CZ274797A3 - Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a antacidové činidlo nebo alginát - Google Patents

Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a antacidové činidlo nebo alginát Download PDF

Info

Publication number
CZ274797A3
CZ274797A3 CZ972747A CZ274797A CZ274797A3 CZ 274797 A3 CZ274797 A3 CZ 274797A3 CZ 972747 A CZ972747 A CZ 972747A CZ 274797 A CZ274797 A CZ 274797A CZ 274797 A3 CZ274797 A3 CZ 274797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
proton pump
dosage form
enteric coating
tablet
pump inhibitor
Prior art date
Application number
CZ972747A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293583B6 (cs
Inventor
Helene Depui
Agneta Hallgren
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400969&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ274797(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ274797A3 publication Critical patent/CZ274797A3/cs
Publication of CZ293583B6 publication Critical patent/CZ293583B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká nových orálních farmaceutických přípravků zejména pro použití při prevenci a léčení dyspeptických příznaků jako jsou bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy. Prostředek zahrnuje kombinaci různých činidel potlačujících žaludeční kyselost, jako je inhibitor protonové pumpy citlivý vůči kyselinám a antacidové činidlo a/nebo alginát v nové pevné lékové formě, zejména ve formě tablet. Dále předkládaný vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně, zejména při léčení dyspeptických příznaků.
Dosavadní stav techniky
Dyspepsie patří k rozšířeným potížím a pacienti kvůli ní bývají v péči gastroenterologů nebo praktických lékařů. Symptomem dyspepsie je pálení žáhy a odhaduje se, že 44 % Američanů trpí pálením žáhy alespoň jednou za měsíc a někteří z nich by kvůli tomuto problému měli kontaktovat lékaře, ale jen asi 25 % pacientů to skutečně udělá. Příznaky spojené s dyspepsií jsou například bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy, poruchy trávení, kyselost žaludku a další gastrintestinální poruchy včetně gastrooesofageálního refluxu (zpětné proudění žaludeční kyseliny do jícnu). Velká různorodost symptomů a vážnost choroby způsobovaná oesofageálním refluxem vede k nutnosti použít více individualizované léčebné strategie.
Terapeutické prostředky účinné při léčení dyspepsie • · • · · včetně činidel potlačujících žaludečních kyselin, jako jsou antaginisté H2 receptorů, inhibitory protonové pumpy, dalšími činidly jsou antacidy/algináty a prokinetická činidla. Tato činidla mohou být dále rozdělována podle jejich mechanismů působení, profilu bezpečnosti, farmakokinetiky a použití.
VO 95/017080 popisuje prostředek pro léčení například pálení žáhy obsahující antagonisty H2 receptorů, jako je famotidin, a alginát a případně simethicon.
Antacidová činidla a algináty mohou být používány při léčení pálení žáhy samostatně. Působí krátkou dobu, ale jsou levné a bezpečné. Antacidové činidlo působí lokálně prostřednictvím neutralizace žaludeční kyseliny. Algináty dodávají navíc mechanickou ochranu proti zpětnému proudění žaludeční kyseliny do jícnu. Hlavní výhodou antacidových činidel a alginátů je, že poskytují rychlou úlevu od obtíží. Hlavní nevýhodou antacidových činidel a alginátů je, že dávkování musí být opakováno často aby byl pacient udržen bez potíží, antacidy také v mnoha případech neodstraňují symptomy, tj. kompletní zbavení symptomů.
Antaginisté H2 receptorů jsou široce předepisovány pro systematické snižování sekrece žaludečních kyselin. Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, rychle zaujímají místo antagonistů H2receptorů. Omeprazol poskytuje zřetelnou výhodu oproti antagonistům H2 receptorů v oblastech odstranění symptomů, léčení a prevence dalšího onemocnění. Inhibitory protonové pumpy odstraňují symptomy, ale ne okamžitě.
Klinické studie potvrdily, že inhibitory protonové pumpy jsou velmi účinné při odstraňování symptomů (obvykle na dobu 24 - 48 hodin) u pacientů s dyspepsií spojenou s žaludečními vředy, dvanácterníkovými vředy, s reflux «· ·· · · ··· * · · · oesophagitis a gastrooesophagealním refluxem bez oesophagitis. Bylo například potvrzeno, že omeprazol je lepší než antagonisté H2 receptorů při léčbě poškození zažívacího traktu a jícnu, stejně jako při odstranění dyspeptických symptomů při těchto potížích, viz Eriksson S., Euro Journ of Gastroenterology and Hepatology 1995, 7:465.
EP 338861 popisuje pevný farnaceutický prostředek s antacidovými excipienty. Bylo navrženo užít tento prostředek v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy nebo jakoukoliv jinou látkou pro zabránění sekrece žaludeční kyseliny. Nebyl nalezen žádný návrh pro kombinaci těchto látek v jedné pevné lékové formě.
US 244 670 popisuje vstřebatelný farmaceutický prostředek obsahuj ící látky vybrané ze skupiny zahrnuj ící antacidová činidla, činidla zabraňující sekreci žaludečních kyselin, činidla s obsahem vizmutu a jejich směsi a excipient
3-1-methoxypropan-l,2-diol. V žádném z odkazů nejsou diskutovány specifické úpravy řešící problém vznikající, když je jedna ze složek inhibitorem protonové pumpy citlivým na kyselinu.
Léčení pomocí kombinace inhibitoru protonové pumpy a antacidú nebo alginátu může zajistit okamžité odstranění symptomů prostřednictvím místního působení antacidového činidla nebo alginátu, kombinovaného s dlouhotrvajícím odstraněním symptomů, které je způsobeno systematickým působením inhibitoru protonové pumpy. Tato kombinace je ideální pro léčení dyspepsie na povel stejně jako odstranění symptomů. Kombinovaná terapie zahrnující činidlo potlačující kyselinu, například inhibitor protonové pumpy, společně s antacidovým činidlem nebo alginátem mohou také působit jako alternativa každého z nich v případě potíží.
• · • · • · ········ ···· • · · » ·· · ·«··
4· ······ · · · · · · * · ·· · · · * · · · • · ·· ·· · · · φ · · ·
Je dobře známo, že pacientovo pohodli je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.
Některá činidla potlačující žaludeční kyselinu jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šfávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4, 786, 505 (AB Hássle).
Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahuj ící inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šfávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
• · • · · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované pevné lékové formy, tablety pokryté enterickou povrchovovu vrstvou, tablety nebo kapsule s více povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny a antacidová činidla. V některých prostředcích mohou být případně antacidová činidla zaměněna alginátem. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.
Popis vyobrazení
Obr. 1. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s antacidovým činidlem (činidly) a farmaceutickými excipienty (2). Případně jsou tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou, tj. povlakem (7).
Obr. 2 ukazuje řez tabletou se dvěma separačními vrstvami, přičemž jedna zahrnuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) ve směsi s exciopienty (3), další vrstva zahrnuje směs farmaceutických excipientů s antacidovým činidlem (činidly) nebo alginátem (2). Případně jsou vrstvy odděleny vrstvou zabraňující slepování. Tablety jsou dále pokryty povlakovou vrstvou.( 7).
Obr. 3. ukazuje řez tabletou zahrnující směs farmaceutických excipientů a inhibitoru protonové pumpy citlivý na kyselinu v jádru tablety (5) obklopenou enterickou povrchovou vrstvou (8) případně se separační vrstvou nanesenou mezi jádro tablety a enterickou povrchovou vrstvu, • · • · dále je nad enterickou povrchovou vrstvou je umístěna vrstva antacidového činidla (činidel) ve směsi s farmaceutickými excipienty (6). Případně je tableta pokryta povlakovou vrstvou (7).
Podrobný popis vynálezu
Jedním z cílů vynálezu je připravit orální vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě samostatných pelet vrstvou, společně s jedním formě prášku nebo granulí, povrchová vrstva (vrstvy) pokrytých enterickou povrchovou nebo více antacidovými činidly ve slisovanými do tablety. Enterická pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, má takové vlastnosti, aby slisování jednotek do tablet neovlivnilo znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Tato vícesložkovoá tabletová léková forma zahrnuje pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a antacidové činidlo (činidla) a může být rozptýlena v lehce kyselém vodném roztoku a podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit tabletovaný prostředek obsahující inhibitor protonové pumpy ve směsi • · • · • · · ·
s tabletovým excipientem v jádru tablety a separační vrstvou kolem jádra tablety, přičemž separační vrstva obsahuje jeden nebo více antacidových činidel ve směsi s farmaceutickým excipientem a tato směs je slisována okolo jádra tablety. Před nanesením této separační vrstvy s obsahem antacidu je jádro tablety ještě pokryto enterickou povrchovou vrstvou. Případně je jádro tablety pokryto separační vrstvou před tím, než je nanesena enterická povrchová vrstva.
Je rovněž možno připravit tabletu se separačními vrstvami, kde každá z nich obsahuje různé aktivní látky. Jedna z vrstev obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s farmaceutickými excipienty. Další vrstva(vrstvy) obsahuje antacidové činidlo (činidla nebo alginát, případně je směsi s farmaceutickým excipientem. Obě vrstvy jdou případně odděleny další vrstvou, která má zabránit slepování jednotlivých vrstev.
Nová pevná léková forma zahrnuje jako aktivní látky činidla potlačující žaludeční kyselinu, jako jsou například inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu, a antacidová činidla/alginát. Případně může být inhibitor protonové pumpy ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou smísen s alginátem a případně farmaceutickým excipientem, aby mohl být podáván balený do sáčků určených pro orální užití po rozpuštění v mírně kyselém vodném roztoku. Nová pevná léková forma je výhodně ve formě vícesložkové tabletované lékové formy obsahující jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou s aktivní látkou, jíž je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a granule obsahující další aktivní látku (látky), tzn. antacidové činidlo (činidla) jak je ukázáno na obr. 1.
Antacidové činidlo (činidla) mohou být výhodně
v prostředcích určených pro přímé požití. Případně mohou být složky podávány ve formě rozpustného prostředku.
Různé terapeuticky aktivní složky užití v lékové formě j sou popsány dále.
Aktivní látky
Činidla pro potlačování žaludeční kyseliny jsou výhodně inhibitory protonové pumpy. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
Het—X—
II
S— Hetj kde
Het1 je
nebo
He±2 je
kde
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R^-Rg případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
R-i z vodíku,
Rg jsou stejné alkylskupiny, nebo rozdílné a jsou vybrány alkoxylskupiny případně substituovaných alkoxyalkoxyskupiny, morfolinoskupiny, a fenylalkoxyskupiny, fluorem, alkylthioskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny R4 a jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,
Rg je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,
I* 9 R6-R9 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rg-Rg tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány, R10 Je v°dík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s Rj a R11 a R12 -’SOU steJné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných C^-Cgřetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové vzorce I j sou pumpy podle obecného
• ·
Lansoprazo'
Pantoprazol
LcminoprazoL
• · · · • ·
Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg^+, Ca^+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg^+ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enantiomerů, nebo alkalických solí jednotlivých enantiomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a V090/06925, VO91/19711, VO91/19712 a dále jsou
vhodné látky popsány v VO95/01977 a V094/27988.
Činidla potlačující žaludeční kyselinu jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, ale antagonisté H2 receptorů jako jsou ranitidin, cimetidin a famotidin mohou být použity v farmaceutických přípravcích s alginátem, jak je navrženo ve VO 95/017080 nebo společně s antacidovým činidlem (činidly).
V pevné lékové formě podle předkládaného vynálezu je možno použít v kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy širokého spektra antacidových činidel/alginátů. tato antacidová činidla zahrnují například hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý a zásaditý uhličitan hlinitohořečnatý (hydrotalcit), používané samostatně nebo v kombinacích. Algináty mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou nebo alginát sodíku nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli, hydráty estery alginátu. Zvláště se dává přednost antacidovým činidlům založeným na hořčíku a vápníku a komplexům hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý. Vhodná antacidová činidla jsou popsána například US 409 709.
Vícesložková tabletová pevná léková forma, které se dává přednost, obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enantiomerů v kombinaci s antacidovým činidlem (činidly) a je charakterizována dále. Samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou (malá zrnka, granule nebo pelety) obsahující inhibitor protonové pumpy a případně alkalicky reagující látky, se smísí s antacidovým činidlem (činidly) a běžnými tabletovými excipienty. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Antacid (antacidy) a tabletové excipienty mohou být za sucha nebo za mokra smíchány a mohou z nich být připraveny granule. Směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, antacidového činidla
- i5 - : : ·* • · · · ·«· · · · ··«· · • · ··· · · ··
(činidel) a případně excipienty jsou slisovány do
vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem samostatné
jednotky se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento
termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy ciltlivému na kyselinu.
V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna resistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United State Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.
Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HCI (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u pelet nebo tablet nevystavených. Test je popsán dále. Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37θϋ. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z media pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety obsahující inhibitor protonové pumpy pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích ve vodě rozpustných zrn obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, v kompaktní formě atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy smísen s dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceutickay přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.
Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky činidla, lubrikanty, činidla jako jsou plnidla, vázací pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.
Inhibitor protonové pumpy je dále smísen s farmaceuticky přijatelnými sloučeninami za účelem získání žádaných manipulačních a výrobních vlastností a vhodné koncentrace látky v konečném směsi. Farmaceutické složky, jako jsou plnidla, pojivá, lubrikanty, činidla zajišťující rozpadání tablety, povrchově aktivní látky a další farmaceuticky přijatelná aditiva.
Dále může být inhibitor protonové pumpy sraísen s alkalickou, farmaceuticky přijatelnou látkou (látkami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) ze solí sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové a dalších slabých anorganických nebo organických kyselin. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou ··· ·· · · * · · • ····· · · · ···· · • · · · ··· • · ·· ·· ··· ·· · ·
A12O3.6MgO.co2-12H20, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O),
MgO.A12O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.
Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako granulátor nebo přístroj povlékací proces vodní je povlékací pánev, povlékací s fluidním ložem využívající pro nebo organická rozpouštědla.
Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylacetát, ethylceluloza, hydroxypropyImethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelolozy • · a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difužni bariéra a jako zóna pufrujíci pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například AI2O3.6MgO.CO2·12^0, (Mg^A^ÍOH) . 4H2O) , MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnostmi pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí nebo vhodné organické zásady, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difužni bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním
- 20 •· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · ·»·· ····· · · · ··»· · • · · · · · · • · · · ··· ·· · · materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.
Separační vrstva může být rovněž použita pro oddělení dvou různých vrstev na tabletě, jak je ukázáno na obrázku 2.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pro vytvoření enterické povrchové vrstvy je možno použít samostatně nebo v kombinaci jeden nebo více polymerů, jako jsou například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacetát celulózy, karboxymetlyethylceluloza, šelak a další vhodné enterické povlékací polymery (polymer).
Pro získání požadovaných mechanických vlastností, jako je pružnost a pevnost enterických povrchových vrstev může enterická povrchová vrstva obsahovat farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla. Těmiti plastifikačními činidly jsou například triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty a další plastifikační činidla.
Množství plastifikačních činidel je optimalizováno pro každé složení enterické povrchové vrstvy ve vztahu k vybraným polymerům (polymeru) enterické porvchové vrstvy, vybraným plastifikačním činidlům a použitému množství uvedených • · · ·
polymerů (polymeru) rak, aby mechanické vlastnosti, tj. pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako Vickersova pevnost, jsou upraveny tak, aby se odolnost vůči kyselině u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou výrazně nesnížila během lisování pelet do tablet. Množství plastifikačních činidel je obvykle vyšší než 10 % hmotnosti polymerů enterické povrchové vrstvy (vrstev), výhodně 15-50 % a ještě výhodněji 20 - 50
%. Do enterické povrchové vrstvy (vrstev) mohou být také přidána aditiva, jako jsou dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery např. póly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky povlékacího filmu a snížení difúze kyselé žaludeční tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu. Pro ochranu látky citlivé na kyselinu, což je inhibitor protonové pumpy, a pro získání přijatelné odolnosti vůči kyselinám u lékové formy podle vynálezu, vytváří enterická povrchová vrstva (vrstvy) tloušťku přibližně alespoň 10gm, výhodně více než 20pm. Maximální tloušťka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami procesu a požadovaným profilem rozpouštění.
Alternativně může být dříve popsaná enterická povrchová vrstva použita pro enterické povlékání běžných tablet obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou jsou poté tlakové pokryty granulemi antacidu a farmaceutickými excipienty.
Překryvná vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými
překryvné vrstvy (vrstev) podmínkami a požadovaným vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací nebo vrstvící proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelolozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neshlukovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušťka aplikované je obvykle určována výrobními postupem rozpuštění. Překryvná vrstva může být rovněž použita jako povlaková pro výrobu tablet s hezkým vzhledem.
Výroba antacidového činidla (činidel) nebo alginátu
Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více antacidových prostředků se smísí za sucha s inertními excipienty jako jsou plnidla, pojivá, desintegrační činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se za mokra promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se
usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem je například manitol, obilný škrob, bramborový škrob, málo substituovaná hydroxypropylceluloza, mikrokrystalická celulóza a zesífováný polyvinylpyrrolidon.
Suchá směs obsahující antacidové činidlo (činidla) se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například hydroxypropylceluloza nebo polyvinylpyrrolidon, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.
Alternativně je antacidové činidlo (činidla) za sucha smíseno s farmaceuticky přijatelnými excipienty jak je uvedeno dříve. Alginátové prostředky by mohly být připraveny smíchámím za sucha s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Vícesložkové tablety
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími antacid nebo s připravenou suchou směsí obsahujícíc antacidová činidla (činidlo). Směs se smísí s lubrikantem (lubrikanty) a lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Vhodnými lubrikanty pro tabletovací proces jsou například stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý a mastek. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety.
Dále mohou být různé aktivní látky tvořit různé vrstvy, kde vrstva obshaující inhibitor protonové pumpy je výhodně ve formě vícesložkové tabletové lékové formy pokryté připravenou směsí antacidového činidla (činidel) nebo alginátovým fc · ·« »ι * přípravkem. Tyto dvě vrstvy jsou odděleny třetí vrstvou obsahující činidla zabraňující slepování.
Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s antacidovým prostředkem (prostředky) a excipienty může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší, což naopak umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování.
rozpad/rozpuštění prostředí, jako
Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnuj ících pelety s enterickou povrchovu vrstvou obsahuj ící inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, případně ve směsi s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety společně s připravenou antacidovou směsí a případně tabletovými excipienty. Přídavek alkalicky reagujícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy, nebo některé alkalicky reagující materiály mohou reagovat in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí v téměř neutrálním nebo alkalickém je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním · 4 4 • · · · · • · » * « · ····· · • · » · · • 4 * 4 ·· ··
materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sferonizací nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. Příprava antacidových směsí je rovněž popsána dříve nebo dále v příkladech provedení. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy, jsou smíchány s připravenými antacidovými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být důkladně promíchány s tabletovými excipienty, předběžně slisovány a potom pokryty antacidovým nebo alginátovým přípravkem a poté definitivně slisovány do tablety. Další alternativou je postup, kdy se inhibitor protonové pumpy ve formě prášku smísí s tabletovým excipientem a slisuje do tablety, která se případně pokryje separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jádro je potom tlakově pokryje antacidovým prostředkem. Nakonec se tableta pokryje tabletovým povlakem.
Podle dalšího alternativního protonové pumpy ve formě pelet s vrstvou naplní do sáčku společně způsobu se inhibitor enterickou povrchovou s alginátem případně • · ·· · » · ·· ···· « · · · ' · · • · ····· · · · · · Λ · · • · · · · · · · · (« · · smíšeným s excipienty.
Užití prostředku
Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení dyspepsie a dalších zažívacích potíží pro okamžitou úlevu a déletrvající odstranění symptomů. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 - 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 1 000 mg antacidového prostředku/alginátu. Výhodně každá léková forma obsahuje 5 - 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 100 - 900 mg antacidového prostředku/alginátu a výhodněji obsahuje 10 - 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 250 - 650 mg antacidového prostředku/alginátu.
Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.
Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.
Příklady
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidový prostředek (vzorek 400 tablet).
Vnitřní materiál
• · · · • · · · • · · • · · • · · » · · · • · · · • · · • e« * · « « · · fr Λ · · *
? γ ······
«· «·
Horečnatá sůl omeprazolu 5,0 kg
Kulová cukrová zrna 10,0 kg
Hydroxypropylmethyicelulóza 0,75 kg
Destilovaná voda 20,7 kg
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 10,2 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,02 kg
Mastek 1,75 kg
Stearát hořečnatý 0,146 kg
Destilovaná voda 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 11,9 kg
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 19,8 kg
Triethylcitrát 1,79 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,297 kg
Polysorbát 80 0,03 kg
Destilovaná voda 11,64 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 20,0 kg
Hydroxypropylmethyicelulóza 0,238 kg
Stearát hořečnatý 0,007 kg
Destilovaná voda 6,56 kg
Tablety
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 31,3 g
Mikrokrystalická celulóza 140,0 g
Uhličitan vápenatý 100,0 g
Hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý 100,0 g
Bramborový škrob 46,4 g
Polyvidon zesíťovaný 38,0 g
Stearylfumarát sodný 4,60 g
• · ·· · · · · · · · • » « · · · · · · ·· · ···* ·« · · · · • »····· · · · ··* · · • · · · · » · · · • · ·· · · · · · ·· ··
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprej ována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahuj ící rozpuštěné pojivo. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprej ována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty směsí hydroxypropylmethylcelulózy a stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vstvou byl rozděleny proséváním.
Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byl smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý, bramborový škrob a mikrokrystalická celulóza. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 50®C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, zesilovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 110 N.
Výsledky
Odolnost vůči kyselině, tj. procentuální množství látky, které zůstane po vystavení 0,1 N HCl po dobu 2 hodin
Tableta
Příklad 1 93 %
Příklad 2
Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidová činidla (vzorek 500 tablet) »··· ·· · · * · · • ······ · · · ···· ·
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 10,0 kg
Kulová cukrová zrna 10,0 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 1,5 kg
Destilovaná voda 29,9 kg
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylceluloza Mastek 20,0 kg 2,0 kg 3,43 kg
Stearát hořečnatý 0,287 kg
Destilovaná voda 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 24,5 kg
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 32,7 kg
Triethylcitrát 2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg
Polysorbát 80 0,049 kg
Destilovaná voda 19,19 kg
Překryvná vrstva *
• · • · · 9 9 9 • ·· · · ··· · » · ·
- 30 - • ····«· · · • ·
·· ·· · · · · 1 •
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 37,8 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,49 kg
Stearát hořečnatý 0,0245 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tablety
Pelety s překryvnou vrstvou obsahuj ící hořečnatou sůl
omeprazolu (viz nahoře) 47,45 g
Uhličitan vápenatý 123,9 g
Hydroxid hořečnatý 123,9 g
Bramborový škrob 52,2 g
Destilovaná voda 435 g
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 175 g
Polyvidon zesífovaný 50 g
Stearylfumarát sodný 6,0 g
Pelety s hořečnatou solí omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrtsvou byly připraveny stejně jako v příkladu 1.
Pro přípravu bramborového škrobu sucha byl smíchán a bramborový škrob granulační tekutiny bylo malé množství rozpuštěno v destilované horké vodě. Za uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 40θ(3. Připravené granule byla promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, mikrokrystalická celulóza, zesilovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30-40 N.
případně pokryty • ·
Získané tablety byly vrstvou.
povlakovou
Příklad 3
Vícesložková tabletová hořečnatou sůl S - omeprazolu 500 tablet) léková forma obsahující a antacidová činidla (vzorek
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl S - omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylceluloza Polysorbát 80 Destilovaná voda
120 g 150 g g 2,4 g 562 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
200 g 30 g 51,4 g
4,3 g
600 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda
250 g 333,7 g 30 g g
0,5 g 196 g
Tablety
Pelety s překryvnou vrstvou obsahující hořečnatou sůl • ·
S-omeprazolu (viz nahoře) 63,7 g Uhličitan vápenatý 123,9 g Hydroxid hořečnatý 123,9 g Bramborový škrob 52,2 g Destilovaná voda 435 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 175 g Polyvidon zesífováný 50,0 g Stearylfumarát sodný 6,0 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl S-omeprazolu byla sprej ována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát 80. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen v zařízení s fluidním ložem separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety s překryvnou vstvou byl rozděleny proséváním.
Pro přípravu bramborového škrobu sucha byl smíchán a bramborový škrob.
granulační tekutiny bylo malé množství rozpuštěno v destilované horké vodě. Za uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 4(^C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, připravené granule, zesífovaný polyvidon, mikrokrystalická celulóza, a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet • · v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg S-omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30 N.
Získané tablety byly případně pokryty povlakovou vrstvou.
Příklad 4
Tabletová léková forma s třemi vrstvami, s rychle se rozpadaj ící vrstvou obsahuj ící omeprazol, se separační vrstvou a vrstvou obsahující kyselinu aiginovou (vzorek 1000 tablet).
Tablety
První vrstva tablety
Kyselina alginová 500 g Hydrogenuhličitan sodný 150 g Mikrokrystalická celulóza 87 g Polyvinylpyrrolidon zesífovaný 13 g Stearylfumarát sodný 3,8 g
Separační vrstva
Mikrokrystalická celulóza 80 g
Druhá vrstva tablety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (viz nahoře) 78,3 g (výroba a složení jako v příkladě 1)
Mikrokrystalická celulóza 174 g
Polyvinylpyrrolidon zesífovaný 26 g
Stearylfumarát sodný 1,4 g
Kyselina alginová, hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smíseny a předběžně slisovány jako první vrstva v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 10x21 mm. Na první vrstvu byla nanesena mikrokrystalická celulóza jako separační vrstva pro vrstvu další.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou , mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smíseny a naneseny na separační vrstvu. Tyto tři vrstvy byly slisovány do tablety se třemi vrstvami.
Tableta může být případně pokryta povlakovou vrstvou.
Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 10 mg a množství kyseliny alginové je přibližně 500 g.
Nej lepší způsob provedení vynálezu je uveden v příkladech 1 a 4.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohou být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.
Příklad 5
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí extruze/sferonizace
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 600 g Manitol 1000 g Mikrokrystalická celulóza 300 g Hydroxypropylceluloza 100 g
Laurylsulfát sodný Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda g 802 g
400 g 48 g
960 g
200 g 100 g g 5 g 0,5 g 309 g
Laurylsulfát sodný byl rozpuštěn v destilované vodě , čímž vznikla granulační tekutina. Hořečnatá sůl omeprazolu, manitol, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza byly za sucha smíchány. K práškové směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla protlačena extrudérem vybaveným mřížkou o velikosti 0,5 mm. Extrudát byl sferonizován na frikční desce ve sferonizačním zařízení.
v sušiči s fluidním ložem a vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou i zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylceluloza a vody.
Vnitřní materiál byl vysušen poté roztříděn. Připravený
Enterická povrchová vrstva byla nanesena na pelety pokryté separační vrstvou z vodné disperze kopolymerů kyseliny methakrylové plastifikované triethylcitrátem, do níž byla přidána disperze mono- a diglyceridů a polysorbátu. Pelety byly vysušeny v zařízení s fluidním ložem.
« · · · · · * · ····· · • · ·· · · ···
Příklad 6
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí práškového povlékání kulových cukrových zrn.
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 1500 g Zrna cukru kulovitá 1500 g Hydroxypropylmethylceluloza 420 g Aerosil ® 8 g Destilovaná voda 4 230 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 500 g Hydroxypropylcelulóza 40 g Mastek 67 g Stearát hořečnatý 6 g Destilovaná voda 800 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 200 g Triethylcitrát 60 g Destilovaná voda 392 g
Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulozy a Aerosil byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 - 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru za současného sprej ování roztokem hydroxypropylmethylcelulozy (6 %, g/100 ml).
Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito
• · · · fluidního zařízení.
Příklad 7
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou, kde jsou vnitřním materiálem zrna oxidu křemičitého.
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu Oxid křemičitý Hydroxypropylmethylceluloza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (vi: Kopolymer kyseliny methakrylové Polyethylenglykol 400
Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda
8,00 kg 8,00 kg 1,41 kg 0,08 kg
28,00 kg
10,00 kg 0,80 kg
10,00 kg nahoře) 300 g
124 g g 3 g 1 g
463 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprej ována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěná pojivá a povrchově aktivní látku.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulozy. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, monoa diglyceridy, polyethylenglykol 400 a polysorbát byla sprejově nanášena na pelety pokryté separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 8
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
10) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 250 g Polyethylenglykol 6000 75 g Mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g Polysorbát 80 1,2 g Destilovaná voda 490 g
Přiklad 9
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
1) 500 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 250 g Cetanol 50 g Ethanol (95 %) 1000 g Aceton 2500 g
Příklad 10 • · ·
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
Omeprazol 225 g Manitol 1425 g Hydroxypropylcelulóza 60 g Mikrokrystalická celulóza 40 g Anhydrát laktosy 80 g Laurylsulfát sodný 5 g Hydrogenfosfát sodný, dihydrát 8 g Destilovaná voda 350 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál 300 g
Hydroxypropylcelulóza 30 g Mastek 51 g Stearát hořečnatý 4 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové 140 g Triethylcitrát 42 g Mono- a diglyceridy (NF) 7 g Polysorbát 80 0,7 g
Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Byla přidána granulační kapalina a směs byla dobře promíchána a granulována na odpovídající konzistenci. Vlhká hmota byla protlačena mřížkou extrudéru a granule byly zkulaceny ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděn na částice vhodné velikosti, např. 0,5 - 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v přecházejících
příkladech.
Výroba aktivní látky
Hořečnatá sůl omeprazolu užitá v některých příkladech se vyrábí podle postupu popsaného ve V095/01977, jednoduché enantiomery solí omeprazolu se připravují postupem popsaným v VO94/27988a omeprazol je připravován postupem popsaným v ER-A1 0005129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku j ako odkaz.

Claims (21)

1. Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty vyznačující se tím, že léková forma je ve formě pevné lékové formy zahrnující alespoň dvě farmaceuticky aktivní složky, a kde je inhibitor protonové pumpy chráněn enterickou povrchovou vrstvou.
2. vyz formě Léková c forma t podle i m, že nároku léková forma je 1 ve n a č u tablet. 1 i í s e 3. Léková forma podle nároku 1 vyz n a č u j i c í s e t í m, že léková forma je v formě sáčku. 4. Léková forma podle nároku 1 vyz n a č u j í c i s e t í m, že inhibitor protonové
pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
5 Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a dvě antacidová činidla.
6. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich alkalická sůl.
7. Léková forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je horečnatá sůl S-omeprazolu.
8. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy j e lansoprazol, j eden z j eho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. Léková forma podle jednoho z nároků 6-8 vyznačující se tím, že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem hořečnatým.
10. Léková forma podle jednoho z nároků 6-8 vyznačující se tím, že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem vápenatým.
11. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 5-80 mg a množství antacidu/alginátu se pohybuje v rozmezí 100 - 900 mg.
12. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 40 mg a množství antacidu/alginátu se pohybuje v rozmezí 250 - 650 mg.
13. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě samostatné vrstvy, případně oddělené separační vrstvou, • · · » · · • · ····· · přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jeden nebo více antacidových činidel nebo alginátů.
14. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletovým přípravkem je vícesložková tabletová léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, slisovaných společně s antacidovým prostředkem do tablety, přičemž enterická povrchová vrstva pokrývaj ící samostatné pelety má takové mechanické vlastnosti, že lisování pelet společně s granulemi obsahujícími antacidovým prostředkem a případně farmaceuticky přijatelným excipientem nemá znatelný vliv na odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám.
15. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám je v souladu s požadavky na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
16. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží
o více než 10 % tabletované lékové během lisování formy. pelet do vícesložkové 17. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačuj i c 1 se tím, že enterický povlak jednotlivých pelet obsahuj e plastický enterický povrchový materiál. 18. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačuj i c i se tím, že pelety
fc · • · fc · fc « · s enterickou povrchovou vrstvou jdou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
fc··· »· · · • ······ · · · · · · · • · «··· ··· • fc ·· ·· · · · ·· ··
19. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 v y z n a č u j ící se tím, že tableta je dělitelná. 20. Tabletovaná léková forma podle nároku 19 v y z n a č u j ící se tím, že tabletu je možno
rozptýlit do vodné suspenze obsahující antacidové činidlo (činidla) a pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy.
21. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletou je enterickou povrchovou vrstvou pokrytá tableta zahrnující
22. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je ve formě vícesložkové tabletové ékové formy obklopené vrstvou obsahující antacidové činidlo (činidla) nebo alginátový prostředek.
23. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jeden nebo více antacidových činidel nebo alginátu v jiné vrstvě inhibitor s enterickou smíchány s vyznačující se tím, ze protonové pumpy je připraven ve formě pelet povrchovou vrstvou a tyto pelety jsou farmaceuticky přijatelnými excipienty a předběžně slisovány a dále pokryty vrstvou s antacidovým činidlem nebo alginátem a nakonec slisovány do tablet.
24.
Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor ····*··»«··« • · · · « · · · · * • ···*·< · 9 · ··«« ·
- 4S - ······ ··· “ —’ ·· · * · · » · · · « · 9 protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel ve vícesložkové tabletované lékové formě vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety smíchány s antacidovým prostředkem a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty, načež je suchá směs slisována do vícesložkové tablety, aniž by byla zřejmá znatelná změna odolnosti enterické povrchové vrstvy vůči kyselině.
25. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel v tabletě pokryté enterickou povrchovou vrstvou vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je smíchán s tabletovými excipienty a slisován do tablety, tato tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou a případně separační vrstvou nanesenou na tabletu před aplikací enterické povrchové vrstvy, a poté na na tabletu lisováno antacidové činidlo (činidla) smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
26. Způsob léčení potíží spojených s dyspepsií u savců a lidí prostřednictví podávání velkých dávek těchto prostředků při potřebě jejich terapeuticky účinné dávky ve
formě vícesložkové tabletované lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22. 27. Způsob podle nároku 26 v y značuj ící se tím, že potížemi jsou
žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.
28. Užití lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léku pro léčení potíží spojených s dyspepsií.
29.
Užití podle nároku • · * *
·· jsou v y z η žaludeční ačující se tím, že potížemi potíže spojené s pálením žáhy.
CZ19972747A 1996-01-08 1996-12-20 Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití CZ293583B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600071A SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral formulation of two active ingredients I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ274797A3 true CZ274797A3 (cs) 1998-03-18
CZ293583B6 CZ293583B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=20400969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972747A CZ293583B6 (cs) 1996-01-08 1996-12-20 Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6183776B1 (cs)
EP (1) EP0813424B2 (cs)
JP (1) JPH11501950A (cs)
KR (1) KR100490075B1 (cs)
CN (1) CN1080125C (cs)
AR (1) AR005281A1 (cs)
AT (1) ATE228009T1 (cs)
AU (1) AU712669B2 (cs)
BR (1) BR9607350B1 (cs)
CA (1) CA2213996C (cs)
CZ (1) CZ293583B6 (cs)
DE (1) DE69624907T3 (cs)
DK (1) DK0813424T4 (cs)
EE (1) EE04002B1 (cs)
EG (1) EG23821A (cs)
ES (1) ES2185817T5 (cs)
HK (2) HK1001763A1 (cs)
HU (1) HU229153B1 (cs)
IL (1) IL121651A (cs)
IS (1) IS2716B (cs)
MX (1) MX9706785A (cs)
MY (1) MY116091A (cs)
NO (1) NO326656B1 (cs)
NZ (1) NZ325977A (cs)
PL (1) PL187075B1 (cs)
PT (1) PT813424E (cs)
RU (1) RU2179453C2 (cs)
SA (1) SA97170553B1 (cs)
SE (1) SE9600071D0 (cs)
SK (1) SK283695B6 (cs)
TR (1) TR199700916T1 (cs)
TW (1) TW464514B (cs)
UA (1) UA45392C2 (cs)
WO (1) WO1997025066A1 (cs)
ZA (1) ZA9610935B (cs)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
JP2001509791A (ja) * 1996-11-27 2001-07-24 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 胃腸障害の治療用組成物及び方法
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
JP2001513570A (ja) * 1997-08-25 2001-09-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 上部胃腸管不調治療用複合製剤
ATE303809T1 (de) * 1997-12-08 2005-09-15 Altana Pharma Ag Orale verabreichungsform enthaltend einen protonenpumpeninhbitor (z.b. pantoprazole)
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
FR2774906B1 (fr) * 1998-02-13 2000-05-12 Rhodia Chimie Sa Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation
CN1195500C (zh) * 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
CA2581111A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
BR0011180A (pt) * 1999-03-29 2002-07-09 American Home Prod Sistema e métodos de revestimento para aplicação a unidades de dosagem farmacêutica sólidas e composição
JP2003504338A (ja) * 1999-07-12 2003-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 胸やけの処置法
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
NZ530511A (en) * 2001-07-16 2005-06-24 Astrazeneca Ab A tablet for treating disorders of the gastrointestinal tract comprising a proton pump inhibitor and at least one antacid that has a barrier layer to cover an enteric coating film
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
EP1429746B1 (en) * 2001-09-28 2008-08-13 McNEIL-PPC, INC. Dosage forms having an inner core and outer shell
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7008777B2 (en) 2001-10-15 2006-03-07 Barry J. Marshall System for the detection of urease and method for using same
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
KR100479637B1 (ko) * 2002-02-01 2005-03-31 한국화학연구원 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
CO5400144A1 (es) * 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2003084518A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US6663892B1 (en) * 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
ES2534713T3 (es) 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US7258981B2 (en) * 2003-01-24 2007-08-21 Clontech Laboratories, Inc. Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
EP1759692A3 (en) * 2003-03-10 2007-09-12 Novartis AG Taste-masked solid veterinary compositions
WO2004082692A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd. 制酸剤組成物
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JPWO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2006-09-14 エーザイ株式会社 用時分散型製剤
US7252665B2 (en) * 2003-10-31 2007-08-07 Medtronic, Inc Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion
US7282050B2 (en) * 2003-10-31 2007-10-16 Medtronic, Inc. Ablation of exterior of stomach to treat obesity
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7041124B2 (en) * 2003-12-23 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System and method for providing therapy to a portion of a body
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2569961A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc Controlled release pharmaceutical formulation
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
SE530605C2 (sv) * 2005-09-29 2008-07-15 Barbara Nelson Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20090068263A1 (en) * 2006-04-20 2009-03-12 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
AR056062A1 (es) 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
LT2152250T (lt) * 2007-05-07 2019-12-27 Evonik Operations Gmbh Kietos dozavimo formos, apimančios enterinę dangą su pagreitintu vaisto atpalaidavimu
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EP2127643A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
CA2782285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Luigi Mapelli Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
CN102844077A (zh) 2010-04-23 2012-12-26 S-生物技术控股有限责任公司 一种用于中和胃酸的固体药物组合物
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US20150238514A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 William Armstrong Protective Supplement Configuration
EP3288556A4 (en) * 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017185123A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Alan Thompson Veterinary composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201723199A2 (tr) * 2017-12-30 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Yeni farmasötik bileşimler.
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) * 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
CN112839635A (zh) * 2018-08-23 2021-05-25 株式会社钟根堂 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂
BR112022007223A2 (pt) * 2019-10-17 2022-07-05 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica e formulação de combinação farmacêutica
WO2021150050A1 (ko) * 2020-01-23 2021-07-29 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
WO2022103233A1 (ko) * 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
DE3586600T2 (de) 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
EP0250572A1 (en) 1986-01-03 1988-01-07 The University Of Melbourne Gastro-oesophageal reflux composition
US5112813A (en) 1986-03-07 1992-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition
GB2189698A (en) † 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DK179687D0 (da) 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE73328T1 (de) † 1987-05-08 1992-03-15 Smith Kline French Lab Pharmazeutische zusammensetzungen.
KR960011236B1 (ko) † 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
GB2222772B (en) 1988-09-20 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) † 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
DE4023028A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Hoechst Ag Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen
US5244670A (en) * 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5229137A (en) † 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
DE69331906T2 (de) 1992-08-05 2002-12-19 Faulding F H & Co Ltd Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
CA2110313C (en) † 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
JPH08512321A (ja) 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈ▲下２▼拮抗剤−アルギネート−制酸剤の組合せ物
AU7218294A (en) † 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate combinations
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
ES2179079T3 (es) † 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
AUPM596894A0 (en) 1994-05-30 1994-06-23 Hybrid Scientific Pty Ltd Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
BR9506018A (pt) 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
DE69614097T2 (de) 1995-03-17 2002-03-14 Boots Co Ltd Flüssige pharmazeutische zusammensetzungen mit pektin
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
JP2001509791A (ja) 1996-11-27 2001-07-24 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 胃腸障害の治療用組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK0813424T4 (da) 2009-11-09
DE69624907D1 (de) 2003-01-02
SK283695B6 (sk) 2003-12-02
BR9607350B1 (pt) 2010-08-10
CZ293583B6 (cs) 2004-06-16
HK1017992A1 (en) 1999-12-10
PL187075B1 (pl) 2004-05-31
NZ325977A (en) 1999-02-25
KR100490075B1 (ko) 2005-09-08
HK1001763A1 (en) 1998-07-10
IS2716B (is) 2011-02-15
KR19980702829A (ko) 1998-08-05
US6183776B1 (en) 2001-02-06
EP0813424A1 (en) 1997-12-29
PT813424E (pt) 2003-03-31
DK0813424T3 (da) 2003-03-10
CA2213996C (en) 2006-08-29
RU2179453C2 (ru) 2002-02-20
HUP9904024A2 (hu) 2000-05-28
AU712669B2 (en) 1999-11-11
TR199700916T1 (xx) 1997-12-21
IL121651A (en) 2003-05-29
HU229153B1 (en) 2013-09-30
BR9607350A (pt) 1997-12-30
AU1324197A (en) 1997-08-01
ATE228009T1 (de) 2002-12-15
UA45392C2 (uk) 2002-04-15
NO974071L (no) 1997-10-17
IL121651A0 (en) 1998-02-08
CA2213996A1 (en) 1997-07-17
EG23821A (en) 2007-09-19
ES2185817T3 (es) 2003-05-01
ES2185817T5 (es) 2009-11-24
AR005281A1 (es) 1999-04-28
NO974071D0 (no) 1997-09-04
PL322175A1 (en) 1998-01-19
EP0813424B1 (en) 2002-11-20
HUP9904024A3 (en) 2002-03-28
MX9706785A (es) 1997-11-29
SK116997A3 (en) 1998-05-06
ZA9610935B (en) 1997-07-08
EE04002B1 (et) 2003-04-15
JPH11501950A (ja) 1999-02-16
IS4548A (is) 1997-08-20
DE69624907T3 (de) 2010-01-14
CN1183047A (zh) 1998-05-27
MY116091A (en) 2003-11-28
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08
WO1997025066A1 (en) 1997-07-17
TW464514B (en) 2001-11-21
EP0813424B2 (en) 2009-08-05
NO326656B1 (no) 2009-01-26
EE9700192A (et) 1998-02-16
SA97170553B1 (ar) 2006-06-04
DE69624907T2 (de) 2003-08-21
CN1080125C (zh) 2002-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ274797A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a antacidové činidlo nebo alginát
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
US6132771A (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
AU695966B2 (en) Multiple unit tableted dosage form I
JP3878669B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
SK117797A3 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
SK284545B6 (sk) Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131220