2 a ikde R¹ je n-propyl a tečkovaná čára znamená, že dvojná vazba je nasycená.

Sloučeniny vzorce I se mohou připravit různými způsoby z různých výchozích materiálů přes sloučeniny vzorce II. Jedním snadno dostupným výchozím materiálem je lysergová kyselina (D-6-methyl-8/3-karboxy-9-ergolenJ vznikající fermentací vybraných druhů Claviceps. ESterifllkací karboxylová skupiny v poloze 8 a redukcí takto vzniklého esteru se získá 8-hydiroxymethyl. Stejná sloučenina se může připravit z elyímoclavinu, jiného výchozího materiálu, dostupného fermentací postupem podle USA patentu č. 3 709 891.

6-méthylSkupiina D-6-methyl-8/?-.hydroxymethyl-9-ergolenu připravená z kteréhokoli výchozího materiálu se může odstranit a nahradit za ethyl, allyl nebo n-propyliskupinu postupem podle USA patentu č. 3 920 664, příkladu 8. Podle tohoto postupu se samotný bromlkyan, nebo s výhodou v inertním rozpouštědle, nechá reagovat například s D-6-methyl-8/3-hydnoxymleithyI-9-ergoiene!m a získá se odpovídající 6-kyanoderivát. Vhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou chlorované uhlovodíky, jáko je chloroform, methylenchlorid, chlorid uhličitý a e'thylendichlorid, aromatické uhlovodíky včetně benzenu, toluenu nebo xylenu a polární rozpouštědla, jako je dimethylacetamid, dimethylformamid a dimethylsulfoocid. Reakční teplota není rozhodující a mohou se použít teploty od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla. Kyanoskupina se snadno odstraní redukcí se zinkovým prachem v kyselině octové a vzniká tak sekundární aminická funlkce v poloze N-6, a tento amiin se může alkylovat, například ethyljodidémi v přítomnosti báze a získá se D-'6-ethyl-8^-hydroxymethyl-9-ergolen. Štěpící reakce zinkem v kyselině octové se

203 8 obvykle provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla, tj. 100 aiž 120 °C. Štěpení kyanolskupmy se může také provádět kyselou nebo bazickou hydrolýzou. Navíc se 'místo zinku a kyseliny octdvé mohou použít i jiná redukční činidla, jako je Raney nikl a vodík. Alternativně se N-me’thyiškupina může odstranit z 9-argolenu reakcí s chlorforrniátem, jako je methylohlorformiát, fenyl-chlorfonmiát, benzyl-chlarformiát a trichlorethylchllxformiát a získají se tak jako meziprodukty karbamáty, které se mohou štěpit a získá se požadovaný 6-.nor-sekundární amin. Alkylaoe sekundárního aminu ♦ například ethyl, n-propyl nebo allyihalogenidem nebo tosylátem se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v polárním organickém rozpouštědle, jako .. je dimethylacet- ♦ amid, dimethylformamid, acetonitril nebo nitroimethan při teplotě v rozmezí od 20 do 50 °C. ' Vhodnými bázemi, které mohou být přítomny v reakční směsi jsou činidla odstraňující kyseliny, jako jsou nerozpustné anorganické báze, jako· je uhličitan sodný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný a hydroxid sodný, jakož i rozpustné báze, jako' jsou terciární aminy, zejména aromatické terciární aminy, jako je pyridin. Hydroxyme^lthylová skupina v poloze 8 se potom esterlfikuje snadno odstranitelnou skupinou, jako je p-toluensulfonyloxyškupina nebo mtithan(ssl^ίfonyloxyskupma (p-tosyl nebo mesyl deriváty). Esterifikace používá acylhalogenidy nebo anhydridy, například mesylchlorid nebo p-tosylbromid. Reakce se s výhodou provádí v rozmezí 20 až 50 °C. Tato esterová skupina se může naopak nahradit za methylmerkaptoskupinu postupem podle USA patentu č. 3 901 894, příkladu 3. Obdobně se mesyloxyskupina nebo p-tosyloxyskupina může, nahradit za methoxyskupinu reakcí s methanolem v bázi nebo s methylsulfonylskupinou reakcí s methansulfináte-m sodným. Tato reakce se 'může provádět vytvořením sodné soli, například methylmerkaptidu sodného za použití báze, například hydridu sodného, hydridu draselného, methoxidu sodného' nebo ethoxidu sod- ♦ ného. Pro· reakci se používají inertní polární •rozpouštědla, jako je dímethylacetamid, di. methylformiamld nebo dimathylsulfoxid. Reakční směs se obvykle zahřívá na teplotu v < rozmezí od 50 do 100 °C. Náhrada m-esyloxy nebo p-tosyloixyskupiny za methoxyskupinu se obvykle provádí v 'methanolu v přítomnosti kvartérní amoniové báze.

Výše uvedený reakční sled objasňuje alkylaci v poloze 6 před konečným odštěpením v poloze 8. Do rozsahu vynálezu spadá i provedení těchto 'dvou stupňů v opačném sledu, jmenovitě nahrazení části molekuly v poloze ' 8 před alikylací v poloze 6. Do' rozsahu předloženého ' vynálezu spadá, jestliže odborník tyto stupně přehodí.

9-ergoleny s 8-mtthylsuШnylmeihylSkupinou, které mohou být meziprodukty při přípravě 8-methylsulf·onylmethylsloučtnin

951 vzorce I se připravují z odpovídajících ' 8methylmtrkaρtOIeethylsl'0učtnin reakcí s jodistanem nebo 'odpovídajícím oxidačním činidlem, jako jsou ptrkystliny, například perbenzoová kyselina nebo perootová kyselina při teplotě místnosti. S výhodou se používají ve vodě rozpustné soli 9-ergolenu ve vodě jako reakčním za . .neutrálních nebo kyselých podmínek.

Tyto 6-n-propyli (ethyl nebo allyl)--8-imethoxy, methylsulfonyl nebo methyimerkaptomethyl-9-ergoleny připravené tímto způsobem jsou sloučeniny spadající do rozsahu sloučenin vzorce I. Tyto sloučeniny se mohou chlorovat .nebo hromovat v poloze 2 postupem podle USA patentu č. 3 920' '664 a. získají se ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom chloru nebo bromu a které .(obsahují Δ⁹ ' 'dvojnou vazbu. Halogenační činidla, která se a^c^x^j^lívají při tomto postupu zahrnují N-chlorsukcinimid, N-chloracetanilid, N-chLorffalimid, N-cihlortetrachlorftalimid, 1-chlorbenzotriazol, N-chlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-chlor-2,4,6-tric;hloracttanilid a sulfurylchlorid, přičemž' toto poslední reakční činidlo se používá buď samotné, nebo s bo'rtгitluoridethtrátem. Použitené rozpouštědlo pro halogenační 'reakci s N-broomukcinionidem je dioxan. Při reakci s N-chloirsukcinimidem a převážnou částí pozitivních halogenačních sloučenin se jako rozpouštědlo používá dimethylforsnamid, ale ' při použití SO2CI2 se jako rozpouštědla používají dichlormethan, nitromethan nebo acetonitril. Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti.

Výše uvedená halogeníační reakce je diskutována tak, jak probíhá po stupních A nebo B. Halogenační reakce může také probíhat před ' stupni A nebo B. Případně ' halogenaice se může také provést po hydrogenaci.

Lysergová kyselina, jeden z výchozích materiálů použitých výše se může také redukovat na odpovídající dihydrosloučeninu, dihydrolysergovanou kyselinu, běžně známou katalytickou hydrogenací za použití kysličníku platičitého nebo jiného vhodného katalyzátoru v inertním rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu. Esterifikace běžnými způsobem poskytuje například methylester dihydrolysergové kyseliny. MethylSkupi-na v poloze 6 se potom může ' odstranit reakcí s bromkyanem, jak je uvedeno výše a získá se sekundární aminoskupina. Sekundární aminoskupina se potom může alkyloveut· buď ethyljodidem, n-propyljodidem, nebo alkylbro-midem· a získá .se ' sloučenina s ethyl, n-propyl nebo allyl skupinou v poloze 6 a !methoxykarbonylovou ((esterovou) Skupinou v poloze 8. Sekundární amin se (poltem 'alternativně může acylovat acetylchloridem nebo propienylchloridemi a získá se odpovídající amid v přítomnosti terciárního aminu při teplotě místnosti. Redukce amidické skupiny ' v poloze 6 a esterové skupiny ' v poloze 8 současnou redukcí hydří2039 11 děm kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetirahydírofuranu ipri teplotě místnosti poskytuje odpovídající D-6-ethyl(nebo п-ргоpyl) -8/S-hydro»xyimiethylergolin. Další redukcí ailkylskupiny v poloze 6 běžnou hydrogenací, jako je katalytická hydrogenace poskytuje 6-n-propylslO'UČenlny. Obdobně D-6-ethyl i (nebo n-propyl nebo allyl)-8^-methoxykarbonylsloučenína, se může redukovat nia odpovídající 8/3-hydroxymeithylderivát použitím hydridu kovu jako redukčního činidla, například li-thiumaluminiumihydridu nebo tirimiethoxyiborohydíridu sodného v ethorickém rozpouštědle (diethyletheru nebo tetrahydrofuranu) při teplotě místnosti nebo borohydridem sodným v ethanolu při teplotě varu reakční směsi, Esterifikace hydroxyskupiny v 8/3-hydroxymeithylu se provádí působením mnthansulfcinylchloridu a polskytuje mcsyloxyderivát. Následující reakcí tohoto derivátu se solí methanolu, methanthiolu nebo miethansulf lnové kyseliny se získají sloučeniny vzorce I, kde případná dvojná vazba je nasycená а X je ialcim vodíku, R¹ a Y mají význam uvedený výše. Každý z těchto derivátů se m>ůže chlorovat nebo* brómovat v poloze 2 postupeim podle USA patentu č. 3 920 604 a získají se sloučeniny vzorce I, kde X je atom chloru nebo bromu a případná dvojná vazba je nasycená a R¹ <a Y mají výiznam uvedený výše. Pro· reakci se používají stejné reakční podmínky jaké byly použity pro přípravu odpovídajících A⁹-ergolenů.

Výše uvedené ergolinové sloučeniny se mohou také připravit z elymoclavinu, jiného snadno dostupného výchozího materiálu, redukcí Δ⁸ dvojné vazby a získá se D^j6-m!eithyI‘8/?-hydiroxymQthylergolin. Stejné pořadí reakcí, náhrada methylu v poloze 6 za ethyl, n-propyl nebo allyl je následováno nahrazením hydroxymethylu za meithoxymethyl, methylsulfonylmethyl nebo methylmerkaptomethyl přes meziprodukt, mesylesiter a tato reakce se může provést postupem uvedeným výše.

Elymoclavin samotný se může podrobit postupům uvedeným výše v reakčním sledu u methylesteiru lysergoivé kyseliny včetně odštěpení methylskupiny v poloze 6, reakci s biroimlkyanáiteim a odštěpení kyanoskupiny z polohy 6. Potom následuje reakce takto vzniklého sekundárního aminu s alkyl nebo allylhailogenidem, a získá se D-6-ethyl, n-propyl nebo allyl-8-hydroxymetihyl-8-ergolen. V tomto, případě, vzhledem к tomu, že hydroxylová ákupina v hydroxymethylskupině je allylickým hydroxylem, je možno provést náhradu za atom chloru a ally.lický chlor se snadno nahradí za methoxyl, miethylsulfonyl nebo methylmerkaptoskupinu a získají se ty sloučeniny vzorce I, kde v poloze 8 je přítomna dvojná vazba a Y a R¹ 'mají význam uvedený výše. Výhodným chlo'račním činidlem pro allylický hydroxyl je 'směs trifenylfosfinu a chloridu uhličitého a 'rovněž tak se mohou použít i jiná chlorač51 ní činidla, jako je (kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, diethylether hydrochloirid, halogenid fosforitý nebo POC13, přičemž při použití reaktivnějších činidel je nutno pracovat opatrně, aby nedošlo к 'tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, jak bylo uvedeno výše, veškeré sloučeniny vzorce I, kde X je atom chloru nebo bromu se mohou připravit z odpovídajících sloučenin, kde X je atom vodíku výše uvedeným způsobem. Tato chlorace nebo bromace v (poloze 2 se může provádět s ostatními výše uvedenými meziprodukty, u kterých je například esterová skupina v poloze 8 a esterová skupina samotná se později inahra- ¹ zuje za meithoxymethyl nebo methylmerkaptodnethylškupinu.

Případná dvojná vazba v poloze 8 nebo se může redukovat za vzniku odpovídají- * cí nasycené sloučeniny v kterémkoli místě reakčního sledu, včetně konečného stupně.

Použitená redukční činidla jsou běžná činidla používaná pro katalytickou hydrogenaci, například katalytická hydrogenace .na platině nebo palladiu. Sloučeniny vzniklé touto redukcí jsou 8^-sloučeniny.

jak je patrné z výše uvedené diskuse, kterýkoli ze stupňů, alkylace v poloze 6, odštěpení z polohy 8, halcgenace v poloze 2 nebo případná hydrogenace 6-ally lslkupiny nebo Δ⁸ něho Δ⁹ dvojné vazby může probíhat při přípravě sloučenin -vzorce I jako poslední. Změna reakčního sledu v těchto stupních je pro odborníka proveditelná.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli s kyselinami jsou bylé krystalické pevné látky, snadno krystalizovatelné z organických rozpouštědel. Jejich příprava je blíže objasněna v následujících příkladech.

Příklad 1

Příprava D-6-n-propyl-8/3Hmerkaptomethylergolinh

Roztok se připraví z 100 g methyldihydrolysergátu a 2,5 1 methylendichloridu. Přidá se liOO g broimkyanu a reakční směs se uzavře a nechá stát 24 až 25 hodin při tep- ♦ lotě místnosti. Chromát ografií na tenké .vrstvě aliikvoitního podílu byla nalezena 1 hlavní skvrna ispolu s několika malými skvrnami. Organická fáze obsahující me- « thyl-B-kyano-S^-methoxykarbonylergolin vzniklý výše uvedenou reakcí se postupně promyje vodinou kyselinou vinnou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, ktelrý podle chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu, která je méně polární než výchozí materiál a tato skvrna odpovídá D-6-kyanO-8^-;methoxykarbonylergolinu. Sloučenina takto připravená má teplotu tání 202 až 205 ^C. Výtěžek 98,5 g.

Reakční směs obsahující 59,6 g D-6-kyano-8^-methoxytkarbonyleirgolinu, 300 g zin203951 koVého· ipraichu, 2,5 1 kyseliny octové a 500 mililitrů vody se zahřívá к vatru v atmosféře dusíku po dobu asi 7 hodin a potom se nechá stát dalších 16 hodin při teplotě místnoisti. Reakční směis se potom filtruje a· filtrát se naleje na led. Vzniklá vodná směs se zalkalizuje 14 N -vodným hydroxidem amcmným a alkalická fáze se extrahuje chloroformem. Chloiroifoirmová fáze se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a -potom vysuší. Odpařením chloroformu ise získá odparek obsahující D-8^-methoxykarbonylergolinu vzniklý výše uvedenou reakcí. Produkt vykazuje teplotu tání 154 až 1,56 °C, výtěžek 49,6 g. Chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu a malou Skvrnu odpovídající výchozímu materiálu.

Alternativně roztok 98,5 g D-6-kyano-8/l· -methoxykarbo-nylergolinu se hydrogenuje ná Raney niklu v diimethylformalmidu. Původní tlak vodíku byl 3,44 x 10⁶ dyinů/om'². Po dokončení se hydrogenační směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu na objem: 250 mililitrů. Talto směs se naleje do vodné kyseliny vinné a kyselá fáze se extrahuje ethylacetáteim. Vodná kyselá fáze se potom zalkalizuje 14 N. vodným hydroxidem amonnýmí a alkalická fáze se extrahuje ethylacetátem. T-áto et-hylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá D-8^-metihoxykarbonylergolin teploty tání 150 až 153 °C, výtěžek 68,8 g (76 °/o).

Reakční směs ise připraví z 10,8 g D-δβ-methoxykairbonyleirgolinu, 10 ml n-propyljodidu a 8,2 g uhličitanu draselného v 200 mililitrech dimethylformamidu. Reakční směs se imíchá při teplotě místnosti 16 hodin -v atmosféře dusíku. Chromatografií na tenké vrstvě hýla nalezena jedna hlavní skvrna s dvěma malými skvrnami. Reakční směs se zředí vodou a vodná fáze se extrahuje -ethylacetátem. Ethyla-cetátový extrakt se oddělí, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší.

Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se chová při chroma-tografii na tenké vrstvě stejně jak bylo uvedeno výše. Odparek se rozpustí v chloroformu obsahujícím 2 % methanolu a filtruje se na 200 g floriisilu. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 8,55 g D-6-n-propyl-8,j3-methoxýkarbonylergO'linu teploty tání

20.3 až2)0i6°C.

Asi 720 mg D-6m-propyl-8^-)methoxyikarbonyleirgólinu se rozpustí v 25 ml dioxanu a 50 ml methanolu. Přidá se 1 g borohydridu sodného a reakční směs se zahřívá 2 hodiny v atmosféře dusíku. Po jedné hodině ise přidá druhý gram boirohydridu sodného. Chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní polární skvrnu a minoritní skvrnu. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a vodná směs se extrahuje směsí roz pouštědel -chloroformu a isopropanolu. Organická fáze ise oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením organického rozpouštědla se získá odparek obsahující D-6-n-proipyl-8/3-hydroxymeithylergolin, který krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získají se taik krystaly teploty tání 167 až 109 °C. Výtěžek 620 miligramů.

Připraví se roztok z 31,2 g D-6-n-propyl-8/3-hydroxy-imethylergolinu a 400 ml pyridinu. К pyridinovému roztoku se pomalu přidá 20 ml -methansulfonytohloridu. Po skončení přidávání se směs míchá 1 hodinu a potolm se naleje do směsi ledu a 14 N roztoku hydroxidu amonného. Alkalická vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného· a potom- se vysuší. Odpařením organického rozpouštědla ise získá odparek, který podle chromatografie na tenké vrstvě sestává z jedné hlavní složky a několika -minoritních látek (1 hlavní skvrna a několik minoritních skvrn). Chloroformový roztok odparku ise chromatografuje na 300 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím methanolu (od 0 do 4 (procent) jako elučiního činidla. D-6-.nHpropyl-8/3-mesyloxymethylergolin získaný touto chromatografií ve vyčištěné formě vykazuje teplotu tání 178 až 180 °C (rozkl.). Výtěžek 25,6 graimu.

Analýza vypočteno:

C 62,96, H 7,26, N 7,77, S 8,85;

nalezeno:

C 62,6'6, H 6,94, N 7,46, S 9,04.

g methylmenkaptanu se rozpustí v 200 mililitrech dimethylacetamidu. Roztok se ochl-adí v lázni ledu a vody na as Γ 0%λ Potom se přidá po- částech 14,4 g hydridu sodného (50% suspenze v minerálními oleji) a vytvoří se itak sodná sůl -methylmerkaptanu. Suspenze soidné soli se ohřeje na teplotu místnosti. Potom se pomalu přidává roztok

10,9 g D-6m-propyl-80-mesyloxymstihylergolinu v 6G ml dime-thylaceitamidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu v atmosféře duisíku a potom se zředí vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetáte-m a ethylacetátová fáze se oddělí. Oddělené vrstvy se promyjí vodou, nasyceným· vodným roztokem chloridu sodného a ipotom se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z D-6-n-propyl-8^Hmethylm0rkapto.methylergolinu získaný výše uvedenou reakcí. Odparek vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě jednu hlavní skvrnu. Výtěžek 6,9 g, teplota tání 206 až 209 ⁹C ·(rozkl.). Odparek se dále čistí suspendováním v 10O ml vroucího methanolu. К vroucímu roztoku se přidá 1,6 ml imethansulfonové kyseliny v

ml methanolu. Po skončení přidávání se směs nechá vychladnout a během této doby se vysráží krystaly methansulfonátu D-6-m4propyl-8j3Hmethylimerkaiptomethylergolinu. Roztok se ochladí a potom filtruje. Získá se 6 g soli teploty tání 255 °C (rožkl.j.

Analýza vypočteno:

C 58,20, H 7,36, N 6,82, S 15,62;;

nalezeno:

C 58,45, H 7,39, N 6,92, S 15,612.

Příklad 2

Příprava D-6-n-propyl-8/J-imethoxymethylergolinu

Reakční směs se připraví z 8,4 g D-6-n-propyl-8/S-mesyloxymethylergolinu podle příkladu 1, 50 ml 40 % imethanolického roztoku N,N,N-trimiethyl-N-beinzylam'Oniuimimethylátu a 200 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se zahřívá v atmosféře dusíku к varu po dobu 1,25 hodiny. Při chromatogralii na tenké vrstvě je patrná jedna hlavní slkvrna a skvrna výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí a zředí ethylacetátem. Eithylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a jako odparek se získá 5,00 g D-6-in-propyl-8/J-imethoxymethylergolinu. Sloučena itaje za rozkladu při 2.23 až 226 °C. Postupem podle příkladu 1 se připraví methansulfonátová sůl. Získá se methansulfonát D-6-n-propyl-8|3-methoxymethylergolinu, teploty tání 202 až 204 °C po krystalizaci ze směsi etheru a ethanolu. Výtěžek 4,09 g.

Analýza vypočteno:

C 60,89, II 7,66, N 7,10, S 8,13;

nalezeno:

C 60,60, H 7,79, N 7,18, S 8,08.

Příklad 3

Příprava D-6-n-propyl-8/J-hydroxymethyleirgolinu

Připraví se roztok 9,25 g D-8/3-methoxykarboinylergolinu v 1Q0 ml pyridinu. Přidá se 25 ml anhydridu kyseliny propionové a reakční směs se míchá 1 hodinu a při teplotě místnosti. Reakční směs se potom naleje do 5% vodného roztoku hydroxidu amonného a přidají se 2 litry vody. Reakční směs se potom vychladí a přefiltruje. Filtrační koláč obsahuje D-e-proipionyl-e/J-mathoxykarbonylergoliin teploty tání 260 až 263 (rozkl. j, výtěžek 9,30 g.

Analýza vypočteno:

C 69,92, H 6,79, N 8,58;

nalezeno:

C 70,14, H 6,99, N 8,73.

Připraví se suspenze 9,8 g D-6-propionyl-8jS-methoxykarbonylergolinu v 1000 ml tetrahydrofuranu. Po částech se přidá 5 g lithiumaluminiuímhydridu, přičemž reakční· směs se ochladí v lázni s ledem. Po přidání lithiumdluminiumhydridu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom · se zahřívá 16 hodin к varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ipotom nechá vychladnout ma O°C a přebytek lithlumaluminiumhydridu a ostatních organokovových látek ♦ se rozloží přidáním ethylacetátu, ethanolu a vody. Reakční směs se posléze zředí vodou a vodná fáze se několikrát extrahuje směsí chlorotormu a ilsoprapanolu. Organické extrakty se oddělí, spojí a spojené extrakty se pramyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Odparek obsahující D-6-n-propyl-8'/3-hydroxymethylergolin' vzniklý redukcí se překrystaluje z methanolu a získá se 4,75 g materiálu teploty tání 174 až 176 °C. Druhou krystalizací z methanolu se získá D-6-n-propyl-8/S-hydroxymethylergolin teploty tání 176 až 178 °C.

Analýza vypočteno:

C 76,,02, H 8J51, N 9,65;

nalezeno:

C 75,73, H 8,33, N 9,63.

Tato sloučenina se může převést přes mesylát na odpovídající 8/3-methylmerka,ptomethyl derivált podle příkladu 1 nebo na odpovídající 8/3-imethoxymethyl'derivát podle příkladu 2.

♦ Přikládá

Příprava D-6-allyl-8/i-ime'thylmenkaptomethylergolinu <

gramy D-8/3-imethoxykařbonylergolinu se rozpustí v 75 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,7 g uhličitanu draselného a potom 0,71 mililitru allylibromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny v atmosféře dusíku. Poidle chromatografie na tenké vrstvě sesltává realkční směs z jedné rychle se pohybující skvrny. Reakční směs se zředí vodou a vzniklá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se olddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá Odparek, který po krysíalizaci z methanolu poskytne 570 mg D-6-ally--8S'-methoxykarbonylergolinu teploty tání 146 až 148 °C.

Analýza vypočteno·:

C 73,52, H 7,14, N 9,03;

nalezeno:

C 73,27, H 7,24, N 8,97.

4,8 g D-6-allyl-8_f'-misthoxykarbonyleggO'linu -se roqpuistí v 50 ml dioxanu a 100 ml methanolu. Přidá se 5 g borohydridu sodného a vzniklá směs se zahřívá 2 hodiny k varu. Po jediné hodině se přidá druhá dávlka .2- g borohydridu sodného. Reakční směs se zředí vodou a 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická vodná fáze se několikrát extrahuje směsí isopropanolu a chloroformu. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom- vysuší. Odpařením rozpouštědla -se získá odparek sestávající z D-6-^allyl-8/3-hydroxymethyle'rgolinu. Sloučenina vykazuje teplotu tání 204 až 206 °C po krystalizací ze směsi methanolu a etheru.

Analýza vypočteno:

• C 76,56, H 7,85, N 9,92;

nalezeno:

C 76,35, H 7,72, N 9,65.

Z 3,77 g D-6-allyl-8|S-hydroxym'ethylergolinu se připraví roztok v 100 ml pyridinu. Přidá se 2,‘5 ml methansulfonylchloriru a vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Re-aikení směs -se potom zředí vodou a 14 N vodným hydroxidem amonným. Vodná fáze se několikrát extrahuje eithylacetátem. Eethylacetátové extrakty se spojí a spojené -extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem· -chloridu sodného a řpoitom se vysuší. Odpařením rozpouštědla se -získá D-6-allyl-8/^meeylDoymeehylergolin teploty tání 195 až 196 °C (rozkl.j. Krystalizace ze směsi chloroformnnethanol. Výtěžek 3,5 g.

Analýza vypočteno:

C 63,31, H 6,71, N 7,77, S 8,89;

nalezeno:

C 63,03, H 6,49, N- 7,51, S 8,68.

Postupem podle příkladu 1 se -připraví sodná sůl z 12 g methylmerkaptanu a přebytku hydridu sodného v 150 ml dimethylform-amidu. Ke směsi methylmerkaptidu sodného se - rychle přidá 4,3 g D-6-ally--83-mesy^oxymethylergolinu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu v atmosféře dusíku a potom -se zředí vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Eihylacetátová fáze -se oddělí, promyje vodou, potom nasyceným vodným· roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením ethylacetátu se získá -odparek obsahující D-6-allyl-8/3-methylmeríkaptomethylergolin vytvořený výše uvedenou redukcí. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok -se chromatografuje na -200 g floirisilu použitím - chloroformu se zvyšujícím se množstvím methanolu (0 až 2 %) jakožto elučního- -činidla. Získají se tak 3 g D-6-ally 1-8/3-'methylmeπkaρtomθthylergolinu teploty tání 171 až 173 °C. Methansulfonátová -sůl se připraví postupem -podle příkladu 1 a získá se produkt teploty tání 272 až 274 ^;°C, '(rozkl.j. Výtěžek 3,05 g.

Analýza vypočteno:

C 58,79, H -6,91, N 6,86, S 15,70·;

nalezeno:

C 58,03, H 6,76, N - 6,61, S 15,71.

Příklad 5

Alternativní - příprava D-6-n-propyl-8u-methoxykarbonylergolinu

1,7 g D-6-aHyl-8?Hrníahyllkarbonylergolinu připraveného - metodou -podle -předcházejícího příkladu se rozpustí v - 40 ml tetrahydrofuranu a hydrogenuje se na 0,5 g 5% palladia na uhlí při teplotě imístoclsti za počátečního tlaku 4,13- X 10⁶ dynů/cm·². Po 23 hodinách hydrogenace se reakční směs filtruje. Ze- získaného filtrátu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Vzí^j^íklý odparek poskytuje při -chromatograíii na tenké vrstvě dvě skvrny, jedna skvrna je nová, -druhá odpovídá 6-norsloučeniině. Odparek se rozpustí v -chloroformu a -chloroformový roztok se chromatografuje na 30 g florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství methanolu (0 až 4 %} jakožto elučního- činidla. Frakce obsahující D-6-n-propy l-8/S-neehoxykarb onylergolin, stanovené podle chromatografie na tenké vrstvě, se- spojí a získá -se - krystalický materiál teploty tání 204 až -206 °C. Výtěžek - 740 mg. Krystalizací ze- směsi methanolu a chloroformu se získá D-6-n-propyl-8_l3-metihoxykarbdi^:^^'ei’go^in teploty tání 209 až 211 °C. Výtěžek 465 mg.

Analýza vypočteno:

C 78,05, H 7,74, N 8,97;

nalezeno:

C 72,84, H 7,49, N 8,67.

Toto je alternativní metoda přípravy ‘ meziproduktu pro příklad 1.

Příklad 6

Příprava D-e-erthyl-S/J-methylmerikaptomeehylergolinu

Z 6,5· g D-6-methyl-8Jhydroxyinethylergolinu (dihydrolyseirgol) se připraví roztok v 250 ml dimethylformamidu. Přidá se 8 g broimikyanu a reakční -směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu .a odparek se zředí vodou a filtruje. Filtrační koláč se dobře ipromyje ethanolem a etherem. Takto připravený D-6-kya.no-8/3-hydroxym'et^l^t^^]^ⁱejrgoliin taje při teplotě nad 260 °C.

K 100 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá 4,3 g D-6-kyano-8/3-hydroxymethylergolinu a vzniklá kyselá reakční směs se 2‘ hodiny zahřívá v atmosféře dusíku k varu. Při ch-romatojrafii na tenké vrstvě nebyla u kyselé směsi indikována žádaná pohyblivá skvrna. Reakční směs se naleje na led a. zalkalizuje se 14 N vodným hydroxidem amonným. Filtrační koláč obsahující sekundární amin D-8/Shydroxymethylergolinu vytvořený výše uvedenou reakcí váží 3,65 g a byl použit bez dalšího čištění.

Roztok 3,65 g D-8/3-hyyroxxmeehylergolinu se připraví v 100 ml dimethylformamidu a přidá se 4,1 g uhličitanu draselného. Potom se přidá 1,4 g ethyljodidu a reakční směs se míchá· 213 'hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, načež se přidá voda. Vodná směs se extrahuje několika dávkami ethylacetátu.. ethylacetátové extrakty se spojí a spojené extrakty ‘ se promyjí vodou •a nasyceným ' vodným ‘ roztokem' chloridu sodného a potom- oe vysuší. Odpařením ' rozpouštědla se získá D-6-ethyl-8_lí--hydroxymetty.ylergoiin. připravený výše uvedenou reakcí; Odparek se ‘ překrystaluje ze směsi' chloroformu. .'a .methanolu a ‘ získá se D-6-ethyl-8₁.ěhydrooχmethyle.гgolin, '.který- ‘ ‘-'tvoří při chromatografii na ‘ tenké vrstvě jednu - skvrnu. 'Výtěžek·.-'. 1,06 g. ............

-Analýza; .

vypočteno: ;

' C 75,52, H 8,20,. N 10,36; ........

nalezeno:' : C 75,60, H 7,93, N 10,06.

Připraví ‘ se roztok 2,7 g ‘ D--6-etУyl-83-Уydгoxχm.ethylergolinu v 100 ml pyridinu. Přidá se 1,5 ml mesylcУloίrldu a reakční· směs se potom míchá jednu hodinu. Reakční směs se zředí vodou a zalkalizuje přidáním 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spojí.‘ Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vod ným roztokem chloridu sodnéУo a potom vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek D-6-ethyl-8/3-nesslooχreethylle’golinu vytvořený výše uvedenou reakcí. Odparek při chroma-lograni na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu. Odparek se chrornatografuje na 200 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím- se množstvím (0 až 5 proceň) methanolu. Chromlatografické frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující D-^,6-ethyl-83-mesyloxy.methylergolin se spojí a po krystalizaci se získá l;5O g krystalického materiálu, teploty tání 184 až 185 °C (rozkl.).

Analýza vypočteno:

C 62-04, H 6,94, N 8,04, S 9,20;

nalezeno:

C 62,16, H 6,73, N 8,01, S 9,24.

Roztok 2,9 g me-thylmei^kaptanu v 75 ml dimethylformamidu se ochladí ve směsi ledu a vody. Po částech se přidává 2,4 g hydridu sodného ve formě 50 % suspenze v minerálním oleji a ‘vytvoří se tak sodná sůl methylmerkaptanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. K ní se potom přikape roztok 1,8 g D-O-ethyl^-^fil^-^imei^yloxymethylergollnu; v 25 mil dimethylformamidu. Reiakční. směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po‘ dobu 1,25 hodiny a potom se zředí ‘vodou. ‘ Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek obsahující ‘ D-6-etУyl-83-methylmerkaptomethylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí. Odparek podle ‘. cУrt»matografie na tenké ‘ vrstvě ‘ v podstatě sestává z jedné skvrny. ‘ Odparek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu ; a získá se krystalický D-6-eιthyl-83-metУylmei’kap'tometУyleгgolin teploty tání ‘20.1 až 202 °C ‘(rozkl.).

D-6-ethyl-83-methylmerkapt'OmetУylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí se suspenduje v 30 ml ‘ methanolu. Suspenze se zahřívá na parní lázni, přidá se ‘0,33 ml methansulfonové kyseliny a tak se vytvoří m-ethan^ulfonátová sůl. Reakční směs se óchladí na teplotu místnosti a potom zředí 50 ml etheru. D-6-methyl-SЗ-meehylmerkaptomethylergolin methansulfonát se ochlazením vysráží a odfiltruje. Získá se produkt teploty tání 254 až 236^lOC (rozkl.). Výtěžek 1,80 g.

Příklad 7

Příprava D-6-n-propyl-8'-methylimerikaptomethyl-8-ergolenu

11,0 g elyrncc lavinu se suspenduje v 200 mililitrech dimet.hylforma.midu. Přidá se asi g bromkyanu a vzniklá - směs se míchá ipři teplotě -místnosti v atmosféře dusíku po dobu -asi 16 hodin, načež se zředí ' vodou. Výše uvedenou reakcí připravený D-6-kyano-8-hydroxymethyl-8-ergolen se vysráží a odfiltruje. Získá se 8,2 g produktu, teploty -tání 215 až 222 °C (rozkl.). Filtrační koláč se bez dalšího čistění smísí s 300 ml -kyseliny octové a přidá se Θ0 ml vody a 41 g zinkového· prachu. Vzniklá směs -se zahřívá k varu v atmosféře dusíku po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom filtruje a filtrát se naleje na led. Filtrát -se zalkalizuje 14 - N vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát -extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Extrakty se -spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom· se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z D-8-hydroxymethyl-8-ergolenu a jeho -acetátu. Bez dalšího čištění se odparek rozpustí v 200 ml diimethylformamidu a přidá se 6,2 g uhličitanu draselného a 8 ml n-propyljodidu. Tato reakční -směs se míchá 6 hodin v atmosféře dusíku a potom -se zředí vodou. Vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí vodou a nasyceným· vodným roztokem chloridu -sodného, načež -se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké vrstvě obsahuje dvě hlavní skvrny. Odparek se rozpustí v 100 ml methanolu a 100 ml dioxanu. Přidá -se 25 -ml 2 N vodného roztoku - hydroxidu sodného a alkalická směs se míchá v atmosféře dusíku - 1,25. hodiny při -teplotě -místnosti. Reakční směs - se potom zředí vodou, a -vodná fáze se extrahuje několikrát - směsí chloroformu a isopropanolu. Organické extrakty se spojí a- spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem -chloridu sodného a potom· se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při -chromatografií na tenké vrstvě obsahuje - jednu - hlavní skvrnu. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se -chromatografuje - na 200 g florisilu. Jako eluční- činidlo- se použije chloroform- se stoupajícím -obsahem' (2 až 5 %) methanolu. Frakce, které podle chromatogra.fie na -tenké vrstvě obsahují D-6mt-piopyl-84iy.'Ckoxymethyl-8-ergo]en - se - spojí. Rozpouštědlo se odpaří -k -suchu a vzniklá směs -se krystaluje z etheru a získá se D-6-n-ρrcpyl-8-hydroxymeιthyl-8-erg·cl·en teploty tání 189 až 191^с - (rozkl.). Výtěžek 2,9 g.

Analýza· vypočteno:

C 76,56, H 7,85, N 9,92 nalezeno:

C 76,30, H 7,85, N 9,96.

8,1 g D-6-n-propyl-8-hydroxy«methyl-8-ergolenu se suspenduje v 1000 ml acetonitrilu obsahujícího 39,3 g trifenylfosfinu -a 14,4 ml chloridu uhličitého (toto· reakční činidlo Je popsáno' -v Tetrahedron- 23, 2789 (1967). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 19 hodin v atmosféře dusíku. Těkavé složky se potom odpaří ve vakuu -a odparek se zředí vodnou kyselinou vinnou. Kyselá vodná fáze se několikrát extrahuje toluenem -a toluenové extrakty se vylejí. Vodná fáze -se zalkalizuje kyselým uhličitanem· sodným a alkalická fáze se několikrát -extrahuje chloroformem a isoprcpanolem. Organické extrakty se oddělí a oddělené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom- ‘vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké -vrstvě vykazuje jednu hlavní -skvrnu. Roztok odparku se chroimatografuje ve směsi chloroformu a mettianolu (2%) na 200 g florisilu. Frakce, které podle -chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyll8-chlco‘ethyl-8-ergolen se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Krystaližací vzniklého odparku ze směsi chloroformu -a methanolu se získá D-6-n-propyl-8-chlormethyl--8-ergolen, který se rozkládá při 185°C. Výtěžek 4,65 g, druhá frakce 2,30' . g.

Analýza vypočteno:

' C 71,87, H 7,04, N 9,31 nalezeno:

C 71,62, H 6,89, N 9,57.

ml roztoku 25- g methylme-rkaptanu v 100 ml dimethylacetamidu se zředí 200· ml dimethylacetam-idu a vzniklý roztok se ochladí ve směsi ledu a vody. 10,6 g - hydridu sodného ve - formě 50% suspenze v minerálním- oleji se po částech přidá k -reakční směsi, která se potom nechá ohřát na 75 “C a při této- - -teplotě se rychle přikape ^ř6,7 g D-б-n-propyl-8-chlocmethyl-8-ergolenu v 75 mililitrech dimethylacetamidu. Reakční směs -se míchá- 2 hodiny v atmosféře dusíku při -teplotě místnosti. - Reakční směs se potom ochladí, zředí vodou a vodná - směs -se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok -se -oddělí, promyje vodou -a nasycenými vodným roztokem chloridu sodného- a potom vysuší. Odpařením organického rozpouštědla se získá - odparek, který při οΙπmatografii - na tenké vrstvě obsahuje jednu hlavní .skvrnu. ^!Chl·oιrclcrm'Ový roztok zbytku se chrcmatcgrafu.je na 200 g florianu použitím - chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 0 -až 3 - % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatogIhfie- na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyl-8-1methylmerkaρtcm·ethyl-8-ergclen se spojí - -a organické rozpouštědlo se ze spojených -extraktů odstraní. Krystaližací zbytku nejprve z etheru a -potom z ethanolu se získá 2,70 g D-6-ιn-propyl-8-'methylmerkapCome203951 thyl^-ergolenu teploty tání 180 až 183 °C. (rozkl.). Reakcí odparku s imalei-novou kyselinou se získá maleinát D^-n-propy^-msthylmeikíaptomethyl-B-ergolenu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza vypočteno:

C 64,46, H 6,59, N 6,54, S 7,48; nalezeno:

C 64,31, H 6,51, N 6,81, S 7,61.

Příklad 8

Příprava D-6-n-propyl-83-^;methylmerkaptomethyl-9-ergolenu

2'5 g -methyllysergátu. se rozpustí v 750 ml methylenchloridu, a přidá se 35 g -bromkyanu - a reakční směs se imíchá 22 hodin při teplotě místností. Organická fáze se promyje vodnou kyselinou’ vinnou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu· sodného. Organická fáze se potom vysuší a organické rozpouštědlo odpaří. Vzniklý odparek obsahující D-6-kyano-83jmethoxykarbonyl-9-ergolen vytvořený výše uvedenou .reakcí se při chromatografii na tenké vrstvě chová jako jedna skvrna. Odparek se rozpustí v 600 ml kyseliny octové a 120 ml vody, ke které se přidá 80 g zinkového prachu. Vzniklá směs se zahřívá k varu při -teplotě místnosti- v atmosféře dusíku po dobu 18,5 hodiny. Reakční Směs se potom ochladí a filtruje. Filtrát se naleje na led a potom za-lkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická směs se několikrát extrahuje chloroformem. -Chloroformové extrakty se spojí, spojené - extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. - Produkt této- reakce, methyl-D-6-desmethyllysergát -obsahuje trochu odpovídajícího isolysergátu. Odparek se bez dalšího čištění rozpustí v - dimethylformamidu a alkyluje se :n-propyljodidem a uhličitanem draselným postupem podle příkladu 7. Získá se tak D-^^^^-propyl^-^fi^/^-^i^ť^t^l^o^^^ykarbonyl-9-ergolen - . obsahující malé množství a-methoxykarbonylového isomerů. Odparek se suspenduje v -etheru a suspenze se chromiaaografuje na 150 - g florisilu použitím etheru jako - elučního činidla. Tyto frakce hlavně sestávající podle NMR z Jísomeru se spojí a ether se z nich odpaří. Vzniklý odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se extrahuje vodnou kyselinou vinnou. Vodný extrakt se oddělí a zalkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí a spojené - extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom - vysuší. Odpařením chloroformu se získá odparek, který při- chromatografii na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu. Od24 parek se znovu chromatografuje na 30 g florisilu použitím- směsi etheru a hexanu - (1:1) jakožto elučního činidla. Frakce které podle chromatografie na tenké -vrstvě obsahují D-5-n-prQpyl-8/3-ι-nethoxykaгbony--9-ergolen se spojí a redukují litthiuímaluminium'hydridem následujícím způsobem: - 0,67 g odparku se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu, ke kterému se po částech přidá 0,5 g lithi'umaauminiumhydridu. Re akční směs - se míchá 70. -minut· při teplotě - místnosti a potom se ochladí v lázni ledu a vody. Organoko‘vové sloučeniny a přebytek hydridu se rozloží přidáním ethylacetátu a 10% vodného roztoku hydridu sodného. Reakční směs se 'filtruje a filtrát se zředí vodou. Vodná ‘směs se -několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organická fáze -se Spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného a protom - vysuší. Odpařením -rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké vrstvě -vykazuje tři hlavní skvrny. ‘Chloroformový roztok odparku se - chromatografuje na 30 g florisilu za použití chloroformu se stoupajícím Obsahem 2 až ’0 % ‘methanolu. Získají se tak - čtyři frakce, -přičemž každá z nich -se odděleně - , nechá reagovat s 10 ml pyridinu - obsahujícím -0,5 - ml methansuufonylchloridu. Každá reakční směs se zředí vodou -a potom - zalkalizuje •koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. - Alkalický roztok se ve všech případech extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se pro-myje - nasyceným' vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. 'Čtvrtina takto zpracovaných - - chromatografických - frakcí obsahuje podle NMR D-5-nHroppl-83-mesylyxymethhl-9-eegolen. Sloučenina se - přefiltruje přes florisil - a získá se 250- img materiálu tajícího kolem ’50 QC za rozkladu. Potom 1,40 ml roztoku obsahujícího 25 g - methylmerlkaptanu v 100 ml dimethylacetamidu se přidá - k 40 - ml dimethylacetamidu- -a směs se ochladí v lázni -s ledem a vodou. K ochlazenému roztoku se - po částech přidá 240 mg hydridu sodného ve formě 50% suspenze v minerálním oleji. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu kolem 16 °C a rychle se přikape roztok 250 miligramů D-6-n-proρyl-8/l·mesyloxymethyli ---argotenu v 10 ml dimythylacytamidu. Vzniklá reakční směs se míchá 1,25 -hodiny v atmosféře dusíku - při teplotě místnosti, načež se ochladí - a - zředí vodou. - Vzniklá vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Eethylacetátové fáze -se oddělí a spojí a spojené fáze se promyjí -vodou a nasyceným vodným -roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší a organické rozpouštědlo se odpaří. Odparek při chromatografii na tenké vrstvě v podstatě poskytuje jednu skvrnu. Roztok odparku v etheru se filtruje přes florisil a florisil se promyje etherem. Etherický roztok se potom zředí hexanem a výše uvedenou -reakcí se získá krystalický D-5-n-ρropyi-8β25

2β

-methylnic-i-kapt^meth^yl-S-ďgoleu. Sloučenina se rozkládá při teplotě 'kolem 197 ®C. Výtěžek 100 mg.

Analýza vypočteno:

C 73,03, H 7,74, N 8,97, - S 10,26;

nalezeno:

C 73,05, H 7,94, N 9,26, S 10,31.

Příklad 9 > Příprava D-2-brom-6-n-propyl-83-methylm-erkaptomethylergolinu íRcostoik 1,62 g N-bromsukcinimidu v 50 ml » dioxanu se rychle přikape k roztoku 2,60 g

D-l^-i^-l^i^i^l^i^l-a.S-^i^í^tl^c^T^j^l^j^rlb^irylergolinu v 100- ml .dioxanu při teplotě kolem 63 °C. - Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 60 až 65 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se naleje do směsi ledu a 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická směs se extrahuje ethylacetátem -a ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se potom vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na tenké vrstvě vykazuje -odparek jednu hlavní skvrnu. Chloroformový roztok odparku obsahující D-ž-brom^-n-p.ropyl-ů/Í-inethoxykarbonylergolin vzniklý výše uvedenou reakcí se chromatografuje na 35 g filorisilu použitím chloroformu s 1 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují při chrcmatografii· .na tenké vrstvě jednu hlavní -skvrnu se spojí a získá se 1,6'4 g D-2-brom-6-n-ρrpyyl-8/3·methoxykarbnylergolinu teploty -tání 167 až 168 °C. Krystalizací z methanolu se získá materiál teploty tání 168 až 169 °C.

Analýza vypočteno:

C 58,32, H 5,92, N 7,16;

) nalezeno:

C 58.,46, H 5,76, N 7,00.

t Roztdk 1,4 g D-2-<brρm-6-n-yropyl-83-mothoxykarbonylergoilinu v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí ve směsi ledu a vody. Po částech se přidá 1,5 g lithiumaluminiumhydridu. . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi jednu hodinu a potom se -ochladí. Přebytek lithiumaluiminiumhydridu a jakékoli organokovové sloučeniny se rozloží přidáním ethylacetátu a 10% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se potom zředí vodou a vodná fáze se extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organický extrakt se oddělí, promyje -nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a -vysuší se. Odpařením -chloroformu se získá odparek, poskytující jednu hlavní skvrnu při chromatogra-fii na tenké vrstvě. Krystalizací --odparku ze směsi methanolu se získá D-2-ibro.m-6-nHropyll8/3jhydroxymethylergolm vzniklý výše- uvedenou reakcí, teploty tání 208 až 210 °C. Výtěžek 1,19 g.

Analýza vypočteno:

C 59,51, H 6,38, N 7,71, Br 21,99;

•nalezeno:

C 59,55, H 6,14, N 7,50, Br 21,72.

Roztok 1,3 g D-2-brpm-6-n-prρpyl-83-llydroxymethylergolinu se připraví v 50 ml pyridinu. Přidá -se 1,5 -ml methansulfρnylchlρгldu a reakční směs se. míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se potom п8^о na směs ledu a 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická vodná fáze se extrahuje othylacotátem a othylacotátpvá fáze se oddělí a promyje vodou a nasyceným' vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacatátový roztok se vysuší a ο^ιΙ-οο-Ι^Ι se - odpaří. Odparek podle chrpmatpgrafio na tenké vrstvě- sestává z jedné -hlavní složky. Krystalizaci odparku z methanolu se získá D-2-b·^oш-6-n-prρyyl-8;0-ιmosylρχymethyl·orgplin. Výtěžek 1,43 g.

Analýza vypočteno:

C 50,74, H 6,17, N 5,92;

nalezeno:

C -50,90, H 6,03, N 6,00.

-m1 roztoku methylmerkaptanu v dime-thylacetamidu (40 mmol mothylmerka.ytanu] a 100 ml dimothylacetamidu -se -ochladí v lázni s ledem. Po^! částech se přidá 1,6 g hydridu sodného ve fdrmě 50% suspenze v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu kolem 15 °C a rychle se při-kape roztok -1,5 g D-2-brPm-6-n-yropyl··83-mosyloxymethytergolinu v 40 ml 'dimethylacetamidu. Reakční směs se potom míchá při- -teplotě místnosti v atmosféře - dusíku po dobu 1,5hodiny, načež se ochladí a zředí vodou. Vodná fáze se několikrát - extrahuje ethylanetá-tem a othylacotátpvé extrakty se - oddělí, a spojí- Spojené extrakty - se promyjí vodou a nasyceným· vodným •lOztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve -vakuu se získá odparek, který při chiromatografii na tenké vrstvě poskytuje -1 hlavní -skvrnu. Krystalizaci odparku -z methanolu se získá D-2-brom-6-n-yropy^l-83-mRjhylmel'IrapУopmthylθtgolin teploty tání 159 až 161- °C. Výtěžek 1,08 g.

Mothan.sulfpnátpvá sůl se- připraví rozpuštěním- 950 mg D-2-brom-6-n-propy--83-methylmolr.kaptPίnethyltrgolinu v asi 25 ml horkého methanolu. Přidá se 1,6 ml rozteku imethansulfonové kyseliny obsahujícího

28

2,5 mmol kyseliny a roztok se ochladí. Reakční směs se potom zředí etherem a získá se 940 mg methansulfonátové soli teploty tání 255°C (rozkl.).

Výchozí materiál pro výše uvedenou reakci, D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolin se může připravit z methyldihydrolysergátu stejným reakčním sledem popsaným v příkladu 8 píro přípravu odpovídajícího 6-n-propylderivátu methyllysergátu.

Příklad 10

Příprava D-6-n-prOpyl-8jS-methylsulfinylimethylergolinu

Připraví se roztok 1,2 g methansulfonátu D-e-n-ipropyl-SjS-methylmerkaptomethylergolinu v 100 ml vody. Přidá se roztok 685 miligramů jodistanu sodného v 25 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a alkalická fáze se extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organický extrakt se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který se rozpustí ve vroucím methanolu, ke kterému bylo přidáno 0,2 ml methansulfonové kyseliny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí se stejným objemem etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se znovu rozpustí v 100 ,ml vroucího acetonu. Acetonový roztok se filtruje a ochladí. Získá se krystalický methansulfonát D-6-n-propyl-6/3-methylsulfinylmethylergolinu teploty tání 200 až 209 ^QC (rozkl.).

Analýza vypočteno:

C 56,31, H 7,09, N 6,57, S 15,03;

nalezeno:

C 56,09, H 6,85, N 6,41, S 14,86.

• Odpovídající volná báze se připraví standardním postupem a vykazuje teplotu tání 173 až 175°C (rozkl.).

Analýza vypočteno:

C 69,05, H 7,93, N 8,48, S 9,70;

nalezeno:

С 60,99, H 7,68, N 8,71, S 9,76.

Tepto produkt se může oxidovat perkyselinou, jako je penohlorbenzoová kyselina a připraví se sloučenina podle příkladu 11.

P ř í к 1 ad 11

Příprava D-e-n-propyl-SjS-methylsulfonylmethylergolinu

Připraví se reakční směs z 3,6 g D-6-n-propyl-7/3-mesyloxymethylergolinu, 10 g methansulfinátu sodného a 200 ml dimethylfor,mamidu. Směs se v atmosféře dusíku zahřívá na 100 °C ipo dobu 3,75 hodiny. Reakční směs se potom zředí vodou a vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. . Ethylacetátové fáze se spojí a spojený extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením ethylacetátu se získá odparek sestávající z D-6-n-prppyl-8/3-methylsulfonylmethylergolinu vytvořeného výše uvedenou reakcí. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 200 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím 2 až 4 % methanolu jakožto elučního činidla. Získají se dvě hlavní frakce, jedna pohybující se při chromatografií na tenké vrstvě před výchozím' materiálem a jedna pohybující se za ním. Frakce obsahující tuto druhou pomaleji se pohybující složku se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizaci odparku z methanolu se získá krystalický D-6-n-propyl-S^-metihylsulfonylmethylergolin teploty tání 184 až 186 °C. Výtěžek 690 mg.

Analýza vypočteno:

C 6.5,86, H 7,56, N 8,09, S 9,25;

гьо! (V

C 66,08, H 7,49, N 7,88, S 9,05.

Sůl s methansulfonovou kyselinou se připraví standardním postupem v methanolu.

Příklad 12

Příprava D-2-chlor-6-in-propyl-8/J-methylmerkaptomethylergolinu

7,2 g D-6-n-propyl-&jS-mesyloxymethylergolinu se rozpustí v 100 ml methylendichloridu a 380 ml acetonitrilu. Přidá se 6,3 ml bortrifluoridetherátu a směs se ochladí na 0 až 5 °C. Potom se během 10 minut přikape roztok 1,80 ml sulfurylchloridu v 30 ml methylendichloTidu. Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení a potom se zředí 5% vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý odparek se rozpustí v methylendichloridu. Methylendichloridový roztok se chromatografuje na 200 g florisilu použitím methylendichloridu, obsahujícího zvyšující se množství (2 až 3 %) methanolu jakožto elučního' činidla. Chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující látku pohybující se rychleji než výchozí materiál se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tyto frakce obsahující D’2-chlo)r-6-n-propyl-8-mesyloxymethylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí se překrystalují z methanolu a získá se krystalický materiál teploty tání 130 až 131 °C (82% výtěžek). Druhou krystalizaci z methanolu se získá sloučenina teploty tání 133 až 135 °C.

Analýza vypočteno:

C 57,49, H 6,35, N 7,06, Cl 8,9i3, S 8,08;

nalezeno:

C 57,29, H 6,20, N 7,12, Cl 9,13, S 8,21.

Roztok 7 g methylmerkaptanu v 200 ml dimethylformalmidu se ochladí v lázni s ledem na teplotu asi 0°C. Po částech se potom přidá 9,6 g hydridu sodného ve formě 50% suspenze v minerálním oleji a vytvoří se tam methylmerkaptid. Ochlazená lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje kolem 10 minut, načež se rychle přikape roztok

6,2 g D-2-chloir-6-n-propyl-8|3-mesyloxymethylergolinu v 75 ml diimethylformamidu. Reakční směs se míchá další hodinu v atmosféře dusíku a potom se zředí vodou. Vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem.. Ethylaicetátové extrakty se spojí a potom se spojené fáze promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se vysuší a ethylacetát se odpaří. Odparek se promyje etherem a etherický promývací roztok se zředí hexanem. Výše popsanou reakcí se získá 4,4 gramu krystalického materiálu teploty tání 183 až 186 °C sestávajícího z D-2-chlor-6-n-propyl-8/3-methylmerkáptomeťhylergolinu. Sloučenina se převede na methansulfonát, kiterý se po krystalizaci z methanolu a etheru vykazuje teplotu tání 267 až 269 °C (rozkl.).

Analýza vypočteno:

C 53,98, H 6,57, N 6,29, Cl 7,97, S 14,41;

nalezeno:

C 54,22, H 6,64, N 6,45, Cl 8,13, S 14,20.

Příklad 13

Příprava D-6-n-propyl-8/3-methylimerkaptomethylergolinu

Jestliže se alkylační reakce podle příkladu 1 opakuje za použití 315 mg D-8/3-methylmerkaptomethylergolinu, 0,12 ml n-propyljodidu a 275 mg uhličitanu draselného· v ml diímethylformamidu a reakce se pro30 vádí 22,5 hodin a zpracuje výše uvedeným postupem, získá se D-6->n-propyl-8$-methylmerkaptomethylergolin. Tento produkt se převede na methansulfonát postupem podle příkladu 1 a získá se 250 mg D-6-n-piropyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin methansulfonátu teploty tání 259 až 262 °C [rozkl.).

P ř í к 1 a d 14

Příprava D-6-n-propyl-8/3-methylmerkaptomethylergolinu mg D-6-allyl-8j3-methylmerkaptomethylergolin methansulfonátu, připraveného v příkladu 4 se hydrogenuje na 10 mg 51% palladia ,na uhlí v 5 ml směsi 80 % ethanolu a 2Ό % vody za tlaku vodíku l,Óil X 10® dynů/cm². Hydrogenace se provádí 20 hodin. Katalyzátor :se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu při 45 °C. Odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0.5 g florisilu a při 45 °C se methanol odpaří ve vakuu. Florisil se potom chromatografuje použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství [1 až 10%) methanolu jakožto elučního činidla. Průběh chromátografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující látku pohybující se mírně rychleji než výchozí materiál se jímá a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tato frakce se překrystaluje z etheru a vysušením ve vakuu se získá 31 mg D-6-n-propyl-8/5-methylmeTkaptomethylergolinu teploty tání 253 až 256^!O|C (rozkl.).

Příklad 15

Příprava D-2-cihloir-6-n-propyl-8/3-methylsulfinylmethylergolinu.

Roztok 1,05 g (3,0 mmol) D-2-chlor-6-n-propyl-8|3-methylmerkaptomethylergolinu a 0,20 ml (3,1 mmol) methansulfonové •kyseliny v 50 ml methanolu se najednou přidá к roztoku 665 mg (3,3 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (85%) v 2'5 ml chloroformu. Směs se míchá 30 minut v atmosféře dusíku. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek při chromatografií na tenké ivrstvě poskytuje jednu skvrnu. Roztok odparku v chloroformu se přefiltruje přes 50 g kysličníku hlinitého a přes florisil. Florisil se promyje 2 až 4 % methanolu. Spojené roztoky se potom zředí diethyleitheireim, ze kterého· vykrystaluje D-2-chlor-6-n-propyl-8/3-methylsulfinylmethylergolin teploty tání 142 až 150 °C. Výtěžek 250 miligramů.

Analýza vypočteno:

C 62,53, H 6,91, N 7,68, Cl 9,71,

S 8,79;

•nalezeno:

C 62,66, H 6,73, N 7,50, Cl 9,88, S 9,01.

Příklad 16

Příprava D-2-chlar-6^jn-prop^yll8(3-m-ethy.llullonylmethylergolinu

D-2-chl-or-6-n-pr оруЬвД -imethylsulfinylmethylergolinu, 0,49 g (1,3 mmol), a 0,10 ml (1,5 mmol) methansulfonové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu. Roztok se -najednou přidá - -k roztoku 295 -mg (1,5- mmol) m-cyloip>e'ribe.njzoové kyseliny - v 25 ml chloroformu. Směs se .míchá 30 -minut v atmosféře dusíku. Organická fáze -se -odpaří ve vakuu. Odparek při chromatografií na tenké vrstvě poskytuje jednu skvrnu. Odparek se - -rozpustí v chloroformu, přefiltruje přes 50 g kysličníku - hlinitého a přes florisil. Roztok se potom zředí diethyletherem, ze kterého vykrystaluje D^-chlor-G-n-propyl-8/ί-methyl^,sullonylmethyl'ergoИn teploty tání 212 až - 215 °C - (rozkk). Výtěžek 275 mg.

Analýza vypočteno:

C -59,91, H 6,62, N 7,35, S 8,42, Cl 9,31;

nalezeno:

C 59,63, H 6,34, N 7,14, S 8,32, Cl 9,38.

Pro prokázání použitelnosti sloučenin vzorce I při léčení Parkinsonova syndromu byl použit eifekt ovlivňující -chování svíjení krys po aplikaci 6lУydroxydopaminu. Při tomto testu se používají krysy připravené podle - postupu Ungerstedta -a ArbutУnot·ta Brain - Res. 24 485 (1970). Sloučenina s dopaminovým účinkem způsobuje u 'krys, že- se otáčejí do· -kruhů směrem ke straně zranění. Po- latenčním období, které je různé pro různé sloučeniny se počítá -počet otáček během- 15 minutové periody. D-O-n-propyl^lInetУyimeгkaρtomet]Уylergolin mesylát nejen ž-e má velmi krátkou dobu letence 6 nebo - 7 minut, -ale u zraněných krys vyvolává v průměru až 105 otáček.

Výsledky získané z testování -této· sloučeniny a jiných příbuzných sloučenin a jiných příbuzných sloučenin při testu otáčejících krys - jsou uvedeny v tabulce 1. Sloučeniny se rozpustí ve - vodě a -vodný roztok se injikuje krysám intraperitoneálně. V tabulce jsou ve sloupci 1 uvedeny názvy -sloučenin, ve sloupci 2 -intraperitoneální dávka v mg na kilogram, ve sloupci 3 procenta testovaných zvířat vykazujících otáčivé chování, ve sloupci 4 doba- latence, ve sloupci 5 tnvání účinku a ve sloupci - 6 průměrný počet otáček pozorovaných během prvních 15 -minut po konci latenční periody.

Tabulka 1 název sloučeniny

IP dávka	% krys	doba	délka	průměrný
v mg/kg	vykazují-	latence	účinku	počet
	cích	v minu-	v -hod.	otáček
	otáčivé	tách		na krysu
	chování

D-6-.n-p.ropyl-8β-methylmerkaptOl	1	100	5 až 7 24+	105
methylergolin mesylát D-6-ethyi-8Д-metУylmerkapto-	1	100	9	2+	112
metУyiergoiin mesylát D-6-n-pгoιpyil8/3mottyyl^nerkaptOl	1	100	4	2+	200
methyl^-ergo^n D-6-n.^propyl-8-lnettlylmerkapto-	1	100	4	1	118
methyl^-ergolen maleinát Dl2-brom-6-nlproιpyll8/3-metУyi-	1	100	5	1	71
merkaptomethylergo·lin mesylát D-6-n-lpropyl-8/Smethylsulfinyll	1	100	7	1	6i5
methylergolin mesylát D-6-metУyl-8β-méthyimerkaptOl	1	50	30- až 45	~2	51
methylergolin mesylát* D-6-n-propyi-8/3-methQxymethyl-	1	100	6	2+	111

ergolin -mesylát * Z USA patentu č. 3 901 894

Sloučeniny vzorce I jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako takové se miohou použít ipro léčení nevhodných la/k-tací, jako je laktace ipo porodu nebo galaktorrhea. Dále jsou sloučeniny také použitelné při léčení Parkinsonových syndromů.

Jako evidence použitelnosti při léčení nemocí u kterých je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu, byla prokázána inhibice prolaktinu sloučeninami podle vynálezu následujícím způsobem.

Dospělí samci krys kmene Spr.ague-Dawley váhy 2<00. g se umístí v klimatizované I místnosti s kontrolovaným osvitem v době od šesti do 20 hodin a krmí se laboratorní potravou a vodou ipodle libosti. Každé kryse se aplikuje intraperitoneální injekce 2,0 j miligramu reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací ergolinu. Působením reserpinu se udržují hladiny prolaktinu stejnoměrně zvýšené. Testované sloučeniny se rozpustí v 10% ethanolu v koncentraci, 10 jzg/ml a intraperitoneálně se injikují standardní dávky 50 ^g/'kg. Každá sloučenina se aplikuje skupině 10 krys a kontrolní skupina 10 samců obdrží ekvivalentní množství 10 % ethanolu. Jednu hodinu po ošetření se všechny krysy zabijí a alikvoťní po<díly 150 μΐ séra se analyzují na obsah prolaktinu. Výsledky se hodnotí statisticky použitím studentova „t“ testu a vypočítává se hladina významnosti „p“ změn hladiny prolaktinu.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou (prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys poskytuje údaje o procentech inhibice sekrece prolaktinu pro příslušné sloučeniny vzorce I. Tato procenta inhibice jsou uvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloupci 1 je uveden název sloučeniny, ve sloupci 2 hladina prolaktinu pro každou skupinu krys, ve sloupci 3 procento inhibice prolaktinu a ve sloupci 4 hladiny významnosti. Data byla získána ve třech oddělených pokusech, z nichž každý měl vlastní kontrolní skupinu. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 název sloučeniny hladina prolaktinu procento inhibice hladina v séru (mg/ml) prolaktinu v séru významnosti „p“

Pokus 1
Kontrola	30,4+3,4	—	—
D-6-n-propyl-8j3-methylmerkaptomethylergolin mesylát	1,6+0,4	95%	<0,001
D-6-methyl-8/3-methylmeirkaptomethylergolin mesylát4 Pokus 2	12,8+	58 %	<0,01
Kontrola	55,2+4,1	—	—
D-6-n-propyl-8/3-methoxymethylergolin mesylát Pokus 3	2,4+0,2	96 %	<0,001
Kontrola	42,3+7,3	—	—
D-6-ethyl-8/3-imethylmerkaptomethylergoltn mesylát	3,9+0,4	91 %	<0,001
D-6-n-propyl-8/3-meithylmerkapto‘methyl-9-ergolen	8,1+1,2	81%	<0,001
D-6-n-propyl-8-methylmerkaptomethyl-8-ergolen maleinát	3,9+0,2	91 %	<0,001
D-6-ethyl-8/3-methylmierkaptqmethyleirgolin mesylát	3,9+0,4	91 %	<0,001
D-8-n-propyl-8/?-methylmerkaptomethyl-9-ergolen	8,1+1,2	81 %	<0,001
D-6-n-propyl-8-methylmerikaptomethyl-8-ergolen maleinát	3,9+0,2	91 %	<0,001
Kontrola	42,3+7,3	—	—
D-2-brom-6-n-propyl-8/l· -methylmerkaptomethylergolin mesylát	4,6+0,4	89 %	<0,001
D-6-n-propyl-8/?-methylsulfinylimethylergolin mesylát x z USA patentu č. 3 901894	3,3+0,1	92%	<0,001

0 3 9 51

Použitím křivky získané z odpovědí na jednotlivé dávky bylo stanoveno, že D-6-n-propyl-8/3-imethylmerkaiptomethylergolin mesylát je asi lOOkrát účinnějším inhibitorem prolaktinu než odpovídající D-6-methylsloučenina a asi 30krát účinnější v testu zraněných otáčejících se krys s 6-hydroxydoipamínem, než jaké vykazuje D-6-methylderivát.

Ктоцпё toho sloučeniny vzorce I, zejména D-e-n-propyl-S^-methylmerkaptomethylergolin a jeho Δ⁸ a A⁹ deriváty jsou významně účinnými inhibitory vysoké afinity vazby tritiovaného dopaminu na receptory dopaminu 'přítomné v membránách z rýhovaných synaptosomů hovězího mozku viz Bymaster a Wong, Fed. Proč. 36 1006 (1977) a tudíž pravděpodobně použitelné při léčení Parkinsonismu. V tabulce 3 níže jsou uvedeny následující série stanovení inhibice některých ergolinů, 8-ergolenů a 9-ergolenů jak podle vynálezu, tak známých sloučenin. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin a ve sloupci 2 K, (v nanomolech), koncentrace požadovaného inhibitoru pro zpolmalení reakce na 1/2 původní reakční rychlosti.

Tabulka 3 název sloučeniny K, (nM)

D-6-n-propyl-8/3-methylmerkaiptomiethylergolin mesylát3+1

D-6-n-pro'pyl-8-m.ethylmerkaptomethyl-8-ergolen maleinát2

D-6-n-prqpyl-8/3-methylmerkaptomeithyl-9-ergolen2

D-2-brom-6-n-propyl-8+methylmerkaptomethylergolin mesylát3

D-6-ally 1-8/3 Hmethylmenkaptomethylergolin mesylát5

D-6-ethyl-8/3-imietihylmerkapto methylergolin mesylát3,5

D-6-n-propyl-8/3-methoxymethylergolin mesylát10

PŘEDMĚT známé sloučeniny K, (nM)

D-6-methyl-8$-methylmerkaptomethylergolin mesylát13

D-6-methyl-&/3-imethoxymethylergolin mesylát75

D-6-methyl-8/3-methylmerkaptomethyl-9-ergolen6

D-2-chlor-6-methyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin mesylát6

Sloučeniny vzorce I, zejména D-6-n-propyl-8j3-methylmerkaiptomethylergolin, jsou překvapivě spíše agonisty serotoninu, nežf antagonisty, jako jsou ergoleny nebo ergoliny.

Při použití sloučenin vzorce I pro inhibici sekrece prolaktinu nebo pro léčení Par-$ kinsonova syndromu nebo ostatních farmakologických účinků se ergolin, 8-ergolen nebo 9-ergolen nebo jejich soli s farmaceuticky účinnými kyselinami aplikují osobám trpícím Parklnsonismem nebo potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství od 0,01 do 15 mg na kg hmotnosti savce. Pro· D-6-n-propyl-a+methylmerkaptomethylergolin se používá dávka v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg. Orální aplikace je preferovaná. Jestliže se používá parenterální aplikace používají se s výhodou podkožní injekce za použití farmaceutických přípravků známých odborníkům. Stejně účinné jsou i ostatní způsoby parenterální aplikace, jako je intrapentoneální, intramuskulárm nebo intravenózní aplikace. Pro orální aplikaci se může sloučenina vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli může smísit se standardními farmaceutickými přípravky a plní se jimi prázdné teleskopické želátlnové kapsle nebo se směs lisuje na tablety.

Claims (12)

1. Způsob přípravy derivátů ergolinů o

X je atom vodíku, chloru nebo bromu a tečkovaná čára znamená případnou přítomnosti dvojné vazby a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde

R¹ je ethyl, n-propyl nebo allyl,

Y je O, S nebo SOa kde

Q je odstupující skupina,

X je atom vodíku, chloru nebo bromu,

R² je atom vodíku, ethyl, n-propyl nebo allyl, nechá reagovat v libovolném pořadí s

A) alkylačním činidlem, jestliže R² je atom vodíku,

B) vytěsňujícím činidlem, které nahradí substituent v poloze 8, obecného vzorce III | R³—Y—СНз (ΙΠ), kde

I Y je O, S nebo SOž a

R³ je alkalický kov nebo kvartérní amoniový zbytek,

C) halogenačním činidlem, jestliže X je atom voldíku,

D) případně s hydrogenačním činidlem, jestliže R² je allyl a/nebo je přítomna vazba Δ⁸ nebo· Δ⁹.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce II, kde Q je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo ester sulfonové kyseliny, jako je methyl-, ethyl-, propyl-, fenyl-, benzyl- nebo tolylsulfonát.

3. Způsob podle bodu 1(B), vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce III, kde R³ je atom sodíku nebo N,N,N-trimethyl-N-benzylamoniummethylátový zbytek.

4. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8$-methylmerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n^propyl-8j3-mesyloxymethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.

5. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8j3-ímethoxymethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-&/3-mesyloxymethylergolin s Ν,Ν,Ν-triímethyl-N-benzylamoiniummethylátem.

6. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-allyl-8'/3-methylmerka|ptomethyleTgolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-allyl-8/?-mesyloxyimethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.

7. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-ethyl-8/3-methylmerikaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-éthyl-8/3-mesyloxymethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.

8. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8^jmethylmerkaptomethyl-8-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8-chlormethyl-8-ergolen se sodnou solí imethylmerkapta>nu.

9. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-méthylmeťkaptomethyl-9-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8/?-mesyloxymethyl-9-ergolen se sodnou solí méthylmerkaptanu.

10. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8,6-methylsulfonylmethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8j3nmesyloxymethylergolin s methansulfinátem sodným.

11. Způsob podle bodu 1(A) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-me'thy]imerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se .nechá reagovat D-8/3-methyImerkaptomethylergolin s n-propyljodidem.

12. Způsob podle bodu 1(D) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-'methylmerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-allyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin s vodíkem na 5% palladiu na uhlí.