KR960011236B1 - 제약학적 조성물 및 고체 제형 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

제약학적 조성물 및 고체 제형

본 발명은 정제의 제제에 유용하고 개선된 향을 가진 시메티딘의 과립에 관한 것이다.

시메티딘은 히스타민 H₂-길항근이다. 이것은 영국 특허명세서 1,397,436에서설명된바 있다. 시메티딘은 십이지장궤양, 위궤양, 재발성 위궤양 및 역류성 식도염의 치료와 상부 위장관의 출혈로 높은 위험에서 처한 환자의 관리에 유용한 것으로 나타나 있다.

시메티딘은 뚜렷한 쓴맛을 갖는 것으로 알려져 있다. 이것은 이용된 투여형태가 삼킨후,위에 도달하여 붕괴되도록 만들어진 캡슐이나 정제일때는 보통 문제가 없다. 그러나, 그러한 투여형태가 대량의 활성성분을 투여하거나 제산제나 알긴산염과 같은 비교적 부피가 큰 제2의 활설성분을 공동투여할 필요가 있을때는 비실용적일 수 있다. 더우기 많은 사람들은 고체투여형태를 삼키는데 어려움을 갖는다.

비교적 대량의 활성성분을 고체투여형태로 투여하기 위한 통상적 시도는 씹을 수 있는 정제, 즉 씹어서 입에서 붕해되는 정제에 의한다. 그러한 정제는 또 삼키기 어려운 고체 투여의 문제를 피하게 된다.

그 투여형태의 중요한 필요성은 맛이 없는 제제는 정제를 섭취하는 것을 게을리할 환자의 위험을 증가시키게 되므로 그것은 맛이 있어야 한다는 것을 알 수 있다. 그런 복용 규정식에 순응하지 않으면 차례로 치료한 상태에서 환자의 회복을 지연시키거나 방해하게 된다.

그 조성물의 또 다른 필요성은 붕해된 정제가 한번 위에 도달하면 각각의 입자들은 그 활성성분을 신속하고 완전하게 방출하여 활성성분 전부가 충분히 흡수되도록 보증되어야 하는데, 즉 그 자제자 생물학적 이용가치가 있어야 한다.

시메티딘의 경우에, 그것의 쓴맛 때문에 그 투여형태의 준비는 심각한 문제를 나타낸다.

시메티딘의 쓴맛의 문제를 해결하는 몇가지 방법이 제시되어 있다. 한가지 제안은 일본특호 출원번호 제67375/80에 소개되어 있는데, 여기에서는 시메티딘에 비하여 바람직하기는 15 내지 85%(w/w)의 범위로, 특히 50%(w/w)의 범위로, 에틸셀루로즈를 함유하는 시메티딘의 과립을 설명하고 있다. 그와 같은 과립은 광에 대한 우수한 안정성, 우수헌 용해특성을 갖는 것으로 설명되어 있고 쓴맛을 갖는다고 언급되어 있지는 않다.

이들 성질은 이텔셀루로즈를 함유하는 과립에 특징이 있는 것으로 언급되어 있으며, 메틸셀루로즈는 그런성질을 나타내지 못한다고 설명되어 있다.

또 달리 제안된 해결방법은 일본 특허출원 번호 86228/78에 소개되어 있는데 여기에서는 특수한 중합물질; 이 경우에 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트를 함유하는 시메티딘 과립을 유사하게 설명하고 있다. 일본 특허 86228/78의 명세서에서 예시된 특수한 과립을 높은 당함량(약 75%중량의 과립)을 갖는 것으로 특징짓고 있으며 이들 과립에 관한 시험결과가 그 명세서에 제시되어 있는데 허용가능한 용해도와 맛의 특성을 나타내며, 이것들은 모두 약 75%중량의 과립화된 당(즉 자당으로 측정)을 함유하고 있다는 데에 주목할만하다.

일본특허(JP) 67375/80과 일본특허 86228/78이 시메티딘의 쓴맛에 관한 문제를 제시했지만 어느 경우에도 거기에 설명된 과립이 씹을 수 있는 정제를 제조하는데 적합할 것이라는 시사는 없었다. JP 86228/78에 소개된 과립의 경우에 자당을 많이 넣어 사용하면 치아의 부식을 촉진하는 것으로 잘 알려진 자당의 능력으로 보아 씹을 수 있는 투여형태로서는 불리할 것이 예상된다.

우리가 알고 있는 바로서는 본 발명을 발명할 시점까지는, 시메티딘을 함유하는 씹을 수 있는 정제가 시판되지 않았거나, 어떤 현저한 범위까지만 시판되었다. 그러나 시메티딘 그 자체는 약 10년간 시장에 나와있었고 잘 인정된 약제이다.

그러므로 맛이 있고 위속에 시메티딘을 효과적으로 방출하는 씹을 수 있는 정제와 같은 시메티딘 고체 투여형태의 필요성이 남아있음이 명백하다.

놀랍게도, 특수한 폴리메타크릴레이트 공중합체의 특수한 양으로 시메티딘을 과립화시켜. 맛이 있고 위에서 우수한 용해 특성을 가지며, 즉 시메티딘을 신속하고 완벽하게 방출하는 과립을 형성한다는 것을 현재 발견했다. 그 과립은 씹는 정제의 제조에 특히 유용하다.

그러므로 첫째 특징으로서, 본 발명은 시메티딘과, 그 시메티딘에 비교하여 2∼20%(w/w)의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성의 메타크릴산에스테르의 공중합체로 이루어진 제약학적 과립을 제공한다.

그 공정합체는 시메티딘과 비교하여 약 5∼15%(w/w)의 양으로 존재해야 하는 것이 바람직하며, 가장 좋기는 약 10%(w/w)의 양으로 존재한 것이다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 형의 공중합체는 담스타트(Darmstadt)의 롬-파마(Rohm-pharma)가 제조하여 시판하는 유드라짓트 이(Eudragit E)이다.

본 발명의 과립의 우수한 맛과 우수한 용해특성외에서, 또다른 잇점은 그것들의 고농도의 설탕을 함유할 필요가 없고 전형적으로는 그 과립은 조립도 설탕을 함유하지 않는 것이다. 그 과립은 본래 시메티딘과 공중합체만으로 구성되는 것이 바람직하다.

본 발명은 과립은 전형적으로, Eudragit E를 적절한 용매 예컨대, 디클로로메탄에 녹인 용액을 시메티딘에 첨가하고 그 결과 혼합물을 혼합시켜 과립을 만드는 습식-과립화 방법에 의하여 제조된다. 그 용매는 과립화 과정과 연이은 건조단계중에 증발에 의하여 없어진다. 그 방법에서 Eudragit E가 과립화제로서 작용한다는 것을 알 수 있다.

대체방법으로 폴리메타크릴레이트 공중합체가 과립화제로서 보다는 피복제로서 사용될 수도 있다. 그 경우에, 시메티딘은 통상적인 형태로, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 통상의 결합제를 사용하여, 과립을 만들 수 있고 그 다음 그 결과 얻은 과립을 공지된 방법에 의하여 폴리베타크릴레이트 공중합체로 피복한다. 그 방법은 과립을 공중합체 용액과 함께 피복 냄비속에 굴리거나 유체 베드 장치내에서 그 과립상에 공중합체 용액을 분무하는 것으로 되어 있다.

바람직하기는 과립은 미세한 분말이 없고 집합체이다. 즉 압착전에 과립을 1.4㎜체를 통하여 통과시키고 0.2㎜체로 유지시킨다.

본 발명의 과립은 특히 씹을 수 있는 정제에 사용하기에 적합하고 그래서 그 과립을 함유한 씹을 수 있는 정제는 바람직한 본 발명의 특징을 나타낸다.

본 발명의 정제는 보통 적어도 75㎎의 시메티딘을 함유하고 있다. 최대로 그 정제는 보통 800㎎이상의 시메티딘을 함유하지 않게되며 바람직하기는 100㎎이나 200㎎의 시메티딘을 함유한다.

본 발명 정제는 또한 수산화물이나 탄산염 제산제를 포함할 수도 있다. 적절한 제산제의 예는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 공동-건조시킨 겔, 예컨대 수산화알루미늄-탄산마그네슘 공동건조시킨 젤을 포함한다. 실제로 제산제의 양은 정제당 5밀리 당량과 30밀리 당량 사이이고 전형적으로는 약 14밀리 당량이다.

그 정제는 또한 당알콜류, 예컨대 락토스, 크실리콜, 솔비톨 및 만니톨과 같은 고체 희석제를 포함할 수도 있다. 추가 감미제가 필요할때에는 예컨대, 정제에 입에 맞는 맛감촉을 주는 암모늄 글리시리지네이트, 소듐사이클라메이트 및 소듐 사카리네이트는 물론 향미료 및 맛 수정제 예컨대 염화나트륨과 콘트라마륨과 정제용 전분을 첨가할 수 있다.

정제는 또한 다른 표준 정제용 부형제 예컨대 교차-결합된 중합붕해제; 특수한 예로서는 교차-결합된 폴리비닐 피톨리돈과 교차-결합된 카복시 메틸 셀룰로즈와 같은 붕해제들을 함유할 수도 있다.

정제가 제산제를 포함할 경우, 바람직하게는 제산제를 예컨대 영국특허출원 제8710965에서 우선권을 주장하는 공동 계류중인 출원 PCT/GB/88/00350에서 설명되고 본 출원서의 실시예 4와 5에서 설명되어 있는 바와 같이 그 제한제를 시메티딘과립과 혼합하기 전에 미리 압착시키거나 과립화 시키는 것이다.

그 과립은 미세 입자와 큰 입자를 제거하기 위해거 채로 칠수 있다. 바람직하게는 과립을 1.4㎜체에 통과시키되 0.2㎜체를 유지시킨다.

제산제는 표준방법에 의하여 미리 압착시키거나 과립화 시킬수 있다.

본 발명의 의하여 제조된 정제는 또 알긴산염을 포함할 수도 있다. 알긴산염의 목적은 역류성 식도염을 예방하기 위하여 위장내용물상에 뜰수 있는 다량의 점질물을 형성하기 위한 것이다.

전형적으로 알긴산염은 알긴산의 형태로 있고 그 경우에 정제는 보통 알긴산과 반응하여 알긴산염과 형성하고 이산화탄소를 방출하도록 중탄산소다와 같은 탄산염을 포함할 수도 없다. 방출된 가스는 분산되어 점질물에 베어들게 되므로 점질물의 제척을 증가시키면서 밀도를 감소시키게 된다.

알긴산은 D-만누론산과 L-글루론산의 잔기로 구성된 폴리우로산이다. 그것은 선택된 헤조로부터 추출된 천연 산물이고, 그래서 조성과 순도에 있어서 약간의 변화를 받게 된다. 여러 가지 등급의 알긴산은 미누론산과 글루론산 단량체의 비율에 변화를 주는데 이용될 수 있다. 높은 글루론산급을 본 발명의 정제에 이용하는 것이 바람직한데, 이는 그것들이 매우 약한 겔을 형성하는 높은 만누론급과는 반대로 산배지내에서 점성의 겔을 형성하기 때문이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 예를들어 설명한 것이다.

* 디클로로 메탄으로 40%w/v용액으로 하여 첨가했다.

실시예 2

실시예1과 2의 제제를 다음과 같이 제조했다.

시메티딘을 디클로로메탄에 Eudragit E100의 용액으로 습윤-과립화시키고 그 결과 생긴 과립을 적절한 건조기에서 건조시킨다음 1.4㎜메쉬 스크린을 통하여 걸렀다. 그 다음 과립을 나머지 성분과 혼합하고 그 결과 생긴 혼합물을 압착하여 정제를 만들었다.

실시예 3

* 15내지 35㎎범위의 스테아린산마그네슘을 사용할 수도 있다.

시메티딘을 디클로로메탄에 Eudragit E200을 녹인 40%w/v용액으로 과립화시켰다. 락토스를 결합제로서 예비겔화시킨 전분을 사용하여 알긴산 절반으로 습윤과립화시켰다. 과립화 후 그 과립을 유체베드건조기나 접시건조기를 사용하여 건조했다. 정제혼합물을 두가지 성분의 과립화 나머지 원료를 함께 구동혼합기나 또다른 적절한 장치에서 혼합시켜서 제조하고 그 결과 얻은 혼합물을 로타리정제기를 사용하여 압착시켰다.

실시예 4

* 염화메틸렌에 녹인 40%w/v의 용액으로 과립화시켜서 시메티딘에 첨가했다. 용매는 공정중에 없어졌다.

** 원료의 효능을 위하여 사용된 양을 조절했다 :

건조시틴 수산화알루미늄겔의 표준양은 117.5㎎/정제 Al₂O₃나 180㎎/ 정제 수산화알미늄(Al₂O₃)과 균등량이다.

공정설명

염화메틸렌에 Eudragit E100을 녹인 40%w/v용액을 시메티딘에 혼합하면서 첨가하고 과립이 형성될때 까지 혼합했다. 그 결과 생긴 과립을 건조한 다음 16메쉬 스크린을 통하여 걸렀다.

수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및 제산제 과립용 기타성분을 12메쉬(1.4㎜) 스크린에 통과시켜 체질하고 함께 혼합시켰다. 그때 생긴 혼합물을 로타리 정제프레스로 압착시켜 그 결과 생긴 콤팩트를 12메쉬 스크린을 사용하여 가루를 쳐냈다.

세미티딘과립, 제산제과립 및 과립의 부형제를 원추형 혼합기에 넣고 충분히 혼합시켰다. 그렇게 만들어진 혼합물을 혼합기에서 꺼내어 적당한 펀치가 부착된 적절한 로타리 정제프레스로 압착시켰다.

실시예 5

* 염화메틸렌에 녹인 40%w/v의 용액으로 과립화시켜 시메티딘에 첨가했다. 용매는 공정중에 없어졌다.

공정설명

시메티딘 예비혼합과립과 제산제 과립을 실시예 1에서 설명된 방법에 따라 제조하였다. 그 다음 시메티딘과립과 제산제 과립을 나머지 성분과 함께 혼합하여 적당한 적제판치와 부착된 로타리 프레스로 압착시켰다.

Claims (9)

1. 시메티딘과 시메티딘에 비하여 2-20%(w/w)의 디메틸아미노메틸 메티크릴레이트와 중성 메타크릴산에 스테르와의 공중합체를 함유한 제약학적 과립.
2. 제1항에 있어서, 공중합체가 시메티딘에 비하여 5 내지 15%(w/w)의 양으로 존재하는 과립.
3. 제2항에 있어서, 공중합체가 10%(w/w)의 양으로 존재하는 과립.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 필수적으로 시메티딘과 공중합체만으로 이루어진 과립.
5. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체가 과립화제 및 결합제로서 작용하고 시메티딘과 혼합되는 과립.
6. 제1항에서 정의된 과립을 함유한 제약학적 고체제형.
7. 제6항에 있어서, 제산제를 추가로 함유하는 제형.
8. 제6항에 있어서, 알긴산염을 추가로 함유하는 제형.
9. 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 씹을 수 있는 정제인 제형.