KR102080023B1 - 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 저함량의 탄산수소나트륨을 포함하며, 우수한 용출률 및 생체이용률을 갖고 고함량의 탄산수소나트륨으로 인해 발생하는 부작용을 감소시킨 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 {Stable pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate}
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 저함량의 탄산수소나트륨을 포함하며, 우수한 용출률 및 생체이용률을 갖고 고함량의 탄산수소나트륨으로 인해 발생하는 부작용을 감소시킨 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
오메프라졸(omeprazole)의 화학명은 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 오메프라졸은 두개의 이성질체, 즉 R-이성질체 및 S-이성질체로 존재한다. S-이성질체가 R-이성질체에 비하여, 치료효과 및 부작용의 면에서 월등하게 우수한 것으로 알려져 있다. 상기 S-이성질체는 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이며, 에스오메프라졸(esomeprazole)로 일반적으로 불리운다.
에스오메프라졸은 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)이다.
오메프라졸, 특히 에스오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉽다는 것이 당업계에 잘 알려져 있으며, 더 구체적으로 pH 값이 3 이하인 수용액 중에서 에스오메프라졸의 분해 반감기는 10분 미만인 것으로 알려져 있다. 따라서, 에스오메프라졸의 분해는 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 수분, 열, 유기 용매 및 빛에 의해서도 영향을 받는다.
따라서, 안정한 에스오메프라졸 제제에 관한 많은 요구가 있었으며, 안정성 문제점을 해결하기 위하여 대한민국특허 제384960호에는 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 펠렛을 제조한 다음, 이를 장용 코팅한 후 부형제를 첨가하여 정제로 제제화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에 의해 제조된 제제는 넥시움®(Nexium®)이라는 상품명으로 현재 시판 중에 있다.
그러나, 넥시움과 같은 장용 코팅정의 경우 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고, 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.
대한민국특허 제1104349호에는 산화마그네슘과 포비돈으로 고체 분산체 제형을 제조함으로써 오메프라졸의 안정성 및 물성의 문제점을 개선한 장용 코팅정 및 캡슐제가 개시되어 있다.
대한민국특허공고 제10-1996-0003605호에는 오메프라졸을 유효성분으로 하고, 안정화 성분으로 베타-시클로덱스트린 및 수산화나트륨을 첨가하여 고체 분산체 제형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 인체에 유해한 수산화나트륨을 사용하는 문제점이 있다. 고체 분산체를 제조하는 과정은 유효성분인 오메프라졸을 용매에 용해시키는 과정을 포함하므로 이 과정 동안 오메프라졸을 안정화시키기 위해 수산화나트륨과 같은 특수한 안정화제를 필요로 한다.
이러한 문제점들을 해결하기 위해서, 대한민국특허 제679767호는 오메프라졸에 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)과 같은 완충제를 사용하는 방법을 개시한다.
그러나, 다량의 탄산수소나트륨을 사용할 경우, 오메프라졸의 효능을 감소시키고 부작용을 유발하는 단점을 가진다. 구체적으로, 다량의 탄산수소나트륨을 투여할 경우 위의 팽창으로 인하여 위중한 환자에게 고통을 가중시킬 수 있고, 탄산수소나트륨의 흡수는 트림을 유발할 수 있는데 트림이 위산의 상향 이동을 유발하여 위식도 역류 질환을 악화시킬 가능성이 있다. 또한, 고혈압 또는 심부전 같은 증상을 갖는 환자들은 고혈압 증상을 유발할 수 있는 나트륨(sodium)의 섭취를 억제해야 하기 때문에, 이러한 증상을 갖는 환자에게 다량의 탄산수소나트륨을 투여하는 것은 적합하지 않다. 또한, 여러가지 합병증을 갖는 환자에게 다량의 탄산수소나트륨의 투여는 대사성 알칼리 혈증을 초래할 위험이 있다. 또한, 위와 뇨의 pH를 변화시키는 완충제는 약물흡수, 분포 및 대사 과정에 영향을 줄 수 있기 때문에, 다량의 탄산수소나트륨을 오메프라졸과 함께 사용하는데 있어, 여러가지 주의가 필요하다.
본 발명자들은 낮은 pH에서 불안정한 오메프라졸의 안정화를 위하여, 탄산수소나트륨을 포함하는 제제를 개발하였다. 위에서의 pH 값을 상승시키기 위해 다량의 탄산수소나트륨을 사용하여야 하는 문제점을 해결하기 위해서, 저함량의 탄산수소나트륨을 사용하면서, 용출률 및 생체이용률이 우수한 약제학적 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
오메프라졸의 거울상이상질체는 S-이성질체 또는 R-이성질체일 수 있으나, S-이성질체인 에스오메프라졸이 바람직하다.
본 발명의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬 등 금속염 또는 암모늄염 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서, 마그네슘염이 바람직하다.
상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함하고, 무정형 또는 결정형일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 오메프라졸 1 중량에 대하여 탄산수소나트륨 15 내지 50중량을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 40 중량을 포함할 수 있다.
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 오메프라졸 중량 기준으로 20mg 또는 40mg을 포함하고, 탄산수소나트륨 600 내지 1000mg을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
탄산수소나트륨 함량이 600mg 이상일 때 위액의 pH를 중성의 환경으로 만들어 오메프라졸의 분해 등을 억제할 수 있으며, 1,000mg 이상일 때 위액의 pH 변화가 거의 없다.
바람직하게, 상기 탄산수소나트륨은 700 내지 900mg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 800mg일 수 있다.
본 발명은 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물은 에스오메프라졸 중량 기준으로 20mg 또는 40mg을 포함하고 탄산수소나트륨 800mg을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 제제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 경구용 고형제제, 구체적으로는 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개선된 안정성을 가지며, 소량의 탄산수소나트륨을 포함함으로써 우수한 용출률 및 생체이용률를 갖고 부작용이 감소하는 효과를 갖는다.
도 1은 pH에 따른 에스오메프라졸 및 오메프라졸 함량의 분석결과를 나타낸다.
도 2는 탄산수소나트륨 용량에 따른 인공위액의 pH를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과를 나타낸다.
도 4는 시험약과 대조약에 대한 에스오메프라졸의 혈중농도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 시험약과 대조약을 각각 단회투여 및 반복투여한 후 위에서의 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예1]
탄산수소나트륨을 포함하는 에스오메프라졸 정제의 제조
에스오메프라졸과 탄산수소나트륨을 포함하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다.
1. 1차 코팅
정제수와 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해시킨 다음, 아르기닌, 시메티콘, 정제수, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물(22.3 mg; 에스오메프라졸 함량 기준 20.00mg), 산화마그네슘 및 탤크를 넣어 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립 코팅기에 구형 백당을 넣고 상기 코팅액을 분무하여 1차 펠렛을 제조하였다.
2. 2차 코팅
정제수에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트 및 라우릴황산나트륨을 넣고 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립 코팅기에 상기 1차 코팅물을 넣고, 코팅액을 분무하여 2차 펠렛을 제조하였다.
3. 혼합 및 타정
혼합기에 상기 2차 펠렛, 탄산수소나트륨(800 mg), 코포비돈 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하고 과립을 제조하였다. 제조한 과립을 타정하였다.
4. 3차 코팅
정제수에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 적색산화철, 흑색산화철, 및 황색산화철을 넣어 코팅액을 제조하였다. 코팅기에 상기 타정물을 넣고 코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 최종 코팅 정제를 수득하였다.
[비교예1]
탄산수소나트륨을 포함하지 않는 에스오메프라졸 정제의 제조
탄산수소나트륨을 포함하는 않은 에스오메프라졸 정제를 하기 방법으로 제조하였다
1. 1차 코팅
정제수와 히드록시프로필셀룰로오스을 넣어 용해시킨 다음, 아르기닌, 시메티콘, 정제수, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물, 산화마그네슘 및 탤크를 넣어 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립 코팅기에 구형 백당을 넣고 상기 코팅액을 분무하여 1차 펠렛을 제조하였다.
2. 2차 코팅
정제수에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트 및 라우릴황산나트륨을 넣고 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립 코팅기에 상기 1차 코팅물을 넣고, 코팅액을 분무하여 2차 펠렛을 제조하였다.
3. 혼합 및 타정
혼합기에 상기 2차 펠렛, 유당, 미결정셀룰로오스, 코포비돈 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 다음, 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하고 과립을 제조하였다. 상기 과립을 타정하였다.
4. 3차 코팅
정제수에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 적색산화철, 흑색산화철, 및 황색산화철을 넣어 코팅액을 제조하였다. 코팅기에 상기 타정물을 넣고 코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 최종 코팅 정제를 수득하였다.
[시험예 1]
pH따른 에스오메프라졸 및 오메프라졸의 안정성 시험
완충 용액 100 mL에 20 mg/mL 농도의 에스오메프라졸 및 오메프라졸 용액 2 mL를 각각 첨가한 후, pH에 따른 함량을 분석하였으며, 분석방법은 다음과 같다.
<분석방법>
가) 검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장 : 280 nm)
나) 칼럼 : Inertsil C8-3(4.6 × 150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
다) 주입량 : 20 ㎕
라) 유량 : 1.5 mL/분
마) 칼럼온도 : 40℃ 부근의 일정 온도
바) 샘플온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
사) 분석시간 : 6 분
아) 이동상 : pH 7.6 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (65 : 35)
상기 pH 7.6 완충액은 인산수소나트륨일수화물 (NaH2PO4ㆍH2O) 0.725 g 및 인산수소이나트륨무수물 (Na2HPO4) 4.472 g을 달아 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 녹인 다음, 표선한 액 250 mL를 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 다음 인산으로 pH 7.6이 되도록 조정한 액임
상기 분석 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
5분 10분 15분 30분 45분 60분 120분
pH
4.0		 S-omeprazole 64.1 31.0 15.9 6.9 1.7 0.9 0.1
Omeprazole 57.2 29.4 15.3 6.7 1.6 0.8 0.1
pH
6.0		 S-omeprazole 74.4 72.8 71.0 68.9 66.3 63.6 54.9
Omeprazole 74.9 74.2 71.7 69.6 65.4 64.1 55.1
pH
6.8		 S-omeprazole 95.6 90.8 90.5 89.7 88.9 88.3 86.2
Omeprazole 91.5 90.5 89.9 89.8 88.8 88.3 85.5
pH
7.0		 S-omeprazole 99.6 99.0 99.3 98.9 98.7 98.1 96.8
Omeprazole 100.5 99.0 98.9 98.2 97.9 97.5 95.8
pH
7.3		 S-omeprazole 100.1 100.1 100.0 100.0 100.0 100.0 99.90
Omeprazole 99.8 100.0 99.9 99.8 99.8 99.8 99.86
pH
7.5		 S-omeprazole 99.4 99.3 99.2 99.1 99.3 99.1 98.2
Omeprazole 100.5 99.7 99.7 99.4 99.2 98.9 98.2
pH
8.0		 S-omeprazole - - 101.1 100.9 100.7 100.7 100.0
Omeprazole - - 99.7 99.6 99.5 99.5 98.6
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, pH 7.0 이상일 때 에스오메프라졸 및 오메프라졸이 최소 2시간 안정성을 나타내는 것을 확인하였다.
[시험예 2]
탄산수소나트륨 용량에 따른 인공위액의 pH 확인시험
탄산수소나트륨 함유량을 설정하기 위하여, 약물방출 조건 및 위액 조건을 다음과 같이 설정하였다. 구체적으로, 1) 공복의 위액량은 일반적으로 20 내지 50 mL 이며, 2) 위액분비량은 약 2 L/day (약 83 mL/hr)이며, 3) 약물(제제)과 반응하는 위액의 총 양은 약 200 mL로 가정하며, 4) 약물을 복용시 물과 함께 복용하며, 이때의 물의 양은 200 mL로 하였다.
따라서, 인공위액 200mL에 정제수 200mL를 넣은 용액(37℃)에 탄산수소나트륨 용량을 변경하면서 pH를 측정하였으며, 측정 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
탄산수소나트륨
(mg)		 500 600 700 800 900 1,000 1,100 1,200 1,300
pH 5.77 6.51 7.30 7.30 7.31 7.37 7.38 7.38 7.40
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 탄산수소나트륨의 용량이 증가함에 따라 pH의 값이 상승하였으며, 탄산수소나트륨 1,000 mg 이상에서는 pH가 거의 변화하지 않는 것을 확인하였다.
또한, 인공위액 200mL를 중화시켜 중성의 pH를 나타낼 수 있는 탄산수소나트륨의 양은 최소 600mg 이상임을 확인하였다.
[시험예 3]
탄산수소나트륨 유무에 따른 제제의 용출시험
실시예 1 및 비교예 1의 제제에 대해서, 용출시험을 수행하였으며, 용출시험 및 분석 조건은 다음과 같다.
<용출시험 조건>
1) 용출법 : 대한민국약전 제3법(Flow Through Cell법)
2) 용출액 : pH 1.2 → pH 4.0
3) 용출온도 : 37 ± 0.5℃
4) 유속 : 2mL/min
5) 시험시간 : pH 1.2(15분) → pH 4.0(15분)
<분석 조건>
1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 302 nm)
2) 칼럼 : Capcell Pak C18(4.6 × 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 주입량 : 20 μL
4) 유량 : 1.0 mL/분
5) 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정 온도
6) 샘플온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
7) 이동상 : 아세토니트릴, pH 7.3 완충액 및 물의 혼합액 (350 : 500 : 150)
pH 7.3 완충액은 1 mol/L 인산이수소나트륨 용액 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 용액 60 mL를 각각 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 액임
상기 용출시험 결과를 표 3 및 도 3에 나타내었다.
용출률 실시예 1
(검액 면적)		 실시예 1*
농도(ng/mL)		 비교예 1
(검액 면적)		 비교예 1*
농도(ng/mL)
5분 4,462,741 798.50 22,929 4.10
10분 3,696,359 661.38 8,566 1.53
15분 3,074,658 550.14 4,585 0.82
20분 1,954,877 349.78 2,185 0.39
25분 1,189,882 212.90 835 0.15
30분 786,910 140.80 9,793 1.75

* 실시예 1 및 비교예 1의 농도는 검액 면적값을 표준액 면적값(약 1,400,000)으로 환산한 값임.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 탄산수소나트륨을 포함하지 않는 비교예 1의 용출률은 매우 낮아 거의 용출되지 않는 것을 확인할 수 있다. 반면, 탄산수소나트륨을 포함하는 실시예 1의 용출률은 비교예 1의 용출률에 비해서 우수한 용출률을 나타내고, 투여 5분 후 가장 높은 융출률을 나타내어 신속하게 용출되는 것을 확인하였다.
[시험예 4]
에스오메프라졸의 혈중농도
시험약(실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 복합정제) 및 대조약(시판중인 넥시움정 20mg)을 공복시 1일 1회 7일간 반복투여한 후, 시간에 따른 혈중 에스오메프라졸의 혈중농도값 변화 및 AUC 값을 하기 표 4 및 도 4에 나타내었다.
AUC (h·ng/mL)
대조약 시험약
2578.09 2802.25
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 시험약은 대조약 보다 더 우수한 AUC 값을 나타내었다.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 시험약은 장용성 제제인 대조약과 비교하여 투여후 즉각적으로 용출 및 흡수되어 높은 혈중농도를 나타내는 것을 확인하였다. 질환의 특성상 투여후 즉각적인 치료효과를 나타내는 것이 중요하기 때문에, 시험약이 대조약 보다 월등하게 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
시험약은 대조약과 비교하여 2시간까지 더 높은 혈중농도를 나타내고, 2시간 이후부터는 유사한 혈중농도를 나타내어, 우수한 생체이용율을 갖는 것을 알 수 있다.
[시험예 5]
위에서의 pH 변화
시험약(실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 복합정제) 및 대조약(시판중인 넥시움정 20mg)에 대하여, 단회투여 및 7일 반복투여후 위에서의 pH 변화를 측정하였다. 투여 후 24시간 동안 관찰된 gastric pH 중 pH≤4를 유지하는 시간을 측정하여 그 결과를 표 5 및 도 5에 나타내었다.
위산감소분율(%) 시험약 대조약
Baseline 80% 80%
단회투여 43.20% 44.49%
반복투여 30.07% 29.84%
대조약 및 시험약을 투여한 경우, baseline에 비해 단회 투여시 gastric pH가 4 이하를 유지하는 시간이 약 80%에서 각각 44.49% 및 43.20%로 감소하였다. 반복 투여시 대조약과 시험약은 각각 29.84%, 30.07%로 나타났다. 따라서, gastric pH가 4 이하를 유지하는 시간이 baseline, 단회, 반복 투여시 모두 유사한 것을 확인하였다.
결국, 본 발명의 제제는 장용성 제제와 비교하여, 초기 약물의 방출, 흡수 및 혈중농도가 높아 우수한 생체이용율 및 위산 관련 질환의 치료 효과를 나타낸다.

Claims (8)

  1. 에스오메프라졸 마그네슘염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 정제에 있어서,
    상기 에스오메프라졸 마그네슘염은 에스오메프라졸 중량 기준으로 20mg 또는 40mg을 포함하고,
    상기 탄산수소나트륨은 800mg을 포함하고,
    상기 에스오메프라졸 마그네슘염은 펠렛 또는 과립의 형태이며,
    상기 펠렛 또는 과립은 탄산수소나트륨을 포함하지 않으며 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 마그네슘염이 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 삭제
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  5. 삭제
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  8. 삭제
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