CZ291476B6 - N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents

N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ291476B6
CZ291476B6 CZ19963470A CZ347096A CZ291476B6 CZ 291476 B6 CZ291476 B6 CZ 291476B6 CZ 19963470 A CZ19963470 A CZ 19963470A CZ 347096 A CZ347096 A CZ 347096A CZ 291476 B6 CZ291476 B6 CZ 291476B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
compound
phenylquinoline
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
CZ19963470A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ347096A3 (en
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A. filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Publication of CZ347096A3 publication Critical patent/CZ347096A3/cs
Publication of CZ291476B6 publication Critical patent/CZ291476B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Je pops n N-(.alfa.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, jeho soli a solv ty, farmaceutick² prost°edek, kter² obsahuje takovou slou eninu, tato slou enina pro pou it k l en a/nebo profylaxi plicn ch chorob, poruch k e a sv d n , neurogenn ch z n t a poruch centr ln ho nervov ho syst mu, poruch projevuj c ch se k°e emi, epilepsie, ren ln ch poruch, mo ov inkontinence, o n ch z n t , bolest zp soben²ch z n ty, poruch v² ivy, alergick rinitidy, neurodegenerativn ch poruch, psori zy, Hustingtonovy choroby nebo deprese, jako i pou it takov slou eniny pro v²robu l iva pro v²Üe uveden l en a/nebo profylaxi.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu, jeho soli a solvátu, farmaceutického prostředku, který obsahuje takovou sloučeninu, dále této sloučeniny pro použití k léčení a/nebo profylaxi plicních chorob, poruch kůže svědění, neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému, poruch projevujících se křečemi, epilepsie, renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy, alergické rinitidy, neurodegenerativních poruch, psoriázy, Hustingtonovy choroby nebo deprese, jakož i použití takové sloučeniny pro výrobu léčiva pro výše uvedené léčení a/nebo profylaxi.
Dosavadní stav techniky
Savčí peptid neurokinin (NB) náleží k peptidové skupině tachykininů (TK), která také zahrnuje substanci P (SP) a neurokinin A (NKA). Farmakologický a molekulárně biologický důkazy ukazují na existenci tří subtypů tachykininového receptoru (NKi, NK2 a NK3) a na to, že se neurokinin B přednostně váže k NK3 receptoru, třebaže toto vázání také bylo zjištěno u dalších dvou receptorů s nižší afinitou [Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 22 až 93 (1993)].
Selektivní antagonisté peptidového NK3 receptoru jsou známí (Drapeau, Regul. Pept., 31, 125 až 135 (1990)) a výsledky zkoumání s agonisty peptidového NK3 receptoru ukazují, že neurokinin B, s aktivujícím NK3 receptorem, má klíčovou úlohu v modulaci neurálního přísunu do dýchacích cest, kůže, míchy a nigro-striatální dráhy [Meyrs a Undem, J. Phisiol., 470, 665 až 679 (1993), Counture a kol., Regul. peptides, 46, 426 až 429 (1993), Mccarson a Krause, J. Neurosci., 14(2). 712 až 720 (1994), Arenas a kol., J. Neurosci., 11.2332 až 2338 (1991)].
Povaha známých antagonistů podobných peptidů však způsobuje, že jsou pravděpodobně příliš labilní z metabolického hlediska, než aby sloužily jako praktické terapeutické přípravky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid nebo jeho sůl nebo solvát.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve sloučenině, kterou je (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin—4—karboxamid nebo jeho sůl nebo solvát.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některou ze sloučenin vymezených výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Předmětem tohoto vynálezu dále je některá ze sloučenin vymezených výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, pro použití k léčení a/nebo profylaxi plicních chorob, poruch kůže a svědění, neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému, poruch projevujících se křečemi, epilepsie, renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy, alergické rinitidy, neurogenerativních poruch, psoriázy, Hustingtonovy choroby nebo deprese.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití některé ze sloučenin vymezených výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi plicních
-1 CZ 291476 B6 chorob, poruch kůže a svědění, neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému, poruch projevujících se křečemi, epilepsie, renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy, alergické rinitidy, neurodegenerativních poruch, psoriázy, Hustingtonovy choroby nebo deprese.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Původci tohoto vynálezu nyní nalezli novou sloučeninu, která je selektivním antagonistou nepeptidového NK3 a která je mnohem stabilnější z metabolického hlediska než známé antagonisty peptidového NK3 receptorů a má potenciální terapeutické použití pro ošetření plicních chorob (astma, chronická obstruktivní pulmonámí choroba -COPD-, hyperreaktivita dýchacích cest a kašel), poruch kůže a svědění (například atropická dermatitida, místní edém kůže a robur), neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému (Parkinsonova choroba, poruchy pohybového ústrojí, stavy úzkosti a psychózy). Tyto poruchy a choroby se zde dále označují též jako primární poruchy.
Nový NK3 antagonista podle tohoto vynálezu má také potenciální terapeutické použití při ošetřování poruch projevujících se křečemi (například epilepsie), renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy (inhibice příjmu potravin), alergické rinitidy, neurodegenerativních poruch (například Alzheimerovy choroby), psoriázy, Hustingtonovy choroby a depresí. Tyto poruchy a choroby se zde dále označují také jako sekundární poruchy.
Sloučenina podle tohoto vynálezu a její soli nebo solváty jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě v čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se mimo jiné rozumí farmaceuticky přijatelná úroveň čistoty, vylučující normální farmaceutické přísady, jako jsou ředidla a nosné látky a nezahrnující látky, které jsou považovány toxické, při obvyklé úrovni dávky.
V podstatě čistá forma bude obvykle obsahovat alespoň 50 % (s vyloučením normálních farmaceutických přísad), výhodně 75 %, výhodněji 90 % a obzvláště výhodně 95 % takové sloučeniny nebo její soli nebo solvátu. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou formou je krystalická forma a tato forma se zahrnuje do farmaceutického prostředku. V případě solí a solvátů přídavné ionty a rozpouštědla jako obsažené části musí být také netoxické.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, vzniklé s kyselinami obvyklými ve farmacii, jako je například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina askorbová a kyselina methansulfonová.
Příklady farmaceuticky přijatelných solvátů sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují hydráty.
Sloučenina podle tohoto vynálezu může mít asymetrické centrum, a proto se může vyskytovat ve více než jedné stereochemické formě. Vynález je také rozšířen na všechny takové formy a jejich směsi, včetně racemátů.
Způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu, zde dále označované jako sloučenina vzorce I, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce ΠΙ
Et (III)
-2CZ 291476 B6 ve kterém
Et znamená ethyl, nechá reagovat se sloučeninou vzorce Π
COOH OH (II) Ph ve kterém
Ph znamená fenyl, nebo jejím aktivním derivátem, za vzniku sloučeniny vzorce I
a popřípadě se potom připraví sůl a/nebo solvát získané sloučeniny vzorce I.
Vhodné aktivní deriváty sloučenin obecného vzorce Π jsou halogenidy kyselin (výhodně chloridy), azidy kyselin nebo anhydridy kyselin. Jiným vhodným derivátem je smíšený anhydrid vzniklý z kyseliny a alkyl-chlorformiátu. Ještě jiným vhodným derivátem je aktivovaný ester, jako je kyanmethylester, thiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrothiofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, N-hydroxypiperidinester, N-hydroxysukcinimidester, N-hydroxybenzotriazolester, nebo karboxyskupiny mohou být aktivovány za použití karbodiimidu nebo N,N'-karbonyldiimidazolu.
Například při běžných metodách, dobře známých odborníkovi v oboru, se sloučeniny obecného vzorce ΙΠ mohou kondenzovat
a) s chloridem kyseliny v přítomnosti anorganické nebo organické báze ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), za teploty v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně v rozmezí od -10 do 20 °C).
b) s kyselinou v přítomnost vhodného kondenzačního činidla, jako například N,N'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), nebo N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu a N-hydroxybenzotriazolu (HOBT), k maximalizaci výtěžků a dosažení racemizačního procesu (Synthetis, 453, 1972) v aprotickém rozpouštědle jako ve směsi acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THF) v poměru od 1:9 do 7:3, za teploty v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně v rozmezí od -10 do 25 °C).
c) se smíšeným anhydridem připraveným in šitu z kyseliny a alkyl-chlorformiátu (například isopropyl-chlorformiátu) ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně v rozmezí od -20 do 20 °C).
Je třeba si uvědomit, že popřípadě získaná odlišná sloučenina se může převést na sloučeninu vzorce I vzájemnou konverzí vhodných substituentů. Takové způsoby jsou odborníkovi v oboru dobře známé.
-3CZ 291476 B6
Specifický způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu je popsán v příkladech provedení vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se může převést na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnou organickou nebo minerální kyselinou.
Solváty sloučeniny podle tohoto vynálezu může vzniknout krystalizací nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla. Například hydráty mohou vzniknout krystalizací nebo rekrystalizací z vhodných roztoků v organických rozpouštědlech, které obsahují vodu.
Také soli nebo solváty sloučeniny podle toho vynálezu, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Proto takové solí a solváty také tvoří část tohoto vynálezu.
Aktivita sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou anatagonisty NK3 receptorů při normalizovaných testech ukazuje, že sloučenina má potenciální terapeutickou použitelnost při ošetřování jak primárních, tak sekundárních poruch uvedených zde výše. Zjištění, že antagonisty NK3 receptorů mají potenciální terapeutickou použitelnost při ošetřování sekundárních poruch je nové a tak je umožněno použití takového antagonisty pro ošetřování sekundárních poruch. Vynález poskytuje použití antagonisty NK3 receptorů pro přípravu léčiva k ošetřování libovolných sekundárních poruch.
Tento vynález rovněž poskytuje výše některou z uvedených sloučenin nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití jako aktivní terapeutickou substanci.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravit smísením sloučeniny podle tohoto vynálezu s vhodnou nosnou látkou. Tyto prostředky mohou obsahovat ředidla, pojivá, plniva, látky napomáhající rozpadu, ochucovadla, barviva, maziva nebo konzervační látky, jak je obvyklé.
Výhodně jsou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky a ve formě uzpůsobené k použití v lékařské nebo veterinární oblasti. Například takové farmaceutické prostředky mohou být v balené formě, doprovázené psaným nebo tištěným návodem k použití, jako přípravky pro ošetřování uvedených stavů.
Vhodné dávkové rozmezí pro sloučeniny podle tohoto vynálezu závisí na sloučenině, která se má použít, a na stavu pacienta. Mimo jiné také bude záviset na vztahu mezi sílou absorbovatelnosti, četností podání a k tomu zvolenou cestou.
Sloučenina nebo farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány pro podání libovolnou cestou a jsou výhodně ve formě dávkové jednotky nebo ve formě, která se může lidskému pacientovi podávat samotná v jediné dávce. S výhodou je farmaceutický prostředek vhodný pro orální, rektální, lokální, parenterální, intravenózní nebo intramuskulámí podání. Farmaceutický prostředky mohou být určeny k tomu, aby poskytovaly pomalé uvolňování účinné složky.
Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě tablet, kapslí, sašet, v lékovkách, jako prášky, granule, pastilky, rekonstituované prášky nebo kapalné přípravky, jako jsou například roztoky nebo suspenze, nebo ve formě čípků.
Prostředky vhodné například k orálnímu podání mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako je například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky pro tablety, jako je například stearát hořečnatý, látky napomáhající rozpadu,
-4CZ 291476 B6 jako je například škrob, polyvinýlpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelné přípravky způsobující tuhnutí, jako je laurylsulfát sodný.
Tuhé prostředky se mohou získat obvyklými způsoby míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované mísící operace se mohou používat k distribuci aktivní složky v celém prostředku, za použití velikých množství plniva. Pokud je prostředek ve formě tablet, prášků nebo pastilek, může se použít libovolná nosná látka pro přípravu tuhých farmaceutických prostředků, jako je například stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, obzvláště mohou být povlečeny enterálním povlakem. Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě kapslí, například želatinových kapslí, které obsahují sloučeninu, je-li to žádoucí, s nosnou látkou nebo jinými pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky pro orální podání jako kapaliny mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být přítomny jako suchá látka, pro rekonstituci s vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgační přípravky, například lecitin, monooleát sorbitanu nebo arabská guma, vodné nebo nevodné pomocné prostředky, mezi které se zahrnují jedlé oleje, například mandlový olej, fřakcionovaný kokosový olej, olejové estery, například estery glycerinu nebo propylenglykol, ethylalkohol, glycerin, voda nebo normální fyziologický roztok, konzervační přípravky, například methyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a pokud je to žádoucí, obvyklá ochucovadla nebo barviva.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat neorální cestou. Podle rutinních farmaceutických postupů se farmaceutické prostředky mohou připravit například k rektálnímu podání jako čípky. Farmaceutické prostředky se mohou také zpracovávat pro podání v injektovatelné formě na vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze ve farmaceuticky přijatelných kapalinách, například ve sterilní vodě zbavené pyrogenních látek nebo ve farmaceuticky přijatelných olejích nebo ve směsích kapalin. Kapalina může obsahovat bakteriostatické přípravky, antioxidanty nebo jiné konzervační látky, pufřy nebo soluty pro dosažení roztoku isotonického s krví, zahušťovadla, suspendační přípravky nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady. Takové formy budou přítomny v jednotkové dávkové formě, jako jsou ampule nebo zařízení pro jedinou injekci, nebo ve formách pro větší počet dávek, jako jsou láhvičky, ze kterých se příslušná dávka může natáhnout, nebo v tuhých formách nebo koncentrátech, které se mohou používat pro přípravu injekčně zaveditelných přípravků.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou podávat inhalačně, nasální nebo orální cestou. Takové podání se může provádět s rozstřikovacími přípravky, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu a vhodnou nosnou látku, popřípadě suspendovanou například v uhlovodíkovém propelentu.
Výhodné sprejové přípravky obsahují částice mikronizované sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním přípravkem, aby se zabránilo sedimentaci suspendovaných částic. Výhodně je velikost částic sloučeniny od přibližně 2 do zhruba 10 pm.
Další způsob podání sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje transdermální uvolňování za použití přípravků, které tvoří náplasti na kůži. Výhodné přípravky obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu dispergovanou v pojivu citlivém na tlak, které přilne ke kůži a přitom dovoluje sloučenině, aby difundovala z pojivá kůží a tak byla dodávána pacientovi. Pro konstantní rychlost perkutánní absorpce se mohou používat pojívá citlivá na tlak, která jsou známá v oboru, jako je například přírodní kaučuk nebo silikon.
-5CZ 291476 B6
Jak již bylo uvedeno výše, účinná dávka sloučeniny závisí na použité zvláštní sloučenině, stavu pacienta a četnosti podání a k tomu zvolené cestě. Jednotková dávka bude obsahovat od 20 do 1000 mg účinné sloučeniny a výhodně bude obsahovat od 30 do 500 mg této sloučeniny, obzvláště 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg této účinné sloučeniny. Farmaceutické prostředky se mohou podávat jednou nebo několikrát za den, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně, přičemž celková denní dávka pro dospělého jedince o hmotnosti 70 kg bude obvykle v rozmezí od 100 do 3000 mg. Podle jiného provedení, dávková jednotka bude obsahovat od 2 do 20 mg aktivní sloučeniny a bude podávána násobně, pokud je to žádoucí, aby se zavedla přesná denní dávka.
Pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají v souladu s tímto vynálezem, nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Způsob léčení a/nebo profylaxe stavů způsobených primárními a sekundárními poruchami u savců, zvláště u lidí spočívá v tom, že se savci, potřebujícími takové léčení a/nebo profylaxi, podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Způsob léčení a/nebo profylaxe stavů způsobených sekundárními poruchami u savců, obzvláště u lidí spočívá vtom, že se savci, zvláště člověku, potřebujícímu takové léčení a/nebo profylaxi, podává účinné množství antagonisty NK3 receptorů.
Aktivita sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako NK3 ligandů, se stanoví na základě její schopnosti inhibovat vázání radioaktivně značených NK3 ligandů, [l25I]-[Me-Phe7]-NKB nebo [3HJ— senktidu, k NK3 receptorům morčete nebo člověka [Renzetti a kol., Neuropeptide, 18, 104 až 114 (1991), Buell a kol., FEBS, 299 (1), 94 až 95 (1992), Chung a kol., Biochem. Biophys. Res. Commnun., 198 (3), 967 až 972 (1994)]. Použité testy vázání dovolují stanovení koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí ke snížení 50 % specifického vázání [125I]-[Me-Phe7]-NKB nebo [3H]-senktidu k NK3 receptorům za rovnovážných podmínek (IC50). Test vázání poskytuje pro testovanou sloučeninu střední hodnotu IC50 z oddělených experimentů, které jsou prováděny násobně. Sloučenina podle tohoto vynálezu má hodnotu K, 4,8 mM (n = 3). NK3 antagonistická aktivita sloučeniny podle tohoto vynálezu se stanovuje na základě její schopnosti inhibovat kontrakci vyvolanou senktidem na ileu morčete [Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 996 až 1 000 (1990)], na izolovaném stavěcím svalu duhovky králíka [Halí a kol., Eur. J. Pharmacol., 199, 9 až 14 (1991)] a podle uvolnění zprostředkovaného Ca+t^ uNK3 receptorů člověka [Mochizuki a kol., J. Biol. Chem., 269. 9651 až 9658 (1994)]. Funkční testování in vitro morčete a králíka poskytne pro každou testovanou sloučeninu střední Kb hodnotu ze tří až osmi oddělených experimentů, kde Kb je koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je vyžadována pro dvojnásobný posun směrem vpravo na křivce koncentrace a odezvy u senktidu. Funkční test lidského receptorů dovoluje stanovit koncentraci sloučeniny vyžadované ke snížení uvolňování Ca** o 50 % (hodnota IC50) vyvolaného NKB agonistou. Při tomto testu se sloučenina podle tohoto vynálezu chovají jako antagonisty. Terapeutická síla sloučeniny podle tohoto vynálezu při ošetřování stavů se může stanovit za použití modelů chorob na hlodavcích.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené popisy ilustrují přípravu meziproduktů, zatímco příklady slouží k ilustraci přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
-6CZ 291476 B6
Popis 1
Způsob přípravy chloridu kyseliny 2-fenylchinolin-4-karboxylové
11,7 ml (136,3 mmol) oxalylchloridu se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu -10 °C a do roztoku se po částech vnese 20 g (80,2 mmol) komerčně dostupné kyseliny 2-fenylchinolm—4-karboxylové. Reakční směs se nechá za teploty místnosti přes noc a potom se odpaří dosucha. Tak se dostane 22 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se použije bez dalšího čištění.
C16HiqC1NO
Molekulová hmotnost = 267,76.
Popis 2
Způsob přípravy kyseliny 7-methoxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové g (28,2 mmol) 6-methoxyisatinu, 4 ml (33,8 mmol) acetofenonu a 5,2 g (92,6 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí v 22,9 ml absolutního ethanolu a suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 42 hodin. Po ochlazení reakční směsi se k ní přidá 50 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml diethyletheru. Ledově chladná vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové a sraženina zachycená filtrací se promyje vodou. Získaná tuhá látka se vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku a dostane se 7,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C17H13NO3
Teplota tání = 226 až 228 °C.
Molekulová hmotnost = 279,30.
Elementární analýza (%):
vypočteno: C,73,11, H,4,69, N,5,01, nalezeno: C,72,07, H,4,59, N,4,90.
IČ (KBr): 3420, 1630 cm’1.
Popis 3
Způsob přípravy chloridu kyseliny 7-methoxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové
2,8 ml (32,3 mmol) oxalylchloridu se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se kněmu 6g (19,0 mmol) kyseliny 7-methoxy-2-fenylchinolin-4karboxylové. Reakční směs se ponechá přes noc za teploty místnosti a potom se odpaří dosucha. Dostane se 7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se použije bez dalšího čištění.
C17H12C1NO2
Molekulová hmotnost = 297,74.
-7CZ 291476 B6
Popis 4
Způsob přípravy hydrojodidu kyseliny 7-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové
1,5 g (5,4 mmol) kyseliny 7-methoxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové se přidá po částech k 50 ml 57% vodné kyseliny jodovodíkové. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a intenzivně míchá po dobu 5 hodin a potom se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Dostane se 2,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
CieHnNOs-HI
Molekulová hmotnost = 393,17.
IČ (KBr): 3120, 1650, 1620 cm-1.
Popis 5
Způsob přípravy kyseliny 2-(2-thienyI)chinolin-4-karboxylové g (34,0 mmol) isatinu, 4,4 ml (40,8 mmol) 2-acetylthiofenu a 6,3 g (112,2 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 40 ml absolutním ethanolu a vzniklá suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16hodin. Po ochlazení reakční směsi se kní přidá 50ml vody a roztok se extrahuje 50 ml diethyletheru. Ledově chladná vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové a sraženina zachycená filtrací se promyje vodou. Získaná surová látka se vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku a trituruje ethylacetátem. Dostane se 4,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C14H9NO2S
Teplota tání = 181 až 183 °C.
Molekulární hmotnost = 255,29.
IČ (KBr): 1620 cm-1.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,22 (m, 1H).
Popis 6
Způsob přípravy kyseliny 2-(2-furyl)chinolin-4-karboxylové
5g (34,0 mmol) isatinu, 4 ml (40,8 mmol) 2-acetylfuranu a 6,3 g (112,2 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 40,9 ml absolutního ethanolu a vzniklá suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení reakční směsi se k ní přidá 50 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml diethyletheru. Ledově chladná vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové a sraženina zachycená filtrací se promyje vodou. Získaná surová látka se vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku a dostane se 8,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
CI4H9NO3
Molekulová hmotnost = 239,23.
-8CZ 291476 B6
Popis 7
Způsob přípravy chloridu kyseliny 2-(2-furyl)chinolin-4-karboxylové
5,2 ml (60,4 mmol) oxalylchloridu se rozpustí v 70 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se k němu po částech 8,5 g (35,5 mmol) kyseliny 2-(2-furyl)chinolin-4karboxylové. Reakční směs se nechá přes noc za teploty místnosti a potom se odpaří dosucha. Dostane se 9,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se použije bez dalšího čištění.
Ci4H8C1NO2
Molekulová hmotnost = 257,78.
Příklad 1
Způsob přípravy (R, S)-N-[a-(methoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu
2,0 g (8,0 mmol) kyseliny 2-fenylchinolin-4-karboxylové, se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 130 ml suchého tetrahydrofuranu a 100 ml acetonitrilu. 2,0 g (9,9 mmol) hydrochloridu (D,L)-methylfenylglycinátu a 1,5 ml (10,7 mmol) triethylaminu se přidá k reakční směsi ochlazené na teplotu 5 °C. K reakční směsi se přikape 2,5 g (12,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpuštěného v 10 ml suchého dichlormethanu, a vzniklý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vše se potom po dobu 5 hodin a poté ponechá přes noc.
Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a potom promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha. Dostane se 6,0 g surové látky, která se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ponechá přes noc. Tak se vysráží určité množství dicyklohexylmočoviny, která se odfiltruje. Roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek podrobí velmi rychlé chromatografíi na silikagelu o rozměru částic 0,038 až 0,066 mm, při eluování směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2, která obsahuje 0,5 % hydroxidu amonného. Získaná surová látka se trituruje horkým diisopropyletherem, filtruje, promyje a vysuší. Dostane se 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C25H20N2O3
Teplota tání = 170 až 172 °C.
Molekulová hmotnost = 396,45.
Elementární analýza (%):
vypočteno: C,75,74, H,5,09, N,7,07, nalezeno: C,75,88, H,5,12, N,7,06.
IČ (nujol): 3240,1750,1670 cm’1.
300 MHz'H-NMR (DMSO-dé): δ 9,72 (d, 1H), 8,28 (dd, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,47-7,37 (m, 3H), 5,78 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
MS (El, zdroj 200 °C, 70 V, 200 mA): 396 (M+), 337, 232, 204.
-9CZ 291476 B6
Příklad 2
Způsob přípravy (+)-(S)-N-[a-(methoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolin-4—karboxamidu
2,0 g (8,0 mmol) kyseliny 2-fenylchinolin-4-karboxylové se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 70 ml suchého tetrahydrofuranu a 30 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 1,7 g (8,4 mmol) hydrochloridu (L)-methylfenylglycinátu, 1,1 ml (9,9 mmol) N-methylmorfolinu a 2,1 g (15,5 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přikape 1,85 g (9,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpuštěného 10 v 10 ml dichlormethanu, roztok se udržuje za teploty 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny a potom za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a roztok se odpaří dosucha za teploty místnosti. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu 15 sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, odpaří dosucha za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ponechá přes noc. Vysráží se určité množství dicyklohexylmočoviny, která se odfiltruje.
Roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku a dostane se 2,6 g surové látky, která se trituruje 20 petroletherem, filtruje, promyje diisopropyletherem a potom rekiystaluje ze 70 ml isopropylalkoholu na 1,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C25H20N2O3
Teplota tání = 180 až 181 °C.
Molekulová hmotnost = 396,45.
IČ (nujol): 3300,1750, 1640 cm-1.
[a]D 20 = +42,0 (c =· 0,5, methanol).
1 H-NMR a MS spektra jsou identická s hodnotami z příkladu 1.
Příklad 3
Sloučenina podle tohoto vynálezu vzorce I se syntetizuje z příslušných reakčních činidel dále označených vzorcem Π a vzorcem ΙΠ, jak jsou znázorněny v tabulce, a přitom se postupuje způsobem syntézy popsaným v příkladu 2. Výtěžek reakce je vypočítán pro čistou, ale 40 nerekrystalovanou látku. Analytické a spektroskopické hodnoty pro tuto sloučeninu jsou též shrnuty do dále zařazené tabulky.
Tabulka
(Π) (ΠΙ) (I) Stereochemie Molekulový vzorec Molek. hmotn. Výtěžek (%) t.t. (°C) (rekryst. rozpouš.) [«Jo20 (c=l, MeOH)
COOH ©X Íl ^νΛ Ph (S) C25H22N2O2 382,47 66 122-125 (iPr2O) -28,4 (c=0,5)
-10CZ 291476 B6
Elementární analýza (%) IČ (KBr) (cm-1) MS (El, zdroj 200 °C, 70 eV, 200 μΑ)
vyp. C,78,51, H,5,80, N7,33 3370,1625, 1525 nal. C,78,49, H,5,84, N,7,26 382(M+ ), 264, 247, 219
‘H NMR (300 MHz, DMSO), 303 K
9,80 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,61-7,42 (m, 8H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H) 5,06 (dt, 1H), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, 3H)

Claims (5)

1. N-(a-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid nebo jeho sůl nebo solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin4-karboxamid nebo jeho sůl nebo solvát.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, pro použití k léčení a/nebo profylaxi plicních chorob, poruch kůže a svědění, neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému, poruch projevujících se křečemi, epilepsie, renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy, alergické rinitidy, neurodegenerativních poruch, psoriázy, Hustingtonovy choroby nebo deprese.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi plicních chorob, poruch kůže a svědění, neurogenních zánětů a poruch centrálního nervového systému, poruch projevujících se křečemi, epilepsie, renálních poruch, močové inkontinence, očních zánětů, bolestí způsobených záněty, poruch výživy, alergické rinitidy, neurodegenerativních poruch, psoriázy, Hustingtonovy choroby nebo deprese.
CZ19963470A 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití CZ291476B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ347096A3 CZ347096A3 (en) 1997-10-15
CZ291476B6 true CZ291476B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26331143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963470A CZ291476B6 (cs) 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6608083B1 (cs)
EP (2) EP0804419B1 (cs)
JP (5) JP3664492B2 (cs)
KR (1) KR100316571B1 (cs)
CN (3) CN1092642C (cs)
AP (1) AP578A (cs)
AR (1) AR037069A2 (cs)
AT (2) ATE273959T1 (cs)
AU (1) AU699319B2 (cs)
BG (2) BG64004B1 (cs)
BR (1) BR9507788A (cs)
CA (1) CA2191352C (cs)
CZ (1) CZ291476B6 (cs)
DE (2) DE69533408T2 (cs)
DK (1) DK0804419T3 (cs)
DZ (1) DZ1889A1 (cs)
ES (2) ES2227769T3 (cs)
FI (2) FI115052B (cs)
HK (2) HK1003884A1 (cs)
HU (1) HU226535B1 (cs)
IL (1) IL113844A (cs)
MA (1) MA23560A1 (cs)
MX (1) MX9605903A (cs)
MY (1) MY129596A (cs)
NO (2) NO307783B1 (cs)
NZ (1) NZ287442A (cs)
OA (1) OA10592A (cs)
PL (2) PL186075B1 (cs)
PT (2) PT940391E (cs)
RO (1) RO114445B1 (cs)
SA (1) SA95160290B1 (cs)
SK (2) SK282721B6 (cs)
TW (2) TW427977B (cs)
UA (1) UA51623C2 (cs)
WO (1) WO1995032948A1 (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ287442A (en) * 1994-05-27 1998-05-27 Smithkline Beecham Spa 4-substituted quinoline derivatives; medicaments; use as an nk3 receptor antagonist
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
US6277862B1 (en) * 1995-11-24 2001-08-21 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives
WO1998041506A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CA2291111A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Giuseppe Arnaldo Maria Giardina Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
AR021354A1 (es) * 1998-11-20 2002-07-17 Smithkline Beecham Spa Procedimiento para la preparacion de un compuesto derivado de quinolina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
WO2000043008A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
US7037922B1 (en) * 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
CA2368455A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001276556A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004525184A (ja) * 2001-04-11 2004-08-19 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしての３−置換キノリン−４−カルボキサミド誘導体
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
WO2004002484A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ホスホジエステラーゼ阻害剤
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005061544A2 (en) 2003-12-22 2005-07-07 Glaxo Group Limited Nogo-a neutralising immunoglobulins for treatment of neurological diseases
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
JP2007530591A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 双極性障害を治療するための、ｎｋ３アンタゴニストの使用
DE602005005033T2 (de) * 2004-03-30 2009-03-19 Smithkline Beecham Corp. Sprühgetrocknete pharmazeutische zusammensetzungen
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080016591A (ko) * 2005-06-03 2008-02-21 아스트라제네카 아베 Ｎｋ3 길항제로서의 퀴놀린 유도체
US20080194622A1 (en) * 2005-06-23 2008-08-14 Astrazeneca Ab Quinoline 3-Sulfonate Esters as Nk3 Receptor Modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
EP1915363A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators
CN101268052A (zh) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200804288A (en) * 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
CN101374849A (zh) * 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
WO2007086799A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Amide substituted quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
AU2008228067B2 (en) 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
JP2010536872A (ja) * 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
KR20110026429A (ko) * 2008-06-23 2011-03-15 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
MX2011004034A (es) 2008-10-20 2011-05-10 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
EP2986293A1 (en) 2013-04-19 2016-02-24 Astrazeneca AB A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
JP2018512404A (ja) 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
MX2017012720A (es) * 2015-05-18 2018-02-09 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas duales de receptores de neurocinina-1 (nk-1) / neurocinina-3 (nk-3) para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
JP7107963B2 (ja) * 2017-04-10 2022-07-27 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換されたｎ－アリールエチル－２－アリールキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
WO2020101017A1 (ja) * 2018-11-15 2020-05-22 国立大学法人九州大学 Ｉｌ－３１介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
EP0449565B1 (en) * 1990-03-26 1997-05-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Photosensitive material for electrophotography
US5482967A (en) * 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
NZ287442A (en) 1994-05-27 1998-05-27 Smithkline Beecham Spa 4-substituted quinoline derivatives; medicaments; use as an nk3 receptor antagonist
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
TW427977B (en) 2001-04-01
US7482458B2 (en) 2009-01-27
SK151496A3 (en) 1997-07-09
IL113844A0 (en) 1995-08-31
AP578A (en) 1997-03-26
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
FI115052B (fi) 2005-02-28
PT804419E (pt) 2003-12-31
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
FI990268A (fi) 1999-02-10
BG101008A (en) 1997-08-29
NO965036D0 (no) 1996-11-26
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
US20030236281A1 (en) 2003-12-25
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
MY129596A (en) 2007-04-30
NO965036L (no) 1997-01-24
AU2616495A (en) 1995-12-21
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
PL317381A1 (en) 1997-04-01
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
HUT76286A (en) 1997-07-28
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
CN1156451A (zh) 1997-08-06
NZ287442A (en) 1998-05-27
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
US6608083B1 (en) 2003-08-19
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
SA95160290A (ar) 2005-12-03
CN1428145A (zh) 2003-07-09
SK4799A3 (en) 1999-06-11
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
NO307783B1 (no) 2000-05-29
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
CN1092642C (zh) 2002-10-16
US5811553A (en) 1998-09-22
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
FI119721B (fi) 2009-02-27
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
NO991813D0 (no) 1999-04-16
CA2191352C (en) 2001-01-30
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
NO326714B1 (no) 2009-02-02
FI964712A (fi) 1997-01-23
BG103181A (bg) 1999-09-30
TW533199B (en) 2003-05-21
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
MX9605903A (es) 1998-08-30
OA10592A (en) 2002-08-27
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
NO991813L (no) 1997-01-24
BR9507788A (pt) 1997-09-23
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
CN1276211A (zh) 2000-12-13
HU226535B1 (en) 2009-03-30
IL113844A (en) 2005-05-17
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
AR037069A2 (es) 2004-10-20
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291476B6 (cs) N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
ES2200080T3 (es) Derivados de quinolina que tienen propiedades antagonistas de neuroquininas 3.
US6277862B1 (en) Quinoline derivatives
ITMI941466A1 (it) Uso di derivati di chinolina
ES2254688T3 (es) Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.
SK159299A3 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
CZ158198A3 (cs) Soli chinolinových derivátů, které jsou antagonisty NK3, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a použití
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
WO1995024395A1 (en) Quinoline derivatives as immunomodulators
AU757836B2 (en) Quinoline derivatives
ITMI950494A1 (it) Derivati chinolinici
Luca et al. PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION
ITMI950495A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI961689A1 (it) Derivati chinolinici
NZ500371A (en) NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists
AU5784501A (en) Quinoline derivatives as tachykinin NK3 receptor antagonists
AU1031797A (en) Quinoline derivatives
PL188872B1 (pl) Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NK3 tachykininy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090523