ITMI950495A1 - Derivati chinolinici - Google Patents
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Abstract
Sì descrivono nuovi derivati chinolinici, i procedimenti per la loro, preparazione e il loro uso in medicina nel trattamento di disturbi polmonari, disturbi della pelle e prurito, infiammazione neurogenica e disturbi del SNC.
Description
"DERIVATI CHINOLINICI "
La presente invenzione riguarda nuovi derivati chinolinici, processi per la loro preparazione e loro uso in medicina.
La Neurokinina B (NKB) , un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi della Tachikina (TK) , che comprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA) . Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l'esistenza di tre sottotipi del recettore TK (NK^, NK2 e NK3); la NKB si lega di preferenza al recettore NK3, quantunque riconosca anche gli altri due recettori, con minore affinità (Maggi et al. , 1993, J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93) .
Sono noti antagonisti selettivi peptidic'i del recettore NK3 (Drapeau, 1990 Regul. Pept. , 31, 125-135), e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK3 , suggeriscono che NKB, attivando il recettore NK3, svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell'input neuronaie a livello delle vie respiratorie, della pelle, della colonna vertebrale e delle vie nigro-striatali ( Myers and Undem, 1993, J. Phisiol. , 470, 665-679; Counture et al. , 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429: Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci. , 14(2), 712-720; Arenas et al. , 1991, J. Neurosci. , 11, 2332-8) .
Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti li rende probabilmente troppo labili, dal punto di vista metabolico, per servire come agenti terapeutici nella pratica.
Abbiamo ora trovato una nuova classe di antagonisti selettivi nonpeptidici del recettore NK3, di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico dei noti antagonisti peptidici del recettore NK3, di ^ potenziale utilità terapeutica nel trattamento di disturbi polmonari (asma, malattie polmonari ostruttive croniche -COPD-, iper-reattività delle vie respiratorie, tosse), disturbi della pelle e prurito (per esempio dermatite atopica e ustioni e bruciori cutanei), infiammazione neurogenica e disturbi dell'SNC (morbo di Parkinson, disturbi motori,
ansia). Questi disturbi vengono d'ora in poi definiti come Disturbi Primari.
I nuovi antagonisti NK3 della presente invenzione sono inoltre di utilità terapeutica potenziale nel trattamento di disturbi convulsivi,
epilessia, disturbi renali, incontinenza urinaria, infiammazione
oculare, dolori infiammatori, disordini alimentari (inibizione
dell'assunzione di cibo), rinite allergica, disturbi neuro-degenerativi
(per esempio morbo di Alzheimer), psoriasi, morbo di Huntington, e
depressione (d'ora in poi definiti Disturbi Secondari).
Secondo la presente invenzione viene fornito un composto, o un suo
solvato o sale,di formula (I)
r
(I)
nella quale
Ar è un fenile, naftile o gruppo -cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a 4 eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0, N;
R è alchile lineare o ramificato, cicloalchile
cicloalchilalchile , fenile, o fenil alchile eventualmente sostituito, anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 oppure N, idrossi -alchile, animino alchile, -alchilamminoalchile, di- alchilamminoalchile, acilamminoalchile , alcossialchile, -alchilcarbonile, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonile- -alchile, amminocarbonile , alchilamminocarbonile, di- -alchilamminocarbonile, alogeno alchile; oppure è un gruppo - allorché sia ciclizzato su Ar, dove p è 2 oppure 3;
Ri e R2,che possono essere uguali o diversi, rappresentano indipendentemente idrogeno oppure alchile lineare o ramificato, oppure formano assieme un gruppo i*1 cui n rappresenta 3, 4 oppure 5; oppure Ri assieme con R formano un gruppo dove q è 2, 3, 4 oppure 5;
R3 e R4,che possono essere uguali o diversi, rappresentano indipendentemente idrogeno, alchile lineare o ramificato, alchenile, arile, alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonammido, alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido, animino, -0 dove r è 2, 3 oppure 4 e T è idrogeno o C^ lchile, -0 dove s è 2, 3 o 4 e W è idrogeno oppure C^ lchile; idrossialchile , amminoalchile , monooppure dialchilamminoalchile, acilammino, alchilsolfonilammino , amminoaci laminino, mono- oppure dialchilamminoacilammino; nel nucleo chinolinico essendo presenti sino a quattro sostituenti R3; oppure R4 è un gruppo - llorché sia ciclizzato su R5 come arile, dove t è i, 2 o 3;
R5 è C alchile ramificato o lineare, C icloalchile, C
cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, oppure è un . gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e conprendente sino a 4 eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0, N;
X è 0, S, oppure N
Di preferenza Ar è fenile eventualmente sostituito da idrossi, alogeno, alcossi o trifluorometile. Esempi di alogeno sono cloro e fluoro, e un esempio di al cossi è metossi.
Esempi di Ar come gruppo eterocìclico sono furile, tienile, piridile, pirrile, tiazolile, indolile, benzofurile o benzotienile .
Esempi di Ar come gruppo cicloalcadienile sono ciclopentadienile e cicloesadienile.
Esempi di R sono i seguenti:
alchile : metile, etile, n-propile, iso-propile;
cicloalchile : ciclopropile;
idrossi,ammino,cloro,fluoro,bromo,metossicarbonile e fenile.
Esempi di R5 sono isopropile, ciclopentile, cicloesile, ciclopentilmetile,cicloesilmetile, fenile eventualmente sostituito come definito sopra per Ar,e gruppi eterociclici come definiti sopra per Ar.
Un gruppo preferito di composti di formula (I) sono quelli nei quali:
Ar è fenile,2-tienile o cicloesadienile;
R è metile,etile, n-propile,
R^ e R2 sono ciascuno idrogeno o metile;
R3 è idrogeno,metossi o idrossi;
R4 è idrogeno, metile, etile, metossi, idrossi, animino, cloro, bromo,dimetilamminoetossi;
R5 è fenile, 2-tienile, 2-furile,2-pirrile e 3-tienile;
e X è ossigeno.
Un sottogruppo preferito di composti nello scopo della formula (I) è quello di formula (la)
nella quale:
R, R2, R3 e R4 sono come definiti nella formula (I), e Y e Z, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno Ar come definito nella formula (I).
Un gruppo particolarmente preferito di composti di formula (la) sono quelli di formula (Ib) in cui il gruppo R è orientato verso il basso e H verso l'alto:
I composti di formula (I)o loro sali o solvati sono di preferenza in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende tra l'altro un livello farmaceuticamente accettabile di purezza, con esclusione dei normali additivi farmaceutici, come diluenti e veicoli, e non conprendente materiale considerato tossico a normali livelli di dosaggio. Una forma sostanzialmente pura conterrà in generale almeno 50% {esclusi i normali additivi farmaceutici), di preferenza il 75%, più preferibilmente il 90% e ancor più preferibilmente il 95% del composto di formula (I), o di suo sale o solvato. Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, compresa tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche le porzioni ioniche e solventi addizionali debbono essere non tossici.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di un composto di formula (I) comprendono i sali di addizione con acidi farmaceutici convenzionali, per esempio gli acidi maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, succinico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.
Esempi di solvati farmaceuticamente accettabili di un composto di formula (I) comprendono gli idrati.
I composti di formula (I) possono avere almeno un centro di asimmetria e perciò possono esistere in più di una forma stereoisomera. L'invenzione si estende a tutte queste forme e miscele di esse, racemi conpresi.
L'invenzione fornisce altresì un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), che comprende la reazione di un composto di formula (III)
(ffl)
in cui sono come definiti per la
formula (I), o un gruppo o atomo convertibile in con un
composto di formula (II)
(Π)
o un derivato attivo di esso, in cui sono come
definiti per la formula (I) o un gruppo convertibile in
così da formare un composto di formula (le)
(le)
ed eventualmente la successiva effettuazione di uno o più dei seguenti
stadi:
a) quando siano diversi da
la trasformazione di uno qualsiasi di
cosi da ottenere un composto di formula (I),
b) quando siano la
conversione di uno qualsiasi di in un altro R, R^ - Rg,Ar e X così da ottenere un composto di formula (I),
c) la formazione di un sale e/oppure solvato del composto di formula (le)ottenuto.
Derivati attivi adatti dei composti di formula (II) sono gli alogenuri acilici (di preferenza i cloruri), le azidi di acidi o le anidridi di acidi. Un altro derivato adatto è l'anidride mista formata tra l'acido e un alchilcloroformiate; un altro derivato adatto è l'estere attivato, come cianometilestere, tiofenilestere, pnitrofenilestere, p-nitrotiofenilestere, 2,4,6-triclorofenilestere, pentaclorofenilestere, pentafluorofenilestere, N-idrossi-ftalimmido estere, N-idrossìpiperidino estere, N-idrossisuccinimmido estere, N-idrossibenzotriazolestere; oppure il grippo carbossi può essere attivato usando una carbodiimmide o N,N'-carbonildiimidazolo.
Per esempio, in metodi standard ben noti all'esperto della materia, i composti di formula (III)possono essere copulati:
(a) con un cloruro acilico in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilformammide (DMF)a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50*C (di preferenza in un intervallo da -10 a 20*C),
(b) con l'acido in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio Ν,Ν-carbonildiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide quale dicicloesilcarbodiimmide (DCC)o N-dimetilamminopropil-N'-etilcarbodiimmide e N-idrossibenzotriazolo (Η0ΒΤ)per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (Synthesis, 453, 1972) in un solvente aprotico come una miscela di acetonitrile (MeCN) e tetraidrofurano (THF) in un ri porto da 1:9 a 7:3, rispettivamente, a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50*C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 25*C) (vedi Schema 1).
Schema 1
(c) con un'anidride mista generata in situ dall'acido e da un alchi1 (per esempio isopropil) cloroformiato in un solvente aprotico adatto come il diclorometano, a una temperatura in un intervallo da -70 a 50*C (preferibilmente in un intervallo da -20 a 20*C).
Si noterà che un composto di formula (le) può essere convertito in un composto di formula (I), o che un composto di formula (I) può essere convertito in un altro composto di formula (I), per interoonversione di sostituenti adatti. Pertanto, certi composti di formula (I) e (le) sono intermedi utili nella formazione di altri composti della presente invenzione.
Per esempio R'2 può essere idrogeno e convertito in grippo alchile P®r esempio metile, mediante procedure convenzionali di alchilazione all'ammide (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, p. 749). Quando X' è ossigeno, esso può essere convertito in X zolfo con reagenti standard per la formazione di tioammidi, come P2S5 (Chem. Rev., 61, 45, 1961 o Angew. Chem., 78, 517, 1966) oppure il reagente di Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Quando Ar' o R'5 è un fenile metossi-sostituito, esso può essere convertito in un altro Ar' o R'5 fenile idrossi-sostituito con procedure standard di demetilazione attraverso acidi di Lewis, come il tribromuro di boro (Synthesis, 249, 1983) oppure con acidi minerali, come l'acido bromidrico o iodidrico. Quando R è un gruppo alcossicarbonile, per esempio metossicarbonile, esso può essere convertito in un altro R, quale etossicarbonile, mediante transesterificazione con un alcol appropriato ad una temperatura in un intervallo da 20 a 120*C; carbossi per idrolisi in mezzo acido o basico; amminocarbonile, alchilamminocarbonile o dialchilamminocarboriile per transammidazione con ammoniaca, un'aimiina primaria o un'ammina secondaria in metanolo come solvente ad una temperatura in un intervallo da 10 a 120*0, eventualmente in presenza di una quantità catalitica di NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) oppure utilizzando trimetilalluminio (Μβ3Αΐ) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977); idrossimetile mediante riduzione selettiva con un idruro metallico, quale riduzione con boroidruro di litio, (Tetrahedron, 35, 567,1979)oppure riduzione con boroidruro di sodio in THF MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 o Synth. Commun., 12, 463, 1982); alchilcarbonile per formazione di un cloruro acilico e successiva reazione con alogenuri di alchilmagnesio in THF come solvente,ad una temperatura in un intervallo da -78 a 30’C (Tetrahedron Letters,4303, 1979),oppure con alogenuri di alchilcadmio o dialchilcadmio in presenza di MgCl2 o LiCl (J.Org.Chem., 47, 2590, 1982).Un altro gruppo in cui R' come metossicarbonile può essere convertito è un anello eteroaromatico sostituito, come un ossadiazolo (J. Med. Chem. , 34, 2726, 1991).
Lo Schema 2 riassume alcune procedure sopra descritte per convertire un conposto di formula (le) o (I), in cui X' è ossigeno, R' è
sono come descritti nella formula (I) , in un
altro composto di formula ( I ) .
I composti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili per reazione con gli acidi organici o minerali appropriati.
I solvati dei coirposti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose o da soluzioni in solventi organici contenenti acqua.
Anche i sali o solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili, possono essere utili come intermedi nella produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza anche tali sali o solvati fanno parte di questa invenzione.
Come sopra menzionato, i composti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera e il procedimento dell'invenzione produce racemati così come forme enantiomericamente pure. Per ottenere gli enantiomeri puri, ammine primarie o secondarie appropriate enantiomericamente pure di formula (Illd) o (Ille)
vengono fatte reagire con i conposti di formula (II), per ottenere i composti di formula (I*d) o (I’e).
I composti di formula (i'd) o (I'e) possono successivamente essere convertiti nei composti di formula (Id) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati.
I composti di formula (II) sono composti noti oppure possono essere preparati da composti noti con metodi noti.
Per esempio,il composto di formula (II) in cui X1è ossigeno,R13, R'4 e R'5 sono idrogeno,è descritto in Pfitzinger,J.Prakt. Chem.,38, 582, 1882 e in Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; il composto di formula (II) in cui X'è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'^ è 2-piridile è descritto in Risaliti, Rie. Scient., 28, 561, 1958; i composti di formula (II) in cui X'è ossigeno,R*3 e R'4 sono idrogeno e R!5 è o-, m- e p-clorofenile, o-fluorofenile e 3,4-diclorofenile sono descritti in Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno,R'3 e R*4 sono idrogeno e R's è p-metossifenile è descritto in Ciusa e Luzzatto, Gazz. Chim. Ital.,44, 64, 1914; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R’3 e R'4 sono idrogeno e-R15 è m-trifluorometilfenile è descritto in Shargier and Lalezari, J. Chem.Eng. Data, 8, 276,1963; il composto di formula (II), in cui X'è ossigeno, R'3 e R’4 sono idrogeno e R'5 è pfluorofenile è descritto in Bu Hoi et al., Ree. Trav. Chim., 68, 781, 1949; il conposto di formula (II), in cui X1 è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-metilfenile è descritto in Prevost et al., Conpt. Rend.Acad.Sci., 258, 954, 1964; il conposto di formula (II),in cui X' è ossigeno,R13 e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-bromofenile è descritto in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; il conposto di formula (II), in cui X'è ossigeno, R'4 e R's sono idrogeno e R'3 è fimetile è descritto in Buchmann and Howton, J. Am.Chem. Soc., 68,2718, 1946; il composto di formula (II), in cui X1 è ossigeno, R'4 e R'3⁄4 sono idrogeno e H'3 è 8-nitro è descritto in Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; il composto di formula (II), in cui X1 è ossigeno, R'4 è idrogeno, R'3 è 6-cloro, R'5 è p-clorofenile è descritto in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'j è 2-tia2olile è descritto nella domanda di brevetto europeo EP 112,776; i conposti di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 è 8-trifluorometile, R'4 è idrogeno e R'5 è fenile, o- e p-fluorofenile, 3,4-diclorofenile, p-metossifenile sono descritti in Nicolai et ad., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; i conposti di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 è fibromo,R'4 è idrogeno e R'5 è fenile o p-fluorofenile sono descritti in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; altri composti di formula (II) sono descritti in Ger. Offen. DE 3,721,222 e nella domanda di brevetto europeo EP 384,313.
I composti di formula (III), (Illd) e (Ille) sono composti commercialmente disponibili oppure possono essere preparati da conposti noti con metodi noti (per esempio, i composti di formula (III) in cui R' è alcossicarbonile, R'^ e R'2 sono idrogeno e Ar' è come definito per i composti di formula (I), sono descritti in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199 , 1936.
L'attività dei conposti di formula (I) come antagonisti del recettore NK3 nelle prove standard indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica nel trattamento di Disturbi sia Primari sia Secondari precedentemente indicati. Il ritrovamento che gli antagonisti del recettore NK3 hanno potenziale utilità terapeutica nel trattamento dei Disturbi Secondari è nuovo, e un ulteriore aspetto della presente invenzione fornisce l'uso di un antagonista del recettore NK3 per il trattamento dei Disturbi Secondari. Viene fornito anche l'uso di un antagonista del recettore NK3 nella fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento di uno qualsiasi dei Disturbi Secondari.
La presente invenzione fornisce anche un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.
La presente invenzione fornisce inoltre una conposizione farmaceutica che conprende un conposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabili, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento dei Disturbi Primari e Secondari precedentemente individuati.
Tale medicamento, e una conposizione dell'invenzione, possono essere preparati miscelando un composto dell'invenzione con un opportuno veicolo, che può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.
Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio nella preparazione di composizioni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.
Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento di ognuna delle condizioni.
L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbibilità, dalla frequenza e dalla via di somministrazione.
Il composto o composizione dell'invenzione può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la conposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.
Le conposizioni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni,o supposte.
Le conposizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per compressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido,polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.
Le composizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, conpressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la conposizione è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio,amido,glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso.
Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire,per esempio di gelatina contenente il composto,se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.
Le composizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esempio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio per la somministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale somministrazione può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un carrier opportuno,eventualmente sospeso ad esempio in un propellente idrocarburico.
Formulazioni spray preferite comprendono particelle di composto micronizzate in combinazione con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese.Preferibilmente,la granulometria del conposto è da circa 2 a 10 μ.
Un'ulteriore modalità di somministrazione dei conposti dell’invenzione comprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione di cerotto cutaneo.Una formulazione preferita comprende un conposto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il composto diffonda dall'adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo, si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica,quali gomma naturale o silicone.
Come sopra menzionato, la dose efficace di conposto dipende dal particolare conposto inpiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La conposizione può essere sonaninistrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.
Se i composti vengono somministrati secondo l'invenzione non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili.
La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni Primarie e Secondarie nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che conprende la somministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.
L'invenzione fornisce altresì un metodo per il trattamento e/oppure la profilassi delle Condizioni Secondarie in mammiferi, particolarmente negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessiti di tale trattamento, e/oppure profilassi di una quantità efficace dell'antagonista del recettore NK3.
L'attività dei composti della presente invenzione, come leganti del recettore NK3, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore
Senktide, ai recettori NK3 di cavia e umani (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem.Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972). Le prove di legame utilizzate consentono la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di Senktide al recettore NK3 in condizioni di equilibrio.Le prove di legame forniscono per ogni composto saggiato le medie dei valori di IC5Q di 2-5 esperimenti separati realizzati in triplicato o in quadruplicato. I conposti più potenti della presente invenzione mostrano valori di IC5Q nell'intervallo di 1-1000 nM; in particolare, nelle membrane corticali di cavia, per spostamento di [3⁄4]-Senktide, i composti degli Esempi 22, 47,48 e 85 mostrano valori di (nM)rispettivamente di 5,6, 8,8,12,0 e 4,8 (n=3).
L'attività NK3~antagonista dei composti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Ph axmacol. , IDI, 996-1000) e la mobilizzazione di Ca++ mediata da recettori NK3 umani (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). La prova funzionale sulla cavia fornisce per ogni composto saggiato medie dei valori di KB di 3-8 esperimenti separati, dove KB è la concentrazione del conposto individuale richiesta per produrre uno spostamento verso destra di due volte nella curva dose-risposta di Senktide.
Le prove funzionali sui recettori umani consentono la determinazione della concentrazione di ogni singolo conposto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC50) la mobilizzazione del Ca++ indotta dall 1agonista NKB. In questa prova i composti della presente invenzione si conportano da antagonisti.
Il potenziale terapeutico dei conposti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.
Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esempi illustrano la preparazione dei composti della presente invenzione. I conposti degli Esempi sono riassunti nelle Tabelle 1-5.
DESCRIZIONE 1
2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro
11,7 mi (136,3 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 150 mi di . La soluzione viene raffreddata a -10°C e vengono aggiunti, in più' porzioni, 20 g (80,2 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, commercialmente disponibile. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 22 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 2
acido 2-fenil-7-metossi-4-chinolincarbossilico
5 g (28,2 mmoli) di 6-metossiisatina, 4 mi (33,8 mmoli) di acetofenone e 5,2 g (92,6 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 22,9 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80 "C per 42 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et^. La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e asciugato sotto vuoto a 40* C. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato .
DESCRIZIONE 3
2-fenil-7-metossi-4-chinolincarbonil cloruro
2,8 mi (32,3 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 60 mi di
La soluzione viene raffreddata a -10“C e vengono aggiunti, in
più' porzioni, 6 g (19,0 mmoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico.La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 4
acido 2-fenil-7-idrossi-4-chinolincarbossilioo iodidrato
1,5 g (5,4 mmoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono aggiunti, in più1 porzioni, a 50 mi di HI al 57%. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto vigorosa agitazione magnetica per 5 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto per fornire 2,1 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 5
acido 2-(2-tienil)-4-chinolincarbossilioo
5 g (34,0 mmoli) di isatina, 4,4 mi (40,8 mmoli) di 2-acetiltiofene e 6,3 g (112,2 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80*C per 16 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20. La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua, asciugato sotto vuoto a 40*C e triturato con AcOEt. Si ottengono 4,8 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 6
acido 2-(2-furil)-4-chinolincarbossilico
5 g (34,0 mmoli) di isatina, 4 mi (40,8 mmoli) di 2-acetilfurano e 6,3 g (112,2 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40,9 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80°C per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata,vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20.La fase acquosa,raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e asciugato sotto vuoto a 40*C.Si ottengono 8,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 7
2-(2-furil)-4-chinolincarbonil cloruro
5,2 mi (60,4 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 70 mi di
La soluzione viene raffreddata a -10 “c e vengono aggiunti, in
più' porzioni,8,5 g (35,5 mmoli)di acido 2-{2-furil)-4-chinolincarbossilico. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 9,2 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 8
acido 2-{4-piridil)-4~chinolincarbossilico cloridrato
5 g (34,0 mmoli) di isatina, 4,5 mi (40,8 mmoli) di 4-acetìlpiridina e 6,3 g (112,2 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80 "C per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20. La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a ρΗ 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione e lavato con acqua. La soluzione acquosa viene evaporata a secco sotto vuoto, il residuo viene triturato con EtOH e filtrato via. L'evaporazione del solvente fornisce 6,0 g di grezzo che, unito al precipitato ottenuto in precedenza, viene ricristallizzato da toluene contenente tracce di MeOH. Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 9
2-(4-pir idil)-4-chinolincarbonii cloruro cloridrato
1,3 mi (10,4 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 60 mi di CH2CÌ2- soluzione viene raffreddata a -10*C e vengono aggiunti, in più' porzioni, 3,0 g (14,4 mmoli) di acido 2-(4-piridil)-4-chinolincarbossilico cloridrato. La miscela di reazione viene lasciata a se' , a temperatura ambiente, per 72 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori pur if icaz ioni .
ESEMPIO 1
(R,S)-N-( a-metilbenzil)-2-fenilchinolina-4-carbossammide
1,2 mi (9,4 mmoli) di (R,S) α-metilbenzilammina e 1,6 mi (11,7 mmoli)di trietilammina (TEA) vengono sciolti, sotto azoto, in 50 mi di una miscela 1:1 di anidro e 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonii cloruro, sciolti in 50 mi di una miscela 1:4 di
anidro e DMF, vengono gocciolati nella soluzione dell'ammina,
raffreddata con un bagno di ghiaccio. La reazione viene mantenuta per 1 ora tra 0" e 5*C e poi a temperatura ambiente per tutta la notte. La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte con una soluzione satura di
La fase organica viene separata, seccata su filtrata ed
evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 2
S-(+)-N-(a -metilhenzil)-2-fenilchinolina-4-carbossaimiide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 mmoli) di S-(-)-a-metilbenzilammina, 1,6 mi (11,7 mmoli) di TEA, 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di CH2CI2, CH3CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Lo spettro di massa è identico a quello dell'Esempio 1.
ESEMPIO 3
R- (- )-K-< α-metilbenzil ) -2- f enilchinol ina-4-car bossamraide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 mmoli)di R-(+)-a-metilbenzilammina 1,6 mi (11,7 mmoli) di TEA, 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
^H-NMR e spettro di massa sono identici a quelli degli Esempi 1 e 2. ESEMPIO 4
( R , S ) -N- Ca- ( metossicarbonil )benzil 3 -2-f enilchinolina-4-carbossaranide 2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono sciolti, sotto azoto, in 130 mi di THF anidro e 100 mi di CH3CN. Si aggiungono 2,0 g (9,9 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L)fenilglicina e 1,5 mi (10,7 mmoli)di TEA e la miscela di reazione viene raffreddata a 5'C,
Si gocciolano 2,5 g (12,1 mmoli)di dicicloesilcarbodiimmide (DCC), sciolti in 10 mi di anidro, e la reazione viene lasciata rinvenire a.temperatura ambiente e a se'per tutta la notte.
La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via e la soluzione evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in e lavato con acqua. La fase organica separata viene seccata su ed evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 6,0 g di prodotto grezzo che viene sciolto in 20 mi di e lasciato a se' per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo flash cromatografato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3:2 contenente lo 0,5% di (al 28%). Il prodotto ottenuto viene triturato a caldo con filtrato, lavato e seccato per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
ESatPIO 5
(+ )-(S)-N-[a(metossicarbonil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide 2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono sciolti,sotto azoto, in 70 mi di THF anidro e 30 mi di .
Si aggiungono 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (L) fenilglicina, 1,1 mi (9,9 mmoli) di N-metilmorfolina e 2,1 g (15,5 mmoli) di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) e la miscela di reazione viene raffreddata a 0“C. Si gocciolano 1,85 g (9,0 mmoli) di DCC, sciolti in 10 mi di anidro,e la reazione viene poi tenuta tra 0* e 5"C per 1 ora e a temperatura ambiente per 2 ore. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via e la soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in e lavato con acqua,Na-HCO3 sol.sat., acido citrico al 5%, sol.sat.e NaCl sol. sat..
La fase organica separata viene seccata su ed evaporata a secco sotto vuoto; il residuo viene sciolto in 20 mi di e lasciato a se per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 2,6 g di prodotto grezzo che viene triturato con etere di petrolio, filtrato, lavato con i-Pr20 e ricristallizzato con 70 mi di i-PrOH per ottenere 1,7 g del prodotto desiderato.
^H-NMR e spettro di massa sono identici a quelli dell'Esempio 4. ESEMPIO 6
(- )-(R )-N-[a-(metossicarbonil )benz il]-2-f enilchinolina-4-carbossanmide Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D) fenilglicina, 1,1 mi ( 9,9 mmoli) di N-metilmorfolina, 2,1 g (15,5 mmoli) di HOBT e 1,85 g ( 9,0 mmoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell 'Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto (3,5 g) viene triturato a caldo due volte con i-P^ O, filtrato, lavato e ricristallizzato con 80 mi di i-PrOH per ottenere 2,3 g del prodotto desiderato.
1⁄2 -NMR e spettro di massa sono identici a quelli degli Esempi 4 e 5. ESEMPIO 7
(R,S)-N-[a- {metossicarbonil )benzil ]-2-fenil-7-metossichinolina-4-carbossansnide
1/0 g (5,0 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina vengono sciolti, sotto azoto, in 30 mi di DMF anidra. Si aggiungono 2,5 g (18,1 mmoli) di carbonato di potassio anidro e la soluzione viene raffreddata a 0'C. Si gocciolano 0,7 g (2,3 mmoli) del prodotto della Descrizione 3, sciolti in 25 mi di DMF anidra, e la reazione viene mantenuta tra 0’e 5°C per 1 ora e a temperatura ambiente per tutta la notte.
La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto e il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte con acqua. La fase organica separata viene seccata su filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene flash cromatografato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3:2 contenente lo 0,5% di (al 28%),per ottenere 0,1 g di prodotto grezzo che viene triturato con Si ottengono 0,08 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 8
(R,S)-N-[ a-(metossicarbonil)benzil]-2-fenil-7-idrossichinolina-4-carbossamnide
Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 2,1 g (5,3 mmoli) del prodotto della Descrizione 4, 1,08 g (5,3 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,5 mi (10,7 mmoli) di TEA, 1,7 g (12,5 mmoli) di HOBT e 1,2 g (5,8 mmoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell1Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene triturato con i-P^ O e ricristallizzato due volte da i-PrOH per ottenere 0,06 g del prodotto desiderato.
ESaiPIO 9
(R,S)-N-[a-(carbossi)benzil]-2-fenil-7-metossichinolina-4-carbossant[iide cloridrato
0,18 g (0,4 mmoli) del prodotto dell'Esempio 7 vengono sciolti in 10 mi di HC1 al 10% e 5 mi di diossano. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto agitazione magnetica per 3 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene triturato a caldo con AcOEt (contenente qualche goccia di EtOH) per fornire 0,16 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 10
(R,S)-N-[a-(metilairminocarbonil)benzil]2-fenilchinolina-4-carbossannd.de 0,45 g (1,1 mmoli) del prodotto dell'Esempio 4 vengono sciolti in 40 mi di ; dopo l'aggiunta di una quantità catalitica di NaCN la miscela di reazione viene scaldata a 70*C per 1 ora in un apparato di Parr.La pressione interna sale a 40 psi.
La soluzione viene quindi evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo viene triturato con acqua, filtrato, seccato e ricristallizzato con una miscela di i-PrOH (50 mi)e EtOH (30 mi)per ottenere 0,2 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 11
(R,S)-N-[a(metossicarbonil)benzil]-2-{2-tienil)chinolina-4-carbossanroide Preparata come descritto nell'Esempio 5' da 2,0 g (7,3 mmoli) di acido 2-(2-tienil)-4-chinolincarbossilico, 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,1 mi (10 mmoli) di N-metilmorfolìna, 2,1 g (15,5 mmoli) di HOBT e 1,85 g (9,0 mmoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell1Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene cristallizzato da AcOEt e poi ricristallizzato da EtOH assoluto per ottenere 0,9 g del prodotto desiderato .
Analisi elementare:
ESEMPIO 12
(R,S)-N-[a-(metossicarbonil )benzil3-2-(2-furil)chinolina-4-carbossanBnide Preparata come descritto nell'Esempio 1 da 7,2 g (35,5 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 12,4 mi (88,8 mmoli) di TEA e 9,1 g (35,5 mmoli) di 2-(2-furil)-4-chinolincarbonìl cloruro in 350 mi di una miscela di CH2CI2, CH3CN e IMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene triturato con MeOH per fornire 3,3 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 13
(R,S)-Ν-[α-(metossicarbonil)benzil]-2-(4-piridil)chinolina-4-carbossammide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 da 3,4 g (16,7 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 3,9 mi (27,8 mmoli) di TEA e 3,0 g (11,1 mmoli) di 2-(4-piridil)-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di CH2CI2, CH3CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 1,9 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 14
(R,S) -N- [ a- ( metossi carbonil ) -2-tienilroetil ] -2-f emlchinolina-4-carbossammide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 da 1,94 g (9,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) tienilglicina, 2,7 mi (19,5 mmoli)di TEA e 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 0,66 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 15
(R,S)-N-[ a-(metossicarbonilmetil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossamnide
Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 1,39 g (5,6 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, 1,2 g (5,6 mmoli) di cloridrato dell' (R,S) 3-ammino-3-fenilproprionato di metile, 0,78 mi (5,6 mrroli) di TEA, 1,51 g (11,2 mmoli) di HOBT e 2,31 g (11,2 mmoli) di DCC ir.10 mi di THF anidro, 4 mi di e 7 mi di La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 5. Il prodotto grezzo viene sciolto in e lasciato a 0‘C per tutta la notte. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via. La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 1,4 g di prodotto grezzo che viene triturato con una miscela di i-Pr20/acetone 99:1. Si ottengono 1,2 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
Tabella seguente.
ESEMPIO 93
(R,S)-H-[a-(Metossicarbonil)benzil]-2-{p-clorofenil)chinolina-4-carbossammide
2 g (7,0 mmoli) di acido 2-(p-clorofenil)chinolin-4-carbossilico e 1,7 mi (15,4 mmoli) di N-metilmorfolina vengono sciolti, sotto azoto, in 50 mi di THF anidro.
La soluzione viene raffreddata a -20*C e si aggiungono 0,91 mi (7,0 mmoli) di cloroformiato di isobutile. Dopo 20 minuti, si aggiungono 2,12 g (10,5 mmoli) di cloridrato dell'(R,S) fenilglicinato di metile e 1,3 mi (11,9 mmoli) di N-metilmorfolina, sciolti in 30 mi di THF anidro; la miscela di reazione viene quindi agitata a temperatura ambiente per tutta la notte.
Si aggiungono 5 mi di e la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto a secchezza. Il residuo viene disciolto in lavato con una soluzione satura di NaHC(>3 e la fase organica, anidrificata su viene evaporata sotto vuoto a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/etere isopropilico 7:3, per dare 0,9 g del prodotto grezzo, che viene ricristallizzato tre volte da per fornire 0,5 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 94
(R)-N-[a-(Hetossicarbonil)-4-metossibenzil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide
0,62 g (1,5 mmoli) di (R)-N-[a-(metossicarbonil)-4-idrossibenzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 83) vengono sciolti in 30 mi di acetone anidro e 2 mi di DMF anidra; si aggiungono 0,14 g (0,75 mmoli) di K2CO3 e la miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 30 minuti.
Si aggiungono quindi, a temperatura ambiente, 0,093 mi (1,5 mmoli) di ioduro di metile e la miscela di reazione viene scaldata a 40*C per 4 ore. Di nuovo si aggiungono 0,104 g (0,75 mmoli) di K2CO3 e 0,093 mi (1,5 mmoli) di ioduro di metile e la miscela scaldata a ricadere per altre 6 ore.
La reazione viene quindi evaporata sotto vuoto a secchezza e il residuo sciolto in AcOEt e lavato con Η20. La fase organica, seccata su
viene nuovamente evaporata sotto vuoto a secchezza. Il residuo
viene cristallizzato da Et20 per dare 0,45 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 95
(R,S)-N-[α-(Metossicarbonil)-a-(metil)benzil]-N-metil-2-fenilchinolina-4-carbossanmide cloridrato
0,50 g (1,3 mmoli) di (R,S)-N-[a-(metossicarbonil)benzilJ-2-fenilchinolina-4-carbossammide (conposto dell'Es. 4) vengono sciòlti, sotto azoto, in 10 mi di DMF anidra.
La soluzione viene raffreddata a 0*C e si aggiungono 0,052 g (1,3 mmoli)di NaH al 60%; dopo 20 minuti a 0*C, la reazione viene portata a temperatura ambiente e si aggiungono 0,09 mi (1,4 mmoli) di Mei. La miscela di reazione viene quindi agitata a temperatura ambiente per tutta la notte e, successivamente, la procedura viene ripetuta aggiungendo altri 0,052 g (1,3 mmoli)di NaH al 60% e 0,1 mi (1,6 mmoli) di Mei.
Dopo 6 ore a temperatura ambiente, si aggiungono 10 mi di soluzione satura di e quindi la miscela di reazione viene evaporata a secchezza. Il residuo viene sciolto in e lavato con acqua; la fase organica viene quindi separata, seccata su ed evaporata a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato per cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/acetato d'etile 3 : 2, contenente lo 0,5% di NH4OH concentrata a dare 0,18 g del prodotto grezzo, che viene disciolto in Et20 e trattato con HCl/Et20 per fornire 0,15 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 96
(R,S)—N—[a-(Metilcarbeffili)benzil]-2-fenilchinolina-4~carbossaninide 0,27 mi (3,1 mmoli) di cloruro di ossalile vengono sciolti, sotto azoto, in 2,3 mi di anidro.
La soluzione viene raffreddata a -55eC e si gocciolano 0,22 mi (3,1 mmoli) di DMSO, sciolti in 0,7 mi di anidro, mantenendo la temperatura sotto i -50*C. La reazione viene agitata a -55*C per 7 minuti e successivamente si aggiungono 0,97 g (2,5 mmoli) di (R,S)-N-[a-(1-idrossietil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 17), sciolti in 25 mi di anidro, mantenendo la temperatura tra -50 e -55*C.
Dopo 30 minuti a -55*C, si aggiungono 1,9 mi (13,6 mmoli) di TEA senza superare i -40*C; la reazione viene quindi portata lentamente a temperatura ambiente e agitata per altri 15 minuti.
La reazione viene spenta con 5 mi di ed estratta con la fase organica viene lavata con , acido citrico al 20%, soluzione satura di NaHC03 e ancora satura di sale; la fase organica viene quindi separata, seccata su ed evaporata a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/acetato d'etile 70 : 30, contenente lo 0,5% di NH4OH concentrata, per dare 0,64 g di prodotto grezzo, che viene triturato con una miscela di i-Pr20/i-PrOH calda nel rapporto di 2:1; il precipitato viene filtrato, lavato e seccato per dare 0,5 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 97
(R,S)-N-[a-(2-Idrossietil)benzil]-2-fenilchinoliiia-4-carbossan«nide 0,7 g (1,7 iranoli) di (R,S)-N-[a-(metossicarbonilmeti1)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 15) vengono disciolti, sotto azoto, in 50 mi di t-BuOH e 2 mi di MeOH e la reazione scaldata a ricadere.
Si aggiungono in 15 minuti alla soluzione bollente 60 mg (1,6 mmoli)di La miscela di reazione viene scaldata a ricadere per 6 ore, spenta con 5 mi di soluzione satura di e quindi evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in e lavato con acqua satura di sale; la fase organica viene quindi separata, seccata su
ed evaporata sotto vuoto nuovamente a secchezza.
Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh,eluendo con una miscela di Et20, contenente lo 0,5% di concentrata e quindi ricristallizzato da i-PrOH per dare 0,19 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 98
(S)-N-(α-Etilbenzil)-3-(2-dimetilanDminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossamnide cloridrato
0,62 g (1,6 iranoli) di (S )-N-(α-etilbenzil)-3-idrossi-2-fenilchirolina-4-carbossaiimide cloridrato (conposto dell'Es. 85) vengono sciolti in 30 mi di DMF anidra.
Si aggiungono 0,58 g (4,0 mmoli) di cloridrato di dimetilamminoetilcloruro e 0,56 g (4,0 mmoli) di e la miscela di reazione viene scaldata a ricadere per 20 ore.
Il viene successivamente filtrato via e la soluzione evaporata sotto vuoto a secchezza; il residuo, sciolto in viene lavato con e acido citrico al 20%. La fase acquosa viene resa alcalina con NaOH 2 N ed estratta con AcOEt; viene quindi successivamente lavata con acqua satura di sale, separata, seccata su ed evaporata a secchezza.
Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di
contenente lo 0,4% di concentrata e successivamente con
, contenente lo 0,6% di concentrata per dare 85
mg del prodotto grezzo, che viene sciolto in AcOEt e trattato con per fornire 75 mg del prodotto desiderato.
e-
ESEMPIO 99
{ S )-N- ( a-Etilbenzil ) -3-acet ilanmino-2-f enilchinolina-4-carbossanmi de 0,40 g (1,05 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es.69) vengono scaldati in 25 mi di anidride acetica a 70eC per 1 ora e quindi a 100*C per altre 3 ore.
La miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto a secchezza e il
residuo disciolto in la fase organica viene lavata con acqua,
soluzione satura di acqua satura di sale, seccata su ed evaporata sotto vuoto nuovamente a secchezza.
Il prodotto grezzo (0,39 g) viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/ concentrata, 70:30:0,5 rispettivamente, per dare 0,2 g di un prodotto cromatograficamente puro che viene cristallizzato da f- acetone per fornire 0,14 g delprodotto desiderato.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONE Composti di formula (I) (D m cui: Ar è un fenile o naftile eventualmente sostituito o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello,scelti tra S, 0, N; con la condizione che Ar non sia p-isobutilfenile; R è 3⁄4 alchile lineare o ramificato, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, anelli eteroaromatici eventualmente sostituiti a 5-elementi, comprendenti fino a quattro eteroatomi scelti tra 0 o N, idrossi alchile,armino alchile, alchilamminoalchile, di alchilamminoalchile, acilamminoalchile, -alcossialchile, -alchilcarbonile, carbossi, alcossicarbo- nile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di alchilamminocarbonile,alogeno -alchile; che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno o alchile lineare o ramificato, oppure insieme formano un gruppo in cui n rappresenta 3, 4 o 5; che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno, alchile lineare o ramificato, alchenile, arile, -alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonanmido, alcossicarbonile o trifluorometile, con fino a quattro sostituenti R3 nel nucleo chinolinico; r5 ^ alchile lineare o ramificato, cicloalchile , cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi nell'anello e comprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S, 0, N; X è 0, S o N-C≡N.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000495A IT1293559B1 (it) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Derivati chinolinici |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000495A IT1293559B1 (it) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Derivati chinolinici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI950495A0 ITMI950495A0 (it) | 1995-03-14 |
| ITMI950495A1 true ITMI950495A1 (it) | 1996-09-14 |
| IT1293559B1 IT1293559B1 (it) | 1999-03-01 |
Family
ID=11370890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT95MI000495A IT1293559B1 (it) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Derivati chinolinici |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1293559B1 (it) |
-
1995
- 1995-03-14 IT IT95MI000495A patent/IT1293559B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1293559B1 (it) | 1999-03-01 |
| ITMI950495A0 (it) | 1995-03-14 |
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|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |