CZ293583B6

CZ293583B6 - Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití

Info

Publication number: CZ293583B6
Application number: CZ19972747A
Authority: CZ
Inventors: Helene Depui; Agneta Hallgren
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2004-06-16
Also published as: BR9607350B1; ATE228009T1; ES2185817T3; EE9700192A; US6183776B1; DK0813424T3; UA45392C2; NO326656B1; CN1183047A; DE69624907T2; SE9600071D0; ZA9610935B; EP0813424B1; EP0813424A1; PT813424E; KR100490075B1; CN1080125C; MY116091A; DE69624907D1; ES2185817T5

Abstract

Je popsána vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ve které inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými expicienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině. Výroba této formy je založena na pracovních opatřeních známých z oblasti farmacie. Nová dávková forma je vhodná pro léčení potíží spojených s dyspepsií, jako je pálení žáhy.ŕ

Description

Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových vícesložkových tabletových orálních farmaceutických dávkových forem, které jsou určeny pro prevenci a léčení dyspeptických příznaků, jako jsou bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy. Dále předkládaný vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně, zejména při léčení dyspeptických příznaků.

Dosavadní stav techniky

Dyspepsie patří k rozšířeným potížím a pacienti kvůli ní bývají v péči gastroenterologů nebo praktických lékařů. Symptomem dyspepsie je pálení žáhy a odhaduje se, že 44 % Američanů trpí pálením žáhy alespoň jednou za měsíc a někteří z nich by kvůli tomuto problému měli kontaktovat lékaře, ale jen asi 25 % pacientů to skutečně udělá. Příznaky spojené s dyspepsií jsou například bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy, poruchy trávení, kyselost žaludku a další gastrointestinální poruchy včetně gastroesofageálního refluxu (zpětné proudění žaludeční kyseliny do jícnu). Velká různorodost symptomů a vážnost choroby způsobovaná esofageálním refluxem vede k nutnosti použít více individualizované léčebné strategie.

Terapeutické prostředky účinné při léčení dyspepsie včetně činidel potlačujících žaludečních kyselin, jako jsou antagonisté H₂ receptorů, inhibitory protonové pumpy, dalšími činidly jsou antacidy/algináty a prokinetická činidla. Tato činidla mohou být dále rozdělována podle jejich mechanismů působení, profilu bezpečnosti, farmakokinetiky a použití.

WO 95/017 080 popisuje prostředek pro léčení například pálení žáhy obsahující antagonisty H₂receptorů, jako je famotidin, a alginát a případně simethicon.

Antacidová činidla a algináty mohou být používány při léčení pálení žáhy samostatně. Působí krátkou dobu, ale jsou levné a bezpečné. Antacidové činidlo působí lokálně prostřednictvím neutralizace žaludeční kyseliny. Algináty dodávají navíc mechanickou ochranu proti zpětnému proudění žaludeční kyseliny do jícnu. Hlavní výhodou antacidových činidel a alginátů je, že poskytují rychlou úlevu od obtíží. Hlavní nevýhodou antacidových činidel a alginátů je, že dávkování musí být opakováno často aby byl pacient udržen bez potíží, antacidy také v mnoha případech neodstraňují symptomy, tj. kompletní zbavení symptomů.

Antagonisté H₂ receptorů jsou široce předepisovány pro systematické snižování sekrece žaludečních kyselin. Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, rychle zaujímají místo antagonistů H₂ receptorů. Omeprazol poskytuje zřetelnou výhodu oproti antagonistům H₂ receptorů v oblastech odstranění symptomů, léčení a prevence dalšího onemocnění. Inhibitory protonové pumpy odstraňují symptomy, ale ne okamžitě.

Klinické studie potvrdily, že inhibitory protonové pumpy jsou velmi účinné při odstraňování symptomů (obvykle na dobu 24 až 48 hodin) u pacientů s dyspepsií spojenou s žaludečními vředy, dvanáctemíkovými vředy, sreflux oesophagitis a gastrooesophageálním refluxem bez oesophagitis. Bylo například potvrzeno, že omeprazol je lepší než antagonisté H₂ receptorů při léčbě poškození zažívacího traktu a jícnu, stejně jako při odstranění dyspeptických symptomů při těchto potížích, viz Eriksson S., Euro Joum of Gastroenterology and Hepatology 1995, 7:465.

EP 338 861 popisuje pevný farmaceutický prostředek s antacidovými excipienty. Bylo navrženo užít tento prostředek v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy nebo jakoukoliv jinou látkou

-1 CZ 293583 B6 pro zabránění sekrece žaludeční kyseliny. Nebyl nalezen žádný návrh pro kombinaci těchto látek v jedné pevné lékové formě.

US 5 244 670 popisuje vstřebatelný farmaceutický prostředek obsahující látky vybrané ze skupiny zahrnující antacidová činidla, činidla zabraňující sekreci žaludečních kyselin, činidla s obsahem vizmutu a jejich směsi a excipient 3-l-methoxypropan-l,2-diol. V žádném z odkazů nejsou diskutovány specifické úpravy řešící problém vznikající, když je jedna ze složek inhibitorem protonové pumpy citlivým na kyselinu.

Léčení pomocí kombinace inhibitoru protonové pumpy a antacidu nebo alginátu může zajistit okamžité odstranění symptomů prostřednictvím místního působení antacidového činidla nebo alginátu, kombinovaného s dlouhotrvajícím odstraněním symptomů, které je způsobeno systematickým působením inhibitoru protonové pumpy. Tato kombinace je ideální pro léčení dyspepsie „na povel“ stejně jako odstranění symptomů. Kombinovaná terapie zahrnující činidlo potlačující kyselinu, například inhibitor protonové pumpy, společně s antacidovým činidlem nebo alginátem mohou také působit jako alternativa každého z nich v případě potíží.

Je dobře známo, že pacientovo pohodlí je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.

Některá činidla potlačující žaludeční kyselinu jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředkuje obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4 786 505 (AB Hássle).

Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, které podstata spočívá v tom, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině.

Předmětem tohoto vynálezu dále je způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy popsané výše, obsahující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátu v jiné vrstvě, jehož podstata spočívá vtom, že inhibitor protonové

-2CZ 293583 B6 pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s farmaceuticky přijatelnými excipienty a předběžně slisují a dále pokryjí obklopující vrstvou s antacidovým činidlem nebo alginátem a nakonec slisují do tablet.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy popsané výše, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel v tabletě pokryté enterickou povlakovou vrstvou, jehož podstata spočívá v tom, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s tabletovými excipienty a slisuje do tablety, tato tableta se pokryje enterickou povlakovou vrstvou a popřípadě se separační vrstva nanese na tabletu před aplikací enterické povlakové vrstvy, a poté se antacidové činidlo nebo činidla smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty nalisují na tabletu s enterickou povlakovou vrstvou.

Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití dávkové formy vymezené výše pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s dyspepsií, zvláště pokud poruchou jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.

Popis vyobrazení

Obr. 1 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s antacidovým(i) činidlem (činidly) a farmaceutickými excipienty (2). Případně jsou tabletové orální farmaceutické dávkové formy pokryty povlakovou vrstvou, tj. povlakem (7).

Obr. 2 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou se dvěma separačními vrstvami, přičemž jedna zahrnuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) ve směsi s excipienty (3), další vrstva zahrnuje směs farmaceutických excipientů s antacidovým činidlem (činidly) nebo alginátem (2). Případně jsou vrstvy odděleny vrstvou zabraňující slepování. Tabletové orální farmaceutické dávkové formy jsou dále pokryty povlakovou vrstvou (7).

Obr. 3 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou zahrnující směs farmaceutických excipientů a inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu v jádru (5) tablety obklopenou enterickou povrchovou vrstvou (8) případně se separační vrstvou nanesenou mezi jádro tablety a enterickou povrchovou vrstvu, dále je nad enterickou povrchovou vrstvou umístěna vrstva antacidového činidla (činidel) ve směsi s farmaceutickými excipienty (6). Případně je tabletová orální farmaceutická dávková forma pokryta povlakovou vrstvou (7).

Podrobný popis vynálezu

Předložený vynález popisuje vícesložkové tabletové orální farmaceutické dávkové formy, zkráceně též označované jako orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované pevné lékové formy, tablety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, tablety nebo kapsle s více povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny a antacidová činidla. V některých prostředcích mohou být případně antacidová činidla zaměněna alginátem. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.

Jedním z cílů přítomného vynálezu je získat orální vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě samostatných pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, společně s jedním nebo více antacidovými činidly ve formě prášku nebo granulí, slisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy), pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, má

-3CZ 293583 B6 takové vlastnosti, že slisování jednotek do tablet neovlivňuje znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.

Dalším cílem vynálezu je získat vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Tato vícesložková tabletová léková forma zahrnuje pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a antacídové činidlo (činidla) a může být rozptýlena v lehce kyselém vodném roztoku a podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím nasogastrické sondy.

Dalším cílem vynálezu je získat tabletovaný prostředek obsahující inhibitor protonové pumpy ve směsi s tabletovým excipientem v jádru tablety a separační vrstvou kolem jádra tablety, přičemž separační vrstva obsahuje alespoň jedno antacídové činidlo ve směsi s farmaceutickým excipientem a tato směs je slisována okolo jádra tablety. Před nanesením této separační vrstvy s obsahem antacidu je jádro tablety ještě pokryto enterickou povrchovou vrstvou. Případně je jádro tablety pokryto separační vrstvou před tím, než je nanesena enterická povrchová vrstva.

Je rovněž možno získat tabletu se separačními vrstvami, kde každá z nich obsahuje různé aktivní látky. Jedna z vrstev obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s farmaceutickými excipienty. Další vrstva (vrstvy) obsahuje antacídové činidlo (činidla nebo alginát), případně je směsi s farmaceutickým excipientem. Obě vrstvy jsou popřípadě odděleny další vrstvou, která má zabránit slepování jednotlivých vrstev.

Nová pevná léková forma zahrnuje jako aktivní látky činidla potlačující žaludeční kyselinu, jako jsou například inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu, a antacidová činidla/alginát. Případně může být inhibitor protonové pumpy ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou smísen s alginátem a případně farmaceutickým excipientem, aby mohl být podáván balený do sáčků určených pro orální užití po rozpuštění v mírně kyselém vodném roztoku. Nová pevná léková forma je výhodně ve formě vícesložkové tabletované lékové formy obsahující jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou s aktivní látkou, jíž je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a granule obsahující další aktivní látku (látky), tzn. antacídové činidlo (činidla), jak je ukázáno na obr. 1.

Antacídové činidlo (činidla) může (mohou) být výhodně v prostředcích určených pro přímé požití. Případně mohou být složky podávány ve formě rozpustného prostředku.

Různé terapeuticky aktivní složky užití v lékové formě jsou popsány dále.

Aktivní látky

Činidla pro potlačování žaludeční kyseliny jsou výhodně inhibitory protonové pumpy. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I

II kde

Hetje

I

-4CZ 293583 B6

kde

N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R^-Rí případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,

R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxylskupiny případně substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,

R4 a R₅ jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,

Ré je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,

Ré-R? jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rý-R? tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány,

R10 je vodík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R₃ a

Ri 1 a R]₂ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Ci-Cg-řetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.

Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou

-5CZ 293583 B6

0(¾

Omeprazol

H

Lansoprazol

H

Pantoprazol

-6CZ 293583 B6

Pariprazol

Lcminoprazol

Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ soli, výhodně Mg²⁺ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity vracemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enantiomerů, nebo alkalických solí jednotlivých enantiomerů.

Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány vEP-A-0 005 129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a W090/06 925, WO91/19 711, WO91/19 712 a dále jsou vhodné látky popsány v WO95/01 977 a WO94/27 988.

Činidla potlačující žaludeční kyselinu jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, ale antagonisté H₂ receptorů jako jsou ranitidin, cimetidin a famotidin mohou být použity v farmaceutických přípravcích s alginátem, jak je navrženo ve WO 95/017 080 nebo společně s antacidovým činidlem (činidly).

V pevné lékové formě podle předkládaného vynálezu je možno použít v kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy širokého spektra antacidových činidel/alginátů, tato antacidová činidla zahrnují například hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý a zásaditý uhličitan hlinitohořečnatý (hydrotalcit), používané samostatně nebo v kombinacích. Algináty mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou nebo alginát sodíku nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli, hydráty estery alginátu. Zvláště se dává přednost antacidovým činidlům založeným na hořčíku a vápníku a komplexům hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý. Vhodná antacidová činidla jsou popsána například US 5 409 709.

-8CZ 293583 B6

Vícesložková tabletová pevná léková forma, která se dává přednost, obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enantiomerů v kombinaci s antacidovým činidlem (činidly) a je charakterizována dále. Samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou (malá zrnka, granule nebo pelety) obsahující inhibitor protonové pumpy a případně alkalicky reagující látky, se smísí s antacidovým činidlem (činidly) a běžnými tabletovými excipienty. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Antacid (antacidy) a tabletové excipienty mohou být za sucha nebo za mokra smíchány a mohou z nich být připraveny granule. Směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, antacidového činidla (činidel) a případně excipienty jsou slisovány do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem „samostatné jednotky“ se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy citlivému na kyselinu.

V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna rezistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United Statě Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10% během lisování pelet do tablet.

Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HC1 (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u pelet nebo tablet nevystavených. Test je popsán dále. Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37 °C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z média pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance Liquid Chromatography).

Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.

Vnitřní materiál - pro pelety obsahující inhibitor protonové pumpy pokryté enterickou povrchovou vrstvou.

Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.

Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích ve vodě rozpustných zrn obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, v kompaktní formě atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.

Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy smísen s dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceuticky přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například lauiylsulfát sodný.

-9CZ 293583 B6

Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.

Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, vázací činidla, lubrikanty, činidla pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.

Inhibitor protonové pumpy je dále smísen s farmaceuticky přijatelnými sloučeninami za účelem získání žádaných manipulačních a výrobních vlastností a vhodné koncentrace látky v konečné směsi. Farmaceutické složky, jako jsou plnidla, pojivá, lubrikanty, činidla zajišťující rozpadání tablety, povrchově aktivní látky a další farmaceuticky přijatelná aditiva.

Dále může být inhibitor protonové pumpy smísen s alkalickou, farmaceuticky přijatelnou látkou (látkami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) ze solí sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové a dalších slabých anorganických nebo organických kyselin. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg6Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminomethan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.

Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.

Enterická povrchová vrstva (vrstvy)

Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.

Separační vrstva (vrstvy) může být aplikován na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.

Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difúzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti sepa

-10CZ 293583 B6 rační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg6Al₂(OH)i₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnostmi pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí nebo vhodné organické zásady, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.

Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchovým polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.

Separační vrstva může být rovněž použita pro oddělení dvou různých vrstev na tabletě, jak je ukázáno na obrázku 2.

Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pro vytvoření enterické povrchové vrstvy je možno použít samostatně nebo v kombinaci jeden nebo více polymerů, jako jsou například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacetát celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak a další vhodné enterické povlékací polymery (polymer).

Pro získání požadovaných mechanických vlastností, jako je pružnost a pevnost enterických povrchových vrstev může enterická povrchová vrstva obsahovat farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla. Těmito plastifikačními činidly jsou například triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty a další plastifikační činidla.

Množství plastifikačních činidel je optimalizováno pro každé složené enterické povrchové vrstvy ve vztahu k vybraným polymerům (polymeru) enterické povrchové vrstvy, vybraným plastifikačním činidlům a použitému množství uvedených polymerů (polymeru) tak, aby mechanické vlastnosti, tj. pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako Vickersova pevnost, jsou upraveny tak, aby se odolnost vůči kyselině u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou výrazně nesnížila během lisování pelet do tablet. Množství plastifikačních činidel je obvykle vyšší než 10 % hmotnosti polymerů enterické povrchové vrstvy (vrstev), výhodně 15 až 50% a ještě výhodněji 20 až 50%. Do enterické povrchové vrstvy (vrstev) mohou být také přidána aditiva, jako jsou dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery např. poly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky povlékacího filmu a snížení difúze kyselé žaludeční tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu. Pro ochranu látky citlivé na kyselinu, což je inhibitor protonové pumpy, a pro získání přijatelné odolnosti vůči kyselinám u lékové formy podle vynálezu, vytváří enterická povrchová vrstva (vrstvy) tloušťku přibližně alespoň 10pm, výhodně více než 20pm. Maximální tloušťka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami procesu a požadovaným profilem rozpouštění.

-11 CZ 293583 B6

Alternativně může být dříve popsaná enterická povrchová vrstva použita pro enterické povlékání běžných tablet obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou jsou poté tlakově pokryty granulemi antacidu a farmaceutickými excipienty.

Překryvná vrstva

Pelety pokiyté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měla být ve vodě rozpustná nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací nebo vrstvící proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvínylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifíkační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neshlukovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušťka aplikované překryvné vrstvy (vrstev) je obvykle určována výrobními podmínkami a požadovaným postupem rozpuštění. Překryvná vrstva může být rovněž použita jako povlaková pro výrobu tablet s hezkým vzhledem.

Výroba antacidového činidla (činidel) nebo alginátu

Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více antacidových prostředků se smísí za sucha s inertními excipienty jako jsou plnidla, pojivá, desintegrační činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se za mokra promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnostní. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem je například mannitol, obilný škrob, bramborový škrob, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokiystalická celulóza a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon. Suchá směs obsahující antacidové činidlo (činidla) se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například hydroxypropylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.

Alternativně je antacidové činidlo (činidla) za sucha smíseno s farmaceuticky přijatelnými excipienty jak je uvedeno dříve. Alginátové prostředky by mohly být připraveny smícháním za sucha s farmaceuticky přijatelnými excipienty.

Vícesložkové tablety

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími antacid nebo s připravenou suchou směsí obsahující antacidová Činidla (činidlo). Směs se smísí s lubrikantem (lubrikanty) a lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Vhodnými lubrikanty pro tabletovací proces jsou například stearylfiímarát sodný, stearát hořečnatý a mastek. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety.

Dále mohou různé aktivní látky tvořit různé vrstvy, kde vrstva obsahující inhibitor protonové pumpy je výhodně ve formě vícesložkové tabletové lékové formy pokryté připravenou směsí

-12CZ 293583 B6 antacidového činidla (činidel) nebo alginátovým přípravkem. Tyto dvě vrstvy jsou odděleny třetí vrstvou obsahující činidla zabraňující slepování.

Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s antacidovým prostředkem (prostředky) a excipienty může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší, což naopak umožní tabletu dělit při dodržení přesností dávkování.

Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnujících pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, případně ve směsi s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety společně s připravenou antacidovou směsí a případně tabletovými excipienty. Přídavek alkalicky reagujícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy, nebo některé alkalicky reagující materiály mohou reagovat in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalickém prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.

Postup

Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sferonizací nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. Příprava antacidových směsí je rovněž popsána dříve nebo dále v příkladech provedení. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí.

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy jsou smíchány s připravenými antacidovými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být důkladně promíchány s tabletovými excipienty, předběžně slisovány a potom pokryty antacidovým nebo alginátovým přípravkem a poté definitivně slisovány do tablety. Další alternativou je postup, kdy se inhibitor protonové pumpy ve formě prášku smísí s tabletovým excipientem a slisuje do tablety, která se případně pokryje separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jádro se potom tlakově pokryje antacidovým prostředkem. Nakonec se tableta pokryje tabletovým povlakem.

Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do sáčku společně s alginátem případně smíšeným s excipienty.

Užití prostředku

Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení dyspepsie a dalších zažívacích potíží pro okamžitou úlevu a déletrvající odstranění symptomů. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až

-13CZ 293583 B6

1000 mg antacidového prostředku/alginátu. Výhodně každá léková forma obsahuje 5 až 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 100 až 900 mg antacidového prostředku/alginátu a výhodněji obsahuje 10 až 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 250 až 650 mg antacidového prostředku/alginátu.

Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.

Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.

Příklady

Příklad 1

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidový prostředek (vzorek 400 tablet).

Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda	5,0 kg 10,0 kg 0,75 kg 20,7 kg
Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda	10,2 kg 1,02 kg 1,75 kg 0,146 kg 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda	11,9 kg 19,8 kg 1,79 kg 0,297 kg 0,03 kg 11,64 kg
Překryvná vrstva Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda	20,0 kg 0,238 kg 0,007 kg 6,56 kg
Tablety Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol Mikrokrystalická celulóza Uhličitan vápenatý Hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý Bramborový škrob Polyvidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný	31.3 g 140,0 g 100,0 g 100,0 g 46.4 g 38,0 g 4,60 g

-14CZ 293583 B6

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty směsí hydroxypropylmethylcelulózy a stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.

Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byl smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý, bramborový škrob a mikrokrystalická celulóza. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 50 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, zesíťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 110N.

Výsledky

Odolnost vůči kyselině, tj. procentuální množství látky, které zůstane po vystavení 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin

Tableta

Příklad 1 93 %

Příklad 2

Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidová činidla (vzorek 500 tablet)

Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda	10,0 kg 10,0 kg 1,5 kg 29,9 kg
Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda	20,0 kg 2,0 kg 3,43 kg 0,287 kg 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF)	24,5 kg 32,7 kg 2,94 kg 0,49 kg

-15%>

0,049 kg

19,19 kg

Polysorbát 80 Destilovaná voda

Překryvná vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza

Stearát hořečnatý

Destilovaná voda

37,8 kg

0,49 kg

0,0245 kg

11,6 kg

Tablety

Pelety s překryvnou vrstvou obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (viz nahoře)

Uhličitan vápenatý

Hydroxid hořečnatý

Bramborový škrob

Destilovaná voda

Mikrokrystalická celulóza (MCC)

Polyvidon zesíťovaný

Stearylfumarát sodný

Pelety s hořečnatou solí omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou byly připraveny stejně jako v příkladu 1.

Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byl smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý a bramborový škrob. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 40 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, mikrokrystalická celulóza, zesíťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30 až 40 N.

Získané tablety byly případně pokryty povlakovou vrstvou.

Příklad 3

Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S- omeprazolu a antacidová činidla (vzorek 500 tablet)

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl S - omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Polysorbát 80

Destilovaná voda

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek

Stearát hořečnatý

-16CZ 293583 B6

Destilovaná voda 600g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 250g

Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333,7g

Triethylcitrát 30g

Mono- a diglyceridy (NF) 5g

Polysorbát 80 0,5g

Destilovaná voda 196g

Tablety

Pelety s překiyvnou vrstvou obsahující hořečnatou sůl

S-omeprazolu (viz nahoře) 63,7g

Uhličitan vápenatý 123,9g

Hydroxid hořečnatý 123,9g

Bramborový škrob 52,2g

Destilovaná voda 435g

Mikrokrystalická celulóza (MCC) 175g

Polyvidon zesíťovaný 50,0g

Stearylfiímarát sodný 6,0g

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl S-omeprazolu byla sprejována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát 80. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen v zařízení s fluidním ložem separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety s překryvnou vrstvou byl rozděleny proséváním.

Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byla smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý a bramborový škrob. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 40 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, připravené granule, zesíťovaný polyvidon, mikrokrystalická celulóza, a stearylfiímarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg Someprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30 N.

Získané tablety byly případně pokryty povlakovou vrstvou.

Příklad 4

Tabletová léková forma s třemi vrstvami, s rychle se rozpadající vrstvou obsahující omeprazol, se separační vrstvou a vrstvou obsahující kyselinu alginovou (vzorek 1000 tablet).

-17CZ 293583 B6

Tablety

První vrstva tablety Kyselina alginová Hydrogenuhličitan sodný Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný	500 g 150 g 87 g 13 g 3,8 g
Separační vrstva Mikrokrystalická celulóza	80 g
Druhá vrstva tablety Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (viz nahoře) (výroba a složení jako v příkladě 1) Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný	78,3 g 174 g 26 g 1,4 g

Kyselina alginová, hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smísena a předběžně slisovány jako první vrstva v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 10x21 mm. Na první vrstvu byla nanesena mikrokrystalická celulóza jako separační vrstva pro vrstvu další.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smíseny a naneseny na separační vrstvu. Tyto tři vrstvy byly slisovány do tablety se třemi vrstvami.

Tableta může být případně pokryta povlakovou vrstvou.

Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 10 mg a množství kyseliny alginové je přibližně 500 g.

Nejlepší způsob provedení vynálezu je uveden v příkladech 1 a 4.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohou být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.

Příklad 5

Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí extruze/sferonizace

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu 600 g

Manitol 1000 g

Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda

300 g 100 g 6g 802 g

-18CZ 293583 B6

Separační vrstva Vnitřní materiál Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda	400 g 48 g 960 g
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda	200 g 100 g 30 g 5g 0,5 g 309 g

Laurylsulfát sodný byl rozpuštěn v destilované vodě, čímž vznikla granulační tekutina. Hořečnatá sůl omeprazolu, manitol, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza byly za sucha smíchány. K práškové směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla protlačena extrudérem vybaveným mřížkou o velikosti 0,5 mm. Extrudát byl sferonizován na frikční desce ve sferonizačním zařízení. Vnitřní materiál byl vysušen v sušiči s fluidním ložem a poté roztříděn. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou i zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulóza a vody.

Enterická povrchová vrstva byla nanesena na pelety pokryté separační vrstvou z vodné disperze kopolymeru kyseliny methakrylové plastifikované triethylcitrátem, do níž byla přidána disperze mono- a diglyceridů a polysorbátu. Pelety byly vysušeny v zařízení s fluidním ložem.

Příklad 6

Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí práškového povlékání kulových cukrových zrn.

Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylcelulóza Aerosil® Destilovaná voda	1500 g 1500 g 420 g 8g 4230 g
Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda	500 g 40 g 67 g 6g 800 g
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Destilovaná voda	500 g 200 g 60 g 392 g

Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulózy a Aerosil® byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 až 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním

-19CZ 293583 B6 fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulózy (6 %, g/100 ml).

Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidního zařízení.

Příklad 7

Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou, kde jsou vnitřním materiálem zrna oxidu křemičitého.

Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulóza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda	8,00 kg 8,00 kg 1,41 kg 0,08 kg 28,00 kg
Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda	10,00 kg 0,80 kg 10,00 kg
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Polyethylenglykol 400 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda	300 g 124 g 25 g 3g 1 g 463 g

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěná pojivá a povrchově aktivní látku.

Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, polyethylenglykol 400 a polysorbát byla sprejově nanášena na pelety pokryté separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem.

Příklad 8

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 10) 500 g

Kopolymer kyseliny methakrylové Polyethylenglykol 6000 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda

250 g 75 g 12,5 g 1,2 g 490 g

-20CZ 293583 B6

Příklad 9

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 1) 500g

Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 250g

Cetanol 50g

Ethanol (95 %) 1000 g

Aceton 2500g

Příklad 10

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou

Vnitřní materiál Omeprazol Manitol Hydroxypropylcelulóza Mikrokrystalická celulóza Anhydrát laktosy Laurylsulfát sodný Hydrogenfosfát sodný, dihydrát Destilovaná voda	225 g 1425 g 60 g 40 g 80 g 5g 8g 350 g
Separační vrstva Vnitřní materiál Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý	300 g 30 g 51 g 4g
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80	300 g 140 g 42 g 7g 0,7 g

Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Byla přidána granulační kapalina a směs byla dobře promíchána a granulována na odpovídající konzistenci. Vlhká hmota byla protlačena mřížkou extrudéru a granule byly zkulaceny ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděn na částice vhodné velikosti, např. 0,5 až 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předcházejících příkladech.

Výroba aktivní látky

Hořečnatá sůl omeprazolu užitá v některých příkladech se vyrábí podle postupu popsaného ve WO95/01 977, jednoduché enantiomery solí omeprazolu se připravují postupem popsaným v WO94/27 988 a omeprazol je připravován postupem popsaným v ER-A1 0 005 129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku jako odkaz.

-21 CZ 293583 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povlakovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou povlakovou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
3. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a dvě antacidová činidla.
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jeho alkalická sůl.
5. Dávková forma podle nároku 4, vyznačující se t í m , že inhibitorem protonové pumpy je hořečnatá sůl S-omeprazolu.
6. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Dávková forma podle jednoho z nároků 4až6, vyznačující se tím, že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem hořečnatým.
8. Dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 6, vyznačující se t í m , že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem vápenatým.
9. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 5 do 80 mg a množství antacidu/alginátu je v rozmezí od 100 do 900 mg.
10. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 10 do 40 mg a množství antacidu/alginátu je v rozmezí od 250 do 650 mg.
11. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma sestává ze dvou samostatných vrstev, popřípadě oddělených separační vrstvou, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátů.

-22CZ 293583 B6
12. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořena vícesložkovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet pokrytých enterickou povlakovou vrstvou, slisovaných společně s antacidovým prostředkem do 5 tablety, přičemž enterická povlaková vrstva pokrývající jednotlivé pelety má takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet společně s antacidovým prostředkem a případně farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá význačný vliv na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselinám.

10
13. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t i m , že odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletové dávkové formy.
14. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že enterický 15 povlak pelet obsahuje plastickou vrstvu enterického povlakového materiálu.
15. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že pelety s enterickou povlakovou vrstvou jsou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
16. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že tableta je dělitelná.
17. Tabletová dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že je disper25 govatelná na vodnou suspenzi obsahující antacidové činidlo nebo činidla a pelety inhibitoru protonové pumpy s enterickou povlakovou vrstvou.
18. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořena tabletou pokrytou enterickou povlakovou vrstvou, přičemž tableta obsahuje inhibitor protonové pum-

30 py obklopený vrstvou obsahující antacidové činidlo.
19. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je ve formě vícesložkové tabletové dávkové formy obklopené separační vrstvou obsahující antacidové činidlo nebo činidla nebo alginátový prostředek.
20. Způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy podle nároku 1, obsahující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátů v jiné vrstvě, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s farmaceuticky přijatelnými

40 excipienty a předběžně slisují a dále pokryjí obklopující vrstvou s antacidovým činidlem nebo alginátem a nakonec slisují do tablet.
21. Způsob výroby tabletové dávkové formy podle nároku 12, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel ve vícesložkové dávkové for-

45 mě, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s antacidovým prostředkem a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty pro tablety, načež se suchá směs slisuje do vícesložkové tablety, aniž by byla zřejmá významná změna odolnosti enterické povlakové vrstvy vůči kyselině.

-23CZ 293583 B6
22. Způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy podle nároku 1, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel v tabletě pokryté enterickou povlakovou vrstvou, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s tabletovými excipienty a slisuje do tablety, tato tableta se pokryje enterickou povlakovou vrstvou a popřípadě se separační vrstva nanese na tabletu před aplikací enterické povlakové vrstvy, a poté se antacidové činidlo nebo činidla smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty nalisují na tabletu s enterickou povlakovou vrstvou.
23. Použití dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s dyspepsií.
24. Použití podle nároku 23, kde poruchou jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.