CZ158198A3

CZ158198A3 - Soli chinolinových derivátů, které jsou antagonisty NK3, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a použití

Info

Publication number: CZ158198A3
Application number: CZ981581A
Authority: CZ
Inventors: Giuseppe Arnaldo Maria Giardina; Carlo Farina; Mario Grugni; Luca Francesco Raveglia
Original assignee: Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date: 1995-11-24
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 1998-10-14
Also published as: US20020077335A1; IL124352A0; HUP9903584A3; WO1997019928A1; AU1031997A; TR199800925T2; DE69626416D1; ZA969812B; GB9524137D0; EP0876348B1; NO310866B1; KR19990071599A; MX9804106A; HUP9903584A2; NO982332D0; CN1207728A; AR004970A1; CA2238312A1; NZ323389A; PL326927A1

Description

Soli chinolinových derivátů, které jsou antagonisty NK3, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, zejména solí derivátů chinolinu, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických kompozicí obsahujících tyto sloučeniny a použití takových sloučenin a kompozicí v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Savčí peptid neurokinin B (NKB) patří do rodiny peptidů tachykininu (TK), která také zahrnuje substanci P (SP) a neurokinin A (NKA). Farmakologické a molekulární biologické důkazy ukazují na existenci tří subtypú tachikininového receptoru (ΝΚχ, NK₂, NK₃) a NKB se váže přednostně na NK3 receptor, i když rozpozná také další dva receptory s nižší afinitou (Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)).

Selektivní peptidické antagonisty receptoru NK3 jsou známé (Drapeau, Regul. Pept., 31, 125-135 (1990)), a nalezení peptidických agonistů receptoru NK3 předpokládá, že NKB, aktivací NK3 receptoru, hraje klíčovou roli v modulaci neurálního vstupu do dýchacích cest, kůže, míchy a nigro-striatálních drah (Myers a Undem, J. Phisiol., 470, 665-679 (1993); Counture a kol., Regul. Peptides, 46, 426-429 (1993); Mccarson a Krause, J. Neurosci., 14(2), 712-720 (1994); Arenas a kol., J.

Neurosci., 11, 2332-2338 (1991)).

• · • ·

Avšak povaha podobná peptidům známých antagonistů je činí pravděpodobně velice labilními z hlediska metabolismu, než aby sloužily jako praktické terapeutické přípravky.

Mezinárodni patentová přihláška PCT/EP95/02000 popisuje některé deriváty chinolinu a popisuje mimo jiné přípravu chinolinů a jejich použití v medicíně. Zjištění obsažená v PCT (EP95/02000 jsou relevantní k předloženému patentu pouze na základě článku 54(3) Evropské patentové smlouvy.

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu nyní objevili některé nové soli chinolinových derivátů sloučenin z PCT/EP95/02000. Nové soli jsou selektivní, nepetidické antagonisty NK3, které jsou mnohem stabilnější z hlediska metabolismu, než jsou známé peptidické antagonisty receptoru NK3, a mají možné terapeutické využití při léčení plicních poruch (astma, chronická obstruktivní pulmonální choroba - CODP-, dýchací hyperaktivita, kašel), chorob kůže a svěděni (například atopická dermatitida a kožní pupen a zarudnutí), neurogenních zánětů a poruch CNS (Parkinsonova nemoc, poruchy pohyblivosti, úzkost psychóza). Tyto poruchy jsou dále označovány jako primární poruchy.

Nové antagonisty NK3 podle předloženého vynálezu mají rovněž možné terapeutické využití při léčení konvulzivních poruch (například epilepsie), ledvino-vých poruch, inkontinence moči, očních zánětů, bolestivých zánětů, « ·

poruch v přijímání potravy (inhibice přijmu potravy), alergické rýmy, neurodegenerativnich poruch (například Alzheimerovy nemoci), lupénky, Huntingtonovy nemoci a deprese (dále budou označovány jako sekundární poruchy).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci a léčení poruch centrální nervové soustavy, jako je schizofrenie; neurodegenerativnich poruch, jako je demence související s AIDS, senilní demence Alzheimerova typu a Downův syndrom; demyelinizačních nemocí, jako roztroušená skleróza a jiné neuropatologické poruchy, jako je diabetická nebo periferální neuropatie, neuropatie související s AIDS, chemoterapií indukovaná neuropatie a neuralgie; respiračních nemocí, jako je bronchopneumonie a bronchospasma; zánětlivých nemocí, jako jsou zánětlivé střevní choroby, fibrozitida, osteoartritida, revmatická artritida; alergií, jako je ekzem očních spoj ivkový kožních a rýma; chorob, katar chorob, a j iné je přecitlivělostí, jako je otrava břečťanem; oční spojivky, jarní ictivitis) a podobné; kontaktní dermatitida, dermatitidy; návykových stresem způsobených jako je záně (vernal conj jako je ekzématoidní alkoholismus;

reflexivní sympatetické dystrofie jako kopřivkové poruch, jako somatických poruch;

je syndrom rameno/ruka; dystymických poruch; protikladných imunologických reakcí, jako je odhojení trans-plantovaných tkání, a poruch týkajících se zvýšení nebo snížení imunity, jako je systémová lupus erythematodes; gastronintestinálních (GI) poruch a nemocí GI traktu, jako jsou poruchy spojené s nervovým řízením vnitřních orgánů, jako je vředovitá kolitida, Crohnova nemoc,; poruch funkce měchýře; nemocí vaziva a kolagenu, jako je sklerodermie a eozinofilní fasciolóza; poruch krevního • · • · · ·

průtoku způsobených vazodilatací a vazospastickými nemocemi, jako je angína, migréna a Reynaudova choroba; bolesti nebo nocicepce, například které jsou vlastní nebo jsou spojené s některými z předchozích stavů, zejména přenos bolesti v migréně (dále označované jako další poruchy).

Předložený vynález poskytuje formu soli sloučeniny obecného vzorce (I) (dále bude označovaná jako sůl podle vynálezu):

(D nebo její solváty, kde

Ar je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo C5_ 7cykloalkandienylová skupina, nebo popřípadě jednotlivá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina, která má aromatický charakter, obsahující od 5 do 12 atomů v kruhu a obsahující do čtyř heteroatomů v každém kruhu, vybraných z S, 0, N;

R je přímý nebo nebo větvený C]__galkyl, ¢3-7 cykloalkyl, C4_7cykloalkylalkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo fenyl-Ci-galkyl, a popřípadě substituovaný pětičlenný • · · · • 9 heteroaromatický kruh obsahující do čtyř atomů vybraných z 0 a N, hydroxy-C]._galkyl, amino-C^galkyl, Ci_galkylaminoalkyl, di-C]__galkylaminoalkyl, Cj._gacylaminoalkyl, C]._g alkoxyalkyl, C]._galkylkarbonyl, karboxyskupina, C]__g alkoxykarbonyl, Ci_galkoxykarbonylCi_galkyl, aminokarbony 1, Ci_galkylaminokarbonyl, di-C]__g alkylaminókarbonyl, halogen-C]._galkyl; nebo je skupina vzorce -(CH2)p- pokud cyklizuje na Ar, kde p je 2 nebo 3;

R]_ a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle vodík nebo přímý nebo větvený C]._ galkyl, nebo společně tvoří skupinu vzorce -(CH2)_n-/ v níž n znamená 3, 4 nebo 5; nebo

R]_ společně s R tvoří skupinu vzorce -(CH2)q-, v niž q je 2, 3, 4 nebo 5,

R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle vodík, přímý nebo větvený C]__galkyl, C]__galkenyl, aryl, C]._galkoxyskupína, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, ^cl-6 alkoxykarbonyl,trifluoromethyl, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, aminoskupina, mono- a di-C]._g alkylaminoskupina, skupina vzorce -0 ((¾) _r-NT2, v němž r je 2, 3 nebo 4 a

T je vodík nebo Ci_galkyl nebo « » • ·

tvoři se sousedním dusíkem skupinu

v níž V a V_x jsou nezávisle vodík nebo kyslík a u je 0, 1 nebo 2;

skupinu vzorce -(OCH2)_S~OW, v níž s je 2, 3 nebo 4 a

W je vodík nebo C]__galkyl;

hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; s až čtyřmi R3 substituenty přítomnými v chinolinovém jádru;

nebo R4 je skupina -(CH2)t /když cyklizuje na R5 jako aryl, kde t j e 1, 2 nebo 3 ;

R5 je větvený nebo přímý C]__galkyl, C3_7cykloalkyl, C4_7cykloalkylalkyl, popřípadě substituovaný aryl, nebo popřípadě substituovaná jednotlivá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina, která t · • · « ♦ má aromatický charakter, obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku a obsahuje do čtyř heteroatomů v nebo na každém kruhu vybraných z S, 0, N;

X je 0, S, nebo N-CsN;

charakterizované tím, že sůl obsahuje sloučeninu vzorce (I v anionické formě a kation tvořící sůl.

Výhodně je sůl sloučeninou obecného vzorce (A):

(A) kde t je celé číslo 1, 2 nebo 3;

M^t+ je kation soli; a

S^t_ je anion poskytnutý příslušnou sloučeninou výše vymezeného obecného vzorce (I), nebo jde o její solvát.

Výhodně kationty M^t+ poskytující sůl zahrnují ionty kovu a organické kationty, zejména farmaceuticky přijatelné ionty kovu a organické kationty.

Výhodně farmaceuticky přijatelné ionty kovu zahrnují ty ionty, které poskytuje hliník, alkalické kovy, jako je lithium, sodík nebo draslík, a kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík.

Výhodně farmaceuticky přijatelné organické kationty zahrnuji amonné nebo substituované amonné ionty, například

ionty odvozené- od nižších alkylaminů, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminů jako je 2-hydroxy-ethylamin, bis (2hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminů, jako je bicyklo-hexylamin, nebo tvořené s prokainem, dibenzyl-piperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabietyl-aminem, N,N'-bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin, chinin nebo chinolin.

Konkrétním kationtem M^t+ poskytujícím sůl je ion alkalického kovu, například sodný ion.

Vhodnou sloučeninou obecného vzorce (A) je sloučenina, která je schopná tvořit anion S^^- a přednostně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (A), které obsahují části kyseliny, například ty, které obsahují karboxyskupinu a/nebo fenolickou hydroxyskupinu.

Výhodně t je 1 nebo 2, například 1.

Konkrétní veličiny pro substituenty sloučeniny obecného vzorce (I) jsou uvedeny dále. Je zřejmé, že jakákoliv vhodná sloučenina obecného vzorce (I), obsahující tyto substituenty, bude charakterizována tím, že je schopná tvořit anion S^t_.

Tedy:

Příklady Ar jsou fenyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, Ci-g alkoxyskupinou nebo Cj__g alkylem. Příkladem halogenu jsou chlor a fluor, příkladem Ci-6 alkoxyskupiny je methoxyskupina a příkladem Ci_6^alky^luje methyl.

• · • · · ·

Příklady Ar jako heterocyklické skupiny jsou thienyl a pyridyl.

Příklady Ar jako C5_7cykloalkdienylové skupiny je cyklohexadienyl.

Příklady R jsou následující:

Ci-galkyl: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, heptyl;

fenylC]__galkyl: benzyl;

hydroxyCi-galkyl: -CH2OH, -CH2CH2OH, CH(Me)OH; aminoC]__galkyl: -CH2NH2;

di-C]__galkylaminoalkyl: -CH2NMe2;

Ci-galkoxylalkyl: CI^OMe;

C]__galkylkarbonyl: COMe;

C]__§alkoxykarbonyl: COOMe;

C]__6alkoxykarbonylC]__galkyl: CL^COOMe;

C]__galkylaminokarbonyl: CONHMe; di-Ci-galkylaminokarbonyl: C0NMe2< CO-(1-pyrrolidinyl); halogen-Ci-galkyl: trifluoromethyl;

-(CHpJp- když cyklizuje na Ar:

Příkladem R]_ a R2 jako C]__galkylu je methyl; příkladem R]_ dohromady s R tvořícím skupinu vzorce “(CHpjq- je spirocyklopentan.

Příklady R3 a R4 jsou methyl, ethyl, n-propyl, nbutyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, chlor, • ·

fluor, brom, acetyloxyskupina, 2-(dimethylamino)ethoxyskupina, 2-(ftalimido)ethoxyskupina, aminoethoxyskupina, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupina, ftalimidoskupina, dimethylaminopropoxyskupina, dimethylaminoacetylaminoskupina, acetylaminoskupina, dimethylaminomethyl a fenyl.

Příklady R5 jsou cyklohexyl, fenyl popřípadě substituovaný, jak je definováno u Ar výše; příklady R = jako heterocyklické skupiny jsou furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, benzofuryl a pyridyl.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, v nichž:

Ar je fenyl, popřípadě substituovaný C]__galkylem nebo halogenem; thienyl nebo C5_7cykloalkdienylová skupina;

R je Ci-galkyl, Ci_galkoxykarbonyl, C]__galkylkarbonyl, hydroxyC]__galkyl;

R]_ a R2 jsou každý vodík nebo C]__galkyl;

R3 je vodík, hydroxyskupina, halogen, C]__g alkoxyskupina, Ci-galkyl;

R4 je vodík, Ci-galkyl, C]__galkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, halogen, aminoalkoxy-skupina, mono- nebo di-alkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkyl, ftalimidoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina;

R5 je fenyl, thienyl, furyl, pyrryl a thiazolyl.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, v nichž:

• ·

Ar je fenyl, 2-chlorofenyl, 2-thienyl nebe cyklohexadienyl;

R je methyl, ethyl, n-propyl, -COOMe, -COMe;

^R1 ^{a r}2 j^sou každý vodík nebo methyl;

R3 je vodík, methoxyskupina nebo hydroxyskupina;

R4 je vodík, methyl, ethyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, chlor, brom, dimethylaminoethoxyskupina, 2-(ftalimido)ethoxyskupina, aminoethoxyskupina, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupina, dimethylaminopropoxyskupina, dimethylaminoacetylaminoskupina, acetylaminoskupina a dimethylaminomethyl;

^r5 je fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrryl, 2-thiazolyl a 3-thienyl; a

X je kyslík.

Výhodnou podskupinou sloučenin v rozsahu obecného vzorce (I) uvedeného výše je obecný vzorec (Ia):

v němž:

R, ^r2, ^r3 a ^r4 jsou definovány stejně jako u obecného vzorce (I), a

Y a Z, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý Ar, jak je definováno u obecného vzorce (I).

• ·

• · - - -Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (Ia) jsou sloučeniny obecného vzorce (Ib), v němž skupina R je orientovaná směrem dolů a H směrem nahoru:

R, ^H

R.

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich solváty jsou přednostně ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se míní, mimo jiné farmaceuticky přijatelná úroveň čistoty bez normálních farmaceutických přísad, jako jsou ředidla a nosiče, a bez jakéhokoliv materiálu, který je považován za toxický při normálních dávkových hladinách.

Konkrétní sloučeninou je (S)-(-)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxamid.

V podstatě čistá forma obvykle obsahuje alespoň 50 i (vyjma běžných farmaceutických přísad), výhodně 75 %, ještě výhodněji 90 % a nejvýhodněji 95 % soli podle vynálezu nebo jejího solvátu.

Jednou výhodnou farmaceuticky přijatelnou formou je krystalická forma, zahrnující takovou formu ve farmaceutické kompozici. V případě solí a solvátů musí být přidané iontové a rozpouštědlové podíly také netoxické.

• · • · • ·

Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty.

Příklady farmaceuticky přijatelných solvátů soli podle vynálezu zahrnuji hydráty, jako jsou seskvi-hydráty.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou mít alespoň jedno asymetrické centrum a tudíž mohou existovat ve více než jedné stereoisomerni formě. Sloučeniny obecného vzorce (A) zahrnují všechny takové jejich formy a jejich směsi, včetně racemátů.

Vynález také předkládá způsob přípravy soli podle vynálezu, nebo jejích solvátů, kdy tento postup zahrnuje smísení zdroje S^t_ aniontů a zdroje kationtů Pitvořících sůl; a potom, pokud je to požadováno, přípravu solvátů takto vytvořené soli podle vynálezu.

Vhodné podmínky pro přípravu soli vzorce (A) zahrnují běžné postupy tvorby soli, zvláštní použité podmínky jsou závislé na konkrétní povaze vybraných iontů poskytujících sůl, konkrétně na zdroji S^t_.

Obvykle se zdroj st~ iontů a zdroj kationtů M^t+tvořícího sůl smísí v alkanolu, výhodně alkanolu obsahujícím vodu, při libovolné teplotě zajišťující vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené teplotě, jako je teplota v rozmezí od 25 do 50 °C, například 40 °C.

• · ···· ·· ·· ·· ··

9 · ···· · · ·

9 9 · · · · · · · · • · ··· ·· ·· ···· • 9 · · ···· ··

Když je kationtem M^t+ poskytujícím sůl kovový ion, je výhodně zdrojem M^⁺ hydroxid kovu, například hydroxid sodný pro sloučeninu, kde M^⁺ je sodík.

Vhodnými alkanoly jsou Cj__3alkanoly, například methanol.

Pokud je rozpouštědlem alkanol, může obsahovat do 25 % objemových, obvykleji do 10 % objemových, vody.

Obvykle se roztok zdroje kationtů M^t+ poskytujících sůl ve vodě smísí s roztokem příslušné sloučeniny vzorce obecného (I) v alkanolu.

Výsledný produkt se může získat běžnými postupy krystalizace/rekrystalizace.

Běžně krystaluje produkt z reakčního rozpouštědla. Rekrystalizace se běžně provádí pomocí alternativního rozpouštědla, jako je toluen nebo isopropanol nebo jejich směsí.

Vhodným zdrojem S*^1- iontů je sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje karboxyskupinu a/nebo fenolovou hydroxyskupinu.

Sloučenina obecného vzorce (I) může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (III):

(III) • * • ♦ · · • ·

kde

.'1, R'2 a Ar' jsou R,	R_lz R₂	a Ar,	j ak	j sou
definovány u obecného	vzorce	(I) ,	nebo	skupina nebo
atom konvertibilní s	R, R]_,	R₂ a	Ar,

se sloučeninou obecného vzorce (II)

(II) kde

R'3, ^r'4z R's ^a X'jsou R3, R₄, R5 a X, jak jsou definovány u obecného vzorce (I), nebo skupina konvertibilní s R3, R₄, R5 a X, nebo jejím aktivním derivátem, za vzniku sloučeniny vzorce (Ic)

(Ic) •4 4444 • Φ • Φ

a popřípadě následným provedením jednoho nebo více z následujících kroků:

(a) kde R', R']_ až R'5, Ar'a X' jsou jiné než R, R]_ až R5, Ar a X, přeměnou kteréhokoliv z R', R']_ až R'5,

Ar' a X' na R, Rj_ až R5, Ar a X za získání sloučeniny obecného vzorce (I), (b) kde R', R']_ až R'5, Ar'a X' jsou R, R]_ až R5, Ar a X, přeměnou kteréhokoliv z R, Rj_ až R5, Ar a X na jiné R, R]_ až R5, Ar a X za získání sloučeniny obecného vzorce (I), (c) vytvoření soli a/nebo solvátu ze získané sloučeniny obecného vzorce (Ic).

Vhodnými aktivními deriváty sloučenin vzorce (II) jsou halogenidy kyseliny (přednostně chloridy), azidy kyseliny nebo anhydridy kyselin. Jiným vhodným derivátem je směsný anhydrid vytvořený mezi kyselinou a alkylchlorformiátem; jiným vhodný derivátem je aktivovaný ester jako je kyanmethylester, thiofenyl-ester, p-nitrofenylester, 2,4,6trichlorfenylester, pentachlorofenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, Nhydroxypiperidinylester, N-hydroxysukcinimidester, Nhydroxybenzotriazolylester; nebo může být karboxyskupina aktivovaná použitím karbodiimidu nebo N,N'karbonyldiimidazolu.

·· ···· • ·

Například při standardních postupech běžně známých pro odborníka ze stavu techniky může být sloučenina obecného vzorce (III) kondenzována:

(a) s halogenidem kyseliny za přítomnosti anorganické nebo organické báze ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF) při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně v rozmezí od -10 do 20 °C) , (b) s kyselinou za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo karbodiimid, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-dimethylamino-propyl-N'-ethylkarbodiimid a Nhydroxybenzotriazol (HOBT), aby se maximalizovaly výtěžky a zabránilo se racemizačním postupům (Synthesis, 453, 1972), v aprotickém rozpouštědle, jako je směs acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THF) v poměru od 1:9 do 7:3 při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně v rozmezí od -10 do 25 °C) (viz schéma 1)

Schéma 1

(II)

R’ i ² COOMe η'^ν^

R·, DCC, HOBT (III)

MeCN/THF 3:7

0-20’C

(lc) • · (c) se směsným anhydridem vytvořeným in šitu z kyseliny a alkyl- (například isopropyl-)chlorformiátu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (výhodně od -20 do 20 °C) .

Dá se předpokládat, že sloučenina obecného vzorce (Ic) může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I), nebo může být jedna sloučenina obecného vzorce (I) přeměněna na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) vzájemnou konverzí vhodných substituentů. Proto jsou určité sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ic) vhodnými meziprodukty při přípravě dalších sloučenin podle předloženého vynálezu.

Například R'2 může být vodík a může být konvertován na R2 ve významu alkylové skupiny, například methyl, běžnými amidalkylačními postupy (Žabičky, The chemistry of amides; Interscience, Londýn (1970), str. 749). Když X' je kyslík, může být konvertován na X značící síru standardními činidly tvoříenými thioamidem, jako je P2S5 {Chem. Rev., 61, 45, (1961) nebo Angew. Chem., 78, 517 (1966) nebo Lawessonovým činidlem (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)). Když Ar' nebo R'5 je methoxyskupinou substituovaný fenyl, může být přeměněn na jiný Ar' nebo R'5 značící hydroxyskupinou substituovaný fenyl standardními demethylačními postupy pomocí Lewisových kyselin, jako je bromid boritý (Synthesis, 249, 1983) nebo minerálních kyselin, jako je kyselina bromovodíková nebo jodovodíková. Když je R alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonyl, muže být přeměněn na jiný R, jako je ethoxykarbonyl, transesterifikací s příslušným alkoholem při teplotě v rozmezí od 20 do 120 °C, kyselém nebo zásaditém karboxyskupina hydrolýzou v prostředí, aminokarbony1, • · alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokaronyl transamidaci s amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem v methanolu jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 10 do 120 °C, popřípadě za přítomnosti katalytického množství NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033 (1987)) nebo použitím trimethylhliníku (Me₃Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, (1977)), hydroxymethyl selektivní redukcí hydridem kovu, jako je redukce lithiumtetrahydro-boridem (Tetrahedron, 35, 567 (1979)) nebo redukcí natriumtetrahydroboridem v THF+MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948 (1984) nebo Synth. Commun., 12, 463 (1982)), alkylkarbonyl vytvořením acylchloridu a následnou reakcí s alkylmagneziumhalogenidy v THF jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 do 30 °C (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) nebo s halogenidy alkylkadmia nebo dialkylkadmia za přítomnosti MgC12 nebo LÍCI (J. Org. Chem., 47, 2590 (1982)). Jiná skupina, kde R' jako je methoxykarbonyl, může být přeměněna na substituovaný heteroaromatický kruh, jako je oxadiazol (J. Med. Chem., 34, 2726 (1991)).

Schéma 2 shrnuje některé z výše popsaných postupu konverze sloučeniny obecného vzorce (Ic) nebo (I), kde X' je kyslík, R' je COOMe, Ar'a R'i až R'5 jsou stejné jako u obecného vzorce (I), na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) ·

Schéma 2 • · • · · ·

Λ · • ·

Solváty sloučenin vzorce (I) se mohou tvořit krystalizací nebo rekrystalizací z příslušného rozpouštědla.

Například hydráty se mohou tvořit krystalizací nebo rekrystalizací z vodných roztoků nebo roztoků organických rozpouštědel obsahujících vodu.

Jak již bylo uvedeno drive, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve více než jedné stereoisomerní formě a postupy zde popsané mohou poskytovat racemáty stejně jako

enantiomerně čisté formy. Aby se získaly čisté enantiomery, reagují se příslušné enantiomerně čisté primární nebo sekundární aminy obecného vzorce (Illd) nebo (lile)

R' (Illd) díle) se sloučeninami obecného vzorce (II) , za vzniku sloučenin obecného vzorce (I'd) nebo (I'e)

(I'd) (I'e)

Sloučeniny obecného vzorce (I'd) nebo (I'e) mohou býo dále přeměněny na sloučeniny obecného vzorce (Id) nebo ;ie. postupy konverze, jak byly zmíněny dříve:

Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin známými postupy.

Například sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík a R'3, R'4 a R'5 jsou vodík, popsal v Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582 (1882) a Pfitzinger, J. Prakt.

Chem., 56, 293 (1897); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3, R'4 jsou vodík a R'5 je 2pyridyl, popsal Risaliti, Ric. Scient., 28, 561 (1958);

sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3 a R'4 jsou vodík a R'5 je o-, m- a p-chlorfenyl, ofluorfenyl a 3,4-dichlorofenyl, je posána v Brown a kol., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; sloučenina vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3, R'4 jsou vodík a R'5 je pmethoxyfenyl, popsal Ciusa a Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64 (1914); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3, R'4 jsou vodík a R'5 je mtrifluormethylfenyl, popsal Shargier a Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963); sloučeninu obecného vzorce (II), • ·

v niž X' je kyslík, R'₃ a R'4 jsou vodík a R'5 je pfluorfenyl, popsal Bu Hoi a kol., Rec. Trav. Chim., 68, 781 (1949); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'₃ a R'4 jsou vodík a R'5 je p-methylfenyl, popsal Prevost a kol., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 924 (1964); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3 a R'4 jsou vodík a R'5 je p-bromfenyl, popsal Nicolai a kol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1922);

sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'4 a R'5 jsou vodík a R'3 je 6-methyl, popsal Buchmann a Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718 (1946); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'4 a R'5 jsou vodík a R'3 je 8-nitroskupina, popsal Buchmann a kol., J. Am. Chem. Soc., 69, 380 (1947); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'4 je vodík, R'3 je

6-chloro-, R'5 je p-chlorofenyl, popsal Lutz a kol., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813 (1946); sloučeninu obecného vzorce (II), v níž X' je kyslík, R'3 a R'4 jsou vodík a R'5 je 2-thiazolyl, je popsána v evropské patentové přihlášce EP 112 776; sloučeninu obecného vzorce (II), v nichž X' je kyslík, R'3 je 8-trifluormethyl, R'4 je vodík a R'5 jsou fenyl, o- a p- fluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, pmethoxyfenyl, popsal Nicolai a kol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992); sloučeninu obecného vzorce (II), v nichž X' je kyslík, R'3 je 6-brom, R'4 je vodík a R'5 jsou fenyl nebo p-fluorfenyl, popsal Nikolai a kol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992), další sloučeniny obecného vzorce (II) jsou popsány v německém zveřejňovacím spisu č.

721 222 a v evropské patentové přihlášce EP 384 313.

Sloučeniny obecného vzorce (III), (Illd) a (Hle) jsou komerčně dostupné sloučeniny, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin známými postupy (například sloučeniny • · obecného vzorce (III), v nichž R'je alkoxykarbonyl, Rú a R'2 jsou vodík a Ar' je definován pro sloučeniny obecného vzorce (I), jsou popsány v Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199 (1936)).

Účinnost sloučenin obecného vzorce (A) jako antagonistů NK3 receptoru ve standardních testech ukazuje, že jsou potenciálně terapeuticky využitelné při léčení poruch popsaných zde výše.

Předložený vynález také poskytuje sůl podle vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, pro použití jako účinné terapeutické látky.

Předložený vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sůl podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přija-telný nosič.

Předložený vynález také předkládá použití soli podle vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, pro výrobu léčiva k léčení primárních, sekundárních nebo dalších poruch, které zde byly dříve uvedeny.

Tato léčiva a prostředky podle vynálezu mohou být připraveny smísením sloučeniny podle vynálezu s příslušným nosičem. Mohou obsahovat ředidlo, pojivo, plnivo, dezintegrační prostředek, ochucovadlo, barvivo, mazadlo nebo konzervační látku běžným způsobem.

Tyto běžné pomocné látky mohou být používány například jako při přípravě prostředků ze známých látek pro léčení stavů.

Výhodně je farmaceutický prostředek podle vynálezu v jednotkové dávkové formě a ve formě uzpůsobené pro použiti v lékařské nebo veterinární oblasti. Přípravek může být například v zabalené formě spolu s psaným nebo natisknutým návodem pro použití jako přípravek při léčení stavů.

Vhodné dávkové rozmezí sloučenin podle tohoto vynálezu závisí na použité sloučenině a na stavu pacienta. Rovněž bude záviset mimo jiné na poměru účinnosti k absorbovatelnosti a na četností a cestě podávání.

Sloučenina nebo prostředek podle vynálezu může být vytvořen pro použití jakoukoliv cestou, a je přednostně v jednotkové dávkové formě nebo ve formě, kterou si může lidský pacient dávat sám v jediné dávce. Výhodně je prostředek vhodný pro orální, rektální, lokální, parenterální, intravenozní nebo intramuskulární podání. Přípravky mohou být určeny k poskytutí pomalého uvolňování účinné složky.

Prostředky mohou být například ve formě tablet, kapslí, sáčků, lékovek, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, například roztoků nebo suspenzí, nebo čípků.

Prostředky, například vhodné pro orální podáni, mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací mazadla, například stearát hořečnatý; dezintegrační látky, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu;

« · · · • · • · nebo farmaceuticky přijatelná usazovací činidla, jako je laurylsulfát sodný.

Pevné prostředky mohou být získány běžnými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované operace míchání lze použít k rozdělení účinné látky po celých těchto prostředcích, používajících velkých množství plniva. Když je prostředek ve formě tablety, prášku nebo pastilky, může se použít nosič vhodný pro vytvoření pevných farmaceutických prostředků, jehož příkladem je stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety mohou být potaženy postupy dobře známými v běžné farmaceutické praxi, zejména enterickými povlaky. Prostředky mohou být ve formě poživatelných kapslí, například ze želatiny obsahující sloučeninu, pokud je potřeba s nosičem nebo jinými pomocnými látkami.

Prostředky pro orální podání jako kapaliny mohou být například ve formě emulzí, sirupů, elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro rekosntituci s vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Tyto tekuté prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxy-methylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované poživatelné tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitan monooleat, nebo arabskou gumu; vodné nebo nevodné nosiče, které zahrnují poživatelné oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, například estery glycerinu nebo propylenglykolu, nebo ethylalkohol, glycerin, vodu nebo normální fyziologický roztok; konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p27 hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou; a pokud je to potřeba, běžné ochucovací nebo barvicí látky.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány jinou než orální cestou. V souladu s rutinními farmaceutickými postupem mohou být prostředky například formulovány pro rektální podání jako čípky. Rovněž mohou být formulovány pro injikovatelnou formu ve vodném nebo nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné kapalině, jako sterilní pyrogenních látek zbavené vodě nebo parenterálně přijatelném oleji nebo směsi kapalin. Kapalina může obsahovat bakteriostatika, antioxidanty nebo jiné ochranné látky, pufry nebo soluty jako základy roztoku isotonického s krvi, zahušťovadla, suspendačni činidla nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady. Takové formy představují jednotkové dávkové formy, jako jsou ampule nebo jednorázově použitelné injekční stříkačky, nebo vícedávkové formy, jako jsou láhve, z nichž se může příslušná dávka odebrat, nebo pevná forma nebo koncentrát, který lze použít při přípravě injikovatelné formulace.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat prostřednictvím inhalace, nasální nebo orální cestou. Toto podávání může být provedeno formou spreje, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a vhodný nosič, popřípadě suspendované například, v uhlovodíkové vyháněcí látce.

Výhodné .sprejové složení obsahuje mikronizované částice sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem, k zabránění sedimentace suspendovaných částic. Výhodně je velikost částic sloučeniny od asi 2 do 10 μπι.

* « · · · « ·

Další typ podání sloučenin podle vynálezu zahrnuje transdermální podání používající formu náplastě na kůži. Výhodné složení obsahuje sloučeninu podle vynálezu dispergovanou v adhezivu citlivém na tlak, které přilne ke kůži a tím umožní, aby sloučenina difundovala při podání kůží, pro dodání pacientovi. Pro konstantní rychlost perkutánní absopce se mohou použít na tlak citlivá adheziva známá ze stavu techniky, jako je přírodní kaučuk nebo silikon.

Jak bylo zmíněno výše, účinná dávka sloučeniny závisí na konkrétní použité sloučenině, stavu pacienta a na četnosti a cestě podání. Jednotková dávka obvykle obsahuje od 20 do 10 00 mg a výhodně obsahuje od 30 do 500 mg, zvláště 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Prostředek může být podáván jednou nebo vícekrát denně, například 2-, 3- nebo 4-krát denně, a celková denní dávka pro dospělého člověka s hmotností 70 kg je normálně v rozmezí 100 až 3000 mg. Obdobně bude obsahovat jednotková dávka od 2 do 20 mg účinné látky a bude podávána několikrát, po.kud je to žádoucí, aby se získala předchozí denní dávka.

Žádné nepřijatelné toxikologické účinky nejsou očekávány se sloučeninami podle vynálezu, pokud se podává podle vynálezu.

Předložený vynález také poskytuje způsob léčení a/nebo prevence primárních, sekundárních a dalších poruch u savců, zejména lidí, a zahrnuje podání savci, který toto léčení a/nebo prevenci potřebuje, účinného, netoxického • · • ·

farmaceuticky přijatelného množství soli podle vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.

Účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu, jako NK3 ligandů, je určena jejich schopností inhibovat vazbu radioaktivně značených NK3 ligandů, [¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKB nebo [²H]-senktidu, na morčecích a lidských NK3 receptorech (Renzetti a kol., Neuropeptide, ld, 104-114 (1991); Buell a kol., FEBS, 299(1), 90-95 (1992); Chung a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972 (1994) ) .

Použité testy vazeb umožňují stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny požadované ke snížení o 50 % [¹²5jj_ [Me-Phe⁷]-NKB a [²H]-senktid specifické vazby na NK3 receptor v rovnovážných podmínkách (IC₅₀) .

Vazebné zkoušky poskytují pro každou testovanou sloučeninu průměrnou IC50 hodnotu ze 2 až 5 oddělených experimentů prováděných dvakrát nebo třikrát. Nejúčinnější sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují IC50 hodnoty v rozmezí 1 až 1000 nM; konkrétně u kortexových membrán morčete přemístěním [³H]-senktidu sloučenina z příkladu 1 vykazuje Kj_ 4,8 nM (n = 3) . NK3 -antagonistická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu je určena jejich schopností inhibovat senktidem indukovanou kontrakci ilea morčete (Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 9961000 (1990)) a izolovaného svalu svěrače duhovky králíka (Halí a kol., Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14 (1991)) a lidskou NH3 receptory zprostředkovanou mobilizaci Ca⁺⁺(Mochizuki a kol., J. Biol. Chem., 269, 9681-9658 (1994)). Funkční testy in vitro na morčeti a králíku poskytly pro každou testovanou sloučeninu průměrnou Kg hodnotu ze 3 až • ·

• · · · · · · • ··· · ··♦ • · · ·· ···· • · • · · · samostatných experimentů, přičemž Kg je koncentrace jednotlivé sloučeniny požadovaná pro vznik 2-násobného přesunu doprava na křivce odpovídající koncentraci senktidu. Funkční testy lidského receptoru umožni stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny požadované ke snížení 50% (hodnoty IC50) mobilizace Ca⁺⁺ indukované agonistou NKB. V tomto testu se sloučeniny podle předloženého vynálezu chovají jako antagonisty.

Terapeutický potenciál sloučenin podle předloženého vynálezu při léčení stavů může být zkoušen použitím modelů nemocných hlodavců.

Příklady provedení vynálezu

Následující popis ilustruje přípravu meziproduktu, přičemž příklad ilustruje přípravu sloučeniny podle předloženého vynálezu, ale žádným způsobem vynález neomezuj e.

Experimentální údaje

POPIS 1: Karboxamid (S) - (-) - (N) - (α-ethylbenzyl)-3-hydroxy2-fenyl-4-chinolinu

2,49 g (9,4 mmol) 3-hydroxy-2-fenyl-4chinolikarboxylové kyseliny (CAS [485-89-2] se suspenduje ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a acetonitrilu v poměru 7:3; do suspenze se přidá 1,40 g (10,3 mmol) 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) a potom se do přikape 1,27 g (9,4 mmol) (S)-(-)-1-fenylpropylaminu, rozpuštěného v methylenchloridu během 10 minut. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po 30 minut a potom se po kapkách přidává

2,13 g (10,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu, a reakční směsse míchá přes noc. Přidá se 20 ml vody a reakční směsse míchá 30 minut, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuudo sucha. Odparek se výjme ethylacetátem, vysrážená dicyklohexylmočovina (DCU) se odfiltruje a filtrát se promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a organická vrstva se suší sírenem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu (60-240 mesh), s eluováním směsí hexanua ethylacetátu v poměru 9:1, se zvyšujícím se množstvím ethylacetátu, až do poměru 7:3. Vyčištěný produkt krystalizuje z isopropylalkoholu, s výtěžkem 1,75 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.

C₂₅H₂₂N₂O₂ teplota tání = 168 - 168,4 °C, molekulová hmotnost = 382,47, [a]_D ²⁰ = -28,5 (c = 0,5, MeOH) .

Elementární analýza (%) : Vypočteno C, 78,51; H, 5,80; N,

7,33.

Nalezeno C, 78,49; H, 5,84; N,

7,86.

IČ (KBr) : 3370; 1625; 1525 cm'¹.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-d₆) : δ: 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7, 94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0, 97 (t, 3H) .

• · • ·

MS (El; TSQ 700; zdroj 200 °C; 247; 219.	70 eV; 200 μΑ); 382 (M+.) ; 264;
PŘÍKLAD	1: Seskvihydrát	sodné	soli	(S)	-(+)-(N)-(a-

ethylbenzyl) -3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxamidu

500 mg (1,31 mmol) (S)-(-)-(N)-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxamidu (sloučenina z popisu 1) , rozpuštěného ve 20 ml methanolu obsahujícího 1,31 ml (1,31 mmol) 1-normálního roztoku hydorxidu sodného, se míchá při 40 °C po 30 minut a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu do sucha. Krystalizací odparku ze směsi toluenu a isopropylalkoholu se získá 240 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky.

C₂5H₂iN₂O₂Na . 1,5 H₂O teplota tání = 110 °C (rozklad), molekulová hmotnost = 431,48, [oc]_D ²⁰ = + 169, 81 (c = 0,5, MeOH) .

Elementární analýza (%) : Vypočteno C, 69, 59; H,5,61;

N, 6,49; Na,5,33.

Nalezeno C, 69, 07; H,5,45; N, 6,05;

Na, 5,49.

IČ (nujol) : 1640; 1460; 1380 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR	(DMSO-de) :	δ:	13,3 (d, 1H); 9,4 (d,	1H);
8,23	(d, 2H); 7,	60	(dd, 1H); 7,41-7,09	(m, 9H)
6, 09	(ddd, 1H);	5,	08 (dt, 1H); 1,80 (m,	2H);
0, 91	(t,3H) .

• · · ·

Claims

PATENTOVÉ

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

NÁROKY (I) nebo její solváty, kde

Ar je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo 057cykloalkandienylová skupina, nebo popřípadě jednotlivá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklické skupina, která má aromatický charakter, obsahující od 5 do 12 atomů v kruhu a obsahující do čtyř heteroatomů v každém kruhu, vybraných z S, 0, N;

R je přímý nebo nebo větvený C]__galkyl, C3.-7 cykloalkyl, C4_₇cykloalkylalkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo fenyl-Ci_galkyl, a popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující do čtyř atomů vybraných z 0 a N, hydroxy-C]__galkyl, amino-C]__ galkyl, C]__galkylaminoalkyl, di-C]__galkylaminoalkyl, C]__gacylaminoalkyl, C]__g alkoxyalkyl, C]__galkylkarbonyl, karboxyskupina, C]__g alkoxykarbonyl, C]__galkoxykarbonylC]__ galkyl, aminokarbony 1, C]__galkylaminokarbonyl, di-C^-g alkylaminokarbonyl, halogen-Ci_galkyl; nebo je skupina vzorce -((¾) _p- pokud cyklizuje na Ar, kde p je 2 nebo 3;

^R1 ^{a r}2' které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle vodík nebo přímý nebo větvený C]__ galkyl, nebo společně tvoří skupinu vzorce -(0¾) _n~z v níž n znamená 3, 4 nebo 5; nebo

R]_ společně s R tvoří skupinu vzorce -((¾) q-, v níž q je 2, 3, 4 nebo 5,

R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle vodík, přímý nebo větvený C]__galkyl, C]__galkenyl, aryl, C]__galkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, C]__g alkoxykarbonyl,trifluoromethyl, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, aminoskupina, mono- a di-C^-g alkylaminoskupina, skupina vzorce -0 ((¾) r^_NT2' v němž r je 2, 3 nebo 4 a

T je vodík nebo C]__galkyl nebo tvoří se sousedním dusíkem skupinu • · · · • · v niž V a Vi jsou nezávisle vodík nebo kyslík a u je 0, 1 nebo 2;

skupinu vzorce -(OCH2)_S-OW, v níž s je 2, 3 nebo 4 a

W je vodík nebo Cy-galkyl;

hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- nebo di-alkylaminoalkyl, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoacylaminoskupina; s až čtyřmi R3 substituenty přítomnými v chinolinovém jádru;

nebo R4 je skupina — (CH₂) z když cyklizuje na R5 jako aryl, kde t j e 1, 2 nebo 3 ;

R5 je větvený nebo přímý Cj__galkyl, C3_7cykloalkyl, C4_7cykloalkylalkyl, popřípadě substituovaný aryl, nebo popřípadě substituovaná jednotlivá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina, která má aromatický charakter, obsahující od 5 do 12 atomů • · t «

uhlíku a obsahuje do čtyř heteroatomů v nebo na každém kruhu vybraných z S, 0, N; X je 0, S, nebo N-C=N; kde sůl obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) v aniontové formě a kation tvořící sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce (A)

S (A) nebo její solvát, kde t je celé číslo 1, 2 nebo 3;

M^t+ je kation tvořící sůl; a

S^t_ je anion poskytnutý příslušnou sloučeninou výše uvedeného vzorce (I) podle nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde kationtem M^t+ tvořícím sůl jsou ionty kovu nebo organický kationt.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde kovový kation μΛ+ tvořící sůl je vybrán z iontů hliníku, alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde organický kation M^t+tvořící sůl je vybrán z amonného nebo substituovaného amonného iontu.
6. Sloučenina podle nároku 2, kde kovovým kationtem Μ^+ tvořícím sůl je sodný ion.

• ·
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde t je 1 nebo 2.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je seskvihydrát sodné soli (S)-(+)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenyl-4chinolin-karboxamidu.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny vzorce (I) a zdroje kationtů tvořících sůl; a potom, pokud je to požadováno, přípravu solvátu takto vytvořené soli.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, pro použití jako účinná terapeutická látka.
12. Použití sloučeniny podle nároku 1, nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, pro přípravu léčiva pro léčení primárních, sekundárních nebo dalších poruch, popsaných zde dříve.
13. Způsob léčeni a/nebo prevence primárních, sekundárních nebo dalších poruch savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, který potřebuje takové léčeni a/nebo prevenci, účinného, netoxického farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.