ES2153340T3 - Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas. - Google Patents

Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas.

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Abstract

Un método para el tratamiento del crecimiento de las células cancerosas mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto de fórmula I **fórmula** en la cual B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual si B es un grupo sustituido, está sustituido conunoo más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y Xn, en el cual n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5 R5'', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5 R5'', -NR5 C(O)OR5'', -NR5 C(O)R5'', alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-heteroarilo C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en cuyas fórmulas, si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5 R5'', -OR5, -SR5, -NR5 R5'', -NO2, -NR5 C(O)R5'', -NR5 C(O)OR5'' y halógeno hasta per-halosustitución; en cuyas fórmulas R5 y R5'' se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, alquenilo C2-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R5 )-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5 C(O)NR5 NR5''-, -NR5 C(O)-, -C(O)NR5 -, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5 )-, -O(CH2)m-, -CHX a , -CX a2-, -S-(CH2)m- y -N(R5 )(CH2)m-, m = 1-3, yX a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Zn1, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5 R5'', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5 R5'', -NR5 C(O)OR5'', -C(O)R5, -NR5 C(O)R5'', -SO2R5, SO2NR5 R5'', alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con el uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5 R5'', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5 R5'', -NR5 C(O)R5'', -NR5 C(O)OR5'', alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo C3-C13, arilo C6-C14, alc-heteroarilo C4-C24 y alcarilo C7-C24, y A es un resto heteroarilo seleccionado del grupo constituido por **fórmula** en cuyas fórmulas R1 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo C1-C13, arilo C6-14, alcarilo C7-24, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, heteroarilo C1-C13 hasta per-halosustituido, arilo C6-14 hasta per-halosustituido, y alcarilo C7-24 hasta per-halosustituido; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3 R3'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido, en el caso en que R2 es un grupo sustituido, está sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3 R3'', -NO2, -OR4, -SR4, y halógeno hasta per-halosustitución, donde R3 y R3'' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, -OR4, -SR4, -NR4 R4'', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4 R4'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido; y en cuyas fórmulas R4 y R4'' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, R a es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido y cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido; y R b es hidrógeno o halógeno, Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido o se combina con R1 y los átomos de carbono a los cuales están unidos R1 y R c para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o hetarilode5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S; con la condición de que, en el caso en que A es **fórmula** B no es **fórmula** en cuya fórmula n = 2-4, ó **fórmula**.

Description

Inhibición de la quinasa raf utilizando ureas heterocíclicas sustituidas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por raf, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
Antecedentes de la invención
El oncogén p21^{ras} es un contribuyente principal al desarrollo y la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es una proteína de fijación de nucleótidos de guanina, y ciclándose entre una forma activada combinada a GTP y una forma en reposo combinada a GDP está controlada estrictamente por la actividad de GTPasa endógena de ras y otras proteínas reguladoras. En los mutantes ras en las células del cáncer, la actividad de endógena GTPasa está atenuada y, por esta razón, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a efectores situados aguas abajo tales como la enzima quinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa por inhibición del camino de señalización de la quinasa raf por administración de anticuerpos desactivadores a la quinasa raf o por coexpresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8; Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado ulteriormente que la inhibición de la expresión de raf por RNA antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. Análogamente, la inhibición de la quinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Boulton et al. (J. Chem. Soc. 20 (1967), 20005-20007) describen reacciones de transposición de compuestos heterocíclicos. Boulton et al. no describen ningún uso médico.
Russo et al. (Pharmaco. Sci. 33 (1978), 972-983) describen la síntesis de derivados sustituidos en 2,6 de 5H-1,3,4-tiadiazolo-[3,2-a]-s-triazina-5,7-diona y su actividad anti-inflamatoria. No se hace descripción alguna de inhibición de la quinasa raf.
Foussard-Blanpin et al. (An. Pharm. FR40 (1982), 339-350) describen carboxamidas sustituidas y su uso como medicamentos para trastornos del sistema nervioso central. No se hace indicación alguna de ningún uso médico en combinación con la inhibición de la quinasa raf.
White et al. (J. Med. Chem. 39 (1996), 4382-4395) describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la acil-CoA: colesterol O-acil-transferasa. No se hace indicación alguna de inhibición de la quinasa raf.
Grant et al. (J. Med. Chem. 15 (1972), 1082-1084) describe tiadiazoles que tienen actividad hipertensiva. No se hace indicación alguna de actividad de la quinasa raf.
Kubo et al. (J. Agr. Food Chem. 18 (1970) 60-65) describen derivados de 1,3,4-tiadiazol con actividad herbicida. No se hace indicación alguna de inhibición de la quinasa raf.
El documento WO 97/40028 da a conocer derivados de urea como inhibidores de la enzima IMPDH. No se hace descripción alguna de inhibición de la quinasa raf.
El documento WO 99/24398 da a conocer compuestos químicos que son inhibidores de la interacción entre la integrina \alpha_{4}\beta_{1} y su ligando proteínico. No se hace indicación alguna de inhibición de la quinasa raf.
La Patente US 5.814.646 da a conocer el uso de derivados de urea como inhibidores de la producción de beta-proteínas amiloides. No se expone actividad alguna de la quinasa raf.
El documento WO 94/14801 da a conocer derivados heterocíclicos de urea como antagonistas de los receptores 5HT_{2c} y 5HT_{2b}. No se describe ni se sugiere actividad inhibidora alguna de la quinasa raf.
El documento WO 93/18028 da a conocer derivados de indol que son antagonistas 5HT_{1c}. No se describe ni se sugiere actividad inhibidora alguna de la quinasa raf.
La Patente US 5.162.360 da a conocer ureas o tioureas sustituidas con arilo sustituido-N-heterocíclico. Los compuestos se describen como adecuados para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la arterioesclerosis. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
El documento EP-A-0 371 876 da a conocer compuestos de isoxazol e isoxazolina que tienen actividad anti-convulsiva. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
La Patente US 4.042.372 da a conocer tiadiazolo-triazinadionas sustituidas que son activas como herbicidas, agentes antimicrobianos y agentes antivíricos. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
La Patente US 3.990.879 da a conocer una 1-tiadiazol-3-arilurea sustituida que tiene actividad herbicida. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
El documento DE 2436179 da a conocer derivados de isoxazol que tienen actividad herbicida. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
El documento EP-A-0 242 666 da a conocer una tiadiazolil-urea que tiene actividad herbicida. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
La Patente US 5.185.358 da a conocer derivados de urea sustituidos con arilo para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la arterioesclerosis. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
Forbes et al. (J. Med. Chem. 38 (1995) 855-857) dan a conocer un derivado de indolil-isotiazolil-urea que es un antagonista de alta afinidad del receptor 5-HT_{2B}. No se describe ni se sugiere una inhibición de la quinasa raf.
El documento WO 96/40673 da a conocer compuestos de urea y tiourea capaces de modular la transducción de señales de tirosina para prevenir y tratar trastornos celulares proliferativos o trastornos de diferenciación celular asociados con tirosina-quinasas particulares por inhibición de una o más actividades anormales de tirosina-quinasa. No se hace descripción o sugestión alguna de que los compuestos reivindicados sean adecuados para el tratamiento de tumores mediados por la quinasa raf. Adicionalmente, no se hace descripción o sugestión alguna de los patrones específicos de sustituyentes requeridos por los compuestos de la presente invención.
El documento WO 98/52559 da a conocer inhibidores de la quinasa raf. Este documento, sin embargo, da a conocer compuestos que difieren en los patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención.
El documento WO 98/22103 da a conocer inhibidores de la quinasa raf con una estructura de benzoamida que es fundamentalmente diferente de la estructura de urea de los compuestos de la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa raf. Dado que la enzima es un efector aguas abajo de p21^{ras}, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde está indicada la inhibición del camino de la quinasa raf, v.g., en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediados por la quinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres humanos o animales, v.g., murinos, dado que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y por consiguiente es susceptible de tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, por inhibición de la quinasa raf. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (v.g., de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (v.g., leucemia mieloide) o adenomas (v.g. adenoma velloso de
colon).
La presente invención proporciona por tanto compuestos descritos generalmente como aril-ureas, con inclusión de análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben el camino raf. La invención proporciona también el uso de estos compuestos descritos generalmente como aril-ureas para la fabricación de medicamentos destinados a tratar un estado de enfermedad mediado por raf en humanos o mamíferos. Así, la invención está dirigida a compuestos y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención concierne al uso de un compuesto de fórmula I:
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en donde los sustituyentes A y B se definen como en la reivindicación 1.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
1
en donde los sustituyentes R^{1}, R^{2} y B se definen como en la reivindicación 31.
En otro aspecto adicional, la presente invención abarca también un compuesto de fórmula
2
en donde los sustituyentes R^{2} y B se definen como en la reivindicación 35.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el compuesto de la fórmula
3
en donde los sustituyentes R^{1} y B son como se define en la reivindicación 37.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
4
en donde el sustituyente B es como se define en la reivindicación 42.
En otro aspecto adicional, la presente invención abarca un compuesto de la fórmula
5
en donde R^{1} y B son como se define en la reivindicación 43.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el compuesto de la fórmula
6
en donde el sustituyente B es como se define en la reivindicación 46.
En otro aspecto adicional, la presente invención abarca un compuesto de la fórmula
7
en donde los sustituyentes R^{1}, R^{b} y B están de acuerdo con la definición de la reivindicación 49.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
8
en donde el sustituyente B está de acuerdo con la definición dada en la reivindicación 52.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
9
en donde los sustituyentes R^{a} y B son como se define en la reivindicación 55.
Otro aspecto adicional de la presente invención concierne a un compuesto de una de las fórmulas
10
en donde los sustituyentes R^{1} y B están de acuerdo con la definición de la reivindicación 61.
En otro aspecto, la presente invención abarca un compuesto de una de las fórmulas
11
donde el sustituyente B es como se define en la reivindicación 62.
En otro aspecto adicional, la presente invención abarca un compuesto de la fórmula
12
en donde los sustituyentes R^{1}, R^{b} y B son como se define en la reivindicación 66.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
13
en donde B es como se define en la reivindicación 69.
Así pues, en general, la invención está dirigida a compuestos de aril-urea y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf, que comprende un compuesto de fórmula I:
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH ---B
en donde B es generalmente un resto arilo o heteroarilo insustituido o sustituido, hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre como se define en las reivindicaciones. A es un resto heteroarilo expuesto con mayor detalle más adelante.
El resto arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y puede incluir una combinación de estructuras de arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estos restos arilo y heteroarilo son como se define en las reivindicaciones y pueden variar ampliamente, incluyendo halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversos restos basados en carbono, con inclusión de aquéllos que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se exponen de modo más particular más adelante.
Restos arilo y heteroarilo adecuados para B de la fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante, estructuras de anillos aromáticos que contienen 4-30 átomos de carbono y 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos pueden tener 1-4 átomos de carbono reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Ejemplos de estructuras adecuadas de anillos aromáticos incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo y combinaciones de los mismos, tales como difenil-éter (feniloxifenilo), difenil-tioéter (feniltiofenilo), difenilamina (fenilaminofenilo), fenil-piridinil-éter (piridiniloxifenilo), piridinilmetil-fenilo, fenilpiridinil-tioéter (piridiniltiofenilo), fenilbenzotiazolil-éter (benzotiazoliloxifenilo), fenil-benzotiazolil-tioéter (benzotiazoliltiofenilo), fenil-pirimidinil-éter, fenilquinolina-tioéter, fenilnaftil-éter, piridinilnaftil-éter, piridinilnaftil-tioéter, y ftalimidilmetilfenilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, anillos o sistemas de anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, v.g., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5- ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, o fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, o 5-tiazolilo, etc., que pueden estar además opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, B puede ser 4-metilfenilo, 5-metil-5-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo y porciones alquilo adecuados(as) de grupos, v.g., alcoxi, etc., a todo lo largo de esta memoria incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
Grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "cicloalquilo C_{4}" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" incluye también grupos heterocíclicos saturados.
Halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde monosustitución a persustitución (es decir, el caso en que todos los átomos H del grupo están reemplazados por átomos de halógeno), siendo también posible sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Como se ha indicado arriba, estos sistemas de anillos pueden estar insustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta per-halosustitución. Otros sustituyentes adecuados para los restos de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi y amina. Estos otros sustituyentes, a los que hace re-
ferencia generalmente como X y X' en esta memoria, incluyen -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido; e -Y-Ar.
En el caso en que un sustituyente, X o X', es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución.
Los restos R^{5} y R^{5'} se seleccionan de modo preferible independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{10} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.
El grupo formador de puente Y es preferiblemente -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-,
-(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno.
El resto Ar es preferiblemente una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3.
Cada sustituyente Z se selecciona con preferencia independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5}, =O, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido.
Si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, =O, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
Los restos arilo y heteroarilo de B de la fórmula I se seleccionan preferiblemente del grupo constituido por
14
que están insustituidos o sustituidos con halógeno, hasta per-halosustitución. X es como se define arriba y n = 0-3.
Los restos arilo y heteroarilo de B tienen más preferiblemente la fórmula:
15
en donde Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2},
-CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-, y X^{a} es halógeno.
Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 nitrógenos, insustituida o sustituida con halógeno, hasta per-halosustitución, y Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución. X, Z, n y n1 son como se define arriba y s = 0 ó 1.
En realizaciones preferidas, Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución.
Z y X se seleccionan con preferencia independientemente del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
El resto heteroarilo A de fórmula I se selecciona preferiblemente del grupo constituido por:
16
17
18
El sustituyente R^{1} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, heteroarilo C_{1}-C_{13}, arilo C_{6}-C_{13}, alcarilo C_{1}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, heteroarilo C_{1}-C_{13} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{13} hasta per-halosustituido y alcarilo C_{1}-C_{24} hasta per-halosustituido.
El sustituyente R^{2} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por H, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)NR^{3}R^{3'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido. Donde R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{4}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -NO_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, y halógeno hasta per-halosustitución.
R^{3} y R^{3'} se seleccionan con preferencia independientemente del grupo constituido por H, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{4'}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.
R^{4} y R^{4'} se seleccionan con preferencia independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.
R^{a} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido.
R^{b} es preferiblemente hidrógeno o halógeno.
R^{c} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido o se combina con R^{1} y los átomos de carbono del anillo a los cuales están unidos R^{1} y R^{c} para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-2 miembros seleccionados de O, N y S.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula general I arriba descrita e incluye pirazoles, isoxazoles, tiofenos, furanos y tiadiazoles. Éstos incluyen más particularmente pirazolil-ureas de la fórmula
19
en donde R^{2}, R^{1} y B son como se define en las reivindicaciones;
y tanto 5,3- como 3,5-isoxazolil-ureas de las fórmulas
20
y
21
en donde R^{1} y B son como se define también en las reivindicaciones.
El componente B para estos compuestos es una estructura cíclica de 1-3 anillos aromáticos seleccionada del grupo constituido por:
22
que está insustituida o sustituida con halógeno, hasta per-halosustitución. En este caso R^{5} y R^{5'} son como se define arriba, n = 0-2 y cada sustituyente X^{1} se selecciona independientemente del grupo de X o del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, y alcarilo C_{7}-C_{24}.
El sustituyente X se selecciona del grupo constituido por -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, NR^{5}C(O)R^{5'}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido, e -Y-Ar, donde Y y Ar son como se define arriba. Si X es un grupo sustituido, como se ha indicado arriba previamente, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución, donde R^{5} y R^{5'} son como se define arriba.
Los componentes de B están sujetos a las salvedades siguientes, donde R^{1} es t-butilo y R^{2} es metilo para las pirazolil-ureas, B no es
23
Donde R^{1} es t-butilo para las 5,3-isoxazolil-ureas, B no es
24
en donde R^{6} es -NHC(O)-O-t-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-butilo, -O-propilo, -C(O)NH-(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, o -O-CH_{2}-fenilo. Donde R^{1} es t-butilo para las 3,5-isoxazol-ureas, B no es
25
y donde R^{1} es -CH_{2}-t-butilo para las 3,5-isoxazolil-ureas, B no es
26
Pirazolil-ureas, 3,5-isoxazolil-ureas y 5,3-isoxazolil-ureas preferidas son aquéllas en las cuales B es de la fórmula
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X _{n} }}
--- (Y-Q^{1})_{s} --- Z_{n1}
en donde Q, Q^{1}, X, Z, Y, n, s y n1 son como se define arriba.
Las pirazol-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo o piridinilo, Q^{1} es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}- o -CH,-, y Z es H, -SCH_{3}, o -NH-C(O)-C_{p}H_{2p-1}, en donde p es 1-4, n = 0, s = 1 y n1 = 0-1.
Ejemplos específicos de pirazolil-ureas preferidas son:
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(3-metilamino-carbonilfenil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxi-fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)tiometil)-fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)metiloxi)fenil)-urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)-urea;
N'-(1-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N'-(1-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N'-(1-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea;
N'-(1-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea; y
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea.
3,5-Isoxazolil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo o piridinilo, Q^{1} es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, Z es -CH_{3}, Cl, -OCH_{3} o -C(O)-CH_{3}, n = 0, s = 1, y n1 = 0-1. Ejemplos específicos de 3,5-isoxazolil-ureas preferidas son:
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metoxifenil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetil-fenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzo-tiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metilfenil)oxifenil)-urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-metoxifenil)oxi)-piridinil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)-urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)-urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metil-carbamoil)-piridil)oxifenil)-urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-tiofenil)-urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)-piridil)oxifenil)-urea; y
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-tiofenil)-urea.
5,3-Isoxazolil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo o piridinilo, Q^{1} es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, X es CH, y Z es -C(O)NH-, C_{p}H_{2p+1}, en donde p = 1-4, -C(O)CH_{3}, -CH_{3}, -OH, -OC_{2}H_{5}, -CN, fenilo, o -OCH_{3}, n = 0 ó 1, s = 0 ó 1, y n1 = 0 ó 1. Ejemplos específicos de 5,3-isoxazolil-ureas preferidas son:
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-hidroxi-fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-hidroxi-fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-acetil-fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-benzoilfenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metilamino-carbonilfenil)-tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(1,2-metilenodioxi)fenil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metil-carbamoil)piridil)-tiofenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(2-metil-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-carbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-carbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamil)piridil)-tiofenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-oxifenil)-urea; y
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3- metilcarbamoil)fenil)oxifenil)-urea.
Se incluyen adicionalmente tienil-ureas de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
en donde R^{1}, R^{b} y B son como se define en las reivindicaciones. Los componentes B preferidos para las tienil-ureas de esta invención tienen estructuras de anillos aromáticos seleccionadas del grupo constituido por:
29
Estas estructuras de anillos aromáticos pueden estar insustituidas o sustituidas con halógeno, hasta per-halosustitución. Los sustituyentes X^{1} se seleccionan independientemente del grupo constituido por X o del grupo constituido por -CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5'} y alquilo C_{1}-C_{10}. Los sustituyentes X se seleccionan independientemente del grupo constituido por -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido, e -Y-Ar. Donde X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución. Los restos R^{5}, R^{5'}, Y y Ar son como se define arriba y n = 0-2.
Los componentes para B están sujetos a la salvedad de que donde R^{1} es t-butilo y R^{b} es H para las 3-tienil-ureas, B no es de la fórmula
30 
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Tienil-ureas preferidas incluyen aquéllas en las cuales B es de la fórmula
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X _{n} }}
--- (Y-Q^{1})_{s} --- Z_{n1}
y Q, Q^{1}, Y, X, Z, n, s y n1 son como se define arriba. Las tienil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo, Q^{1} es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, Z es -Cl, -CH_{3}, -OH o -OCH_{3}, n = 0, s = 0 ó 1, y n1 =
0-2. Ejemplos específicos de tienil-ureas preferidas son:
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tio fenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metoxifenil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetil-fenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil-N'-(4-(4-metilfenil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil-N'-(5-(2-(4-metoxifenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea; y
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea.
Tiofenos preferidos incluyen:
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-metoxifenil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxifenil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(3-metilfenil)oxifenil)-urea; y
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)-urea.
Se incluyen también las tiadiazolil- y furil-ureas de las fórmulas:
31 
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en donde R^{a}, R^{b}, R^{1} y B son como se define en las reivindicaciones. Las tiadiazolil- y furil-ureas tienen estructuras preferidas de anillos aromáticos para B idénticas a las indicadas anteriormente para las pirazolil-, tienil- e isoxazolil-ureas. Tales estructuras de anillos pueden estar insustituidas o sustituidas con halógeno, hasta per-halosustitución, y cada sustituyente X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por X o del grupo constituido por -CN, -NO_{2}, -OR^{5} y alquilo C_{1}-C_{10}. Los sustituyentes X se seleccionan del grupo constituido por -SR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo sustituido, alcarilo sustituido, heteroarilo sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido e -Y-Ar. Cada uno de R^{5}, R^{5'} y Ar son como se define arriba, n = 0-2, y los sustituyentes en X donde X es un grupo sustituido son como se define para las pirazolil-, isoxazolil- y tienil-ureas.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos arriba descritos y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Furil-ureas y tiadiazol-ureas preferidas incluyen aquéllas en las cuales B es de la fórmula
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X _{n} }}
--- (Y-Q^{1})_{s} --- Z_{n1}
y Q, Q^{1}, X, Y, Z, n, s, y n1 son como se define arriba. Las tiadiazolil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo, Q^{1} es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, n = 0, s = 1 y n1 = 0. Ejemplos específicos de tiadiazolil-ureas preferidas son:
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(2-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)-urea;
N-(5-terc-Butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(2-metil-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)-urea; y
N-(5-(1,1-dimetilprop-1-il)-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(3-carbamoilfenil)oxifenil)-urea.
Las furil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquéllas en las cuales Q es fenilo, Q^{1} es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, Z es -Cl o -OCH_{3}, s = 0 ó 1, n = 0 y n1 = 0-2.
La presente invención está dirigida también a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{-}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalino-térreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2}, o Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales con ácidos de bases orgánicas, con inclusión de amonio con sustituyentes alifáticos y aromáticos, y cationes amonio cuaternario tales como los procedentes de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Algunos de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por un experto en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la fórmula I que poseen actividad inhibidora de la quinasa Raf.
Métodos preparativos generales
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos de los cuales están disponibles comercialmente. Sin embargo, se presentan los métodos preparativos generales siguientes para ayudar a un experto en la técnica a sintetizar los inhibidores, presentándose ejemplos más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos prácticos.
Las aminas heterocíclicas pueden sintetizarse utilizando metodología conocida (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press; Oxford, Reino Unido (1984). March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985)). Por ejemplo, los 5-aminoisoxazoles sustituidos en posición 3 (3) están disponibles por la reacción de hidroxilamina con una \alpha-cianocetona (2), como se muestra en el Esquema I. La cianocetona 2, a su vez, está disponible por la reacción del ion acetamidato con un acil-derivado apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido de ácido. La reacción de una -cianocetona con hidrazina (R^{2} = H) o una hidrazina monosustituida proporciona el 5-aminopirazol sustituido en posición 3 o disustituido en posición 1,3 (5). Los pirazoles insustituidos en N-1 (R^{2} = H) pueden acilarse en N-1, utilizando por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, para dar el pirazol 7. Análogamente, la reacción del nitrilo 8 con un éster -tioacetato da el 3-amino-2-tiofenocarboxilato sustituido en posición 5 (9, Ishizaki et al., documento JP 6025221). La descarboxilación del éster 9 puede realizarse por protección de la amina, por ejemplo como el terc-butoxi (BOC)-carbamato (10), seguido por saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ir acompañada por desprotección, dando la sal de 3-tiofenoamonio sustituida 11. Alternativamente, la sal de amonio 11 puede generarse directamente por saponificación del éster 9 seguida por tratamiento con
ácido.
\newpage
Esquema I
Métodos Generales Seleccionados para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas
32 
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Pueden generarse anilinas sustituidas utilizando métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; Nueva York (1989)). Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por reducción de nitroarilos utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd, o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander, Hidrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos pueden reducirse también directamente utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o utilizando un metal en estado de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).
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Esquema II
Reducción de Nitroarilos a Aril-Aminas
33
Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrófila utilizando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos pueden elaborarse ulteriormente antes de la reducción. Así, nitroarilos sustituidos con
Ar-H \xrightarrow{\textstyle{HNO_{3}}}{} ArNO_{2}
grupos lábiles potenciales (v.g., F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución por tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema III).
Esquema III
Sustitución Aromática Nucleófila Seleccionada Utilizando Nitroarilos
34
Como se muestra en el Esquema IV, la formación de urea puede implicar reacción de un heteroaril-isocianato (17) con una aril-amina (16). El heteroaril-isocianato puede sintetizarse a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), bis(triclorometil)-carbonato (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede derivarse también de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 21 con una fuente de azida, seguida por transposición, proporciona el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (22) puede someterse también a transposiciones de tipo Curtius utilizando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo similar. Puede generarse también una urea por la reacción de un aril-isocianato (20) con una amina heterocíclica.
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Esquema IV
Métodos Seleccionados de Formación de Ureas (Het = heterociclo)
35
Los ésteres carboxílicos 1-amino-2-heterocíclicos (ilustrados con el tiofeno 9, Esquema V) pueden convertirse en un anhídrido semejante al isatoico (25) por saponificación, seguido por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno. La reacción del anhídrido 25 con una aril-amina puede generar el ácido 26 que puede descarboxilarse espontáneamente, o puede aislarse. Si se aísla, la descarboxilación del ácido 26 puede inducirse por calen-
tamiento.
\newpage
Esquema V
Formación de Ureas por la Vía de Anhídridos Semejantes al Isatoico
36
Por último, las ureas pueden manipularse ulteriormente utilizando métodos familiares para los expertos en la técnica.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vías sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosificación unitaria. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o aplicación transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegradores, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglomerantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden prepararse también en forma sólida, que se libera rápidamente.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden encontrarse también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones aceitosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete ("arachis oil"), aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete ("peanut oil"), o en un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de poli(oxietilen-sorbitán). Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen-glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y se fundirá por consiguiente el recto o la vagina para liberar el fármaco. Materiales de este tipo incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía transdérmica utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987, Lipp et al. documento WO 94/04157, 3 de marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes mejoradores de la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede formularse siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Adicionalmente, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, puede formularse una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en una loción o
pomada.
Disolventes adecuados para procesamiento de sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Disolventes adecuados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Materiales mejoradores de la penetración adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes tales como etanol, propilen-glicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 átomos de carbono tales como metil-, etil-, propil-, isopropil-, n-butil-, sec-butil-, isobutil-, terc-butil- o monoglicerin-ésteres de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Agentes mejoradores de la penetración adicionales incluyen fosfatidil-derivados tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorburo y dietilenglicol-monoetil-éter. Formulaciones mejoradoras de la penetración adecuadas pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados que contienen hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, fosfatidil-derivados, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Materiales ligantes adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos pueden utilizarse también como componentes de matriz. Aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos pueden añadirse para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta memoria para los compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, con inclusión de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen diario de dosificación rectal será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen diario de dosificación vaginal será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen diario de dosificación tópica será preferiblemente de 0,1 a 200 mg, administrados entre 1 y 4 veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen diario de dosificación por inhalación será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Será apreciado por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran tratamientos terapéuticos.
Se comprenderá también, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dado dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, combinaciones de fármacos, y la gravedad de la afección que se somete a terapia.
Será apreciado adicionalmente por un experto en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección que se somete a terapia.
La exposición completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se incorporan por la presente por referencia, con inclusión de la solicitud provisional Expediente de Agente BAYER 8 V1, presentada el 22 de diciembre de 1997, como No. de Serie 08/996.343, convertida en fecha 22 de diciembre de 1998.
Los compuestos pueden producirse a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales de partida que, a su vez, pueden producirse a partir de compuestos conocidos), v.g., por los métodos preparativos generales que se muestran a continuación. La actividad de un compuesto dado para inhibir la quinasa raf puede ensayarse rutinariamente, v.g., de acuerdo con procedimientos descritos más adelante. Los ejemplos siguientes se dan únicamente para propósitos ilustrativos y no tienen por objeto, ni deben interpretarse, como limitantes de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se sometieron a agitación magnética a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron mediante jeringuilla o cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de tapones de goma. A no ser que se indique otra cosa, el término "concentración a presión reducida" hace referencia al uso de un evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas las temperaturas se dan sin corregir en grados Celsius (ºC). A no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes se expresan en peso.
Los reactivos y disolventes de calidad comercial se utilizaron sin purificación ulterior. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas F-254 de 250 \mum de gel de sílice 60A Whatman® pre-recubiertas y reforzadas con vidrio. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento y/o (e) inmersión de la placa en una solución ácida de 2,4-dinitrofenilhidrazina en etanol, seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía súbita) se realizó utilizando gel de sílice EM Science® de mallas 230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato automático de punto de fusión Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros infrarrojos según la transformada de Fourier se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020, Galaxy Series. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) del protón (^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz), con Me_{4}Si (\delta 0,00) o disolvente protonizado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Los espectros NMR del carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0, DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Los espectros de masas (MS) de baja resolución y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron como espectros de masas por impacto de electrones (EI) o como espectros de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas por impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A, equipado con una Sonda de Ionización Química con Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70 eV y una corriente de atrapamiento de 300 \muA. Los espectros de masas de ion secundario de cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo por átomos rápidos, se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas de ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un equipo Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como gas reactivo (1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr). La sonda de ionización química con desorción (DCI) de inserción directa (Vaccumetrics, Inc.) se aumentó desde 0 a 1,5 amperios en 10 s y se mantuvo a 10 amps hasta que desaparecieron totalmente las trazas de la muestra (\sim1-2 min). Los espectros se escanearon desde 500 a 800 amu a 2 s por escaneo. Los espectros de masas HPLC con pulverización electrónica (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un instrumento Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas con atrapamiento de iones Finnigan LCQ con ionización por pulverización electrónica. Los espectros se escanearon desde 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de masas con selectividad iónica por cromatografía de gases (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (recubrimiento 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett-Packard 5971 (energía de ionización 70 eV).
Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Labs, Madison, NJ. Todas las ureas exhibían espectros NMR, LRMS y análisis elementales o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.
Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH
ácido acético
Anh
anhidro
BOC
terc-butoxicarbonilo
Conc
concentrado
Desc
descomposición
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DPPA
difenilfosforil-azida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
dietil-éter
Et_{3}N
trietilamina
m-CPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH
metanol
pet. éter
éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Tf
trifluorometanosulfonilo
A. Métodos Generales para Síntesis de Aminas Heterocíclicas A2. Síntesis General de 5-Amino-3-Alquilisoxazoles
37
Paso 1
3-Oxo-4-metilpentanonitrilo
Una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 10,3 g, 258 mmol) en benceno (52 ml) se calentó a 80ºC durante 15 min, y se añadió luego una solución de acetonitrilo (13,5 ml, 258 mmol) en benceno (52 ml) gota a gota por medio de un embudo de adición seguido por una solución de isobutirato de etilo (15 g, 129 mmol) en benceno (52 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche, se enfrió luego con un baño de agua y hielo y se extinguió la reacción por adición de 2-propanol (50 ml) seguido por agua (50 ml) por medio de un embudo de adición. La capa orgánica se separó y se dejó aparte. Se añadió EtOAc (100 ml) a la capa acuosa y la mezcla resultante se acidificó hasta aproximadamente pH 1 (HCl conc.) con agitación. La capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron con la capa orgánica original, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío para dar la a-cianocetona como un aceite amarillo que se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
38
Paso 2
5-Amino-3-isopropiloxazol
Se añadió lentamente hidrocloruro de hidroxilamina (10,3 g, 148 mmol) a una solución enfriada en hielo de NaOH (25,9 g, 645 mmol) en agua (73 ml) y la solución resultante se vertió en una solución de 3-oxo-4-metilpentanonitrilo bruto mientras se agitaba. La solución amarilla resultante se calentó a 50ºC durante 2,5 horas para producir un aceite amarillo menos denso. La mezcla de reacción caliente se extrajo inmediatamente con CHCl_{3} (3 x 100 ml) sin enfriamiento. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El sólido amarillo aceitoso resultante se filtró a través de un taco de sílice (10% acetona/90% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el isoxazol deseado como un sólido amarillo (11,3 g, 70%): pf 63-65ºC; TLC R_{f} (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) 0,19; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) d 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 127 ((M+H)^{+}; 67%).
A3. Método General para la Preparación de 5-Amino-1-Alquil-3-Alquilpirazoles
39
5-Amino-3-terc-butil-1-(2-cianoetil)pirazol
Una solución de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5,6 g, 44,3 mmol) y 2-cianoetil-hidrazina (4,61 g, 48,9 mmol) en EtOH (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche, después de lo cual el análisis TLC indicó reacción incompleta. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se filtró a través de un taco de sílice (gradiente desde 40% EtOAc/60% hexano hasta 70% EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró (Et_{2}O/hexano) para proporcionar el producto deseado (2,5 g, 30%): TLC (30% EtOAc/70% hexano) R_{f} 0,31; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,12 (br s, 2H), 5,13 (s, 1H).
A4. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos A4a. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos por Descarboxilación Térmica de Ácidos Tiofenocarboxílicos
40
Paso 1
7-terc-Butil-2H-tieno[3,2-d]oxazina-2,4(1H)-diona
Una mezcla de 3-amino-5-terc-butiltiofeno-carboxilato de metilo (7,5 g, 35,2 mmol) y KOH (5,92 g) en MeOH (24 ml) y agua (24 ml) se agitó a 90ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (600 ml). Se añadió gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 70 ml) durante un periodo de 2 horas. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y el precipitado resultante se trituró (acetona) para proporcionar el anhídrido deseado (5,78 g, 73%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 226 ((M+H)^{+}, 100%).
41
Paso 2
N-(5-terc-Butil-2-carboxi-3-tienil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea
Una solución de 7-terc-butil-2H-tieno[3,2-d]oxazina-2,4(1H)-diona (0,176 g, 0,78 mmol) y 4-(4-piridinilmetil)anilina (0,144 g, 0,78 mmol) en THF (5 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 25 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el sólido resultante se trituró con Et_{2}O para proporcionar la urea deseada (0,25 g, 78%): pf 187-189ºC; TLC (50% EtOAc/50% pet. éter) R_{f} 0,04; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 3 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 410 ((M+H)^{+}; 20%).
42
Paso 3
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridinil-metil)fenil)urea
Un vial que contenía N-5-terc-butil-21-carboxi-3-tienil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea (0,068 g, 0,15 mmol) se calentó a 199ºC en un baño de aceite. Después que cesó el desprendimiento de gas, se enfrió el material y se purificó por HPLC preparativa (columna C-18; gradiente desde 20% CH_{3}CN/79,9% H_{2}O/0,1% TFA hasta 99,9% H_{2}O/0,1% TFA) para dar el producto deseado (0,024 g, 43%): TLC (50% EtOAc/50% pet. éter) R_{f} 0,18; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H); 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M^{+}).
A4b. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos a partir de Ésteres de 3-Amino-5-alquil-2-tiofenocarboxilato
43
Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenoamonio
A una solución de 3-amino-5-terc-butil-2-tiofeno-carboxilato de metilo (5,07 g, 23,8 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (150 ml) se añadió NaOH (2,0 g, 50 mmol, 2,1 equiv). La solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 2,25 h. Se añadió gota a gota una solución de HCl conc. (aproximadamente 10 ml) con agitación y se observó el desprendimiento de gas. Se continuó la agitación durante 1 h, y se concentró luego la solución a presión reducida. El residuo blanco se suspendió en EtOAc (150 ml) y se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) para disolverlo. La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) y una solución saturada de NaCl (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar la sal de amonio deseada como un aceite amarillo (3,69 g, 100%). Este material se utilizó directamente en la formación de ureas sin purificación ulterior.
A4c. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos a partir de Ésteres de N-BOC-3-Amino-5-alquil-2-tiofenocarboxilato 
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44
Paso 1
3-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo
A una solución de 3-amino-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (150 g, 0,70 mol) en piridina (2,8 l) a 5ºC se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 equiv) y N,N-dimetilaminopiridina (86 g, 0,70 mol, 1,00 equiv) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 7 d. La solución oscura resultante se concentró a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg) a aproximadamente 20ºC. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (3 l) y se lavaron sucesivamente con una solución 1M de H_{3}PO_{4} (2 x 750 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (800 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 800 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Los sólidos anaranjados resultantes se disolvieron en EtOH abs. (2 l) por calentamiento a 49ºC, y se trataron luego con agua (500 ml) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)^{+}, 45%).
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45 
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Paso 2
Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico
A una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (90,0 g, 0,287 mol) en THF (630 ml) y MeOH (630 ml) se añadió una solución de NaOH (42,5 g, 1,06 ml) en agua (630 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 h, se concentró a aproximadamente 700 ml a presión reducida, y se enfrió a 0ºC. El pH se ajustó a aproximadamente 7 con una solución 1,0N de HCl (aproximadamente 1 l) mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. La mezcla resultante se trató con EtOAc (4 l). El pH se ajustó a aproximadamente 2 con una solución 1,0 N de HCl (500 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (4 x 1,5 l), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a aproximadamente 200 ml a presión reducida. El residuo se trató con hexano (1 l) para formar un color rosa claro (41,6 g). El tratamiento repetido de las aguas madres al protocolo de concentración-precipitación proporcionó un producto adicional (38,4 g, 93% rendimiento total): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ((M+H)^{+}, 50%).
46
Paso 3
Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenoamonio
Una solución de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico (3,0 g, 0,10 mol) en dioxano (20 ml) se trató con una solución de HCl (4,0M en dioxano, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 equiv), y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La solución turbia resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente formando cierta cantidad de precipitado. La suspensión se diluyó con EtOAc (50 ml) y se enfrió a -20ºC. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron durante una noche a presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1,72
g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
A5. Método General para la Síntesis de pirazoles protegidos con BOC
47
5-Amino-3-terc-butil-N^{1}-(terc-butoxicarbonil)pirazol
A una solución de 5-amino-3-terc-butilpirazol (3,93 g, 28,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,22 g, 28,5 mmol) en una sola porción. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 13 horas, y se diluyó luego con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró (100 ml de hexano) para dar el carbamato deseado (6,26 g, 92%): pf 63-64ºC; TLC R_{f} (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)^{+}).
A6. Método General para la Síntesis de 2-Aminotiadiazoles
48
2-Amino-5-(1-(1-etil)propil)tiadiazina
Se añadió lentamente ácido 2-etilbutírico (10,0 g, 86 mmol, 1,2 equiv) a ácido sulfúrico concentrado (9,1 ml). A esta mezcla se añadió lentamente tiosemicarbazida (6,56 g, 72 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 7 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se trató con una solución concentrada de NH_{4}OH hasta reacción básica. Los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar 2-amino-5-(1-(1-etil)propil)tiadiazina, producto que se aisló por filtración a vacío como un sólido de color beige (6,3 g, 51%): pf 155-158ºC; TLC (5% MeOH/95% CHCl_{3}) R_{f} 0,14; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)^{-}).
A7. Método General para la Síntesis de 2-Aminooxadiazoles
49
Paso 1
Hidrazida Isobutírica
Una solución de isobutirato de metilo (10,0 g) e hidrazina (2,76 g) en MeOH (500 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche y se agitó luego a 60ºC durante 2 semanas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar hidrazida isobutírica como un aceite amarillo (1,0 g, 10%), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
50
Paso 2
2-Amino-5-isopropil-oxadiazol
A una mezcla de hidrazida isobutírica (0,093 g), KHCO_{3} (0,102 g), y agua (1 ml) en dioxano (1 ml) a la temperatura ambiente se añadió bromuro de cianógeno (0,10 g). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 h, y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 d, después de lo cual se trató con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-amino-5-isopropil-oxadiazol como un sólido blanco: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)^{+}).
A8. Método General para la Síntesis de 2-Aminooxazoles
51
Paso 1
3,3-Dimetil-1-hidroxi-2-butanona
Una muestra pura de 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona (33,3 g) a 0ºC se trató con una solución 1N de NaOH, después de lo cual se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar 3,3-dimetil-1-hidroxi-2-butanona (19 g, 100%), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
52
Paso 2
2-Amino-4-isopropil-1,3-oxazol
A una solución de 3,3-dimetil-1-hidroxi-2-butanona (4,0 g) y cianimida (50% p/p, 2,86 g) en THF (10 ml) se añadió una solución 1N de NaOAc (8 ml), seguido por hidróxido de tetra-n-butilamonio (0,4M, 3,6 ml), y luego una solución 1N de NaOH (1,45 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 d. Se separó la capa orgánica resultante, se lavó con agua (3 x 25 ml), y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se trataron con una solución 1N de NaOH hasta reacción básica, y se extrajeron luego con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-amino-4-isopropil-1,3-oxazol (1,94 g, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)^{+}).
A9. Método para la Síntesis de 5-Aminotetrazoles Sustituidos 
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53 
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A una solución de 5-aminotetrazol (5 g), NaOH (2,04 g) y agua (25 ml) en EtOH (115 ml) a la temperatura de reflujo se añadió 2-bromopropano (5,9 g). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 d, se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. La mezcla acuosa resultante se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), y se concentró a presión reducida con ayuda de un liofilizador para proporcionar una mezcla de 1- y 2-isopropil-5-aminotetrazol (50,0%), que se utilizó sin purificación ulterior: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)^{+}).
B. Métodos Generales para la Síntesis de Anilinas Sustituidas B1. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Hidrogenación de un Nitroareno 
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54 
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4-(4-Piridinilmetil)anilina
A una solución de 4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68 mmol) en EtOH (200 ml) se añadió 10% Pd/C (0,7 g) y la suspensión resultante se agitó mediante sacudidas en una atmósfera de H_{2} [(50 psi) (3,52 kg/cm^{2})] utilizando un agitador de sacudidas Parr. Después de 1 h, la TLC y la ^{1}H-NMR de una parte alícuota indicaron reacción completa. La mezcla se filtró a través de un taco de Celita®. Se concentró el filtrado a vacío para proporcionar un sólido blanco (5,4 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M^{-}). Este material se utilizó en reacciones de formación de ureas sin purificación ulterior.
Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Reducción de un Nitroareno con Disolución de Metal 
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55 
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4-(2-Piridiniltio)anilina
A una solución de 4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5 ml) se añadió polvo de hierro (0,317 g, 5,68 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (50 ml), y se basificó a pH 10 por adición de K_{2}CO_{3} sólido en porciones (Precaución: formación de espuma). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó por MPLC (30% EtOAc/70% hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% hexano) R_{f} 0,20.
B3a. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
56
Paso 1
1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) en DMF (100 ml) a la temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y se añadió luego gota a gota una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) para formar una solución de color verde oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 95% durante una noche, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se extinguió con H_{2}O, y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O (2 x 200 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) para proporcionar 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,2 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M^{+}).
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57
Paso 2
4-(4-Metoxifenoxi)anilina
A una solución de 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml) se añadió 5% Pt/C (1,5 g) y la suspensión resultante se agitó mediante sacudidas en atmósfera de H_{2} [50 psi (3,52 kg/cm^{2})] durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celita® con ayuda de EtOAc, y se concentró a vacío para dar un aceite que solidificó lentamente (10,6 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M^{+}).
B3b. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
58
Paso 1
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno
Una solución de 4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23,5 mmoles) y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmoles) en DMF anh (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente y bajo argón durante una noche. la TLC indicó reacción completa. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et_{2}O para proporcionar el producto deseado como un sólido de color canela (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% hexano) R_{f} 0,06; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (dd, J = 1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
59
Paso 2
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)-anilina)
Una suspensión de 3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)-nitrobenceno (3,8 g, 12,7 mmol), polvo de hierro (4,0 g, 61,6 mmol), ácido acético (100 ml) y agua (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 4 con una solución 4N de NaOH. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de un taco de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 60% EtOAc/40% hexano) para proporcionar el producto deseado (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,10; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
B3c. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción
60
Paso 1
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno
Una solución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4,0 g, 20,7 mmoles) en DMF (40 ml) se trató con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,3 ml, 21,7 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23 mmol), y la mezcla se calentó a aproximadamente 65ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
61
Paso 2
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina
Se redujo 4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno de una manera análoga a la utilizada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: TLC (25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,18; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
3D. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción 
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62
Paso 1
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitro-benceno
A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (8,7 g, 83%). Este material se arrastró al paso siguiente sin purificación
ulterior.
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63
Paso 2
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina
Una solución de 4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se puso bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de un taco de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido de color canela (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M^{+}).
B3e. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción 
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64
Paso 1
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh (20 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,8 g, 12,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (0,8 g, 54%). El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación ulterior.
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65
Paso 2
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina
Una solución de 4-(3,4-dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno (0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y la mezcla resultante se puso bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) y sedejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de un taco de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
B3f. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción 
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66
Paso 1
3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol) en DMF anh se añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. la mezcla se vertió luego en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (2,0 g, 32%). Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación
ulterior.
67
Paso 2
3-(3-Piridiniloxi)anilina
Una solución de 3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,200 g) y la mezcla resultante se puso bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de un taco de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (1,6 g, 94%). EI-MS m/z 186 (M^{+}).
B3g. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófica, Seguido por Reducción
68
Paso 1
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (12,0 g, 59,6 mmol) y yoduro de cobre(I) (10,0 g, 73,3 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (3,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (1,2 g, 13%).
69
Paso 2
3-(5-Metil-3-piridinoxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y la mezcla resultante se puso bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó enfriar durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de un taco de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
2B3h. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción
70 
\newpage
Paso 1
5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina
A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml) se añadieron 4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equiv) y K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 ml) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 h, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con una solución 1N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y pet. éter (25 ml) para dar el producto deseado (7,05 g, 76%); pf 80-82ºC; TLC (30% EtOAc/70% pet. éter) R_{f} 0,79; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231 ((M+H)^{+}), 100%).
71
Paso 2
Dihidrocloruro de 5-amino-2-(4-metil-fenoxi)piridina
Una solución de 5-nitro-2-(4-metilfenoxi)-piridina (6,94 g, 30 mmol, 1 eq) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) se purgó con argón y se trató luego con Pd/C al 10% (0,60 g). La mezcla de reacción se puso luego bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó enérgicamente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celita®. Se añadió gota a gota al filtrado una solución de HCl en Et_{2}O. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7,56 g, 92%): pf 208-210ºC (descomposición): TLC (50% EtOAc/50% pet. éter) R_{f} 0,42; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M^{+}, 100%).
B3i. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por formación de nitroarenos mediante sustitución aromática nucleófila seguido por reducción 
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72
Paso 1
4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmol) y óxido de cobre(II) (0,5 g, 3,7 mmol) en DMF anh (20 ml) se añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 130ºC con agitación durante 42 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en una mezcla de hielo y una solución 6N de HCl (200 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución 1M de NaOH (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% EtOAc/90% hexano a 5% EtOAc/95% hexano) para proporcionar el producto deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M^{+}).
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73
Paso 2
4-(3-Tieniltio)anilina
Se redujo el 4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B1.
B3j. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción
74
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina
Se disolvió 4-amino-enol (1,0 g, 9,2 mmol) en DMF (20 ml) y se añadieron luego 5-bromopirimidina (1,46 g, 9,42 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, transcurrido cuyo tiempo el análisis GC-MS indicó que quedaba algo de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. Los sólidos residuales se purificaron por MPLC (50% EtOAc/50% hexano) para dar la amina deseada (0,650 g, 38%).
B3k. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción
75
Paso 1
5-Bromo-2-metoxipiridina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) se calentó a 70ºC en un recipiente de reacción sellado durante 42 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite volátil de color amarillo pálido (4,1 g, 95% de rendimiento): TLC (10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,57.
76
Paso 2
5-Hidroxi-2-metoxipiridina
A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC se añadió una solución de n-butil-litio (2,5M en hexano; 28,7 ml, 71,8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a -78ºC durante 45 min. Se añadió borato de trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción de color anaranjado brillante se dejó calentar a 0ºC y se trató con una mezcla de una solución 3N de NaOH (25 ml, 71,77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%; aprox. 50 ml). La mezcla de reacción amarilla y ligeramente turbia resultante se calentó a la temperatura ambiente durante 30 min y se calentó luego a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución 1N de HCl y se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
77
Paso 3
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno
A una suspensión agitada de NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) en DMF anh (100 ml) se añadió una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3,5 g, 28 mmol)en DMF (100 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) mediante una jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante una noche, se trató luego con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite pardo residual se cristalizó (EtOAc/hexano) para proporcionar cristales amarillos (5,23 g, 75%).
78
Paso 4
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina
Se redujo 4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B3d, Paso 2.
B4a. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila Utilizando una Halopiridina
79
3-(4-Piridiniltio)anilina
A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anh (90 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y se diluyó luego con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de un taco de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano hasta 70% EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (100% acetato de etilo) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
2B4b. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila Utilizando una Halopiridina
80
4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina
A una solución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmol) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmol) en DMPU anh (50 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con agitación durante 18 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos combinaron se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío.
El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (50% EtOAc/50% hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{-}).
B4c. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila Utilizando una Halopiridina
81
Paso 1
Metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (2,36 g, 15,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80% EtOAc/20% hexano hasta 100% EtOAc) para proporcionar metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina (0,42 g).
82
Paso 2
Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina
Se redujo metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina de una manera análoga a la descrita en el Método B1.
B5. Método General de Síntesis de Anilinas Sustituidas por Alquilación de Fenol Seguida por Reducción de un Nitroareno
83
Paso 1
4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-nitrofeniltio)fenol (1,50 g, 6,07 mmol) en DMF anh (75 ml) a 0ºC se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmol). La suspensión parda se agitó a 0ºC hasta que cesó el desprendimiento de gas (15 min), y se añadió luego gota a gota una solución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh (20 ml) durante 15 min a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron yodobutano (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 equiv) y NaH (13 mg, 0,334 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h más a la temperatura ambiente, y se extinguió luego la reacción por la adición de agua (400 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 20% EtOAc/80% hexano a 50% EtOAc/50% hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,75; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H).
84
Paso 2
4-(4-Butoxifenil)tioanilina
Se redujo 4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la utilizada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina (Método B3b, Paso 2): TLC (33% EtOAc/77% hexano) R_{f} 0,38.
B6. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por la Acilación de Diaminoarenos
85
4-(4-terc-Butoxicarbamoilbencil)anilina
A una solución de 4,4'-metilenodianilina (3,00 g, 15,1 mmol) en THF anh (50 ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol) en THF anh (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la presencia de metilenodianilina sin reaccionar. Se añadió una cantidad adicional de dicarbonato de di-terc-butilo (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (200 ml), se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 33% EtOAc/67% hexano hasta 50% EtOAc/50% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2,09 g, 46%); TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,45; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
Método General para la Síntesis de Aril-Aminas por Nitración Electrófila Seguida por Reducción
86
Paso 1
3-(4-Nitrobencil)piridina
Una solución de 3-bencilpiridina (4,0 g, 23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) se calentó durante una noche a 50ºC. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se vertió luego en agua con hielo (350 ml). La mezcla acuosa se basificó con una solución 1N de NaOH, y se extrajo luego con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 50% EtOAc/50% hexano) seguido por recristalización (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M^{+}).
87
Paso 2
3-(4-Piridinil)metilanilina
Se redujo 3-(4-nitrobencil)piridina a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B1.
Método General para la Síntesis de Aril-Aminas por Sustitución con Haluros de Nitrobencilo Seguida por Reducción
88
Paso 1
4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno
A una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo anh (30 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y se vertió luego en agua (200 ml) y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 25% EtOAc/75% hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M^{+}).
89
Paso 2
4-(1-Imidazolilmetil)anilina
Se redujo 4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B2.
Formación de Hidroximetilanilinas Sustituidas por Oxidación de Compuestos de Nitrobencilo Seguida por Reducción
90
Paso 1
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno
A una solución agitada de 3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) a 10ºC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución al 10% de NaHSO_{3} (50 ml), una solución saturada de K_{2}CO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo resultante (2,68 g) se disolvió en anhídrido acético anh (30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa al 20% de NH_{3} (30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna (80% EtOAc/20% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,53 g, 8%): pf 110-118ºC; TLC (80% EtOAc/20% hexano) R_{f} 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)^{-}, 100%).
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91
Paso 2
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metilanilina
Se redujo 4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)-metil-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B3d, Paso 2.
B10. Formación de 2-(N-metilcarbamoil)piridinas por la Reacción de Menisci 
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92
Paso 1
2-(N-Metilcarbamoil)-4-cloropiridina
(Precaución: Ésta es una reacción altamente peligrosa, potencialmente explosiva). A una solución de 4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida (250 ml) bajo argón a la temperatura ambiente se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (3,55 ml) exotermia). Se añadió a esto H_{2}O_{2} (17 ml, 30% p en H_{2}O) seguido por FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g) para producir una exotermia. La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a la temperatura ambiente durante 1 h y se calentó luego lentamente durante 4 h a 45ºC. Cuando disminuyó el borboteo, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. La solución opaca de color pardo se diluyó con H_{2}O (700 ml) seguido por una solución al 10% de NaOH (250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas se lavaron por separado con una solución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron a través de un taco de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo pardo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano hasta 80% EtOAc/20% hexano). El aceite amarillo resultante cristalizó a 0ºC durante 72 h para dar 2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina con rendimiento (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,50; MS; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, metilo). CI-MS m/z 171
((M+H)^{+}).
B11. Método General para la Síntesis de \omega-Sulfonilfenil-anilinas 
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93 
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Paso 1
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitrobenceno (2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se añadió lentamente N-CPBA (57-86%, 4 g), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con una solución 1N de NaOH (25 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución 1N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno como un sólido (2,1 g).
Paso 2
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina
Se redujo 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B3d, Paso 2.
B12. Método General para la Síntesis de \omega-Alcoxi-\omega-Carboxifenil-Anilinas 
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Paso 1
4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de -(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno (preparado de una manera análoga a la descrita en el Método B3a, Paso 1, 12 mmol) en acetona (50 ml) se añadieron K_{2}CO_{3} (5 g) y sulfato de dimetilo (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de Celita®. La solución resultante se concentró a presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía en columna (50% EtOAc/50% hexano) para dar 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g): pf 115-118ºC.
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95 
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Paso 2
4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
Una mezcla de 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,2 g), KOH (0,33 g), y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se calentó luego a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y la mezcla acuosa se acidificó con una solución 1N de HCl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,04 g).
C. Métodos Generales de Formación de Ureas C1a. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
96
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-fenoxifenil)urea
A una solución de cloruro de 5-terc-butil-3-tiofeno-amonio (preparado como se describe en el Método A4b; 7,28 g, 46,9 mmol, 1,0 equiv) en DMF anh (80 ml) se añadió isocianato de 4-fenoxifenilo (8,92 g, 42,21 mmol, 0,9 equiv) en una sola porción. La solución resultante se agitó a 50-60ºC durante una noche, y se diluyó luego con EtOAc (300 ml). La solución resultante se lavó secuencialmente con H_{2}O (200 ml), una solución 1N de HCl (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El sólido blanquecino resultante se recristalizó (EtOAc/hexano) para dar un sólido blanco (13,7 g, 88%), que estaba contaminado con aproximadamente 5% de bis(4-fenoxifenil)urea. Una porción de este material (4,67 g) se purificó por cromatografía súbita (9% EtOAc/27% CH_{2}Cl_{2}/64% ciclohexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (3,17 g).
C1b. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
97
N-(3-terc-Butil-5-isoxazolil)-N'-(4-fenoxifenil)-urea
A una solución de 5-amino-3-terc-butilisoxazol (8,93 g, 63,7 mmol, 1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió isocianato de 4-feniloxifenilo (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 eq.) gota a gota. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 días, añadiendo eventualmente CH_{2}Cl_{2} adicional (80 ml). La mezcla resultante se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró luego a presión reducida. El residuo se recristalizó (EtOAc) para dar el producto deseado (15,7 g, 70%): pf 182-184ºC; TLC (5% acetona/95% acetona) R_{f} 0,27; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 0,2, 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 352 ((M+H)^{+}, 70%).
C1c. reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
98
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-metilfenil)-oxifenil)urea
Una solución de 5-amino-3-terc-butil-pirazol (0,139 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv) y 4-(4-metilfenoxi)fenil-isocianato (0,225 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (10 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y la reacción se extinguió con MeOH (unos cuantos ml). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (sílice, 50% EtOAc/50% hexano) para dar el producto deseado (0,121 g, 33%): pf 204ºC; TLC (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,92; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M^{+}).
C1d. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato 
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99 
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N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Se añadió piridina (0,163 ml, 2,02 mmol) a una suspensión de cloruro de 5-terc-butiltiofenoamonio (Método A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (0,32 ml, 2,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) para clarificar la mezcla y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida y el residuo se separó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml), una solución 1N de HCl (15 ml) y una solución saturada de NaCl (15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Una porción del residuo se por HPLC preparativa (columna C-18; 60% acetonitrilo/40% agua/0,05% TFA) para dar la urea deseada (0,180 g, 34%): pf 169-170ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,57; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+}, 83%), 345 ((M+H)+2)^{-}, 56%), 347 ((M+H+4)^{+}, 12%).
C1e. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato 
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100 
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N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N'-(3,4-diclorofenil)-urea
Una solución de 5-amino-3-terc-butil-N^{1}-(terc-butoxicarbonil)pirazol (Método A5; 0,150 g, 0,63 mmol) e isocianato de 3,4-diclorofenilo (0,118 g, 0,63 mmol) en tolueno (3,1 ml) se agitó a 55ºC durante 2 d. Se eliminó el tolueno a vacío y el sólido se redisolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (1,5 ml). Después de 30 min, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y una solución de NaCl (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (gradiente desde 40% EtOAc/60% hexano a 55% EtOAc/45% hexano) para dar el producto deseado (0,102 g, 48%): pf 182-184ºC; TLC (40% EtOAc/60% hexano) R_{f} 0,05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)^{-}).
C2a. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguido por Reacción con Anilina Sustituida
101
Paso 1
Isocianato de 3-terc-butil-5-isoxazolilo
A una solución de fosgeno (20% en tolueno, 1,13 ml, 2,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió piridina anh (0,176 ml, 2,18 mmol) seguido por 5-amino-3-terc-butil-isoxazol (0,305 g, 2,18 mmol). Lasolución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo sólido se secó a vacío durante 0,5 h.
102
Paso 2
N-(3-terc-Butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea:
Se suspendió el isocianato de 3-terc-butil-5-isoxazolilo bruto en tolueno anh (10 ml) y se añadió rápidamente 4-(4-piridiniltio)anilina (0,200 g, 0,989 mmol). La suspensión se agitó a 80ºC durante 2 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (4:1, 125 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 2% MeOH/98% CH_{2}Cl_{2} a 4% MeOH/6% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar una espuma, que se trituró (Et_{2}O/hexano) en combinación con sonicación para dar el producto como un polvo blanco (0,18 g, 49%): TLC (5% MeOH/95% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,21; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)^{+}).
C2b. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguido por Reacción con Anilina Sustituida
103
Paso 1
Isocianato de 5-terc-butil-3-isoxazolilo
A una solución de fosgeno (148 ml, 1,93M en tolueno, 285 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh (1 l) se añadió 3-amino-5-terc-butilisoxazol (10,0 g, 71 mmol) seguido por piridina (46 ml, 569 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche (aprox. 16 h), y la mezcla se concentró luego a vacío. El residuo se disolvió en THF anh (350 ml) y se agitó durante 10 min. El precipitado anaranjado (hidrocloruro de piridinio) se separó y el filtrado que contenía isocianato (aproximadamente 0,2M en THF) se utilizó como una solución madre: GC-MS (parte alícuota obtenida con anterioridad a la concentración) m/z 166 (M^{+}).
104
Paso 2
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea
A una solución de isocianato de 5-terc-butil-3-isoxazolilo (247 ml, 0,2M en THF, 49,4 mmol) se añadió 4-(4-piridiniltio)anilina (5 g, 24,72 mmol) seguido por THF (50 ml) y a continuación piridina (4,0 ml, 49 mmol) para neutralizar cualquier ácido residual. La mezcla se agitó durante una noche (aprox. 18 h) a la temperatura ambiente. Se diluyó luego con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaCl (100 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), y una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El material resultante se purificó por MPLC (2 x 300 g de gel de sílice, 30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (8,24 g, 90%): pf 178-179ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M^{+}).
C2c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato Seguida por Reacción con Anilina Sustituida
105
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)-fenil)urea
A una solución de fosgeno (1,9M en tolueno, 6,8 ml) en CH_{2}Cl_{2} anh (13 ml) a 0ºC se añadió lentamente piridina (0,105 ml) durante 5 min, y a continuación se añadió 4-(4-piridiniloxi)anilina (0,250 g, 1,3 mmol) en una parte alícuota, lo que ocasionó la aparición de un color amarillo transitorio. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se concentró a vacío y a continuación el sólido blanco se suspendió en tolueno (7 ml). A esta suspensión, se añadió 5-amino-3-terc-butil-N'-terc-butoxicarbonil)pirazol (0,160 g, 0,67 mmol) en una sola parte alícuota y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 12 h para formar un precipitado blanco. Los sólidos se disolvieron en una solución 1N de HCl y se dejaron en agitación a la temperatura ambiente durante 1 h para formar un nuevo precipitado. El sólido blanco se lavó (50% Et_{2}O/50% pet. éter) para proporcionar la urea deseada (0,139 g, 59%): pf >228ºC, desc.; TLC (10% MeOH/90% CHCl_{3}) R_{f} 0,239; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 8,92 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) 351 (M^{+}, 24%).
C3a. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N'-Carbonildiimidazol Seguida por Reacción con una Anilina Sustituida
106
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea
A una solución de 5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol (189 g, 1,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh (2,3 l) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (214 g, 1,32 mol) en una sola porción. La mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 5 h antes de añadir 4-(4-piridiniloxi)anilina. La mezcla de reacción se calentó a 36ºC durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (2 l) y se lavó con H_{2}O (8 l) y una solución saturada de NaCl (4 l). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cristalización (44,4% EtOAc/44,4% Et_{2}O/11,2 hexano, 2,5 l) para proporcionar la urea deseada como un sólido blanco (230 g, 51%): pf 149-152ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)^{+}).
C3b. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N'-Carbonildiimidazol Seguida por Reacción con una Anilina Sustituida
107
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridiniltio)-fenilurea
A una solución de 5-amino-3-terc-butil-N'-(terc-butoxicarbonil)pirazol (0,282 g, 1,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,200 g, 1,24 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió 3-(4-piridiniltio)anilina (0,239 g, 1,18 mmol) a la solución de reacción en una sola parte alícuota y la mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante un día. Se trató luego la solución resultante con una solución de ácido cítrico al 10% (2 ml) y se mantuvo en agitación durante 4 h. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se mantuvo en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción de ácido trifluoroacético se basificó con una solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo a continuación con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (5% MeOH/95% CH_{2}Cl_{2}). El sólido pardo resultante se trituró con sonicación (50% Et_{2}O/50% pet. éter) para dar la urea deseada (0,122 g, 28%): pf >224ºC, desc.; TLC (5% MeOH/95% CHCl_{3}) R_{f} 0,067; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J = 13,24 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J = 15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 (M^{+}, 100%).
C4a. Reacción de una Anilina Sustituida con N,N'-Carbonildiimidazol Seguida por Reacción con una Amina Heterocíclica
108
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea
A una solución de 4-(4-piridinilmetil)anilina (0,200 g, 1,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió N,N'-carbonil-
diimidazol (0,200 g, 1,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual el análisis TLC indicó que no quedaba cantidad alguna de la anilina de partida. La mezcla de reacción se trató luego con 5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol (0,165 g, 1,08 mmol) y se agitó a 40-45ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 20% acetona/80% CH_{2}Cl_{2} a 60% acetona/40% CH_{2}Cl_{2}) y los sólidos resultantes se cristalizaron (Et_{2}O) para proporcionar la urea deseada (0,227 g, 58%): TLC (4% MeOH/96% HC_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,15; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,45-8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 ((M+H)^{+}).
C4b. Reacción de una Anilina Sustituida con N,N'-Carbonildiimidazol Seguida por Reacción con una Amina Heterocíclica
109
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N'-(3-(2-benzotiazoliloxi)-fenil)urea
Una solución de 3-(2-benzotiazolil-oxi)anilina (0,24 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y N,N'-carbonildiimidazol (0,162 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 5-amino-3-terc-butilpirazol (0,139 g, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se disolvieron en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió éter de petróleo y el precipitado blanco resultante se sometió de nuevo al protocolo de cristalización para proporcionar el producto deseado (0,015 g, 4%): pf 110-111ºC; TLC (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) R^{f} 0,05; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 11,98 (br s, 1H); EI-MS m/z 408 (M^{+}).
C4c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguida por Reacción con Anilina Sustituida
110
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)-fenil)urea
A una solución de fosgeno enfriada en hielo (1,93M en tolueno; 0,92 ml, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió una solución de 4-(4-piridiniloxi)anilina (0,30 g, 1,61 mmol) y piridina (0,255 g, 3,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h, después de lo cual se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se trató luego con cloruro de 5-terc-butiltiofenoamonio (Método A4c; 0,206 g, 1,07 mmol), seguido por piridina (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y se trató luego con 2-(dimetilamino)etilamina (1 ml), seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (50 ml), se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 30% EtOAc/70% hexano a 100% EtOAc) para dar el producto deseado (0,38 g, 97%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,13; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,47, 4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 8,39 (br s, 2H), 8,41 (d, J = 1,47 Hz, 2H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 32,1 (3C), 34,4, 106,2, 112,0 (2C), 116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 ((M+H)^{+}, 100%).
C5. Método General para la Reacción de una Anilina Sustituida con Trifosgeno Seguida por Reacción con una Segunda Amina Sustituida
111
N-(3-terc-Butil-4-metil-5-isoxazolil)-N'-(2-fluoren-il)urea
A una solución de trifosgeno (55 mg, 0,185 mmol, 0,37 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml) se añadieron una solución de 5-amino-4-metil-3-terc-butilisoxazol (77,1 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,60 mmol, 1,2 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se trató con una solución de 2-aminofluoreno (30,6 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,087 ml, 1,0 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 3 h y luego a TA durante 17 h para producir un precipitado. Se lavaron los sólidos son Et_{2}O y hexano para dar la urea deseada como un sólido beige (25 mg, 14%): pf 179-181ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)^{+}).
C6. Método General para Formación de Ureas por Transposición de Curtius y Atrapamiento de Carbamato
112
Paso 1
5-Metil-2-(azidocarbonil)tiofeno
A una solución de ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico (1,06 g, 7,5 mmol) y Et_{3}N (1,25 ml, 9,0 mmol) en acetona (50 ml) a -10ºC se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,07 ml, 11,2 mmol) para mantener la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se añadió una solución de azida de sodio (0,83 g, 12,7 mmol) en agua (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% EtOAc/90% hexanos) para dar el azidoéster (0,94 g, 75%). El azidoéster (100 mg, 0,6 mmol) disuelto en tolueno anh (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió luego a TA. Esta solución se utilizó como una solución madre para las reacciones subsiguientes.
113
Paso 2
Isocianato de 5-metil-2-tiofeno
Se calentó 5-metil-2-(azidocarbonil)tiofeno (0,100 g, 0,598 mmol) en tolueno anh (10 ml) a la temperatura de reflujo durante 1 h y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Esta solución se utilizó como solución madre para reacciones subsiguientes.
114
Paso 3
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(5-metil-2-tienil)urea
A una solución de isocianato de 5-metil-2-tiofeno (0,598 mmol) en tolueno (10 ml) a la temperatura ambiente se añadió 3-amino-5-terc-butilisoxazol (0,092 g, 0,658 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con una solución 1N de HCl (2 x 25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (20% EtOAc/80% hexano) para dar la urea deseada (0,156 g, 93%): pf 200-201ºC; TLC (20% EtOAc, 80% hexano) R_{f} 0,20; EI-MS m/z 368 (M^{+}).
C7. Métodos Generales para Formación de Ureas por Transposición de Curtius y Atrapamiento de Isocianato 
\vskip1.000000\baselineskip
115
Paso 1
3-Cloro-4,4-dimetilpent-2-enal
Se añadió POCl_{3} (67,2 ml, 0,72 mol) a DMF enfriada (0ºC) (60,6 ml, 0,78 mol) a una tasa tal que la temperatura interna se mantuviera por debajo de 20ºC. La suspensión viscosa se calentó hasta que fundieron los sólidos (aproximadamente 40ºC), y se añadió luego pinacolona (37,5 ml, 0,30 mol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó luego a 55ºC durante 2 h y a 75ºC durante 2 h adicionales. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se trató luego con THF (200 ml) y agua (200 ml), se agitó enérgicamente durante 3 h, y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de un taco de sílice (CH_{2}Cl_{2}) para dar el aldehído deseado como un aceite anaranjado (15,5 g, 35%): TLC (5% EtOAc/95% hexano) R_{f} 0,54; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) d 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
116
Paso 2
5-terc-Butil-2-tiofenocarboxilato de metilo
A una solución de 3-cloro-4,4-dimetilpent-2-enal (1,93 g, 13,2 mmol) en DMF anh (60 ml) se añadió una solución de Na_{2}S (1,23 g, 15,8 mmol) en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos para generar un precipitado blanco, después de lo cual se trató la suspensión con bromoacetato de metilo (2,42 g, 15,8 mmol) para disolver lentamente los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, se trató luego con una solución 1N de HCl (200 ml) y se agitó durante 1 h. La solución resultante se extrajo con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución 1N de HCl (200 ml), con agua (2 x 200 ml) y con una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (5% EtOAc/95% hexano) para proporcionar el producto deseado (0,95 g, 36%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,79; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H); GC-MS m/z (abundancia relativa) 198 (M^{+}, 55%).
117 
\newpage
Paso 3
Ácido 5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico
Se añadió 5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (0,10 g, 0,51 mmol) a una solución de KOH (0,33M en 90% MeOH/10% agua, 2,4 ml, 0,80 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se añadió EtOAc (5 ml) a la mezcla de reacción, después de lo cual se ajustó el pH a aproximadamente 3 utilizando una solución 1N de HCl. La fase orgánica resultante se lavó con agua (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida (0,4 mmHg) para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo (0,067 g, 73%): TLC (20% EtOAc/79,5% hexano/0,5% AcOH) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 12,30 (br s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.
\vskip1.000000\baselineskip
118
Paso 4
N-(5-terc-Butil-2-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una mezcla de ácido 5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico (0,066 g, 0,036 mmol), DPPA (0,109 g, 0,39 mmol) y Et_{3}N (0,040 g, 0,39 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó a 80ºC durante 2h, se añadió 2,3-dicloroanilina (0,116 g, 0,72 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas más. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se trató con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución 1N de HCl (3 x 50 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5% EtOAc/95% hexano) para proporcionar la urea deseada como un sólido de color púrpura (0,030 g, 24%): TLC (10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,28; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8,13 (dd, J = 2,9, 7,8 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,0^{7}, 119,1^{5}, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+}, 100%), 345 ((M+H+2)^{+}, 67%), 347 ((M+H+4)^{+}, 14%).
C8. Método Combinatorio para la Síntesis de Difenil-Ureas utilizando Trifosgeno
Una de las anilinas a acoplar se disolvió en dicloroetano (0,10M). Esta solución se añadió a un vial de 8 ml (0,5 ml) que contenía dicloroetano (1 ml). Se añadió a esto una solución de trifosgeno (0,12M en dicloroetano, 0,2 ml, 0,4 equiv.), seguido por diisopropiletilamina (0,35M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equiv.). Se tapó el vial y se calentó a 80ºC durante 5 h, después de lo cual se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante aproximadamente 10 h. Se añadió la segunda anilina (0,10M en dicloroetano, 0,5 ml, 1,0 equiv.), seguida por diisopropiletilamina (0,35M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 4 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se trató con MeOH (0,5 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida y los productos se purificaron por HPLC en fase inversa.
D. Métodos Diversos de Síntesis de Ureas D1. Halogenación Electrófila 
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119
N-(2-Bromo-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)-urea
A una suspensión de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea (0,50 g, 1,7 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) a la temperatura ambiente se añadió lentamente una solución de Br_{2} (0,09 ml, 1,7 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) mediante un embudo de adición, lo que hizo que la mezcla de reacción se volviera homogénea. Se continuó la agitación durante 20 min, después de lo cual el análisis TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró (2 x Et_{2}O/hexano) para dar el producto bromado como un polvo de color canela (0,43 g, 76%): pf 161-163ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,71; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 367 ((M+H)^{+}, 98%), 369 ((M+2+H)^{+}, 100).
D2. Síntesis de \omega-Alcoxi-Ureas
120
Paso 1
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxi-fenil)oxifenil)urea
Una solución de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-metoxifenil)oxifenil)urea (1,2 g, 3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con BBr_{3} (1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 4,5 ml, 4,5 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota mediante una jeringuilla. La mezcla resultante de color amarillo brillante se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó luego con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (gradiente de 10% EtOAc/90% hexano a 25% EtOAc/75% hexano) para dar el fenol deseado como una espuma de color canela (1,1 g, 92%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,23; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J = 9,19 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 383 ((M+H)^{+}, 33%).
121
Paso 2
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-etoxi-fenil)oxifenil)urea
A una mezcla de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxifenil)oxifenil)urea (0,20 g, 0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,18 g, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) en acetona de grado reactivo (10 ml) se añadió yoduro de etilo (0,08 ml, 1,0 mmol, 2 equiv.) mediante una jeringuilla, y la suspensión resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (60% CH_{3}CN/40% H_{2}O/0,05% TFA) para dar la urea deseada como un polvo incoloro (0,16 g, 73%): pf 155-156ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,40; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,99 Hz, 3H), 3,97 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, J =
8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, J = 1,47, 1H), 7,40 (dm, J = 8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 411 ((M+H)^{+}, 15%).
D3. Síntesis de \omega-Carbamoil-Ureas
122
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-aceta-minofenil)metilfenil)urea
A una solución de N-(3-terc-butil-1-metil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-aminofenil)metilfenil)urea (0,300 g, 0,795 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se añadió cloruro de acetilo (0,057 ml, 0,795 mmol), seguido por Et_{3}N anh (0,111 ml, 0,795 mmol). Se dejó calentar la solución a la temperatura ambiente durante 4 h, y se diluyó luego con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución 1M de HCl (125 ml), y a continuación con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por filtración a través de un taco de sílice (EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0,160 g, 48%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,33; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)^{+}).
D4. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Alcohol
123
N-(N'-(2-Hidroxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-(N'-(2-(2,3-dicloro-fenilamino)carboniloxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)
urea (preparada como se describe en el Método A3; 0,4 g, 0,72 mmoles) y NaOH (0,8 ml, 5 N en agua, 4,0 mmoles) en EtOH (7 ml) se calentó a \sim 65ºC durante 3 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se acidificó con una solución 2N de HCl (3 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó (Et_{2}O) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,17 g, 64%): TLC (70% EtOAc/40% hexano) R_{f} 0,16; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 371 ((M+H)^{+},
100%).
D5a. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Amida
124 
\newpage
Paso 1
N-(N-(Carboximetil)-3-terc-butil-5-pirazol-il)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-(N'-(etoxicarbonilmetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (preparada como se describe en el Método A3, 0,46 g, 1,11 mmoles) y NaOH (1,2 ml, 5 N en agua, 6,0 mmoles) en EtOH (7 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se acidificó con una solución 2N de HCl (4 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó (Et_{2}O/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,38 g, 89%): TLC (10% MeOH/90% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,04; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 385 ((M+H)^{-}, 100%).
125
Paso 2
N-(N^{1}-((Metilcarbamoil)metil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-(N^{1}-(carboximetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (100 mg, 0,26 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (45 mg, 0,28 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la formación del anhídrido correspondiente (TLC (50% acetona/50 CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,81). Se añadió luego hidrocloruro de metilamina seco (28 mg, 0,41 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (30 ml), con una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 10% acetona/90% CH_{2}Cl_{2} hasta 40% acetona/60% CH_{2}Cl_{2}) y el residuo se cristalizó (Et_{2}O/hexano) para proporcionar el producto deseado (47 mg, 46%): TLC (60% acetona/40% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,59; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (s, 9H), 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 398 ((M+H)^{+}, 30%).
D5b. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Amida
126
Paso 1
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-carboxi-fenil)oxifenil)urea
A una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-etoxioxicarbonilfenil)-oxifenil)urea (0,524 g, 1,24 mmol) en una mezcla de EtOH (4 ml) y THF (4 ml) se añadió una solución 1 M de NaOH (2 ml) y la solución resultante se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se trató con una solución 3 M de HCl (20 ml) para formar un precipitado blanco. Los sólidos se lavaron con agua (50 ml) y hexano (50 ml), y se secaron luego (aproximadamente 0,4 mmHg) para proporcionar el producto deseado (0,368 g, 75%). Este material se llevó al paso siguiente sin purificación ulterior.
127
Paso 2
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(N-metil-carbamoil)-fenil)oxifenil)urea
Una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-carboxifenil)oxifenil)-urea (0,100 g, 1,25 mmol), metilamina (2,0 M en THF; 0,140 ml, 0,278 mmol) hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (76 mg, 0,39 mmol), y N-metilmorfolina (0,030 ml, 0,27 mmol) en una mezcla de THF (3 ml) y DMF (3 ml) se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente, se vertió luego en una solución 1 M de ácido cítrico (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. El aceite bruto resultante se purificó por cromatografía súbita (60% EtOAc/40% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (42 mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)^{+}).
D6. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen \omega-amina en Ureas que Contienen Amida
128
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-aminofenil)-oxifenil)urea
A una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)oxifenil)-urea (preparada de manera análoga a los Métodos B6 y luego C2b; 0,050 g, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3 ml) se añadió una solución concentrada de HCl (1 ml) en una sola porción, y la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y se basificó utilizando una solución 1 M de NaOH (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (26 mg, 66%). EI-MS m/z 367 ((M+H)^{+}).
D7. Método General para la Oxidación de Ureas que Contienen Piridina
129
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(N-oxo-4-piridinil)-metilfenil)urea
A una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea (0,100 g, 0,29 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) se añadió m-CPBA (70% puro, 0,155 g, 0,63 mmol) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. la mezcla de reacción se trató luego con una solución saturada de K_{2}CO_{3} (10 ml). Después de 5 min, la solución se diluyó con CHCl_{3} (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (25 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó por MPLC (15% MeOH/85% EtOAc) para dar el N-óxido (0,082 g, 79%).
D8. Método General para la Acilación de una Urea que Contiene Hidroxi
130
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-acetoxifeniloxi)-fenil)urea
A una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-hidroxifeniloxi)fenil)urea (0,100 g, 0,272 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (0,003 g, 0,027 mmol) y Et_{3}N (0,075 ml, 0,544 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió anhídrido acético (0,028 ml, 0,299 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml). La solución resultante se lavó secuencialmente con una solución de ácido cítrico al 5% (10 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar un aceite que solidificó lentamente para dar un vidrio (0,104 g, 93%) por reposo a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg): TLC (40% EtOAc/60% hexano) R_{f} 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)^{+}).
D9. Síntesis de \omega-Alcoxipiridinas
131
Paso 1
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(2-(1H)-piridinon-5-il)oxifenil)-urea
Una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(5-(2-metoxi)piridil)-oxianilina (preparada de una manera análoga a la descrita en los Métodos B3k y C3b; 1,2 g, 3,14 mmol) y yoduro de trimetilsililo (0,89 ml, 6,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente, y se llevó luego a 40ºC durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 80% EtOAc/20% hexanos a 15% MeOH/85% EtOAc) para dar el producto deseado (0,87 g, 75%): pf 175-180ºC; TLC (80% EtOAc/20% hexano) R_{f} 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M+H)^{-}, 100%).
132
Paso 2
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(5-(2-etoxi)-piridil)oxifenil)urea
Una suspensión espesa de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(2-(1H)-piridinon-5-il)-oxifenil)urea (0,1 g, 0,27 mmol) y Ag_{2}CO_{3} (0,05 g, 0,18 mmol) en benceno (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió yodoetano (0,023 ml, 0,285 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo en la oscuridad durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se filtró a través de un taco de Celita®, después de lo cual se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 25% EtOAc/75% hexano hasta 40% EtOAc/60% hexano) para proporcionar el producto deseado (0,041 g, 38%): pf 146ºC; TLC (40% EtOAc/60% hexano) R_{f} 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)^{+}, 100%).
D10. Reducción de una Urea que Contiene Aldehído o Cetona a una Urea que Contiene Hidróxido 
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133 
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N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(1-hidroxi-etil)-fenil)oxifenil)urea
A una solución de N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(1-acetilfenil)oxifenil)urea (preparada de una manera análoga a la descrita en los Métodos B1 y C2b; 0,060 g, 0,15 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH_{4} (0,008 g, 0,21 mmol) en una sola porción. La mezcla se dejó en agitación durante 1 h a la temperatura ambiente, y se concentró luego a vacío. Se añadieron agua (20 ml) y una solución 3 M de HCl (2 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El sólido blanco resultante se purificó por trituración (Et_{2}O/hexano) para proporcionar el producto deseado (0,021 g, 32%): pf 80-85ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H); 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M+H)^{-}).
D11. Síntesis de Ureas Sustituidas en el Nitrógeno por Transposición de Curtius de Ureas Sustituidas con Carboxi 
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134
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-benciloxicarbonil-amino)fenil)-oxifenil)urea
A una solución de la N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-carboxifenil)oxifenil)-urea (preparada de una manera análoga a la descrita en los Métodos B3a, Paso 2 y C2b; 1,0 g, 2,5 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se añadieron Et_{3}N (0,395 ml, 2,8 mmol) y DPPA (0,610 ml, 2,8 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC con agitación durante 1,5 horas y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. Se añadió alcohol bencílico (0,370 ml, 3,5 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC con agitación durante 3 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en una solución de HCl al 10% (50 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,7 g, 60%): pf 73-75ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)^{+}).
Los compuestos siguientes se han sinterizado de acuerdo con los Métodos Generales expuestos anteriormente:
TABLA 1 3-Isoxazolil-Ureas Sustituidas en 5
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148 
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TABLA 2 5-Isoxazolil-Ureas Sustituidas en 3
1480
149
150
151
152
153
154
155
156
TABLA 3 3-terc-butil-5-pirazolil-Ureas Sustituidas en N'
157
158
159
160
161
TABLA 4 2-Tiadiazolil-Ureas Sustituidas en 5
162
163
164
TABLA 5 3-Tienil-Ureas Sustituidas en 5 
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165
TABLA 5 Ureas Adicionales
166
167
Ejemplos biológicos Ensayo de la Quinasa raf in vitro
En un ensayo de quinasas in vitro, se incuba raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, de pH 8,2, que contiene 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Esta solución proteínica (20 \mul) se mezcla con agua (5 \mul) o con compuestos diluidos con agua destilada desde soluciones madre 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. La reacción de la quinasa se inicia por adición de 25 \mul de [\gamma-^{33}P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, MgCl_{2} 16 mM. Las mezclas de reacción se incuban a 32ºC, usualmente durante 22 min. La incorporación de ^{33}P en la proteína se ensaya por recogida de la mezcla de reacción sobre esterillas de fosfocelulosa, eliminación por lavado de los recuentos libres con una solución al 1% de ácido fosfórico y cuantificación de la fosforilación por recuento de centelleo líquido. Para escrutinio de alta capacidad, se utilizan ATP 10 \muM y MEK 0,4 \muM. En algunos experimentos, la reacción de la quinasa se para por adición de una cantidad igual de tampón de muestra Laemmli. Las muestras se hierven 3 min y las proteínas se resuelven por electroforesis sobre geles Laemmli al 7,5%. Se fijan los geles, se secan y se exponen a una placa de formación de imágenes (Fuji). La fosforilación se analiza utilizando un Sistema Analizador Bio-Imaging Fujix.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores CI_{50} comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Ensayo de Células
Para ensayo de crecimiento in vitro, se utilizan líneas de células tumorales humanas, con inclusión, pero sin carácter limitante, de HCT116 y DLD-1, que contienen genes K-ras mutados, en ensayos estándar de proliferación para crecimiento dependiente del anclaje sobre plástico o crecimiento independiente del anclaje en agar blando. Las líneas de células tumorales humanas se obtuvieron de la ATCC (Rockville MD) y se mantuvieron en RPMI con suero bovino fetal desactivado por calentamiento al 10% y glutamina 200 mM. Los medios de cultivo de células y los aditivos se obtienen de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto el suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS). En un ensayo estándar de proliferación para crecimiento dependiente del anclaje, se siembran 3 x 10^{3} células en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se dejan fijar durante una noche a 37ºC en una incubadora con CO_{2} al 5%. Los compuestos se titulan en medios en series de dilución y se añaden a cultivos de células de 96 pocillos. Las células se dejan crecer durante 5 días, típicamente con una alimentación de compuesto nuevo que contiene medio el día tres. La proliferación se observa por medida de la actividad metabólica con el ensayo colorimétrico estándar XTT (Boehringer Mannheim) medido por un lector de placas estándar ELISA a DO 490/560, o por medida de la incorporación de ^{3}H-timidina en DNA después de un cultivo de 8 h con 1 \muCu de ^{3}H-timidina, recogida de las células sobre esterillas de fibra de vidrio utilizando un cosechador de células y medida de la incorporación de ^{3}H-timidina por recuento de centelleo líquido.
Para el crecimiento de células independiente del anclaje, las células se extienden en placas a 1 x 10^{3} hasta 3 x 10^{3} en agarosa Seaplaque al 0,4% en medio RPMI completo, superpuesto a una capa de fondo que contiene solamente agar al 0,64% en medio RPMI completo en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos. El medio completo más la serie de dilución de los compuestos se añaden a los pocillos y se incuban a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5% durante 10-14 días con alimentaciones repetidas de medio reciente que contiene el compuesto a intervalos de 3-4 días. Se observa la formación de colonias y se cuantifican la masa total de células, el tamaño medio de las colonias y el número de colonias utilizando tecnología de captura de imágenes y soporte lógico de análisis de imágenes (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Estos ensayos establecen que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad de la quinasa raf y para inhibir el crecimiento de las células oncogénicas.
Ensayo in vivo
Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos sobre los tumores (v.g., cánceres sólidos) mediados por la quinasa raf puede realizarse como sigue:
Se inyectan ratones CDI nu/nu (de 6 a 8 semanas) subcutáneamente en el flanco a razón de 1 x 10^{6} células con una línea de células de adenocarcinoma de colon humano. Los ratones se dosifican por vía i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 o 300 mg/kg comenzando aproximadamente el día 10, cuando el tamaño de los tumores está comprendido entre 50 y 100 mg. Los animales se dosifican durante 14 días consecutivos una vez al día; el tamaño de los tumores se observó con calibres dos veces a la semana.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la quinasa raf y por consiguiente sobre los tumores (v.g., cánceres sólidos) mediado por la quinasa raf puede demostrarse ulteriormente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes descritas genérica o específicamente y/o las condiciones de operación de esta invención en sustitución de los utilizados en los ejemplos que anteceden.
A partir de la descripción precedente, un experto en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (79)

1. Uso de un compuesto de fórmula I.
IA --- NH ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en la cual B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidinilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo o benzisotiazolilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y X_{n}, en el cual n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}-, -NR^{5}C(O)R^{5'}-, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, e -Y-Ar;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, - C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, =O, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido; y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y
A es un resto heteroarilo seleccionado del grupo constituido por
170
171
172
en cuyas fórmulas
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, heteroarilo C_{1}-C_{13}, arilo C_{6-14}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, heteroarilo C_{1}-C_{13} hasta per-halosustituido, arilo C_{6-l4} hasta per-halosustituido, y alcarilo C_{7-24} hasta per-halosustituido;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)NR^{3}R^{3'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido,
en el caso en que R^{2} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R{4}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -NO_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, y halógeno hasta per-halosustitución,
en donde R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{4'}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido; y
en cuyas fórmulas R^{4} y R^{4'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
R^{a} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido; y
R^{b} es hidrógeno o halógeno,
R^{c} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido o se combina con R^{1} y los átomos de carbono de los anillos a los cuales están unidos R^{1} y R^{c} para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S; con la salvedad de que, en el caso en que A es
173
B no es
174
en donde n= 2-4,
o
175
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento de las células cancerosas mediado por la quinasa raf.
2. El uso de la reivindicación 1, en el cual B es
\vskip1.000000\baselineskip
176
que está insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y en el cual
n = 1-3 y
cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta per-halosustituido e -Y-Ar;
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independiente del grupo constituido por -CN, =O, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en donde R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido.
3. El uso de la reivindicación 1, en el cual B es
177
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
X, Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 ó 1.
4. El uso de la reivindicación 3, en el cual
Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol o benzotiazolilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y
cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
178
en la cual R^{1} y R^{2} y B son como se define en la reivindicación 1.
6. El uso de la reivindicación 5, en el cual B es de la fórmula
179
en la cual Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S-, -CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido y Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 1 y n1 = 0-1.
7. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(3-metilamino-carbonilfenil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxi-fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)tiometil)fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)metiloxi)fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de la reivindicación 5, en la cual R^{1} es t-butilo.
9. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
180
en la cual R^{1} y B son como se define en la reivindicación 1.
10. El uso de la reivindicación 9, en la cual B es de la fórmula
181
en la cual Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S-, -C(O)- o -CH_{2}-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido y Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 0 ó 1 y n1 = 0 ó 1.
11. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-hidroxi-fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-hidroxifenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-acetilfenil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-benzoilfenil)-urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metilamino-carbonilfenil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(1,2-metilenodioxi)fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridil)-tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(2-metil-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-carbamoil)-piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-2-carbamoil)-piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metilcarbamoil)fenil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El uso de la reivindicación 10, en el cual R^{1} es t-butilo.
13. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
182
en la cual R^{1} y B son como se define en la reivindicación 1.
14. El uso de la reivindicación 13, en el cual B es de la fórmula
183
Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo sustituido opcionalmente con haló-geno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 1, y n1 = 0 ó 1.
15. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metoxifenil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetilfenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metil-3-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metilfenil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenilurea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-metoxifenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El uso de la reivindicación 13, en el cual R^{1} es t-butilo.
17. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
184
en la cual R^{1}, R^{b} y B son como se define en la reivindicación 1.
18. El uso de la reivindicación 17, en la cual B es de la fórmula
185
en la cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O- o -S-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 0 ó 1 y
n1 = 0-2.
19. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(3-metilfenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxifenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-metoxifenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. El uso de la reivindicación 17, en el cual R^{1} es t-butilo.
21. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
186
en la cual R^{a} y B son como se define en la reivindicación 1.
22. El uso de la reivindicación 21, en el cual B es de la fórmula
187
en la cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O- o -S-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, s = 1, Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 y n1 = 0 ó 1.
23. El uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. El uso de la reivindicación 21, en el cual R^{a} es CF_{3}- o t-butilo.
25. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las fórmulas
188
en las cuales R^{1} y B son como se define en la reivindicación 1.
26. El uso de la reivindicación 25, en el cual B es fenilo hasta per-halosustituido, piridinilo hasta per-halosustituido, o tiene la fórmula
189
en la cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, e Y es -O- o -S-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 0 ó 1 y
n1 = 0-2.
27. El uso de la reivindicación 25, en el cual R^{1} es t-butilo.
28. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula
190
en la cual R^{1} y R^{b} y B son como se define en la reivindicación 1.
29. El uso de la reivindicación 28, en el cual B es de la fórmula
191
en el cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, e Y es -O- o -S-, X es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, Z es como se define en la reivindicación 1, n = 0 ó 1, s = 0 ó 1 y n1 = 0-2.
30. El uso de la reivindicación 28, en el cual R^{1} es t-butilo.
31. Un compuesto de la fórmula
192
en la cual R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)NR^{3}R^{3'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, donde si R^{2} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{4}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -NO_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, y halógeno hasta per-halosustitución,
en cuyas fórmula R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y
en cuyas fórmulas R^{4} y R^{4'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{6} hasta per-halosustituido,
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o naftilo;
Sustituido con arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, o -Y-Ar,
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituidas opcionalmente con X^{1}_{n}
y en donde
n = 0-2; cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo de -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}
N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
32. Un compuesto de la reivindicación 31, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1} {} _{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido,
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 31.
33. Un compuesto de la reivindicación 32, en el cual
Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y X^{1} es como se define en la reivindicación 32, y
Z se selecciona del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
34. Un compuesto de la reivindicación 32, en el cual Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S-, -CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}-, X^{1} es como se define en la reivindicación 32, y Z es -SCH_{3} o -NH-C(O)-C_{p}H_{2p+1}, en donde p es 1-4, n = 0 ó 1, y n1 = 0-1.
35. Un compuesto de la fórmula
193
en el cual R^{2} es como se define en la reivindicación 31, y B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo o benzisotiazolilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y X_{n}, en el cual n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, e -Y-Ar;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y arilo C_{6}-C_{14} y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, =O, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, con la salvedad de que donde R^{a} es metilo
B no es
194
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 seleccionado del grupo constituido por:
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(3-metilamino-carbonilfenil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-feniloxi-fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)tiometil)fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-((4-(4-piridinil)metiloxi)fenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)oxifenil)urea;
N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
37. Un compuesto de la fórmula
195 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1-10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} per-halosustituido,
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo,
que está
sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar,
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halosustitución, y
sustituido opcionalmente con X^{1}_{n} en donde n = 0-2;
cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y arilo C_{6}-C_{14}.
-SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, NR^{5}C(O)R^{5'}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, y
en cuyas fórmulas, si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3-10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, - O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido; en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10},
con la salvedad de que, en el caso en que R^{1} es t-butilo,
B no es
\vskip1.000000\baselineskip
196
en cuya fórmula R^{6} es -NHC(O)-O-t-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-butilo, -O-n-propilo, -C(O)NH-(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
197
38. Un compuesto de la reivindicación 37, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}-, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución, X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halosustituido, y
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 37.
39. Un compuesto de la reivindicación 38, en el cual
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 38 y
Z se selecciona del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en el cual R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
40. Un compuesto de la reivindicación 38, en el cual Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S-, -C(O)- o -CH_{2}-, X^{1} es como se define en la reivindicación 38 y Z es NH-C(O)-C_{p}H_{2p+1}, en cuya fórmula p es 1-4, -CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -CN o -C(O)CH_{3}, n = 0 ó 1, y n1 = 0 ó 1.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, seleccionado del grupo constituido por:
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-hidroxifenil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-hidroxifenil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-acetilfenil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-benzoilfenil)-urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metilamino-carbonilfenil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(1,2-metilenodioxi)fenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metil-4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(2-metil-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-carbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-carbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-metilcarbamoil)fenil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
42. Un compuesto de la fórmula
198
en la cual B es 5-metil-2-tienilo o
se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo o benzisotiazolilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y X_{n}, en el cual n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, =O, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido; con la salvedad de que B no es
199
en donde R^{6} es -NHC(O)-O-t-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-butilo, -O-n-propilo, -C(O)NH-(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, o
200 
\vskip1.000000\baselineskip
43. Un compuesto de la fórmula
201
en la cual R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halo-sustituido, y
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo
que está sustituido con X, sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, y sustituido opcionalmente con X^{1}_{n}, en donde n = 0-2;
cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo de X o del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14} y alcarilo C_{7}-C_{24}, y
X se selecciona del grupo constituido por -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, NR^{5}C(O)R^{5'}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, e -Y-Ar, y en el cual, si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halo-sustituido,
en el cual Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}NR^{5'}, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno, y
Ar es una estructura aromática de 5 ó 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido; en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10} y ciclo-alquilo C_{3}-C_{10},
y, en el caso en que R^{1} es CH_{2}-butilo, B no es
202
44. Un compuesto de la reivindicación 43, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}-, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución,
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 43 y X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halo.
\newpage
45. Un compuesto de la reivindicación 44, en el cual
Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 44 y
Z se selecciona del grupo constituido por R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en cuyas fórmulas R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en cuyas fórmulas R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
46. Un compuesto de la fórmula
203
en la cual B es como se define en la reivindicación 1.
47. Un compuesto de la reivindicación 44, en el cual Q es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, X^{1} es como se define en la reivindicación 44, n = 0 ó 1, Z es -CH_{3}, -Cl, OC_{2}H_{5} o -OCH_{3}, y n1 = 0 ó 1.
48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, seleccionado del grupo constituido por:
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metoxifenil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetilfenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-tiofenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)-oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(2-benzotiazolil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metilfenil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-metoxifenil)oxi)piridinil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(3-(1-metil-1-etilpropil)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-(1,1-dimetilprop-1-il)-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)tiofenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
49. Un compuesto de la fórmula
204
en la cual R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
R^{b} es hidrógeno o halógeno y
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar,
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y
sustituido opcionalmente con X^{1}_{n}
en donde n = 0-2; cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas, si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, m = 1-3, y X^{a} es halógeno, y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10},
con la salvedad de que, en el caso en que R^{1} es t-butilo y R^{b} es H, B no es de la fórmula
205
50. Un compuesto de la reivindicación 49, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, sustituida opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halo, y
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 49.
51. Un compuesto de la reivindicación 50, en el cual
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 50, y
Z se selecciona del grupo constituido por R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en cuyas fórmulas R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en cuyas fórmulas R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
52. Un compuesto de la fórmula
206
en la cual B es como se define en la reivindicación 1, con la salvedad de que B no es de la fórmula
207
53. Un compuesto de la reivindicación 50, en el cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, e Y es -O- o -S-, Z es -Cl, -CH_{3}, -OH o -OCH_{3}, X^{1} es como se define en la reivindicación 50, n = 0 ó 1, y n1 = 0-2.
54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, seleccionado del grupo constituido por:
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(4-(3-metilfenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxifenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-metoxifenil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
55. Un compuesto de la fórmula
208
en la cual R^{a} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido;
y B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo; sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar;
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituidas opcionalmente con X^{1}_{n}
en donde n = 0-2,
cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -NO_{2}, -OR^{5} y alquilo C_{1}-C_{10}, y
-SR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas, si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{\underline{2-10}}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, m = 1-3, y X^{a} es halógeno, y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}-, -CX^{a}H-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol o benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halosustitución,
X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halo,
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 55, y s es 0 ó 1.
57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en el cual
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 56, y
Z se selecciona del grupo constituido por R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en cuyas fórmulas R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en cuyas fórmulas R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56,
en el cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, Y es -O- o -S-, X^{1} es como se define en la reivindicación 56, n = 0 ó 1 y n1 = 0.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, de la fórmula
209
en la cual
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo; sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y
en donde cada estructura cíclica de B está sustituida opcionalmente con X^{1}_{n}
en donde n = 0-2; cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{\underline{2-10}} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura de miembros aromáticos que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 59, seleccionado del grupo constituido por:
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(2-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridil)tiofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(2-metil-(4-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)oxifenil)urea;
N-(5-(1,1-dimetilprop-1-il)-2-(1-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(3-carbamoilfenil)oxifenil)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
61. Un compuesto de las fórmulas
210
R^{1} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, heteroarilo C_{3-13}, arilo C_{6-14}, alcarilo C_{7-24}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halo-sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, heteroarilo C_{1-13} hasta per-halosustituido, arilo C_{6-14} hasta per-halosustituido y alcarilo C_{7-24} hasta per-halosustituido;
B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar,
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituidas opcionalmente con X^{1}_{n}
en donde n = 0-2,
cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, =O, -NO_{2}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas, si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{\underline{2-10}}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})mN(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, =O, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
62. Un compuesto de una de las fórmulas
211
en las cuales B es como se define en la reivindicación 1.
63. Un compuesto de la reivindicación 61, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución,
X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halo,
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 61 ó 1.
64. Un compuesto de la reivindicación 63, en el cual
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 63 y
Z se selecciona del grupo constituido por R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en cuyas fórmulas R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en cuyas fórmulas R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.
65. Un compuesto de la reivindicación 63,
en el cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halosustitución, Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halosustitución, e Y es -O- o -S-, X^{1} es como se define en la reivindicación 63, n = 0 ó 1, Z es -Cl, -CH_{3}, -OH o -CH_{3}, n = 0, s = 0 ó 1 y n1 = 0-2.
66. Un compuesto de la fórmula
212
en la cual R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, R^{b} es hidrógeno o halógeno y
en la cual B es fenilo, piridinilo, indolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o naftilo sustituido con fenilo, piridinilo o -Y-Ar,
en donde las estructuras cíclicas de B están sustituidas opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituidas opcionalmente con X^{1}_{n}
n = 0-3 y
cada X^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido,
en cuyas fórmulas, si X^{1} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, =O, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, =O, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
67. Un compuesto de la reivindicación 66, en el cual B es
--- 
\uelm{Q}{\uelm{\para}{X ^{1}{}_{n} }}
--- Y --- Q^{1} --- Z_{n1}
en cuya fórmula
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}-, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución,
X^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno hasta per-halo, y
Z, n y n1 son como se define en la reivindicación 66.
68. Un compuesto de la reivindicación 67, en el cual
Q es fenilo o piridinilo insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halo, X^{1} es como se define en la reivindicación 67 y
Z se selecciona del grupo constituido por R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en cuyas fórmulas R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en cuyas fórmulas R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
69. Un compuesto de la fórmula
213
en la cual B es como se define en la reivindicación 1.
70. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67,
en el cual Q es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución,
Q^{1} es fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, e Y es -O- o -S-, X^{1} es como se define en la reivindicación 67, Z es -Cl o -OCH_{3}, n = 0, s = 0 y n1 = 0-2.
71. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
72. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
73. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
74. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
75. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
76. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 61 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
77. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
78. El uso de la reivindicación 1, en la cual B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidinilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo o bencisotiazolilo sustituido con -Y-Ar y sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, alquilo C_{1}-C_{10} y alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, en donde Y y Ar son como se define en la reivindicación 1.
79. El uso de la reivindicación 1, en la cual B es
a)
fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo, sustituido con -Y- Ar y sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución, alquilo C_{1}-C_{10} y alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, en donde Y y Ar son como se define en la reivindicación 1; o
b)
indolilo sustituido con arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{3}-C_{13}.
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