CZ301102B6 - Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ301102B6
CZ301102B6 CZ20002351A CZ20002351A CZ301102B6 CZ 301102 B6 CZ301102 B6 CZ 301102B6 CZ 20002351 A CZ20002351 A CZ 20002351A CZ 20002351 A CZ20002351 A CZ 20002351A CZ 301102 B6 CZ301102 B6 CZ 301102B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
halogen
alkyl
optionally substituted
mmol
etoac
Prior art date
Application number
CZ20002351A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002351A3 (cs
Inventor
Miller@Scott
Osterhout@Martin
Dumas@Jacques
Khire@Uday
B. Lowinger@Timothy
Riedl@Bernd
J. Scott@William
A. Smith@Roger
E. Wood@Jill
Gunn@David
Rodriguez@Mareli
Wang@Ming
Turner@Tiffany
Brennan@Catherine
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20002351A3 publication Critical patent/CZ20002351A3/cs
Publication of CZ301102B6 publication Critical patent/CZ301102B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Substituované arylmocoviny obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají specifický význam, farmaceutické prípravky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu léciva pro ošetrení onemocnení zprostredkovaných raf a jejich použití pro výrobu lécivého prípravku pro ošetrení rakovinového rustu bunek zprostredkovaného rafkinasou.

Description

Substituované arylmočoviny, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich použiti
Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných arylmočovin, farmaceutických přípravků s jejich obsahem, jakož i jejich použití při ošetření onemocnění zprostředkovaných raf.
io Dosavadní stav techniky
Onkogen p21raíje hlavní přispěvatel vzniku a progrese pevných karcinomů u lidských subjektů a je mutován ve 30 % všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49,4682 - 9). Ve své normální, nezmutované formě je protein ras klíčová část kaskády signální transdukce řízené růstovým faktorem receptorů téměř ve všech tkáních (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizování mezi GTP-vázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přísně regulováno aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny. V mutantech ras v rakovinových buňkách je aktivita endogenní GTPasy zmírněna, a proto protein doručí konstitutivní růstové signály k usměrnění efektorů po proudu, takových jako enzym rafkinasa. To vede k rakovinovému růstu buněk, které nesou tyto mutanty (Magnuson et al., Semin, Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bylo ukázáno, že inhibiční účinek aktivní ras provedený inhibovánim signalizační dráhy rafkinasy aplikováním dezaktivovaných protilátek proti rafkinase nebo koexpresí převažující negativní rafkinasy nebo převažující negativní MEK, substrát rafkinasy, vede kreverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (k nahlédnutí: Daum et al., Trends Biochem, Sci., 1994, 19, 474- 80; Fríedman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426 - 28) dále naznačoval, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobně byla inhibice rafkinasy (antimediátorovými oligodeoxy30 nukleotidy) korelována in vitro a in vivo inhibici růstu různých lidských nádorových typů (Monia et aí, Nat. Med,, 1996,2,668 - 75).
Z hlediska chemické struktury jsou sloučeninám podle vynálezu podobné substituované fenyl močoviny popsané v dokumentech WO 96/25157, US 5 470 882, hydroxypyridinové sloučeniny popsané v US 5 429 918 a zejména 4-fenoxykarbanilidy popsané v US 3 284 433 nebo deriváty močoviny a thiomočoviny popsané v US 5710094.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkinasa. Poněvadž enzym je efektor směřující po proudu pil™, jsou běžné inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinasy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk zprostředkovaného raf45 kinasou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších, pevných karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce proteinu ras, a proto je citlivá k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibici rafkinasy. Tudíž jsou sloučeniny vynálezu účinné při ošetření pevných nádorů, takových jako např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloidních onemocnění (např. myeloidní leukemie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny všeobecně označovaný jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu raf. Vynález také poskytuje způsob ošetření stavů onemocnění zprostředkovaných raf u lidských nebo zvířecích subjektů.
Tím je vynález zaměřen na sloučeniny a způsoby pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného ratkinasou, zahrnující aplikování sloučeniny vzorce 1
substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, Ci_i0—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, io
Ci_io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu,
C6.i2-aryl popřípadě substituovaný Ci_i0-alkylem nebo Ci„i0-alkoxy skupinou, nebo C5_i2-hetaryl popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem nebo Cii0-aIkoxy skupinou, a jeden ze substituentů R3 až R6 může být -X-Y;
nebo dva přilehlé substituenty R3 až R6 mohou být spojeny dohromady v arylový nebo hetarylový kruhu mající 5-12 atomů, popřípadě substituovaný C)_io-alkylem, Cpio-aIkoxy skupinou,
C;t_io-alkylem, obsahujícím cyklickou strukturu s nebo bez alkylového substituentu, C2_io-alkenylem, Ci_|0-alkanoylem, C<, i2-arylem, C;_)2-hetarylem; C6_I2-aralkylem, halogenem; NR‘R'; -NO2; -CF,; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'r'; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo C,_io—alkyl a substituent R2 je Ci io—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen s -S(O)2- skupinou popřípadě integrovanou v arylovém nebo hetarylovém kruhu;
substituenty R4, R5 a R6 jsou nezávisle H, halogen, Ci_io—alky 1 popřípadě substituovaný haloge nem až na perhalogenalkyl,
Ci_i0alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4, R5 nebo R6 je -X-Y nebo dva přilehlé substituenty R4, R5 a R6 jsou spojeny dohromady v hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaných Ci_io-alkylem, Ci_io-alkoxy skupinou, C3-io-cykloalkylem obsahujícím cyklickou strukturu s nebo bez alkylového substituentu, C2_]0-alkenylem, Cj-jo-alkanoylem,
Cfr-ir-arylem, Cs-ir-hetarylem nebo C^i^aralkylem;
R6 je navíc -NHCOR1, -NR1 COR1 nebo NO2;
R1 je C i-10—alky 1 popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen;
R3 je H, halogen, Ci_io—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, ío Ci_io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
X je —CH2~, — S—, —N(CH3)—, —NHC(O)—, —CHj—S—, — S—CH?—, —C(O)— nebo —O—; a
X je navíc jednoduchá vazba, kde Y je pyridyl; a
Y je fenyl, popřípadě substituovaný Ci_i0-alkylem, Ci-io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, —NO2 nebo skupinou
pyridyl, popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem, Ciio-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, naftyl, popřípadě substituovaný Ci_10-alkylem, CM0-aIkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, pyridon, popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, Ci_l(r-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, pyrazin, popřípadě substituovaný Ci-iQ-alkylem, Ci_iQ-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, pyrimidin, popřípadě substituovaný Ci_i0-alkylem, Cii0-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, benzodioxan, popřípadě substituovaný Ci^o-alkylem, Ci_i0-alkoxy skupinou, halogenem, OH,
-SCH3, nebo NO2, benzopyridin popřípadě substituovaný Ct_10-alkylem, Ci_io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, “SCH3, nebo NO2, nebo benzothiazol, popřípadě substituovaný Ci_l0-alkylem, Ci_io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že pokud X je -O- nebo -S-, R3 a R6 jsou H, a Y je fenyl nesubstituovaný OH, pak substituent Rje alkoxy skupina.
Výhodně sloučenina podle předloženého vynálezu má pKa větší než 10.
Výhodně je substituent R3 halogen nebo Ci_io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl; substituent R4 je H, halogen nebo NO2; substituent R5 je H, halogen nebo
CtK)-alkyl; a substituent R6 je H nebo Ci io-alkoxy skupina. Výhodněji je substituent R3
C4_iof—alky 1, Cl, F nebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F nebo NO2; substituent R5 je H, halogen nebo C|_io—alkyl; a substituent R? je H nebo Ci_i0-alkoxy. Ještě výhodněji substituent R3 nebo R5 t-butyl. X je výhodně -CH2-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, nebo -S- a Y je fenyl nebo pyridyl nebo X je -O- a Y je výhodně fenyl, pyridyl, pyridon nebo benzothiazol.
o Vynález je také zaměřen na sloučeninu vzorce
Výhodné sloučeniny vzorce 11 jsou sloučeniny vzorce Ila:
kde substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, C1-10—alkyl popřípadě substituovány halogenem až na perhalogenalkyl nebo Ci_io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu; a jeden ze substituentů R3 - R6 může být -X-Y; nebo dva přilehlé substituenty R3 - R6 spojeny dohromady mohou být arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem,
Ci_io-alkoxy skupinou, C3-i0-cykloalkylem zahrnující cyklickou strukturu s nebo bez alkylového substituentu, Ciio-alkenylem, Cj_io-alkanoylem, C^i2-arylem, C5_i2-hetarylem nebo C^-n-aralkylem;
NR1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CON^R1; -SO2R2; -SOR2; -SR3; ve kterých substituent R1 je H nebo Cmo-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen a substituent R2 je C]_i0-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahr30 nují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených nebo nerozvětvených izomerů, takových jako izopropyl, izobutyl, vec-butyl, /er/-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny zahrnují např. fenyl a 1- a 2- naftyl.
Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, atd. Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyklopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (všechny atomy H ve skupině nahrazené atomy halogenu), kde alkylová skupina je substituována halogenem, na příslušnou část je možná smíšená substituce typů atomu halogenu.
Předložený vynález je také zaměřen na farmaceuticky přijatelné soli vzorce I. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, takové jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina orthofosforečná, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina sukcinová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina fenylglykolová. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, takové jako soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K?), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatické a aroma15 tické substituované amonium a kvartémí amonné kationty, takové jako ty, které vznikají z protonace nebo peralkylace triethylaminu, W-diethylaminu, ΛζΛ-dicyklohexylaminu, pyridinu, Ν,Νdimethylaminopyridinu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce (1) má asymetrické atomy uhlíku a může proto existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomemích a diastereomemích směsí jsou dobře známy odborné veřejnosti. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných ve vzorci (I), které mají inhibiční aktivitu proti rafkinase.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou prezentovány jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování inhibitorů. Jsou uvedeny s detailnějšími příklady, které jsou prezentovány v experimentální části popisující přípravu sloučenin.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů, některé z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Jsou uvedeny s detailnějšími příklady, které jsou popsány v experimentální části, která následuje.
Substituované aniliny mohou být připraveny použitím standardních způsobů (March. Advanced
Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations·, VCH Publishers: New York (1989)). Jak je uvedeno ve schéma I, jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů použitím kovových katalyzátorů, takových jako Ni, Pd nebo Pt a H2 nebo hydrid transferující agens, takový jako formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)).
Nitroaryly mohou také být přímo redukovány použitím silného hydridového zdroje, takového jako L1AIH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) nebo použitím kovu o nulovém náboji, takové jako Fe, Sn, nebo Ca, často v kyselém médiu. Existuje mnoho metod pro syntézu nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock.
Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
ΑγΝΟ2
Hj /katalyzátor /(např.M.Pd,Pt)\^
ArNH2 \ M(O) {např.Fe, Sn( Ca)
Schéma 1 Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitroaryly jsou běžně formovány elektrofilní aromatickou nitrací použitím HN03 nebo alternativního zdroje NO2 +. Nitroaryly mohou být dále zpracovávány před redukcí. Tím nitroaryly substituované
Ar-H
HNOj
-n
AtNO2 silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při io reagování s nukleofily, takovými jako thiolát (znázorněné na příkladech ve schéma II) nebo fenoxid. Nitroaryly mohou také podléhat kuplovacím reakcím Ullmanova typu (Schéma II).
Schéma II Vybraná nukleofilní aromatická substituce použitím nitroarylů
Nitroaryly mohou také podléhat tranzičním kovem zprostředkovaným, křížovým kopulačním reakcím. Například nitroarylové elektrofily, takové jako nitroarylbromídy, jodidy nebo trifláty, podléhají palladiem zprostředkovaným křížovým kopulačním reakcím s arylovými nukleofily, takové jako arylborité kyseliny (Suzukiho reakce, znázorněné příkladem níže), arylcíny (Stilleovy reakce) nebo arylzinky (Negishiho reakce) k získání biarylů (5).
OaN.
R >0
Are(0R')2
Pd(0)
Buď nitroaryly anebo aniliny mohou být konvertovány na korespondující arensulfonylchlorid (7) reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Reakce sulfonylchloridu se zdrojem fluoridu, takovým jako KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakce sulfonylfluoridu 8 s trimethylsilyltrifluormethanem za přítomnosti zdroje fluoridu, takového jako tris(dimethylamino)sulfonium difluortrimethylsilikonát (TASF), vede ke korespondujícímu trifluormethyl sul fonu (9), Jiným způsobem může být sulfonylchlorid 7 redukován na arenthiol (10) např. amalgamem zinku. Reakce thiolu 10 s CHCIFj za přítomnosti báze poskytne difluormethylmerkaptan (11), který může být oxidován na sulfon (12) jakýmikolív různými oxidanty, včetně CrO3-anhydridu kyseliny octové (Sedova et aí, Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
so2chf2
Schéma III Vybrané způsoby syntézy fluorovaných arylsulfcnů
Jak je uvedeno ve schéma IV, nesymetrický vznik močoviny může zahrnovat reakci arylizokyanátu (14) sarylaminem (13). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo s ekvivalentem fosgenu, takovým jako trichlormethylchlorformiát io (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N,N-karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, takový jako například ester, od halogenidu kyseliny nebo od anhydridu pomocí Curtiova přesmyku. Tím reakce derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát.
Korespondující karboxylová kyselina (17) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím 15 difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobného reagens.
Ar1-NH2 13
COCI2 t
Ar1—NCO
Η2Ν-Αγ*
-
’Λ^
Schéma IV Vybrané způsoby vzniku nesymetrické močoviny
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány použitím způsobů známých odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
ío
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, dermálně, parenteráíně, injekcí, inhalací nebo sprejem nebo sublingválně, rektálně nebo vaginálně v dávkovačích jednotkách formulací. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, tntraartikulámí, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infůzních technik. Dermální aplikace může zahrnovat místní podání is nebo transdermální podání. Jedna nebo více sloučenin může být přítomna dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způso20 bů pro vytvoření farmaceutických přípravků známých odborné veřejnosti. Takové přípravky mohou obsahovat jeden nebo více agens vybrané ze skupiny sestávající se z ředicích roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředicí roztoky, takové jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např, kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené známými technikami k zajištění zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestínálnim traktu a tím zajištění prodlouženého účinku po delší dobu. Například mohou být použity zpomalující látky, takové jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Formulace pro perorální použití mohou být pevné želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředicím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo mohou být měkké želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým médiem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi sexcipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky, např. karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty alkenoxidu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, takové jako polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo z?-propyl-(phydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých formulací, např. olejovité suspenze, které mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji nebo v minerálním oleji, takovém jako parafínový olej. Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla, taková jako uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k obdržení stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, takového jako kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. parafínový olej nebo jejich směsí. Vhodné emuígátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylen35 sorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální nebo vaginální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny směšováním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální nebo vaginální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Sloučeniny vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně použitím způsobů známých odborné veřejnosti (k nahlédnutí např. :Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications“; Marcel Dekker, lne.; 1987. Lipp et al SÍO94i§4\51 3Mar94). Například roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce 1 ve vhodném těkavém rozpouštědle popřípadě obsahující penetraci zvyšující agens může být kombinován s dodatečnými přísadami známými odborné veřejnosti, takové jako látky matrice nebo bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs formulována následujícími známými postupy do dávkovačích forem, Navíc při reakci s emuígátory a vodou může být roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I formulována do tekuté lékové formy k zevnímu použití nebo do masti.
Vhodná rozpouštědla pro vyvolání transdermálního systému dodání jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují nižší alkoholy, takové jako ethanol nebo isopropylalkohol, nižší ketony, takové jako aceton, estery nižších karboxylových kyselin, takové jako ethylacetát, polární ethery, takové jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky, takové jako hexan, cyklohexan nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky, takové jako dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z nižších alkoholů, nižších ketonů, esterů nižších karboxylových kyselin, polárních etherů, nižších uhlovodíků, halogenovaných uhlovodíků.
Vhodné látky zvyšující penetraci pro transdermální systém dodání jsou známy odborné veřejnosti a zahrnují např. monohydroxyalkoholy nebo poíyhydroxyalkoholy, takové jako ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Ct8 alifatické alkoholy, takové jako laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cis mastné kyseliny, takové jako kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené alifatické estery mající až 24 atomů uhlíku, takové jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, tert-butyl nebo monoglycerinestery kyseliny octové, kyselina kapronová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina stearová nebo kyselina palmitová nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin s celkovým počtem atomů uhlíku 24, takové jako díisopropylfumarát.
Další látky zvyšující penetraci zahrnují deriváty fosfatidylu, takové jako lecithin nebo kefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery, takové jako di methyl izosorbid a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné formulace zvyšující penetraci mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z monohydroxyalkoholů nebo polyhydroxyalkoholů, nasycených nebo nenasycených Cg-Cig alifatických alkoholů, nasycených nebo nenasycených
C8-C,8 mastných kyselin, nasycených nebo nenasycených alifatických esterů majících až atomů uhlíku, diesterů nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin majících celkový počet atomů uhlíku 24, derivátů fosfatidylu, terpenů, amidů, ketonů, močovin ajejich derivátů a etherů.
Vhodná pojivá pro transdermální systémy dodání jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují polyakryláty, silikony, polyuretany, blokové polymery, butadien-styrenové kopolymery a přírodní a syntetické kaučuky. Ethery celulosy, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou také být používány jako složky matrice. Další přísady, takové jako viskózní pryskyřice nebo oleje mohou být přidány ke zvýšení viskozity matrice,
Pro všechny používané léčebné režimy uvedené zde pro sloučeniny vzorce I bude denní perorální dávkovači schéma výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infuzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro vaginální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro místní aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg aplikované jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace bude výhodně taková, aby se denní dávka udržela v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní dávkovači schéma pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné váhy.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, kteréjsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika. Nicméně je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie.
Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn, způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Sloučeniny obrázku I je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování rafkinasy může být běžně stanovena, např.
postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněny jako odkaz, včetně prozatímní přihlášky (Attomey Docket Number Bayer 6 VI), podané 22 prosince ίο 1997 jako SN 08/966,344 a upravené 22 prosince 1998.
Příklady provedeni vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny v plamenem vysušených nebo v sušárně vysušených skleněných nádobách za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapalné látky a roztoky byly transferovány injekční stříkačkou nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku44 se vztahuje na použití rotační odparky
Buchi pri zhruba 1999,83 Pa (15 mm Hg).
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá agens a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna použitím Whatmanova® předem pokrytého pozadí skla desek silikagelem 60A F-254 s tloušťkou 250 pm. Vizualizace desek byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením, (b) expozicí parami jódu, (c) imerzí desky roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu následované zahříváním, (d) imerzí desky v roztoku sulfátu ceru následované zahříváním a/nebo (e) imerzí desky v kyselém ethanolovém roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu následované zahříváním. Sloupcová chromatografie (mžiková chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu o 0,062 mm až 0,038 mm (230 - 400 mesh).
Teploty tání (angl, zkratka mp) byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Fourierova transformace infračerveného spektra byla obdržena použitím spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series. *HNMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric
GN-Omega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO 5 2,49). ,3C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; DMSO-d$ δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla obdržena buď jako hmotnostní spektra nárazem elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy (FAB), Hmotnostní spektra nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena pomocí hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250 °C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 pA. Sekundární iontová so hmotnostní spektra s tekutého cesia (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostních spekter s ostřelováním rychlými atomy byla obdržena použitím spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra chemické ionizace (CI-MS) byla obdržena použitím spektrometru Hewlett Packard MSEngine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným reagens l,33T0‘5 kPa až 3,3310 5 kPa (1 x 10 4 torru až 2,5 x 104 torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo přemísťováno od 0 až 1,5 amps v 10 s a podrženo pri 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly (~ 1 až 2 min). Spektra se snímala od 50 do 800 amu při 2 s na snímek. HPLC - elektrorozprašovací hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s ionto5 vou pastí a s elektrorozprašovací ionizací. Spektra byla snímána od 120 do 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografii Hewlett Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methyl silikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie ío 70 eV). Elementární analýza byla provedena u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS se shodují s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH anh
BOC conc dec
DMPU
DMF
DMSO
DPPA EtOAc EtOH Et2O EfiN zra-CPBA MeOH pet. ether THF TFA
Tf kyselina octová bezvodý tert-butoxykarbonyl koncentrovaný rozklad
1,3-dimethyl-3,4,5,6--tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinon
N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid difenylfosforylazid ethylacetát ethanol (100%) diethylether triethylamin
3-chlorperoxybenzoová kyselina methanol petrolether (rozmezí varu 30 až 60 °C) tetrahydrofuran tri fluoroctová kyselina trifluormethansulfonyl
A. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů Al. Syntéza2,5-dioxopyrrolidinylanilinů no2
Krok 1,4-íerc-Butyl-l-(2,5-dioxo-l-pynolidinyl)-2-nitrobenzen: Do roztoku 4-íerz-butyl-2nitroanilinu (1,04 g, 5,35 mmol) v xylenu (25 ml) se přidá anhydrid kyseliny sukcinové (0,0535 g, 5,35 mmol) a triethylamin (0,75 ml, 5,35 mmol). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a zředí Et2O (25 ml). Výsledná směs se postupně promyje roztokem 10% HCI (50 ml) a nasyceným roztokem NH4C1 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií („flash chromatography“) (60% EtOAc/40% hexan) k získání sukcinimidu ve formé žluté tuhé látky (1,2 g, 86%): Teplota tání 135 až 138 °C;
'H NMR (CHCI3) δ 1,38 (s, 9H), 2,94 - 2,96 (m, 4H), 7,29 - 7,31 (m, IH), 7,74 - 7,78 (m, 1H),
8,18-8,19(m, IH).
Krok 2. 5-/er/~Butyl-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)anilin: Do roztoku 4-/e?7-butyl-l-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinylj-2-nitrobenzenu (1,1 g, 4,2 mmol) v EtOAc (25 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá směs se umístí pod atmosférou H2 použitím 3 cyklů přerušení odplyňováním a míchá pod atmosférou H2 po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a zbytek se promyje CHCI3. Spojené filtráty se koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadovaného anilinu ve formě bělavé tuhé látky (0,75 g, 78%): Teplota tání 208 až 211 °C; *H NMR (DMSO-Λ) δ 1,23 (s, 9H), 2,62 - 2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H), 6,52 až 6,56 (m, ÍH), 6,67 - 6,70 (m, 2H).
A2. Obecný způsob syntézy tetrahydroťuranyloxyanílinů
Krok 1. 4-/erc-Butyl-I-(3-tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzen: Do roztoku 4_zerZ-butyl-2nitroanilinu (1,05 g, 5,4 mmol) v bezvodém THF (25 ml) se přidá 3-hydroxytetrahydroťuran (0,47 g, 5,4 mmol) a trifenylfosfin (1,55 g, 5,9 mmol) a následně diethylazodikarboxylát (0,93 ml, 5,9 mmol) a směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se zředí Et2O (50 ml) a promyje nasyceným roztokem NH4CI (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifíkuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) kzískání požadovaného etheru (1,3 g, 91%); 'HNMR (CHCb) S 1,30 (s, 9H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,91 až 4,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, IH), 6,93 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,52 (dd, >2,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, F-2,6 Hz, 1 H).
Krok 2. 5-/er/-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilin: Do roztoku 4—Z^rZ—butyl—1—(3—tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzenu (1,17 g, 4,4 mmol) v EtOAc (25 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá směs se umístí pod atmosférou H2 po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a promyje CHC13. Spojené filtráty se koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadovaného anilinu ve formě žluté tuhé látky (0,89 g, 86%): Teplota tání 79 až °C; 'H NMR (CHCb) δ 1,30 (s, 9H), 2,16- 2,20 (m, 2H), 3,78 (brs, 2H), 3,85- 4,10 (m, 4H), 4,90 (m, IH), 6,65 až 6,82 (m, 3H).
A3. Obecný způsob syntézy trifluormethansulfbnylanilinů
SO2F
Krok 1. 2-Methoxy-5-(fluorsulfonyl)acetanilid: Anhydrid kyseliny octové (0,90 ml, 9,6 mmol) se přidá do roztoku 4-methoxymethanilylfluoridu (1,0 g, 4,8 mmol) v pyridinu (15 ml), /po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná směs se rozpustí v CH2C12 (25 ml), promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k obdržení pěny, která se trituruje roztokem Et2O/hexanu k získání požadované sloučeniny (0,85 g): *HNMR (CDC13) δ 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,82 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, IH), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,62 (br s, IH).
Krok 2. 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)acetanilid: Do ledem chlazené suspenze tris(dimethylamino)sulfonium difluortrimethylsilikonátu (0,094 g, 0,34 mmol) v THF (4 ml) se přidá roztok (trifluormethyl)trimethylsilanu (1,0 ml, 6,88 mmol) v THF (3 ml) a poté roztok 2-methoxy-5-(fIuorsulfonyl)acetanílidu (0,85 g, 3,44 mmol) v THF (3 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin v ledové lázni, pak se nechá ohřát na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v CH2CI2 (25 ml), promyje vodou (25 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná látka se purifíkuje mžikovou chromatografií (3% MeOH/97% CH2CI2) k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,62 g): Ή NMR (CDClj) δ 2,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+1) ).
SO2CF3
nh2
Krok 3. 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)anilin: Roztok 2-methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)acetanilidu (0,517 g, 1,74 mmol) v EtOH (5 ml) a 1 N roztok HCI (5 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 4 hodin a výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (30 ml), promyje vodou (30 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě gumy. (0,33 g): ‘H NMR (CDC13) δ 3,90 (s, 3H), 5,57 (br s, 2H), 7,11 až 7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+I)+). Tato látka se používá pro vznik močoviny bez další purifikace.
A4. Obecný způsob vzniku arylaminu přes nitraci fenolu následovanou tvorbou etheru a redukcí
Krok 1. 2-Nitro-5-/ert-butylfenol: Směs dýmavé kyseliny dusičné (3,24 g, 77,1 mmol) v glaciální HOAc (10 ml) se přidá po kapkách do roztoku w-férř-butylfenolu (11,58 g, 77,1 mmol) v glaciální HOAc (15 ml) při teplotč 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min, poté se zahřeje na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs nalije do ledové vody (100 ml) a extrahuje Et2O (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného fenolu (4,60 g, 31%); *H NMR (DMSO-cL) δ 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 1,84, 8,83 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 1,84 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,83 Hz, IH), io 10,74 (s,lH).
Krok 2.2-Nitro-5-/er/-butylanisol: Kašovitá směs 2-nitro-5-íer/-butylfenolu (3,68 g, 18,9 mmol) a K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) vbezvodém DMF (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, poté se nechá pomocí injekční stříkačky reagovat s jodmethanem (2,80 g,
19,8 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se nechá reagovat s vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného etheru (3,95 g, 100%): lH NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, IH), 7,22 (d, J = 1,84 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, IH). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 3. 4-/erZ-Butyl-2-methoxyanilin: Roztok 2-nitro-5-terf-butylanisolu (3,95 g, 18,9 mmol) v MeOH (65 ml) se přidá do baňky obsahující 10% Pd/C v MeOH (0,400 g), poté se umístní pod atmosféru H2 (balónek). Reakění směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě tmavě lepkavé tuhé látky (3,40 g, 99%): *H NMR (DMSO-d*) δ 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J - 8,09 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 2,21, 8,09 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,21 Hz, 1 H).
A5. Obecný způsob vzniku ary laminu přes esterifikací karboxylové kyseliny a následnou reduk30 CÍ.
NO2 co2h t r
Krok 1. Methyl 2-Nitro-4-(trifluonnethyl)benzoát: Do roztoku 2-nitro-4-(trífluormethyl)benzoové kyseliny (4,0 g, 17,0 mmol) v MeOH (150 ml) se při pokojové teplotě přidá koncentrovaná
H2SO4 (2,5 ml). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml).
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4), koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (14% EtOAc/86% hexan) k získání požadovaného esteru ve formě nejasného žlutého oleje (4,17 g, 98%); 'HNMR(DMSO-d6)δ 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J = 7,72 Hz, IH), 8,25 (dd, J = 1,11, 8,09 Hz, IH), 8,48 (d, J = 1,11 Hz, IH).
CO2Me
Krok 2. Methyl 2-Amino-4-(trifluormethyl)benzoát: Roztok methyl-[2-nitro-4~(trifluormethyl)benzoátu] (3,90 g, 15,7 mmol) v EtOAc (100 ml) se přidá do baňky obsahující 10% Pd/C (0,400 mg) v EtOAc (10 ml), pak se umístní pod atmosférou H2 (balónek). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, pak se filtruje přes Celit* a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé krystalické tuhé látky (3,20 g, 93%): *H NMR (DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, 1 H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J = 73 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, IH).
A6. Obecný způsob vzniku arytaminu přes vytváření etheru následované saponifikací esteru, Curtiovým presmykem a odstraněním chrániči skupiny karbamátu.
Krok 1. Methyl 3-Methoxy-2-naftoát: Kašovitá směs methyl-{3-hydroxy-2-naftoátu) (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se nechá reagovat sjodmethanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté se nechá reagovat s vodou (200 ml). Výsledná směs se extrahuje
EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4), koncentrují ve vakuu (přibližně 0,4 mm Hg přes noc) k získání požadovaného etheru ve formě jantarového oleje (10,30 g): ‘H NMR (DMSO-d,) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J = 8,09 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,53 (app t, J = 8,09 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 8,21 (s, IH).
Krok 2.3-Methoxy-2-naftoová kyselina: Roztok methyl-(3-methoxy-2-naftoátu) (6,28 g,
29,10 mmol) a voda (10 ml) v MeOH (100 ml) se nechají při pokojové teplotě míchat s 1 N roztokem NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se trituruje hexany a promyje několikrát hexany k získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické tuhé látky (5,40 g, 92%):
’H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49- 7,54 (m, IH), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 12,83 (br s, 1 H).
Krok 3.2-(jV-(Karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen: Roztok 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodém toluenu (70 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, poté se nechá pomocí pipety reagovat s roztokem difenylfosforylazidu (5,12 g, 18,6 mmol) v toluenu (10 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C io po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se přidá pomocí injekční stříkačky benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Směs se pak zahřívá při teplotě 80 °C přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zháší 10% roztokem citrónové kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (14% EtOAc/86% hexan) k získání benzy lkarbamátu ve formě nejasného žlutého roztoku (5,1 g, 100%): ’H NMR (DMSCRU) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27 - 7,44 (m, 8H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1 Η), 8,76 (s, 1 H).
Krok 4. 2-Amino-3-methoxynaftalen; Kašovitá směs of 2-(V-(karbobenzyloxy)amino-320 methoxynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10% Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70ml) se udržuje pod atmosférou H2 (balónek) při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se filtruje přes Celíte* a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného aminu ve formě nejasného růžového prášku (2,40 gs
85%): *H NMR (DMSO-cU) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, IH); EI-MS m/z 173 (M*).
A7. Obecný způsob syntézy aiylaminů přes kovem zprostředkované křížové kopulační reakce, následované redukcí
ΟΠ
Krok 1. 5-ter/-Buty 1-2-(trifluormethansulťonyl)oxy-l-nitrobenzen: Do ledem ochlazeného roz30 toku 4-ter/-butyl-2-nitrofenolu (6,14 g, 31,5 mmol) a pyridinu (10 ml, 125 mmol) vCH2C12 (50 ml) se pomalu pomocí injekční stříkačky přidává anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (10 g, 35,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a ohřeje na pokojovou teplotu a zředí CH2CI2 (100 ml). Výsledná směs se postupně promyje ÍM roztokem NaOH (3 x 100 ml), ÍM roztokem HCI (3 x 100 m), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny (8,68 g, 84%); 'H NMR (CDCb) 8 1,39 (s, 9H), 7,30 - 8,20 (m, 3H).
Krok 2. 5-íer/-Butyl-2-(3-fluorfeny 1)-1 -nitrobenzen: Směs 3-fluorbenzenborité kyseliny (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol) a Pd(PPh3)4 (l,0g, 0,9 mmol) se přidá do roztoku 5-terf-butyl-2-(trifluonnethansulfonyl)oxy-l-nitrobenzenu (6,0 g, 18,4 mmol) v dioxanu (100 ml). Reakční směs se zahřívá pří teplotě 80 °C po dobu hodin a současně se provádí kontrola průběhu reakce pomocí TLC. Reakční směs se nechá reagovat s nasyceným roztokem NH4C1 (50 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se purifíkuje mžikovou chromatografií (3% EtOAc/97% hexan) k získání požadované sloučeniny (4,07 g,
81 %): 'H NMR (CDCb) δ 1,40 (s, 9H), 6,90 - 7,90 (m, 7H).
Krok 3. 5-fórř-Butyl-2-(3-fluorfenyl)anilm: Do roztoku 5-terí-butyl-2-(3-fluorfenyl)-l-nitrobenzenu (3,5 g, 12,8 mmol) a EtOH (24 ml) v EtOAc (96 ml) se přidá 5% Pd/C (0,350 g) a výsledná kašovitá směs se míchá pod atmosférou H2 po dobu 24 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu Celitu® k získání požadovaného produktu (2,2 g, 72%); ’H NMR (CDC13) δ 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H), 6,90 až 7,50 (m, 7H).
A8. Obecný způsob syntézy nitroanilinů
Krok 1.4-(4-(2-Propoxykarbonylamino)fenyl)methylanilin: Roztok di-/er/-butyldikarbonátu (2,0 g, 9,2 mmol) a 4,4'-methylendianilinu (1,8 g, 9,2 mmol) v DMF (100 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 2 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Tato směs se zředí EtOAc (200 ml) a postupně promyje nasyceným roztokem NH4C1 (200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml) a suší (MgSO4). Zbytek se purifíkuje mžikovou chromatografíí (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného karbamátu (1,3 g, 48%): *H NMR (CDC13) δ 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60 - 7,20 (m, 8H).
Krok 2. 4-(4~(2-Propoxykarbonylamino)fenyl)methy 1-1 -nitrobenzen: Do ledem ochlazeného roztoku 4-(4-<2-propoxykarbonylamino)fenyI)methylanilinu (1,05 g, 3,5 mmol) vCH2Cl2 (15 ml) se přidá m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 45 minut, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se zředí EtOAc (50 ml), postupně promyje IM roztokem NaOH (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml) a suší (MgSO4). Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (20% EtOAc/80% hexan) k získání požadovaného nitrobenzenu (0,920 g): FAB-M$m/z328 (M+),
Krok 3. 4~(4-Nitrofenyl)methylanilín: Do roztoku 4-(4-(2-propoxykarbonylamino)fenyl)methyl-l-nitrobenzenu (0,920 g, 2,8 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidá koncentrovaný roztok io HCl (4,0 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, v průběhu které
TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí EtOAc (50 ml), pak promyje IM roztokem NaOH (3 x 50 ml), suší (MgSO4) k získání požadovaného anilinu (0,570 mg, 89%): *H NMR (CDC13) δ 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
A9. Obecný způsob syntézy arylanilinů přes alkylaci nitrofenolu následovanou redukcí
O
Krok 1.4~(a-Bromacetyl)morfolin: Do ledem ochlazeného roztoku morfolinu (2,17 g, 20 24,9 mmol) a diizopropy lethy laminu (3,21 g, 24,9 mmol) vCH2Cl2 (70 ml) se přidá pomocí injekční stříkačky roztok bromacetylbromidu (5,05 g, 25 mmol) v CH2CI2 (8 ml). Výsledný roztok se udržuje po dobu 45 minut pri teplotě 0 °C, pak se ohřeje na pokojovou teplotu, Reakční směs se zředí EtOAc (500 ml), postupně promyje IM roztokem HCl (250 ml) a nasyceným roztokem NaCl (250 ml), suší (MgSO4) k získání požadovaného produktu (3,2 g, 62%): *H NMR (DMSO-dé) δ 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
Krok 2.2-(V-MorfoIinylkarbonyI)methoxy-5-fórr-butyl-l-nitrobenzen: Kašovitá směs 4-fórt-butyl-2-nitrofenolu (3,9 g, 20 mmol) a K2CO3 (3,31 g, 24 mmol) v DMF (75 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se přidá roztok 4-(a-bromacetyl)morfolinu (4,16 g, 20 mmol) v DMF (10 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se zředí
EtOAc (500 ml) a postupně promyje nasyceným roztokem NaCl (4 x 200 ml) a IM roztokem NaOH (400 ml). Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (75% EtOAc/25% hexan) k získání nitrobenzenu (2,13 g, 33%): 'H NMR (DMSO-d,) δ 1,25 (s, 9H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 3,50 -3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,50 - 7,80 (m, 2H).
Krok 3. 2-(/V-Morfolinylkarbonyl)methoxy-5-/er/-butylanilin: Do roztoku 2-(7V-rnorfolinyl“ karbonyl)methoxy-5-/m-butyl-l-nitrobenzenu (2,13 g, 6,6 mmol) a EtOH (10 ml) vEtOAc (40 ml) se přidá 5% Pd/C (0,215 g). Výsledná kašovitá směs se míchá pod atmosférou H2 po dobu 6 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Reakční směs se filtruje pres vrstvu Celitu® k získání požadovaného produktu (1,9 g, 98%): 'H NMR (DMSO-íU) δ 1,18 (s, 9H), 3,40- 3,50 (m, 4H), 3,50- 3,60 (m, 4H), 4,67 (brs, 2H), 4,69 (s,2H), 6,40-6,70 (m,3H).
to A10. Obecný způsob vzniku arylaminu přes alkylaci nitrofenolu následovanou redukcí
HO-^0
Krok 1. 5-ZerZ-Butyl-2-(2-hydroxyethúxy)-l-nitrobenzen: Roztok 4-Zer/-butyl-2-nitrofenolu (30 g, 0,15 mol) a tetra-n-butylamoniumfluoridu (0,771 g, 3,0 mmol) v ethylenkarbonátu (10,24 ml, 0,15 mol) se zahřívá po dobu 18 hodin při teplotě 150 °C, pak se ochladí na pokojovou teplotu a separuje mezi vodnou (50 ml) a CH2C12 (50 ml) vrstvu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifíkuje chromatografií na sloupci silikagelu (20% EtOAc/80% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hnědého oleje (35,1 g, 90%): ‘H NMR (DMSO-dJ δ 1,25 (s, 9H), 3,66 až 3,69 (m, 2H), 4,10 až 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1 H).
NO2
Krok 2. 5-/err-Buty l-2-(2-ter/-butoxy karbony loxy )ethoxy-l-nitroben zen; Roztok 5-ZerZbutyl-242-hydroxyethoxy)-l-nitrobenzenu (0,401 g, 1,68 mmol), di-Zer/-bu ty Id i karbonátu (0,46 ml, 2,0 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,006 g, 0,05 mmol) v CH2C12 (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se promyje vodou (20 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifíkuje chromatografií na sloupci silikagelu (3% MeOH/97% CH2C12) k získání požadovaného žlutého oleje (0,291 g, 51 %): 'H NMR (DMSO-tU) δ 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1), 7,77 (d, J - 2,6 Hz,
IH).
Krok 3. 5-/er/-Butyl-2-{2-/erř-butoxykarbonyloxy)ethoxy)anilin: Do směsi 5-/er/-butyl-2-(2tór/-butoxykarbonyloxy)ethoxy)-l-nitrobenzenu (0,290 g, 0,86 mmol) a 5% Pd/C (0,058 g) v MeOH (2 ml) se přidá formiát amonný (0,216 g, 3,42 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, pak se filtruje za pomoci EtOH přes vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (2% MeOH/98% CH2C12) tp k získání požadovaného produktu ve formě nejasného žlutého oleje (0,232 g, 87%); TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,63; ’H NMR (DMSO-Λ) δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03 - 4,06 (m, 2H), 4,30 - 4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, ίο IH), 6,64 až 6,67 (m,2H).
Al 1. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů pres hydrogenací nitroarenů
4-(4-Pyridinylmethyl)anilin: Do roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu (7,0 g, 32,68 mmol) v EtOH (200 ml) se přidá 10% Pd/C (0,7 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává za atmosféry H2 (50 psi) použitím Parrova třepacího stroje. Po 1 hodině, TLC a H NMR alikvótního podílu indikují konec reakce. Směs se filtruje přes tenkou vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání bílé tuhé látky (5,4 g, 90%): *H NMR (DMSO-40 δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,88 Hz,
2H); EI-MS m/z 184 (M+), Tato látka se použije bez další purifikace při reakcích vedoucích ke vzniku močoviny.
A12. Obecný způsob vzniku substituovaného anilinu přes rozpouštěcí redukci nitroarenů pomocí kovu
4-(2-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 4-(2-pyridinylthio)l-nitrobenzenu (Menai ST3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) a H2O (0,5 ml) v AcOH (5 ml) se přidá železný prášek (0,317 g, 5,68 mmol) a výsledná kašovitá směs se míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí EtOAc (75 ml) a H2O (50 ml), alkalizuje na hodnotu pH 10 přidáním po částech pevného K2CO3 (pozor: pění!). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCI, suší (MgSO4), koncentruje ve vakuu. Zbylá pevná látka se purifikuje MPLC (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hustého oleje (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% hexany) Rf0,20.
A 13a. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenů nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
O2N
OMe
CZ 301102 Bó
Krok 1. l-Methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzen: Do suspenze NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) v DMF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok 4-methoxyfenolu (7,39 g, mmol) v DMF (50 ml). Reakce se míchá po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok l-fluor-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmol) v DMF (50 ml), čímž vznikne tmavě zelený roztok.
Reakce se zahřívá při teplotě 95 °C přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu, utlumí H2O a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje H2O (2 x 200 ml), nasyceným roztokem NaHCOj (200 ml) a nasyceným roztokem NaCI (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje (Et2O/hexan) k získání l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,2 g, 100%): *H NMR io (CDCb) δ 3,83 (s, 3H), 6,93 až 7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Krok 2.4-(4-Methoxyfenoxy)anÍHn: Do roztoku l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,0 g, mmol) v EtOAc (250 ml) se přidá 5% PVC (1,5 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává po dobu 18 hodin za atmosféry H2 (50 psi). Reakční směs se filtruje za pomoci EtOAc přes vrstvu is Celitu® a koncentruje ve vakuu kzískání oleje, který pomalu tuhne (10,6 g, 100%): !H NMR (CDCb) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 až 6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
A 13b. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aroma20 tickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1, 3-(TrifIuormethyl)-4—(4-pyridinylthio)nitrobenzen: Roztok 4-merkaptopyridinu (2,8 g, 24 mmol), 2-fluor-5-nitrobenzotrifIuoridu (5 g, 23,5 mmol) a uhličitanu draselného (6,1 g, 44,3 mmol) v bezvodém DMF (80 ml) se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou argonu pres noc, v průběhu které TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml) a vodná vrstva se znovu extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCI (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje Et2O k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf 0,06; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd,
J = 1,2,4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 3H).
Krok 2. 3-(TrifIuormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: Kašovitá směs 3-trifluormethyl-4-(4pyridinylthio)nitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmol), železného prášku (4,0 g, 71,6 mmol), kyseliny octové (100 ml) a vody (1 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 4 4N roztokem NaOH. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCI (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexan až
60% EtOAc/40% hexan) k získání požadovaného produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,10; 'H NMR (DMSO-d«) δ 6,21 (s, 2H), 6,84 - 6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
A13c. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
Krok 1.4-(2-(4-í7enyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen: Roztok 2-merkapto-4-fenylthiazolu 5 (4,0 g, 20,7 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s l-fluor-4-nitrobenzenem (2,3 ml,
21,7 mmol) a následně s K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) a pak se směs zahřívá při teplotě 65 °C přes noc. Reakční směs se pak zředí EtOAc (100 ml), postupně promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCI (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje roztokem Et2O/hexanu k získání požadovaného produktu (6,1 g): TLC (25% EtOAc/10 75% hexan) Rf 0,49; 'H NMR (CDCIj) S 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,58 až 7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
H2N
Krok 2. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thioanilin: 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio~-l-nÍtrobenzen se redukuje stejným způsobem jako 3-(trifluormethyl)-4-(4-pyri<hnyhhio)anilin: TLC (25%
EtOAc/75% hexan) Rf 0,18; NMR (CDC13) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72 - 6,77 (m, 2H), 7,26 - 7,53 (m, 6H), 7,85 - 7,89 (m, 2H).
A13d. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 5-hydroxy-2-methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol) a l-fluor-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (8,7 g, 83 %). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 4-(6-Methvl-3-pyridinyloxy)anilin: Roztok 4-{6-methyl-3-pyridinyloxy)_l-nitrobenzenu (4,0 g, 17,3 mmol) v EtOAc (150 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky. (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
A13e. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů pres tvorbu nitroarenu nukleofílní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-l-nÍtrobenzen: Do roztoku 3,4-dimethoxyfenoIu (1,0 g, 5 6,4 mmol) a l-fluor-4-nitrobenzenu (700 μΙ, 6,4 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se najednou přidá K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (100 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání poža10 dováného produktu (0,8 g, 54%). Surový produkt se použije v příštím kroku bez další purifíkace.
Krok 2, 4-(3,4_Dimethoxyfenoxy)anilin: Roztok 4—(3,4-dimethoxy-fenoxy)-l-nitrobenzenu (0,8 g, 3,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
Al3f. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofílní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
Krok 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxypyridinu (2,8 g, 29,0 mmol), t-brom-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmol) a bromidu měďného (5,0 g, 34,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografii (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (2,0 g, 32 %). Tato látka se použije v následujícím kroku bez další purifíkace.
Krok 2. 3—(3—Pyridinyloxy)anilin: Roztok 3-(3-pyridinyIoxy)~l-nitrobenzenu (2,0 g, 9,2 mmol) v EtOAc (100 ml) se přidá 10% Pd/C (0,200 g) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (1,6 g, 94%):
EI-MS m/z 186 (M+).
A13g. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofílní aromatickou substitucí následovanou redukcí
CZ 301102 Bó
Krok 1. 345-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxy-5-methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (12,0 g, 59,6 mmol) a jodidu měďného (10,0 g, 73,3 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se najednou přidá K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (1,2 g, 13%).
Krok 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Roztok 3-(5-methyl-3-pyridinyloxy)-lnitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje pres vrstvu Celitu® a koncentruje ve vaku k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
A13h. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
Krok 1. 5-Nitro-2-(4-methylfenoxy)pyridin: Do roztoku 2-chlor-5-nitropyridinu (6,34 g, 40 mmol) v DMF (200 ml) se přidá 4-methylfenol (5,4 g, 50 mmol, l,25ekviv.) a K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (600 ml) k vytvoření precipitátu. Tato směs se míchá po dobu 1 hodiny a tuhé látky se separují a postupně promyjí IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a petrol25 etherem (25 ml) k získání požadovaného produktu (7,05 g, 76%): Teplota tání 80 až 82 °C; TLC (30% EtOAc/70% petrolether) Rf 0,79; Ή NMR (DMSO-46) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, IH), 7,24 (d, J - 8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, IH) 8,99 (d, J = 2,95 Hz, IH); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 231 ((M+H)+), 100%).
Krok 2. 5-Amino-2-(4-methylfenoxy)pyridindihydrochlorid; Roztok 5-nitro-2-(4-methylfenoxy)pyridinu (6,94 g, 30 mmol, 1 ekviv.) a EtOH (10 ml) v EtOAc (190 ml) se promývá argonem, pak se nechá reagovat 10% Pd/C (0,60 g). Reakční směs se pak umístí pod atmosférou H2 a silně míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu®. Roztok HCl v Et2O se přidá po kapkách do filtrátu. K získání požadovaného produktu (7,56 g, 92%) se výsledný precipitát separuje a promyje. EtOAc: Teplota tání 208 až 210 °C (rozkl.); TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,42; *H NMR (DMSO-d^) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz,
2H), 7,04 (d, J - 8,82 Hz, IH), 7,19 (d, J - 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, IH), 8,63 (d, J = 2,57 Hz, IH); EI-MS m/z (rel. výskyt) (M+, 100%).
A13i. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aroma5 tickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(3-Thienylthio}-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-nitrothiofenolu (80% čistý; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromthiofenu (1,0 g, 6,1 mmol) a oxidu měďnatého (0,5 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se přidá KOH (0,3 g, 6,1 mmol) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 130 °C za io stálého míchání po dobu 42 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se pak nalije do směsi ledu a 6N roztoku HCI (200 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 1M roztokem NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifíkuje MPLC (silikagel; gradient 10% EtOAc/90% hexan až 5% EtOAc/95% hexan) k dosažení požadovaného produktu (0,5 g, 34 %). GC-MS m/z 237 (M+).
Krok 2. 4-(3-Thienylthío)anilin: 4-(3“Thienylthio)™l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu Β1.
A13j. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
4-(5-Pyrimidinyloxy)anilín: 4-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml), pak v 5-brompyrimidinu (1,46 g, 9,2 mmol) a přidá se K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin a při teplotě 130 °C po dobu 48 hodin. Reakce se sleduje GC-MS analýzou, která indikuje zbývající výchozí látku. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (50 ml). Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifíkuje MPLC (50% EtOAc/SO% hexany) k získání požadovaného aminu (0,65 0 g, 38%).
A13k. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 5~Brom-2~methoxypyridin: Směs 2,5-dibrompyridinu (5,5 g, 23,2 mmol) a NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) v MeOH (60 ml) se zahřívá při teplotě 70 °C v uzavřené reakční baňce po dobu 42 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání bledě žlutého, těkavého oleje (4,1 g, 95% výtěžek): TLC (10% EtOAc í 90% hexan) Rf 0,57.
Krok 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Do míchaného roztoku 5-brom-2-methoxypyridinu (8,9 g, 47,9 mmol) v THF (175 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok n-butyllithia (2,5 M v hexanu; 28,7 ml, 71,8 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu
45 min. Pomocí injekční stříkačky se přidá trimethylborát (7,06 ml, 62,2 mmol) a výsledná směs se míchá po další 2 hodiny. Jasně oranžová reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a nechá reagovat se směsí 3N roztoku NaOH (25 ml, 71,77 mmol) a hydrogenperoxidového roztoku (30%; přibližně 50 ml). Výsledná žlutá a lehce zakalená reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 30 minut, pak se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ío poté ochladí na pokojovou teplotu. Vodná vrstva se neutralizuje IN roztokem HCI, pak extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání viskózního žlutého oleje (3,5 g, 60 %).
Krok 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzen: Do míchané kašovité směsi NaH 15 (97%, 1,0 g, 42 mmol) v bezvodém DMF (100 ml) se přidá roztok 5-hydroxy-2-methoxypyridinu (3,5 g, 28 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pomocí injekční stříkačky se přidá 4-fluomitrobenzen (3 ml, 28 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 95 °C přes noc, pak se nechá reagovat s vodou (25 ml) a extrahuje
EtOAc (2 x 75 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. 20 Zbylý hnědý olej se krystalizuje z EtOAc/hexanů k získání žlutých krystalů (5,23 g, 75 %).
H2fT YOMe
Krok 4. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Methoxy)pyridyí)oxy-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
A 14a. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů přes nukleofilní aromatickou substituci použitím halogenpyridinu
3-(4-Pyridinylthio)anilÍn: Do roztoku 3-aminothiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodém DMF (90 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a následně K2CO3 (16,7 g,
121 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak se zředí EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem NaCI (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexan až 70% EtOAc/30% hexan) výsledná látka se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požadova35 ného produktu (4,6 g, 66 %): TLC (100 % ethylacetát) Rf 0,29; 'H NMR (DMSO-d,) δ 5,41 (s, 2H), 6,64 - 6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8,2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, IH), 8,32 (d, J = 4,8,2H).
A 14b. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů pres nukleofilní aromatickou substituci použitím halogenpyridinu
4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)anilin: Do roztoku 4-aminofenoIu (3,6 g, 32,8 mmol) a 4-chlorpikolinu (5,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém DMPU (50 ml) se najednou přidá zm-butoxid draselný (7,4 g, 65,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C za stálého míchání po dobu
18 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (50 % EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě žlutého oleje (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H+).
io
A 14c. Obecný způsob pro syntézu anilinu přes nukleofilní aromatickou substituci použitím halogenpyridinu /=\ Pe
Krok 1. Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin: Do suspenze V-methyM-nitroanilinu (2,0 g, 15 13,2 mmol) a K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) v DMPU (30 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol). Reakění směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 80% EtOAc /20% hexa20 ny do 100% EtOAc) k získání methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamÍnu (0,42 g).
/=» Me / \ *
Krok 2. Methy I(4-aminofenyl}-4-pyridylamin: Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin se redukuje analogickým způsobem ke způsobu B1.
A15. Obecný způsob syntézy substituovaného anilinu přes alkylaci fenolu následovanou redukcí nitroarenu
Krok 1. 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4-nitrofenylthio)fenolu (1,50 g, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (75 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% v minerálním oleji,
0,267 g, 6,67 mmol). Hnědá suspenze se míchá při teplotě 0 °C dokud se nezastaví uvolňování plynu (15 min), pak se po kapkách při teplotě 0 °C po dobu 15 minut přidává roztok jodbutanu (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (20 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Průběh reakce se sleduje TLC. Při nezreagovaném fenolu se přidá další jodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 ekviv.) a NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakce se míchá po dalších 6 hodin při pokojové teplotě, pak se zháší přidáním vody (400 ml). Výsledná směs se extrahuje Et2O (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 400 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání čirého žlutého oleje, který se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 20% EtOAc/84% hexan až 54% EtOAc/50% hexan) k získání produktu ve formě žluté tuhé látky (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,75; 'H NMR (DMSO-dí) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J = 7,5 Hz, 2H),
1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(4-Butoxyfenyl)thioanilin: 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem kjiž použitému při přípravě 3-(trifluormethyl)-4_(4-pyridinylthio)anilinu (způsob B3b, Krok 2): TLC (33% EtOAc/77% hexan) Rf 0,38.
A16. Obecný způsob syntézy substituovaných anilínů acylací diaminoarenů
4-(4-/er/-Butoxykarbamoylbenzyl)anilin: Do roztoku 4,4 -methylendianilinu (3,00 g, 15,1 mmol) vbezvodém THF (50 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok di-tert-butyldikarbonátu (3,30g, 15,1 mmol) vbezvodém THF (10ml). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje TLC. Při nezreagování veškerého methylendianilinu se přidá další di-terř-butyldikarbonát (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 ekviv.) a reakce se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se zředí Et2O (200 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSCL) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá tuhá látka se purifi20 kuje chromatografií na sloupci sílikagelu (gradient 33% EtOAc/67% hexany až 50% EtOAc/50% hexany) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (2,09 g, 46 %): TLC (50% EtOAc/50% hexany) Rf 0,45; *H NMR (DMSO-dé) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1 H); FAB-MS m/z 298 (M+).
A17. Obecný způsob syntézy arylaminů přes elektrofilní nitraci následovanou redukcí
Krok 1. 3-{4-Nitrobenzyl)pyridin: Roztok 3-benzylpyridinu (4,0 g, 23,6 mmol) a 70% kyseliny dusičné (30 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nalije do ledové vody (350 ml). Vodná směs se poté alkalizuje IN roztokem NaOH, poté extrahuje Et2O (4 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; 50% EtOAc/50% hexan), pak se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 22 %): GC-MS m/z 214 (M+).
Krok 2, 3-(4-Pyridinyl)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin se redukuje na anilin analogie kým způsobem ke způsobu Β1.
A18. Obecný způsob syntézy arylaminů přes substituci nitrobenzylhalogenidů následovanou redukcí
Krok 1.4~(l-lmidazolylmethyl)-l-nitrobenzen: Do roztoku imidazolu (0,5 g, 7,3 mmol) 5 a 4-nitrobenzylbromidu (l,6g, 7,3 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a pak se nalije do vody (200 ml) a výsledný vodný roztok se extrahuje EtOAc (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC ((silikagel; 25% EtOAc/io 75% hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 91 %): EI-MS m/z 203 (M+).
Krok 2, 4-(l-Imidazolylmethyl)anilin: 4—(1-Imidazolylmethy 1)—1—nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem k způsobu B2.
A19. Vznik substituovaných hydroxymethylanilinů oxidací sloučenin nitrobenzylů následovanou redukcí
Krok 1. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl“l-nitrobenzen: Do míchaného roztoku 3-(4-nitrobenzyl)pyridinu (6,0 g, 28 mmol) v CH2C12 (90 ml) se přidá m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) při teplotě 10 °C a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se postupně promyje 10% roztokem NaHSO3 (50 ml), nasyceným roztokem K2CO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná žlutá tuhá látka (2,68 g) se rozpustí v bezvodém anhydridu kyseliny octové (30 ml) zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH (25 ml) a nechá reagovat s 20% vodným roztokem NH3 (30 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se nalije do směsi vody (50 ml) a CH2C12 (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), koncentruje za redukovaného tlaku a purifikuje chromatografíí na sloupci silikagelu (80% EtOAc/20% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,53 g, 8 %): Teplota tání 110 až 118 °C; TLC (80%
EtOAc/20% hexan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)\ 100%).
Krok 2.4-( 1-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methy lan i lin: 4-( 1 -Hydroxy-1-<4—pyridy l)methy 1-1nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
A20. Vznik 2-(jV-methy1karbamoyl)pyridinů podle Menisciovy reakce
Krok 1. 2HjV-methylkarbamoyl)-4-chlorpyridin. (Pozor: tento krok je velmi nebezpečný, jde o silně explozivní reakci). Do roztoku 4-chlorpyridinu (10,0 g) v V-methylťormamidu (250 ml) pod atmosférou argonu při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) (exoterm).
Do této směsi se přidá H2O2 (17 ml, 30% hmotn. vH2O) a následně FeSO4*7H2O (0,55 g) k vytvoření exotermní reakce. Reakce se míchá za nepřístupu světla při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 4 hodin. Pokud probublávání přestane, reakce se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Neprůzračný hnědý roztok se zředí H2O (700 ml) a následně 10% roztokem NaOH (250 ml). Vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x500 ml) a organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a filtrují přes vrstvu silikagelu mobilní fází EtOAc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 50% EtOAc / 50% hexan až 80% EtOAc / 20% hexan). Výsledný žlutý olej krystalizuje pri teplotě 0°C po dobu 72 hodin k získání 2-(V-methylkarbamoyl)-4-chlorpyridinu (0,61 g,
1Í 5,3%); TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,50; MS; 'H NMR (CDCb) δ 8,44 (d, 1 H, J = 5,1 Hz,
CHN), 8,21 (s, IH, CHCCO), 7,96 (b s, IH, NH), 7,43 (dd, IH, J = 2,4, 5,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, methyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
A21, Obecný způsob syntézy ω-sulfonylfenylanilinů
Krok 1. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4~(4-methylthiofenoxy)-lnitrobenzenu (2 g, 7,66 mmol) v CH2C12 (75 ml) pri teplotě 0 °C se pomalu přidá zwCPBA (57 až 86%, 4 g) a reakční směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se poté nechá reagovat s IN roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-{4-methylsuIfonyífenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě tuhé látky (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l -anilin: 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
A22, Obecný způsob syntézy co-alkoxy~©-karboxyfenylanilinů
Krok 1. 4-(3-(Methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku-(3-karboxy35 4-hydroxyfenoxyH-nitrobenzenu (připraveného analogickým způsobem ke způsobu B3a, krok 1, 12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu Celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za redukovaného tlaku, absorbuje na silikagel a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (50% EtOAc / 50% hexan) k získání
4-{3-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě žlutého prášku (3 g):
Teplota tání 115 až 118 °C.
Krok 2. 443-KarboxyM-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Směs 4-(3-methoxykarbonyl^fmethoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a voda (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá pri pokojové teplotě přes noc, poté pri refluxní teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HCI. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(3-karboxy4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,04 g).
B. Obecné způsoby vzniku močoviny
Bia. Obecný způsob reakce aiylaminu s arylizokyanátem
N-(5-řerř-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)fenykAr'-(4-methylfenyI)močovina: Do roztoku
5-/crz-butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilinu (0,078 g, 0,33 mmol) v toluenu (2,0 ml) se přidá /7-tolylizokyanát (0,048 g, 0,36 mmol) a výsledná směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 8 hodin k vytvoření precipitátu. Reakční směs filtruje a zbytek se postupně promyje toluenem a hexany k získání požadované močoviny ve formě bílé tuhé látky (0,091 g, 75 %); Teplota tání 229 až 231 °C; 'HNMR (DMSO-Λ) δ 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, IH), 2,19 až 2,23 (m, 4H),
3,69- 3,76 (m, IH), 3,86- 3,93 (m, 3H), 4,98 - 5,01 (m, IH), 6,81 - 6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 8,22 (d, J = 2,21 Hz, IH), 9,26 (s, IH).
Blb. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
V-(2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)fenyl-jYH4-methyl feny l)močov ina: p-Tolylizokyanát (0,19 ml, 1,55 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)anilinu (0,330 g, 1,29 mmol) v EtOAc (5 ml) a reakční směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Výsledný precipitát se spojí filtrací a promyje Et2O k získání bílé tuhé látky (0,28 g).
Tato látka se pak purifíkuje HPLC (sloupec C-l 8, 50% CH3CN/50% H2O) a výsledné tuhé látky se triturují Et2O kzískání požadované sloučeniny (0,198 g): 'HNMR (CDCI3) δ 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J - 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,90 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 9,36 (s, l H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
Blc. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
ch3
W-(2-Methoxy-5-(difluormethansulfonyl)fenyl)-V'-(4-methylfenyl)močovina: p-Tolylizokyanát (0,058 ml, 0,46 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5-(difluormethansulfonyl)anilinu (0,100 g, 0,42 mmol) v EtOAc (0,5 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu
3 dnů. Výsledný precipitát se filtruje a promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,092 g): *H NMR (CDC13) δ 2,22 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,02 - 7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J - 2,4, 8,6 Hz, IH), 8,57 (s, IH), 8,79 (d, J = 2,6 Hz, IH), 9,33 (s, IH); EI-MS m/z 370 (M+).
io Bld. Obecný způsob reakce arylaminu s arylízokyanátem
W-(2,4-Dimethoxy-5-{trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-methylfenyl)moěovina: p-Tolylizokyanát (0,16 ml, 1,24 mmol) se přidá do roztoku 2,4-dimethoxy-5-(trifluormethyÍ)anilinu (0,25 g, 1,13 mmol) v EtOAc (3 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin.
Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,36g): ‘HNMR (CDC13) δ 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, IH), 8,33 (s, IH), 9,09 (s, IH); FAB-MS m/z 355 ((M+l)+).
Ble. Obecný způsob reakce arylaminu s arylízokyanátem
V-(3-Methoxy-2-naftyl)“V'-(l-naftyl)močovina: Do roztoku 2-amino-3-methoxynaftalenu (0,253 g, 1,50 mmol) v CH2C12 (3 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok l-naftylizokyanátu (0,247 g, 1,50 mmol) v CH2C12 (2 ml) a výsledná směs se míchá přes noc. Výsledný precipitát se separuje a promyje CH2C12 k získání požadované močoviny ve formě bílého prášku (0,450 g, 90 %): Teplota tání 235 až 236 °C; ‘HNMR (DMSO-Λ) δ 4,04 (s, 3H), 7,28- 7,32 (m, 2H), 7,38 (s, IH), 7,44 až 7,72 (m, 6H), 7,90 až 7,93 (m, IH), 8,05- 8,08 (m, IH), 8,21 - 8,24 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
Β1 f. Obecný způsob reakce arylaminu s arylízokyanátem
A'T5-Zerr-Butyl-2“(2-/erZ-butoxykarbonyloxy)ethoxy)fenyl)-yV,-(4-methylfenyl)močovina:
Směs 5-/er/-butyl-2-(2-fó/7-butoxykarbonyloxy)ethoxy)anÍlinu (Způsob A10, 0,232 g,
0,75 mmol) a p-tolylizokyanátu (0,099 ml, 0,79 mmol) v EtOAc (1 ml) se míchají při pokojové teplotě po dobu 3 dní za vytvoření tuhé látky, která se separuje. Filtrát se purifikuje na sloupci silikagelu (100 % CH2C12) a zbytek se trituruje (Et2O/hexany) k získání požadovaného produktu (0,262g, 79 %): Teplota tání 155 až 156 °C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,49; ]H NMR (DMSO-dů) δ 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22 - 4,23 (m, 2H), 4,33 - 4,35 (m, 2H), 6,89- 7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1 H); 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 443 ((M+H)+, 6%).
B2a. Obecný způsob reakce ary lam inu s fosgenem s následnou adicí sekundárního ary lam inu
V-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-iV/-(3-(4-pyridÍnylthio)fenyl)močovina: Do roztoku pyridinu (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgenu (20% v toluenu; 2,65 ml, 5,0 mmol,
2,0 ekviv.) v CH2C12 (20 ml) se přidá 2-methoxy-5-(triťluorrnethyl)anilin (0,48 g, 2,5 mmol) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, poté se nechá reagovat bezvodým toluenem (100 ml) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi CH2C12 (10 ml) a bezvodém pyridinu (10 ml) a nechá reagovat 3-(4-pyridiny 1thio)anilinem (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak se nalije do vody (50 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství CH2C12 a nechá reagovat s petroletherem k získání požadovaného produktu ve formě bílého precipitátu (0,74 g, 70%): Teplota tání 202 °C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,09; 'H NMR (DMSO-dJ δ 7,06 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J= 2,4, 4,6Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, IH), 7,44 (d,
J = 5,7 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, IH), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, IH), 9,84 (s, IH); FAB-MS m/z 420 ((M+H)’, 70%).
B2b. Obecný způsob reakce arylaminu s fosgenem a následná adice sekundárního arylaminu
V-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyI)-V'-(4-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina: Do roztoku pyridinu (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgenu (20% v toluenu; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2CI2 (20 ml) se přidá 4—(4—pyridinylthio)anilin (0,506 g, 2,5 mmol) při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se směs nechá reagovat s bezvodým toluenem (100 ml), pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi CH2C12 (10 ml) a bezvodém pyridinu (10 ml) a nechá reagovat s 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilinem (0,50 g, 25 mmol, 1,0 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak nalije do IN roztoku NaOH (50 ml) a extrahuje CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadované močoviny (0,74 g, 71%): Teplota tání 215 °C; TLC (5% aceton/95% CH2CI2) Rf 0,08; 'HNMR (DMSO-cU) δ 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd,
J - 1,1,4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 2,2,9,3 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 7 Hz, IH), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, I H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)’).
B3a. Obecný způsob reakce arylaminii s fosgenem s izolací izokyanátu a následná reakce se sekundárním arylaminem
SO2CHF2 φ'ΝΟΟ
MeO
Krok 1. 5-(Difluormethansulfonyl)-2-methoxyfenylizokyanát.* Do roztoku fosgenu (1,95 M 5 v toluenu; 3,0 ml, 5,9 mmol) v CH2C12 (40 ml) při teplotě 0 °C se přidává po kapkách roztok
5-(difluormethansulfonyl)-2-methoxyaniIinu (0,70 g, 2,95 mmol) a pyridinu (0,44 ml, 8,85 mmol) v CH2C12 (10 ml). Po 30 minutovém míchání pri teplotě 0 °C a pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin se reakční směs koncentruje za redukovaného tlaku, pak se nechá reagovat s toluenem (50 ml), Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku, pak se nechá reagovat io s toluenem (50 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku, poté se nechá reagovat s Et2O (50 ml) za tvorby precipitátu (pyridiniumhydrochlorid). Výsledný filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,33 g). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. ;V-(2-Methoxy-5-(difluonnethansulfonyl)fenyl>-iV/-(2-fiuor-4-methylfenyl)močovina: 2-Fluor-4-methylanilin (0,022 ml, 0,19 mmol) se přidá do roztoku 5-(difluormethansulfonyl)2-methoxyfenylizokyanátu (0,046 g, 0,17 mmol) v EtOAc (1 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,055 g): Ή NMR (CDClj) δ 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,01 - 7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, IH), 7,98 (app t, J = 8,6 Hz,
IH), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
B3b. Obecný způsob reakce arylaminu s fosgenem s izolací izokyanátu a následná reakce se sekundárním arylaminem
Krok 1. 2~Methoxy-5-trifluormethylfenylizokyanát: Do roztoku fosgenu (1,93 M v toluenu; 16 ml, 31,4 mmol) v CH2C12 (120 ml) při teplotě 0 °C se přidává po kapkách roztok 2-methoxy5-(triťluormethyl)anilinu (3,0 g, 15,7 mmol) a pyridinu (2,3 ml, 47,1 mmol) vCH2Cl2 (30 ml). Výsledná směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pri pokojové teplotě po dobu
3 hodin, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se zředí toluenem (30 ml), koncentruje za redukovaného tlaku a nechá reagovat sEt2O. Výsledný precipitát (pyridiniumhydrochlorid) se odstraní a filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje (3,0 g), který po několika dnech stání za pokojové teploty krystalizuje.
Krok 2. V-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-fluorfenyl)močovina: 4-Fluoranilin (0,24 ml, 2,53 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5-(trtfluormethyl)fenylÍzokyanátu (0,50 g, 2,30 mmol) v EtOAc (6 ml) a reakční smés se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů.
Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,60 g): 'HNMR3,94 (s, 3H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, IH), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, IH), 8,52 (d,J = 2,2Hz, lH),9,42(s, IH); FAB-MS m/z329 ((M+l)+).
B4. Obecný způsob vzniku močoviny via Curtiův přesmyk a následné zachycování aminem
V-(3-Methoxy-2-naftyl)-V'-(4-methylfenyl)močovina: Do roztoku 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (Způsob A6, krok 2; 0,762 g, 3,80 mmol) a Et3N (0,588 ml, 4,2 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok difenylfosfoiytazidu (1,16 g, 4,2 mmol) v toluenu (5 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojo15 vou teplotu a přidá se p-toluidin (0,455 g, 4,1 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 80 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu, přeruší 10% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje EtOAc (2x25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCI (25 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se trituruje CH2C12 k získání požadované močoviny ve formě bílého prášku (0,700 g, 61%). Teplota tání 171 až 172 °C; 'HNMR (DMSO-d,) δ 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 5H), 7,67 až 7,72 (m, 2H), 8,43 (s, IH), 8,57 (s, IH), 9,33 (s, IH); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
B5. Obecný způsob reakce substituovaného anilinu s N,N-karbonyldiimidazolem a následná reakce se sekundárním aminem
A~(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ař-(zH4-pyrithnylrnethyl)fenyl)močovina: Roztok 4-(4-pyridinylmethyl)aniIinu (0,300 g, 1,63 mmol) a .VV-karbonyldiimidazolu (0,268 g, 1,65 mmol) v CH2C12 (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, v průběhu které TLC analýza indikuje spotřebu veškerého výchozího anilinu. Po zreagování veškerého anilinu se reakční směs nechá reagovat s 2-amino-4—chlor-5-nitrofenolem (0,318 g, 1,65 mmol) a míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 48 h. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí EtOAc (25 ml). Výsledný precipitát se separuje k získání požadovaného produktu (0,416 g, 64%); TLC (50% aceton/50% CH2C12) Rf 0,40; 'HNMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, IH), 8,43 - 8,45 (m,3H), 8,78 (s, IH), 9,56 (s, IH), 11,8 (br s, IH); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 399 ((M+H)*, 10%).
B6. Obecný způsob syntézy symetrických difenylmočovin jako vedlejších produktů při reakcích vytvářejících močoviny
B i s(4-ch lor-3-( tri fluormethy l)fenyl)močov i na: Do roztoku 5-amino-3-fór/-butylizoxazolu (0,100 g) v bezvodém toluenu (5 ml) se přidá 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát (0,395 g). Reakční baňka se uzavře, zahřívá při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin a ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se přidá do kašovité směsi ionexu Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) v CH2C12 (40 ml) a výsledná směs se energicky míchá po dobu72 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografování na sloupci silikaío gelu (gradient 100% CH2C12 až 5% MeOH/95% CH2Cl2) k získání bis(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)močoviny a následně N-(3“Zerř-butyl-5-izoxazolyl)-Ví-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)močoviny. Zbytek z frakce symetrických močovin se trituruje (Et2O/hexan) k získání močoviny ve formě bílé tuhé látky (0,110 g): TLC (3% MeOH/97% CH2C12) Rf0,55;
FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
B. Kombinační způsoby pro syntézu difenylmočovin použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, který se má kopulovat, se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8 ml tuby (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). K tomuto se přidá roztok trifosgenu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.) a následně diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Tuba se uzavře zátkou a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, pak se chladí při pokojové teplotě po dobu zhruba 10 hodin. Přidá se sekundární anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.) a následně diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 ŮC po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a produkty se purifikují HPLC s reverzní fází.
C. Interkonverzní a mísitelné reakce močoviny
Cl, Obecný způsob alkylace hydroxyfenylmočovin
Krok 1. V-(2-Hydroxy-5-(trifluonnethylthio)fenyl)“Arr-(4-methylfenyl)močovína: p-Tolyiizokyanát (0,066 ml, 0,52 mmol) se přidá do roztoku 2-hydroxy-5-(trifluormethylthio)anilinu (0,100g, 0,48mmol) vEtOAc (2ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Výsledný precipitát se promyje EtOAc k získání požadované sloučeniny (0,13 g): *H NMR (CDC13) δ 2,24 (s, 3H), 7,44 - 7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H); FAB-MS m/z 343 ((M+l)+). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifíkace.
SCF3
Krok 2. .V-(2-Methoxy-5-(trifluorrnethylthio)fenyl)-JV'-(4-methylíěnyl)močovina: Roztok
V-(2-hydroxy-5-{trifluonnethylthio)fenyl)-A'-{4-methylfenyl)močoviny (0,125 g, 0,36 mmol), jodmethanu (0,045 ml, 0,73 mmol) a K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol) v acetonu (2 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 6 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukova5 ného tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství MeOH, absorbuje na silikagelu, poté purifíkuje mžikovou chromatografií (3% Et2O/97% CH2CI2) k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (68mg): 'HNMR (CDCI3) δ 2,22 (s, 3H), 3,92 (s,3H), 7,05- 7,32 (m, 6H), 8,37 (s, IH), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,27 (s, IH); FAB-MS m/z 357 ((M+1)’).
io C2. Obecný způsob redukce močovin obsahujících nitro skupiny
iY-(5-íert-Butyl-2-methoxyfenyl)-/V'-(2-amino-4-methylfenyl)močovina: Roztok N-(5-tertbutyl-2-methoxyfenyl)-Ar/-<2-nitro-4-methylfenyl)močoviny (připravený analogickým způsobem k způsobu Bia; 11,2 mmol) v EtOH (100 ml) se přidá do kašovité směsi 10% Pd/C (0,40 g) i s v EtOH (10 ml) a výsledná směs se míchá za atmosféry H2 (balónek) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu (3,42 g, 94 %) ve formě prášku: Teplota tání 165 až 166 °C; *H NMR (DMSO-Λ) δ
1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (brs, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (brs, IH), 6,62 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 2,57 Hz, IH); FAB-MS m/z 328 ((M+H)+).
C3. Obecný způsob vzniku thiomočovin reakcí s thioizokyanátem
;V-(5-/er/-Butyl-2-methoxyfenyI)-7Vz-( 1 -naftyl)thiomočovina: Do roztoku 5-/er/-butyl-225 methoxyanilinu (0,372 g, 2,07 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá 1-naftylthioizokyanát (0,384 g,
2,07 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin za tvorby precipitátu. Tuhé látky se separují a postupně promyjí toluenem a hexanem k získání požadované sloučeniny ve formě hělavého prásku (0,364 g, 48%): Teplota tání 158 až 160 °C; lHNMR (DMSO-Λ) δ 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J = 8,46 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, IH), 7,53 až
7,62 (m, 4H), 7,88 až 7,95 (m, 4H), 8,06 - 8,08 (m, IH), 8,09 (br s, IH); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+).
C4. Obecný způsob k sejmutí chránící skupiny močovin obsahujících řerř-butylkarbonát
V-(5-fór/-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl-Ar/-(4-methylfenyl)močovina: Roztok N-(5-tertbutyl-2-(2-/erZ-butoxykarbonyloxy)ethoxy)fenyl)-jV,-(4-methylfenyl)močoviny (Způsob Β1 f;
0,237 g, 0,54 mmol) a TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) v CH2C12 (2 ml) se míchá pří pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (2 ml). Organická vrstva se suší přefiltrováním přes 1PS filtrovací papír (Whatman®) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá pěna se trituruje (Et2O/hexan), pak rekrystalizuje (Et2O) k získání požadovaného produktu (3,7 mg): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,62; 'H NMR (DMSO-d«) δ 1,22 (s, 9H), 3,75 - 3,76 (m, 2H), 4,00 - 4,03 (m, 2H), 8,40 (t, J = 5,0 Hz, IH), 6,88 až 6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, IH), 8,20 (br s, IH), 9,14 (s, IH); FAB-MS io m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)) 100%).
Následující sloučeniny byly syntetizovány podle obecných způsobů uvedených výše:
Tabulka 1.
2-substituované-5-/er/-butylfenylmočoviny
Číslo R1 RJ Teplota taní H, ILCR, Rozp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
1 OMe -O-^O 1 192- 194 389 FAB Bld
2 OMe 201- 202 390 M+HH FAB B2a
3 OMe 199- 200 390 :m+h)+ FAB B2a
4 OMe -O“sO 110 3.07 5% aceton 95% CH2C12 408 fM+H)+ FAB B2b
5 OMe 207 3.56 5% aceton 95% CH2C12 448 (M+H)+ FAB B2a
6 OMe -0-O-Q-OMe 180 0.56 5% aceton i 95% CH2C12 421 ;m+h>+ FAB B2a
7 OMe -Q-S-^-OMe 438 M+H> FAB B5
8 OMe -Q~°-Cn Me 406 M+H)+ FAB B5
9 OMe 3.54 <> --- - 392 M+H)+ HPLC ES-MS B5
10 OMe -Q-N^Q-OMe 132* 133 339 dd 434 (M+H)+ HPLC ES-MS Ál4c,B5
11 OMe -Q F. 121- 125 408 7d+H> FAB B5
12 -Ο-θΌ 134- 136 443 (M+) £1 A7,Bla
13 X? -Q- s-Q* J85- 186 A7,Bla
14 -O-&O 145- 147 A7, Bia
15 H -φ Z-X s-γ^Ν Ha 0.77 yolný amin) 50% EtOAc t 50% pctrolethei 378 [M+H)+ FAB Bia
16 H -Q^Q Me 576 >í+H)+ FAB B5
17 H ~O~°-Cn 362 M+H)+ HPLC ES-MS B5
18 H -Oo-C^0 0.80 50% EtOAc ; 50% jetroletheť «5 ÍM+H)f HPLC ES-MS B5
19 tí °-GN Ha 210 3.13 Volný amin ) 30% EtOAc i 70% petrolctha 176 ;M+Hh FÁB B5
20 H -Q „ »© 3.94 50% EtOAc j 50% hexan 362 ;m+h> HPLC E$-MS B5
21 H -Q-°-Q MeZ 3.41 75% EtOAc i 25% hexan 376 M+H}* HPLC ES-MS B5
22 H -o-^omc 114- 117 3.38 30% EtOAc i 70% hexan 404 [M+H)+ HPLC ES-MS A14c,
23 H -O-Q 346 M+H)+ HPLC ES-MS B5
24 H -O-°-Q-Me 0.14 50% EtOAc i 50% hexan 376 HPLC ES-MS B5
25 Me “O-°-ČN 190- 195 0.56 75% EtOAc > 25% hexan H5 IM+H5+ HPLC ES-MS B5
26 Me 'P Me Me ~Ο·°Ό 194- 197 155 75% EtOAc i 25% hexan 469 M+H>+ HPLC ES-MS B5
Tabulka 2
2-substituované-5-(trifluormethyl)feny lmočoviny
Číslo R’ R# Teplota táni (“9 TLC Rf Rozp, systém Hmotn, Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
27 OMe -0-^0 184. 185 401 (M+H)+ FAB B2a
28 OMe 231- 233 361 (M+H)+ FAB Bia
29 OMe 198 417 (M+H>+· FAB Ble
30 OMe -O°-Q-ci 206 0.58 5% aceton t 95% CH2C12 437 (M+H)+ FAB B2a
31 OMe -O°-tQ 98-99 0.50 5% aceton i 95% CH2C12 B2a
32 OMe 226 0.49 5% aceton í 95% CH2C12 460 (M+H)+ FAB B2a
33 OMe “O-O-O-OMe 190 0.65 5% aceton i 95% CH2CI2 B2a
34 OMe -Q-s-Q-xo, Ϊ94 0.76 5% aceton J 95% CH2C12 464 (M+H)+ FAB B2a
35* OMe -0-^0 210- 211 0.07 5% aceton i 95% CH2C12 402 (M+H4 FAB B2a
36 OMe s-V* 202 0.09 5% aceton ? 95% CH2C12 420 (M+H)+ FAB B2a
37 OMe -O-s-O 215 0.08 5% aceton j 95% CH2O2 420 (M+H> FAB B2a
38 OMe “O°O 206 0.05 5% aceton J 95% CH2C12 404 (M+H)+ FAB B2a
39 OMe Me 60-62 0.86 |s5 gj «Λ rt O\ S 433 (M+H)+ FAB BU
40 OMe Me -O·»© 173- 176 0.83 5% acetone i 95% CH2CI2 417 (M+H> FAB BU
41 OMe Ή- S-O 426 (M+H)+ FAB B5
42 OMe Me -O-°-p 198- 200 0.75 5% acetone i 95% CB2O2 431 (M+HH FAB B3b
43 OMe 169- 171 0.03 50% EtOAc i 50% hexane 402 (M+H)+ FAB B5
44 OMe -0-°O Cl 0.18 5% acetone i 95% CH2O2 456 (M+H)+ FAB B3b
45 OMe ·~Ρθ_Ο Me 161- 162 0.73 5% acetone i 95% CH2C12 417 (M+H)+ FAB B3b
46 OMe Me 0.44 5% acetone i 95% CH2C12 418 (M+H)+ FAB B3b
47 OMe -Q-K> f3c 487 (M+H> FAB B3b
48 OMe CFj 0.35 5% acetone i 95% CH2O2 472 (M+HX FAB B3b
49 OMe -0-s-Q F 0.91 5% acetone j 95% CH2O2 455 FAB B3b
50 OMe -Q-s-O F 0.78 5% acetone i 95% CH2C12 437 (M+H)+ FAB B3b
51 OMe -Q-o-O CF3 0.82 5% acetone i 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
52 OMe -Q-o-O FjC 189- 190 0.76 5% acetone i 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
53 OMe 186- 188 030 20% EtOAc , 80% CH2CI2 449 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
54 OMe 0.53 100% EtOAc 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
55 OMe 223- 224 012 5% MeOH > 45% EtOAc 1 50% petrokthei 427 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
56 OMe 202- 204 011 5% MeOH i 45% EtOAc i 50% petiolethei 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
57 OMe 166 0.40 5% MeOH i 95% 00202 454 (M+H)+ FAB B5
58 OMe -O-C» 0.67 50% EtOAc i 50% jetrolethei 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
59 OMe -o~ °-Q· 210- 212 0.19 100% EtOAc 418 <M+H)+ HPLC ES-MS B5
60 OMe -0 203- 205 0,80 50% EtOAc i 50% hexan 404 (M+H>+ HPLC ES-MS BS
61 OMe -Q-s-fJ-a 235- 236 0.51 10% MeOH i 90% CH2C12 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
62 OMe -Q-oO-sm, 205- 207 0.59 10% MeOH i 90% CH2C12 450 (M+H>+ HPLC ES-MS B5
63 OMe -Q-o-Q-m« 214- 216 039 10% MeOH i 90% CH2CJ2 418 <M+H)+ HPLC ES-MS B5
64 OMe 0.56 10% MeOH j 90% CH2C12 422 HPLC ES-MS B5
65 OMe -Q-°O-a 209- 211 0.63 10% MeOH i 90% CH2O2 BS
66 OMe -Q-o-Q-m. 196- 198 0,54 10% MeOH 90% CH2C12 418 (M+) a B5
67 OMe -Q-o-Q-om. 215- 217 0.11 2% MeOH j 98% CH2C12 434 (M+H)+ FAB B5
68 OMe -Q-o-Q-a 226- 228 0.13 2% MeOH i 98% CH2CI2 «8 (M+H)* FAB B5
69 OMe *Q-°-G 211. 213 0.08 2% MeOH i 98% CH2O2 404 (M+Hh FAB B5
70 OMe -Ó“°-Q3 216. 217 0.53 100% EtOAc 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
71 OMe 147 0.20 30% EtOAc i 70% hexan 446 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
72 OMe —O-o-Qnh 0 215- 220 420 (M+H)+ FAB B5
73 OMe 0.14 50% EtOAc i 50% hexan 419 (M+Hh FAB B5
74 OMe 0.07 50% EtOAc i 50% hexan 402 FAB B5
75 OMe 0.08 50% EtOAc i 50% hexan 418 HPLC ES-MS BS
76 OMe ~Ο·°Ό 165- 169 0.05 50% EtOAc i 50% hexan 404 FAB B5
77 QMt 0J6 50% EtOAc t 50% jetraleta 419 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
78 OMe 0.20 50% EtOAc i 50% jetraleta 421 (M+HH HPLC ES-MS B5
79 OMe “Ο'θΌ1·0' 125- 127 0.18 5% MeOH i 95% CH2C12 420 (M+H> HPLC ES-MS B5
80 OMe 197- 198 B5
Sl H -Q-O-Q 142- 143 0.30 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
S2 a -O°-Q 149- 152 0.48 100% EtOAc 408 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
sa F -o-°o 185- 186 0.28 100% EtOAc 392 (M+H)+ MPLC ES-MS B5
Tabulka 3
2-substituované-54trifluormethyl)fenylmočoviny
Číslo R* Teplott taní fq TLC Rf Rozpouštéc lový systén Hmotnostn spektrom. Zdroj Způsob syntézy
84 Cl -Qo-Q-Me 199· 201 0.66 20% MeOH / 80% CH2C12 423 <M+H)+ FAB B5
85 a s-Q* 43G (M+H)+ FAB BS
86 a Me -Ó~Q 422 (M+H>+ FAB B5
87 a 454 (M+HX FAB B5
88 a 423 (M+H> FAB B5
89 Cl -Ó-o-Q Me 422 (M+HH FAB B5
90 a -θ-0-Q-fflfe 168· 170 0.30 20% EtOAc r 80% CH2O2 453 (M+H)+ HPLC ES- M5
91 a Me 038 100% EtOAc 422 (M+H> HPLC ES- MS B5
92 σ 209’ 212 034 5% MeOH / 45% EtOAc / 50% pct ether 431 (M+H}+ HPLC ES- MS Ble
93 a _Q-O-Q-OMe 0.44 50% EtOAc / 50% pet ether 438 (M+H)+ HPLC ES* MS B5
94 Cl -Q-s-Q-a 0.43 50% EtOAc / 50% pet efcer 458 HPLC E$- MS B5
95 Cl -QKl·· 033 50% EtOAc / 50% pct ether 442 (M+H)+ HPLC ES- MS B5
96 a ·Ό·°Ό 036 50% EtOAc / 50% p« ether 440 (M+H)+ HPLC ES- MS B5
97 Cl O*0 OJI 50% EtOAc t 50% petrolethcj 419 f (M+H>* r HPLC ES· MS B5
98 Cl 0.24 50% EtOAc i 50% petrokthei 425 (M+H)+ HPLC ESMS B5
99 Cl -0*0 HO 0.35 50% EtOAc i 50% petrolether 423 (M+H> HPLC ESMS B5
100 a -Q 169- 171 0.14 100% EtOAc 424 (M+H)+ FAB B5
101 a °o 179- 180 0.26 100% EtOAc 422 (M+H)+ HPLC ESMS B5
102 Cl -Q*O 18b 183 022 5% MeOH / 95% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
103 Cl -Q-o-Q-om. 142- 144 0.27 70% EtOAc / 30% hexan 437 <M+H)+ HPLC ES* MS B5
104 Cl 118- 120 0.17 5% MeOH / 95% CH2C12 458 (M+Hp· HPLC ESMS B5
105 a 0.21 30% EtOAe / 70% petrolether 420 (M+Hh HPLC ESMS” B5
106 Cl -Qz o-CN 172- 173 0.17 1*^ 1__ 422 (M+Hh FAB B5
107 a -Qr. °Ό 184- 185 0.11 10% MeOH / 90% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
108 či -0*0 126- 128 0.70 20% MeOH / 80% CH2C12 408 (M+HH FAB B5
109 Cl -0*0 0J4 50% EtOAc / 50% hexan 424 (M+H)+ HPLC ESMS B5
llO Cl Me Me -O*O 0.11 50% EtOAc / 50% hexan 436 (M+Hh HPLC £$MS 35
111 Ct 191- 193 0.17 5% MeOH / 95% CH2C12 B5
112 a 207- 209 0.43 100% EtOAc 492 (M+H> HPLC ESMS B5
113 Cl -070 018 100% EtOAc 435 (M+H)+ HPLC ESMS B5
114 Cl 163- 166 0.58 40% EtOAc / 60% hexane 450 (M+H> HPLC ESMS A14c, B5
115 Cl -Q-o-Q» 205- 207 0.69 5% acetone / 95% CH2C12 424 (M+HH FAB B5
116 Cl 0.06 50% EtOAc l 50% hexane 406 FAB B5
117 Cl SXč v 476 <M+H)+ FAB B5
lis Br -G-°-£N 115- 117 018 100% EtOAc 452 (M+H)+ HPLC ESMS
' 119 F -O°-Cn 171- 172 OJI 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ESMS
CZ 301102 Bó
Tabulka 4
3-substituované-2-naftylmočoviny
Číslo R* RJ Tcplotf taní (°C) TLC Rf Rozp. systém Hmotn. Spektiom. Zdroj Způsob syntézy
120 OMe -0-s-O 238- 239 0J5 25% EtOAc 75% hexan 402 (M+H)+ FAB B4
121 OMe 199- 200 020 25% EtOAc t 75% hexan 384 (M+H)+ FAB B4
122 OMe 209- 211 0.40 25% EtOAc i 75% hexan 414 (M+) El B4
123 OMe OH 401 (M+H)+ FAB B5
124 OMe -0-¾ 0.05 50% EtOAc i 50% hexan 384 (M+H)+ FAB B5
125 OMe -QP 0.86 50% EtOAc t 50% petrolether 415 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
126 OMe -o ^-c« 0.76 50% EtOAc i 50% jctrolether 402 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
127 OMe -0-°-CN 0.39 50% EtOAc i 50% hexan 386 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
128 OMe Me, 030 75% EtOAe i 25% hexan 400 (M+HH HPLC ES-MS B5
129 OMe -0~*“0-OMe 130 0.28 30% EtOAc i 70% hexan 428 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
130 OMe Me -ο°θ 0.14 50% EtOAc i 50% íexan 400 (M+H)+ FAB B5
Tabulka 5
Další sloučeniny močoviny
Číslo Močovina Teplota taní R TLC «f Rozp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
131 cf3 φ MeO H H OMe 037 5% MeOH , 45% EtOAc , 50% petroietha 477 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
132 ΜβΟ Η Η 041 5% MeOH ; 45% EtOAc j 50% jetrolethei 438 (M+H> HPLC ES-MS Ble
133 CF3 034 100% EtOAc 404 (M+HH HPLC ES-MS Ble
134 0.11 100% EtOAc 374 (M+H> HPLC ES-MS Ble
135 046 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
136 ά/,,χζο 033 100% EtOAc 390 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
137 MeO Η H 046 100% EtOAc 381 <M+H)+ HPLC ES-MS Ble
13S úLí/ro MeO Η H 0.13 ‘ 100% EtOAc 381 HPLC ES-MS Ble
139 <^o.HxHJcro 0.42 100% EtOAc 385 (M+HH mc ES-MS ÍBle
140 MeO Η H 0.43 100% EtOAc 370 (M+H)+ HPLC ESMS Ble
141 „^vrci 041 30% EtOAc/ 70% □etroletiier 420 (M+H>+ HPLC ES-MS Ble
142 HO Η H 0.40 50% aceton Z 50% CH2CI2 399 (M+H)+ FAB B5
143 224 0.87 5% aceton Z 95% CH2C12 465 (M+H)+ FAB B6
144 0.10 50% EtOAc/ petrolethei + £ HPLC ES-MS B5
Biologické testy
Stanovení rafkinasy in vitro
Při in vitro stanovení rafkinasy se raf inkubovala MEK ve 20 mM Tris-HCI, pH 8,2 obsahujícím 2 mM 2-merkaptoethanolu a 100 mM NaCI. Tento roztok proteinu (20 μΐ) se smíchal s vodou (5 μΐ) nebo se sloučeninami zředěnými destilovanou vodou z 10 mM matečného roztoku sloučenin rozpouštěných v DMSO. Reakce kinasy se iniciovala přidáním 25 μΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000 ίο 3000 dpm/pmol) v80mM Tris-HCI, pH 7,5, 120 mM NaCI, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2.
Reakční směsi se inkubovaly při teplotě 32 °C, obvykle po dobu 22 minut. Inkubace 33P do proteinu se stanovila zachytáváním reakce na fosfocelulosové chomáče, vymytím volných sedimentů 1% roztokem kyseliny orthofosforeČné a kvantitativním vyjádřením fosforylace pomocí scintilačního měření tekutiny. Pro vyšší výkonnost třídění se použil 10 μΜ ATP a 0,4 μΜ MEK.
V některých experimentech byla reakce kinasy zastavena přidáním rovnoměrného množství
Laemmliho pufru vzorku. Vzorky se vařily 3 minuty a proteiny byly rozlišeny elektroforézou v 7,5% Laemmliho gelu. Gel byl fixován, sušen a exponován na zobrazovací desku (Fuji). Fosfory láce se analyzovala použitím systému zobrazovacího analyzátoru Fujix Bio.
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech vykazovaly hodnotu IC5o mezi 1 nM a 10 μΜ.
Celulámí stanovení
Pro stanovení růstu in vitro, buněčné linie lidského nádoru, včetně, ale není to limitováno, 25 HCT116 a DLD-1, obsahující mutované K-ras geny bylo používáno standardního stanovení proliferace pro adhezi závislého růstu na plast nebo adhezi nezávislého růstu v měkkém agaru.
Buněčné linie lidského nádoru byly obdrženy z ATCC (Rockville MD) a udržovány v RPMI pomocí 10% ohřevem inaktivovaného fetálního hovězího séra a 200 mM glutaminu. Médium buněčné kultury a aditiva byla obdržena z Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) s výjimkou fetálního hovězího séra (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Při stanovení standardní proliferace pro adhezi závislého růstu bylo 3 X 103 buněk naočkováno do 96 kultivačních misek se zdrojem tkáně a nechalo se v inkubátoru při teplotě 37 °C o 5% CO2 pevně připojovat po celou noc. Sloučeniny se titrovaly v médiu postoupným zředěním a přidaly do 96 zkumavek s buněčnými kulturami. Buňky se nechaly růst 5 dnů typicky s plněním nové sloučeniny obsahující médium v třetím dnu,
Proliferace se monitorovala měřením metabolické aktivity standardním kolorimetrickým stanovením XTT (Boehringer Mannheim) měřeným standardním snímačem plátu ELISA při OD 490/560 nebo měřením inkorporace 3H-thymidinu na DNA následované 8 hodinovou kultivací s lpCu 3H-thymidinu, odběrem buněk na chomáče skelného vlákna použitím buněčného sběrače a měřením inkorporace 3H-thymidinu scintilačním měřením tekutiny.
Pro adhezi nezávislého buněčného růstu byly buňky potaženy v množství 1 χ 103 až 3 χ 103 na
0,4% Seaplaque agarózu v dokonalém médiu RPMI, překrytím spodní vrstvy obsahující pouze
0,64 % agaru v dokonalém médiu RPMI ve 24 kultivačních miskách se zdrojem tkáně. Dokonalé médium plus postupná řada zředění se přidala do zkumavek a inkubovala pří teplotě 37 °C v inkubátoru o 5% CO2 po dobu 10 az 14 dnů s opakovaným dávkováním čerstvého média obsahujícího sloučeninu v 3 až 4denních intervalech. Vytváření kolonie se monitorovalo a celková buněčná hmota, průměrná velikost kolonie a počet kolonií se kvantifikovaly použitím technologie zachycení zobrazení a softwaru analýzy zobrazení (Image Pro Plus, media Cybemetics).
Stanovení in vivo io Jn vivo stanovení inhibičního účinku sloučenin na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou mohou být prováděny následovně:
CDI nu/nu myši (6 až 8 týdnů staré) jsou subkutánně injektovány do kůže v množství 1 x 106 buněk s lidskou buněčnou linií adenokarcinomu tlustého střeva. Myším byla podávána dávka intraperitoneálně, intravenózně nebo peritoneálně v 10, 30, 100 nebo 300 mg/kg se začátkem podávání přibližně v 10 den, kdy velikost nádoru je v rozmezí 50 až 100 mg. Zvířatům byla podávána dávka po 14 po sobě jdoucích dnů jednou denně; velikost nádoru se monitorovala pomocí hmatadla 2 x denně.
Inhibiční účinek sloučenin na rafkinasu, a proto také na nádory (např, pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou, může být dále demonstrován in vivo technikami Monia et al. (Nat. Med 1996, 2, 668-75).
Předchozí příklady mohou být připraveny s podobným úspěchem nahrazením obecně nebo speci25 ficky popsaných reaktantů a/nebo provozních podmínek tohoto vynálezu, které se používaly v předchozích příkladech.
Z následujících popisů jsou odborné veřejnosti jasné podstatné znaky tohoto vynálezu a bez odchýlení se od jeho podstaty a rozsahu, mohou být proveden různé změny a modifikace vyná30 lezu k jeho přizpůsobení se použití a podmínkám.

Claims (15)

  1. L Substituované arylmočoviny obecného vzorce 1 substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, C]_10—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
    C, _1()-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu,
    C^_i
  2. 2—aryl popřípadě substituovaný C| i0-alkýlem nebo C]_io-alkoxy skupinou, nebo C5 i2-hetary 1 popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem nebo Ci_]0-alkoxy skupinou, a jeden ze substituentů R3 až R6 může být -X-Y;
    nebo dva přilehlé substituenty R3 až R6 mohou být spojeny dohromady v arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů, popřípadě substituovaný C|_|0-alkylem, C]_io-alkoxy skupinou, Cno-alkylem, obsahujícím cyklickou strukturu s nebo bez alkylového substituentu, C2_]0-alkenylem, C|_i0-alkanoylem, C6..i2-arylem, C5-i2-hetarylem; C^-aralkylem, halogenem;
    15 NR'r'; -NO2; -CF,; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R'; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo Cmo-alkyl a substituent R2 je C|_k>—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen s -S(O)r- skupinou popřípadě integrovanou varylovém nebo hetarylovém kruhu;
    20 substituenty R4, R5 a R6 jsou nezávisle H, halogen, Cμιο-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
    Ci_i0alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4 , R5 nebo R6 je -X-Y nebo dva přilehlé substi25 tuenty R4, R5 a R6 jsou spojeny dohromady v hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaných alkylem, Cii0-alkoxy skupinou, C3-io-cykloalkylem obsahujícím cyklickou strukturu s nebo bez alkylového substituentu, C2~io“alkenylem, Ci_io-alkanoylem, C^]2-arylem, C5|2-hetarylem nebo C6_i2-aralkylem;
    30 R6' je navíc -NHCOR1', -NR^COR1' nebo NO2;
    R1 je Cf_io—alky 1 popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen;
    R3 je H, halogen, Ct_10-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
    35 Ct ιο-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
    X je -CH2~, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S- -S-CH2- -C(O)- nebo -O-; a
    X je navíc jednoduchá vazba, kde Y je pyridyl; a
    Y je fenyl, popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, C,_)0-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, -NO2 nebo skupinou pyridyl, popřípadě substituovaný Ci_io~alkylem, Cj-io-alkoxy skupinou, halogenem, OH,
    -SCH3, nebo NO2, naftyl, popřípadě substituovaný C,io-alkylem, Ci-i(r-alkoxy skupinou, halogenem, OH,
    5 -SCH3, nebo NO2, pyridon, popřípadě substituovaný C, i0-alkylem, Ci_t<r-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, io pyrazin, popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem, Ci_i0-alkoxy skupinou, halogenem, OH,
    -SCH3, nebo NO2, pyrimidin, popřípadě substituovaný C]_10-alkylem, Ci10-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, nebo NO2, benzodioxan, popřípadě substituovaný CMo-alkylem, Ci_io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, neboNO2, benzopyridin popřípadě substituovaný Ci-to-alkylem, Ci_10-alkoxy skupinou, halogenem,
    20 OH, -SCH3, nebo NO2, nebo benzothiazol, popřípadě substituovaný Ci_io-alkylem, Cj-ia-alkoxy skupinou, halogenem, OH,-SCH3, neboNO2,
    25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že pokud X je -O- nebo -S-, R3 a R6 jsou H, a Y je fenyl nesubstituovaný OH, pak substituent R je alkoxy skupina.
    30 2. Sloučenina podle nároku 1 mající pKa větší než 10.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde substituent R3 je halogen nebo Cj-iq—alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl;
    substituent R4 je H, halogen nebo NO2;
    substituent R5 je H, halogen nebo Ci_)0-alkyl;
    substituent R6 je H, Cj-jo-alkoxy skupina, thiofen, pyrol nebo methylem substituovaný pyrol, substituent R3 je H, halogen CH3 nebo CF3, a substituent R6 je H, halogen, CH3, CF3 nebo -OCH3.
    50
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde substituent R3 je C4_io—alkyl, Cl, F nebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F nebo NO2;
    c;
    substituent R5 je H, Cí, F nebo C^-alkyl; a substituent R6 je H nebo OCH3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde substituent R3 nebo R5 je /-butyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je -CH2, -N(CH3)- nebo -NHC(O)-,
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde Y je fenyl nebo pyridyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je -O-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Y je fenyl, pyridyl, pyridon nebo benzothiazol.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je -S-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Y je fenyl nebo pyridyl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec
  13. 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a fyziologicky přijatelný nosič.
  14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 12 a fyziologicky přijatelný nosič.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení rakovino30 vého růstu buněk zprostředkovaného raťkinasou.
CZ20002351A 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití CZ301102B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002351A3 CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
CZ301102B6 true CZ301102B6 (cs) 2009-11-04

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002351A CZ301102B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1049664B1 (cs)
JP (1) JP4607318B2 (cs)
KR (1) KR100704977B1 (cs)
CN (1) CN1213022C (cs)
AT (1) ATE291011T1 (cs)
AU (1) AU763024B2 (cs)
BG (1) BG64594B1 (cs)
BR (1) BR9814375A (cs)
CA (1) CA2315646C (cs)
CU (1) CU23393A3 (cs)
CZ (1) CZ301102B6 (cs)
DE (2) DE69829412T2 (cs)
ES (1) ES2153809T3 (cs)
GR (1) GR20010300006T1 (cs)
HU (1) HU227711B1 (cs)
ID (1) ID26956A (cs)
IL (2) IL136690A0 (cs)
MX (1) MXPA00006231A (cs)
NO (1) NO329181B1 (cs)
NZ (1) NZ505843A (cs)
PL (1) PL195808B1 (cs)
RU (1) RU2247109C9 (cs)
SK (1) SK286564B6 (cs)
TR (2) TR200002616T2 (cs)
WO (1) WO1999032436A1 (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
GT200000002A (es) * 1999-01-13 2002-01-09 Ureas difenilicias x - carboxyaril sustituidas como inhibidores raf kinase.
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) * 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2549558C (en) * 1999-01-13 2010-08-31 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU1529901A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2218391T3 (es) 2000-03-06 2004-11-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
WO2002076930A2 (en) * 2001-03-07 2002-10-03 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for fas-mediated apoptosis
ATE355272T1 (de) * 2001-04-20 2006-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch chinolin-, isochinolin- oder pyridin-harnstoffe
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
JP4636486B2 (ja) * 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
DK1580188T3 (da) 2002-02-11 2012-02-06 Bayer Healthcare Llc Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer
AU2003209119A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
IL166040A0 (en) * 2002-08-01 2006-01-15 Neurosearch As Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
NZ540878A (en) 2003-01-14 2008-06-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2516627A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1633758B1 (en) 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
DK1558582T3 (da) 2003-07-22 2006-05-08 Arena Pharm Inc Diaryl og arylheteroarylureaderivater som modulatorer af aktiviteten af 5-HT2A-serotoninreceptoren anvendelige til profylakse eller behandling af forstyrrelser relateret dertil
BRPI0412219B8 (pt) 2003-07-23 2021-07-27 Bayer Healthcare Llc compostos ômega-carboxi aril difenil uréia fluoro substituídos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CN1926114B (zh) 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
ES2522579T3 (es) 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS53895B1 (en) 2004-06-24 2015-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORT MODULATORS
CA2573063A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting chk1
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
AU2005272586A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-23 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting CHK1
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
JP5089392B2 (ja) * 2004-10-13 2012-12-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての複素環式置換ビスアリール尿素誘導体
US8178672B2 (en) 2004-10-19 2012-05-15 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 MAP kinase
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
CA2594449A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
CN104688697A (zh) 2005-03-07 2015-06-10 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5072595B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
BRPI0712030A2 (pt) 2006-05-18 2012-01-03 Arena Pharm Inc formas cristalinas e processos para preparaÇço de fenil-pirazàis éteis como moduladores dos receptores de serotonina 5-h-t2a
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007139930A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
ATE528286T1 (de) 2006-12-20 2011-10-15 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-ä(ä3-tert-butyl-1-ä3-(hydroxymethyl)phenyl - 1h-pyrazol-5-ylücarbamoyl)-aminoü-3- chlorophenoxyü-n-methylpyridin-2-carboxamid als inhibitor der vegfr kinase zur behandlung von krebs
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CA2680398A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
AU2008337286B2 (en) * 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
US8338452B2 (en) 2008-02-29 2012-12-25 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
PE20091623A1 (es) 2008-02-29 2009-11-19 Array Biopharma Inc DERIVADOS DE 1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE RAF QUINASA
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN102264354B (zh) 2008-10-28 2015-03-25 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
SI2821400T1 (en) 2009-03-20 2018-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A process for the manufacture of a transmembrane conductivity regulator in cystic fibrosis
JP2013503170A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物および方法
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
TWI507191B (zh) * 2011-08-03 2015-11-11 國立陽明大學 含ｓｒｃ同源區２蛋白酪胺酸磷酸酶－１增效劑及其治療方法
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
MY187540A (en) 2014-08-01 2021-09-28 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
SI3263106T1 (sl) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Postopek zatiranja grenkobe derivata kinolina
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
TW201704203A (zh) * 2015-07-30 2017-02-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 靶向ｉｄｈ２突變的抗腫瘤化合物及其使用方法
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
AU2019289917A1 (en) * 2018-06-21 2021-01-07 Cellestia Biotech Ag Process for making amino diaryl ethers and amino diaryl ethers hydrochloride salts
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5429918A (en) * 1992-08-25 1995-07-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic material
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
JP4009681B2 (ja) * 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998047879A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
ES2153340T3 (es) * 1997-12-22 2006-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
ES2154252T3 (es) * 1997-12-22 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5429918A (en) * 1992-08-25 1995-07-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic material
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
IL136690A0 (en) 2001-06-14
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
AU763024B2 (en) 2003-07-10
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
NO20003230L (no) 2000-08-21
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
CN1283180A (zh) 2001-02-07
NZ505843A (en) 2003-06-30
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
ID26956A (id) 2001-02-22
CU23393A3 (es) 2009-07-16
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
AU1905499A (en) 1999-07-12
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
PL342078A1 (en) 2001-05-21
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
HU227711B1 (en) 2011-12-28
CA2315646C (en) 2010-02-09
NO329181B1 (no) 2010-09-06
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
CN1213022C (zh) 2005-08-03
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
BG104599A (en) 2001-03-30
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
BR9814375A (pt) 2002-05-21
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
IL136690A (en) 2006-12-31
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
EP1049664A4 (en) 2001-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301102B6 (cs) Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US7625915B2 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
CZ20002349A3 (en) Inhibition of RAF-kinase by means of aryl- and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
CZ302846B6 (cs) Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
SK9632000A3 (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20130096160A1 (en) Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US20210107871A1 (en) Biaryl sulfonamide derivative having filovirus cell entry inhibition activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121222