DE602005005033T2

DE602005005033T2 - Sprühgetrocknete pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE602005005033T2
Application number: DE602005005033T
Authority: DE
Inventors: Vlasios King of Prussia ANDRONIS; Rennan King of Prussia PAN; Kamlesh Rameshchandra King of Prussia PATEL
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-28
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2025-03-29
Also published as: AR048193A1; CA2556461A1; ES2301003T3; PT1729734E; KR20060135000A; HK1099213A1; EP1729734A2; EP1729734B1; NO20064864L; MA28557B1; IL177606A0; RU2006138054A; PE20060161A1; AU2005231355A1; WO2005097077A3; CN1933816A; US20070178151A1; DE602005005033D1; HRP20080154T3; ZA200606670B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, die den NK₃-Rezeptorantagonist Talnetant enthalten, wobei die Zusammensetzungen erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen. Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und die Verwendungen in der Therapie.
Talnetant, (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäureamid, (alternativ 3-Hydroxy-2-phenyl-N-[(1S)-1-phenylpropyl]-4-chinolincarbonsäureamid), weist die chemische Struktur (A) auf.
Talnetant, dessen Herstellung und Verwendung in der Behandlung von Lungenfunktionsstörungen, Störungen des Zentralnervensystems und neurodegenerativen Störungen werden in der veröffentlichten Internationalen Patentanmeldung WO 95/32948 offenbart. Die veröffentlichten Internationalen Patentanmeldungen WO 97/19927 , WO 97/19928 , WO 99/14196 und WO 02/094187 offenbaren zusätzliche therapeutische Anwendungen für Talnetant, pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu dessen Herstellung.
Talnetant weist geringe Wasserlöslichkeit auf (annähernd 0,03 mg/ml bei pH-Wert 1 und 0,001 mg/ml bei pH-Wert 7,0). Typischerweise werden Arzneistoffe mit geringer Wasserlöslichkeit infolge schlechter Auflösung des Feststoffs im Gastrointestinaltrakt (GIT), was zu einer kleinen Antriebskraft für die Diffusion führt, langsam durch die Wände des GIT absorbiert.
Es gibt eine Reihe von unterschiedlichen Verfahren, die eingesetzt werden, um die Absorption einer speziellen Arzneistoffsubstanz zu verbessern. Es kann möglich sein, so genannte Prodrugs oder Salze des Wirkstoffs, d. h. löslichere Derivate, zu entwickeln, indem ein löslich machender Rest (z. B. Phosphat, Succinat oder Polyethylenglykol) an den Arzneistoff gebunden wird und dadurch die hohe Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit des Prodrug/Salz-Derivats ausgenutzt wird. Alternativ ist es bekannt, physikalische Formulierungsverfahren, wie z. B. Verwendung eines amorphen Arzneistoffs oder Dispersion in einem löslichen Träger, zu verwenden, um die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffprodukts und folglich die Absorptionsgeschwindigkeit zu steigern (J. H. Fincher, J. Pharm. Sci., 1968, 57, 1825 und G. L. Amidon et al., J. Pharm. Sci., 1980, 12, 1363).
Eine weitere Alternative ist, die Korngröße des Arzneistoffs zu verringern. Verringern der Korngröße vergrößert die Oberfläche des Arzneistoffpartikels und steigert dadurch dessen Auflösungsgeschwindigkeit.
Viele verschiedene Verfahren sind entwickelt worden, um eine feine Körnung der Arzneistoffsubstanz herzustellen. Typischerweise werden Trockenmahltechniken zur Herstellung von partikulären Medikamenten verwendet (siehe E. L. Parrott, J. Pharm. Sci., 1974, 63, 813). Zerkleinern in Luftstrahlmühlen und Strahlmühlen (Mikronisieren) wurde wegen des verminderten Risikos, Verunreinigungen aus Materialien der Mühle einzuschleppen, bevorzugt. Vor kurzem sind mit Nassmahlverfahren Partikel erhalten worden, die eine Größe von weniger als 1 μm aufweisen. Beispielsweise beschreibt die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-0 262 560 die Verwendung von Nassmahltechniken, um Zusammensetzungen herzustellen, die Benzoylharnstoffderivate enthalten, bei welchen die mittlere Korngröße 1 μm oder kleiner ist. Die Bereitstellung der feinen Körnung soll die Absorbierbarkeit der schlecht wasserlöslichen Benzoylharnstoffverbindungen aus dem GIT verbessern und dadurch deren Bioverfügbarkeit steigern. Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-0 499 299 beschreibt ein Nassmahlverfahren zum Herstellen von Partikeln einer kristallinen Arzneistoffsubstanz, wobei die Partikel einen an der Oberfläche adsorbierten Oberflächenmodifikator aufweisen, in einer Menge, die ausreicht, um eine 'effektive mittlere Korngröße' von weniger als etwa 400 nm beizubehalten.
Aus Nassmahlverfahren erhaltene wässrige Dispersionen können direkt als ein Therapeutikum verwendet werden, falls sie unter angemessenen Hygienebedingungen hergestellt wurden, beispielsweise, indem Wasser und andere Bestandteile, welche den Ph Eur/USP-Normen entsprechen, verwendet werden. Für die Herstellung von Formulierungen zur Verwendung in der Therapie von Menschen, ist es bevorzugt, dass die wässrige Dispersion in ein getrocknetes Pulver umgewandelt wird. Dies wird geeigneterweise durch Sprühtrocknen der entstandenen wässrigen Dispersion ausgeführt, wobei typischerweise das Produkt aus dem Trockner unter Verwendung eines Zyklonabscheiders aufgefangen wird. Die entstandene wässrige Dispersion kann auch sprühgranuliert werden.
Das Ziel des Sprühtrocknens ist, Wasser aus Dispersionen mit Arzneistoffpartikeln zu entfernen, so dass das Pulver weiterverarbeitet werden kann, um eine Kapsel oder Tablette oder andere geeignete Darreichungsform zum Einnehmen herzustellen. Jedoch ist es wünschenswert, dass die aus dem sprühgetrockneten Pulver erhaltenen Partikel bei Dispersion in wässrigem Medium im Wesentlichen die gleiche Größe haben wie die frisch gemahlenen Partikel. Falls Partikel mit der gleichen Größe wie die frisch gemahlenen Partikel erhalten werden, wird das auf dem Fachgebiet (und nachstehend) als vollständige „Wiederfindung der Korngröße" bezeichnet.
Jedoch haben wir festgestellt, dass das Sprühtrocknen bestimmter nassgemahlener Talnetantdispersionen zu einer schlechten Wiederfindung der Korngröße führt, d. h. bei Zugabe der sprühgetrockneten Partikel zu wässrigen Medien wird eine signifikante Zunahme der Korngröße beobachtet.
Wir haben entdeckt, dass das Sprühtrocknen nassgemahlener Talnetantdispersionen, die geeignete Exzipienten enthalten, dieses Problem anspricht, was zu gesteigerter Wiederfindung der Korngröße führt und die Bioverfügbarkeit in vivo stark verbessert.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer sprühgetrockneten Zusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung i) Talnetant-Partikel mit einem D_v90 im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm, ii) ein oder mehrere ionische oberflächenaktive Mittel und iii) einen oder mehrere lösliche Träger umfasst, wobei das Verfahren a) Nassmahlen einer Dispersion der festen Talnetant-Partikel bis der D_v90 im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm liegt, wobei die Dispersion das eine oder die mehreren ionischen oberflächenaktiven Mittel und den einen oder die mehreren löslichen Träger umfasst, dann b) Sprühtrocknen oder Sprühgranulieren der entstandenen Dispersion umfasst.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff D_v90, dass nicht weniger als 90% der Partikel einen volumengemittelten Durchmesser D_v aufweisen. Gleichermaßen bedeutet D_v50 und D_v10, dass nicht weniger als 50% beziehungsweise 10% einen volumengemittelten Durchmesser D_v aufweisen.
Wie hier mit Bezug auf die Korngröße verwendet, bedeutet der Begriff „volumengemittelter Durchmesser" (D_v)
wobei n die Anzahl der Partikel ist und D der Durchmesser der Partikel ist, gemäß E. L. Parrott, „Milling", Kapitel 2, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Hrsg. Lachman et al., Dritte Auflage, 1986, Seite 26.
Talnetant kann in jedem geeigneten wässrigen, nicht-wässrigen oder organischen Lösungsmittel (z. B. einem Öl) nassgemahlen werden. In einer Ausführungsform wird Talnetant in einem Medium auf Wasserbasis nassgemahlen.
Geeignete Mahlgeräte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen herkömmliche Nass-Perlmühlen ein, wie z. B. jene von Nylacast (erhältlich von Nylacast Components, 200 Hastings Road, Leicester, LE5 0HL, UK), Netzsch (erhältlich von Erich NETZSCH GmbH & Co. Holding KG Gebrüder-Netzsch-Strasse 19, D-95100 Selb, Deutschland), Drais (erhältlich von Draiswerke, Inc, 40 Whitney Road, Mahwah, NJ 07430, USA) und anderen hergestellten. Geeigneterweise ist die Mahlkammer des Mahlgeräts mit abriebfestem Polymermaterial ausgekleidet oder daraus gebaut. Die Mahlkammer des Mahlgeräts kann mit Nylon ausgekleidet oder daraus gebaut sein. Ein Beispiel für eine geeignete Mahlkammer ist in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 02/00196 beschrieben.
Geeignete Mahlkörper zur Verwendung bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels schließen Glasperlen und Keramikperlen, beispielsweise jene aus Seltenerdenoxidmaterialien hergestellten, ein. Der Durchmesser der Mahlkörper liegt beispielsweise im Bereich 0,1 mm bis 3 mm, geeigneterweise im Bereich 0,3 mm bis 0,8 mm. Die Dichte der Mahlkörper ist beispielsweise größer als 3 gcm^–3, geeigneterweise im Bereich 5 bis 10 gcm^–3,
Geeignete Sprühtrocknungs- und Sprühgranulationstechniken sind für Fachleute offensichtlich (siehe beispielsweise Gilbert S. Banker, „Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences", 1996 und darin zitierte Literaturstellen) und können mit einem Sprühtrockner erfolgen, wie z. B. dem Niro SD 6.3R Sprühtrockner (Niro AS, Gladsaxevej 305, 2860 Soeborg, Dänemark), dem Niro Mobile-Minor, dem Yamato GA-32 Sprühtrockner (2-1-6 Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo, 103–8432, Japan) oder einem Wirbelschichtgranulator, wie z. B. dem Glatt Wirbelschichtgranulator.
Die Größe der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Partikel kann mit herkömmlichen, auf dem Fachgebiet bekannten Techniken, wie z. B. Laserlichtbeugung und Photonenkorrelations-Spektroskopie, bestimmt werden. Ein geeignetes Gerät zur Bestimmung der Korngröße ist der Malvern Mastersizer 2000 (erhältlich von Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK). Ein weiteres geeignetes Gerät zur Bestimmung der Korngröße ist der Sympatec HELOS (erhältlich von Sympatec GmbH, System-Partikel-Technik, Am Pulverhaus 1, D-38678 Clausthal-Zellerfeld, Deutschland). Der Malvern Mastersizer 2000 und der Sympatec HELOS und deren Handhabung werden dem Fachmann mit Bezug auf deren Betriebshandbücher vertraut sein.
In einer Ausführungsform enthält die Dispersion 5 bis 50 Gew.-% Talnetant. In einer weiteren Ausführungsform enthält die Dispersion 15 bis 30 Gew.-% Talnetant.
Das ionische oberflächenaktive Mittel kann ein anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein kationisches oberflächenaktives Mittel sein. In einer Ausführungsform ist das ionische oberflächenaktive Mittel ein anionisches oberflächenaktives Mittel. In einer weiteren Ausführungsform ist das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat oder Dioctylsulfosuccinat-Natrium (Docusate-Natrium). In noch einer weiteren Ausführungsform ist das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat.
In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 0,5 bis 3,0 Gew.-% von Talnetant. In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Dispersion vor dem Sprühtrocknen 0,05 bis 5,0 Gew.-% der Dispersion, in einer weiteren Ausführungsform 0,05 bis 2,0%.
In einer Ausführungsform enthält die Dispersion 0,001 bis 0,1 Mole des ionischen oberflächenaktiven Mittels pro Mol Talnetant. In einer weiteren Ausführungsform enthält die Dispersion 0,01 bis 0,05 Mole des oberflächenaktiven Mittels pro Mol Talnetant.
In einer Ausführungsform ist der eine oder die mehreren löslichen Träger ein löslicher Zucker. In einer Ausführungsform ist der eine oder die mehreren löslichen Träger ausgewählt aus Mannit, Sorbit, Lactose, Lactit, Xylit, Trehalose, Dextrose, Saccharose, Maltose, Fructose, Maltit, Xylit, Erythrit, Polydextrose, Isomalt, Cyclodextrin und Stärke. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Zusammensetzung einen oder mehrere lösliche Träger, ausgewählt aus Mannit, Lactose, Erythrit, Polydextrose, Isomalt und Lactit.
In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des einen oder der mehreren löslichen Träger in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 10 bis 75 Gew.-% von Talnetant. Der eine oder die mehreren löslichen Träger können vor dem Nassmahlen zu der Dispersion zugegeben werden. Alternativ kann der eine oder die mehreren löslichen Träger vor dem Sprühtrocknen zu der nassgemahlenen Dispersion zugegeben werden. In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des einen oder der mehreren löslichen Träger in der Dispersion vor dem Nassmahlen oder nach dem Nassmahlen 0,1 bis 30 Gew.-% der Dispersion. In einer weiteren Ausführungsform beträgt die Konzentration des löslichen Trägers in der Dispersion vor dem Nassmahlen oder nach dem Nassmahlen 5 bis 15 Gew.-% der Dispersion.
In einer Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Zusammensetzung ein oder mehrere Anti-Agglomerationsmittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose). In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des Anti-Agglomerationsmittels in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 2 bis 10 Gew.-% von Talnetant. In einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des Anti-Agglomerationsmittels in der Dispersion vor dem Sprühtrocknen 0,1 bis 10,0 Gew.-% der Dispersion, in einer weiteren Ausführungsform 0,5 bis 5,0%.
Gemäß einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein sprühgetrocknetes Arzneimittel bereit, umfassend i) Talnetant-Partikel mit einem D_v90 im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm, ii) ein oder mehrere ionische oberflächenaktive Mittel und iii) einen oder mehrere lösliche Träger.
Es ist selbstverständlich, dass sich die für den ersten Aspekt beschriebenen Ausführungsformen auf diesen zweiten Aspekt erstrecken.
Die sprühgetrocknete Zusammensetzung und Dispersion (vor dem Nassmahlen oder nach dem Nassmahlen) kann weitere geeignete pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten. Geeignete Exzipienten werden in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, veröffentlicht von „The American Pharmaceutical Association„ und „The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain", beschrieben. Beispiele für weitere Exzipienten schließen Stabilisatoren ein, um die Partikel in Suspension zu halten.
Die sprühgetrocknete Zusammensetzung kann dem Individuum ohne weitere Verarbeitung verabreicht werden, wird jedoch im Allgemeinen zusammen mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ausgewählt im Hinblick auf die gewünschte Darreichungsform, in andere Darreichungsformen formuliert werden. Diese weiteren Exzipienten werden typischerweise nach dem Sprühtrocknen zu der sprühgetrockneten Zusammensetzung zugegeben werden. Deshalb wird gemäß einem dritten Aspekt eine Darreichungsform bereitgestellt, die eine in dem zweiten Aspekt definierte Zusammensetzung umfasst.
Es ist selbstverständlich, dass sich die für den ersten und zweiten Aspekt beschriebenen Ausführungsformen auf diesen dritten Aspekt erstrecken.
In einer Ausführungsform wird die Darreichungsform oral verabreicht. Orale Verabreichung wird typischerweise das Schlucken einbeziehen, so dass die Verbindung in den GIT eintritt. Darreichungsformen für die orale Verabreichung schließen feste Formulierungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln (die Teilchen, Pulver oder eine nicht-wässrige Suspension enthalten), Beutel, Fläschchen, Pulver, Granulate, Lutschtabletten, rekonstituierbare Pulver, und flüssige Zubereitungen (wie z. B. Suspensionen, Emulsionen und Elixiere) ein.
Darreichungsformen zum Einnehmen können weitere Exzipienten, wie z. B. Bindemittel (beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Stärke, PVP, HPMC und Tragant); Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit und Glycin); Schmiermittel für die Tablettierung (beispielsweise Magnesiumstearat); und Sprengmittel (beispielsweise Stärke, Crospovidon, Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglykolat und mikrokristalline Cellulose), enthalten. Außerdem kann die Darreichungsform zum Einnehmen Konservierungsmittel, ein Antioxidans, Geschmackstoffe, Granulatbindemittel, Netzmittel und Farbstoffe enthalten.
In einer Ausführungsform ist die Darreichungsform zur oralen Verabreichung eine Tablette. Tabletten können mit standardmäßiger Technologie, die dem Formulierungswissenschaftler vertraut ist, hergestellt werden, beispielsweise durch direkte Verdichtung, Granulation, Schmelzerstarrung und Extrudieren. Die Tablette kann überzogen sein oder nicht-überzogen. Die Tablette kann formuliert sein, dass sie unmittelbar oder kontrolliert freisetzt. Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung schließen verzögerte, verlängerte, pulsatile oder duale Freisetzung ein. Geeignete Tablettierungsexzipienten sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, veröffentlicht von „The American Pharmaceutical Association" und „The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain", beschrieben. Typische Tablettierungsexzipienten schließen ein: Träger [beispielsweise mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102)], Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat), Bindemittel, Netzmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel [beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid (Cab-O-Sil M-5 P)] und Sprengmittel [beispielsweise Crospovidon (Polyplasdone XL)].
In einer weiteren Ausführungsform besteht die Tablette aus den Exzipienten in Zusammensetzung A aus nachstehendem Beispiel 2.
Exzipienten, die zum Herstellen flüssiger Darreichungsformen geeignet sind, schließen ein: Suspendiermittel (beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und gehärtete Speisefette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat und Gummi arabicum); wässrige oder nicht-wässrige Vehikel, welche Speiseöle (beispielsweise Mandelöl und fraktioniertes Kokosnussöl), ölige Ester (beispielsweise Ester mit Glycerin und Propylenglycol), Ethylalkohol, Glycerin, Wasser und physiologische Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel (beispielsweise Methyl-, Propyl-p-hydroxybenzoat und Sorbinsäure); und falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die wirksame Dosis von Talnetant hängt vom Zustand des Patienten, der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen von 20 bis 1000 mg Talnetant enthalten, in einer Ausführungsform 30 bis 500 mg, in einer weiteren Ausführungsform 200 oder 400 mg. Die Einheitsdosis kann ein oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden (beispielsweise 2, 3 oder 4 Mal pro Tag). Die Gesamttagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. Alternativ wird die Einheitsdosis von 2 bis 20 mg Wirkstoff enthalten und mehrfach verabreicht werden, falls gewünscht, um die vorherige Tagesdosis zu ergeben.
In einer Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Tabletten an die Verwendung auf medizinischem oder tiermedizinischem Gebiet angepasst. Beispielsweise können derartige Präparate in einer Verpackung, begleitet von handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen als ein Mittel bei der Behandlung der Leiden, vorliegen
NK₃-Rezeptorantagonisten, einschließlich Talnetant, sind bei der Behandlung und Vorbeugung eines breiten Spektrums an klinischen Krankheiten und Leiden, die durch die Überstimulierung des NK₃-Rezeptors gekennzeichnet sind, verwendbar. Diese Krankheiten und Leiden (nachstehend als „Krankheiten und Leiden der Erfindung" bezeichnet) schließen ein: ZNS-Störungen, wie z. B. Depression (wobei der Begriff bipolare (manische) Depression (einschließlich Typ I und Typ II), monopolare Depression, einmalige oder rezidivierende typische depressive Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatonische Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmale (z. B. Lethargie, Überessen/Fettsucht, Schlafsucht) oder postpartalem Beginn, jahreszeitabhängige affektive Störung und Dysthymie, Angst im Zusammenhang mit Depression, psychotische Depression und depressive Störungen, die sich aus einem allgemeinen Krankheitszustand, einschließlich Herzinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Abort, aber nicht darauf beschränkt, ergeben, einschließt); Angststörungen (einschließlich generalisierte Angststörung, soziale Angststörung, Agitiertheit, Anspannung, sozialer oder emotionaler Rückzug bei psychotischen Patienten, Panikstörung und Zwangsstörung); Phobien (einschließlich Platzangst und soziale Phobie); Psychose und psychotische Störungen (einschließlich Schizophrenie, schizoaffektive Psychose, schizophreniforme Krankheiten, akute Psychose, Alkoholpsychose, Autismus, Delirium, Manie (einschließlich akute Manie), manisch-depressive Psychose, Halluzination, endogene Psychose, organisches Psychosyndrom, paranoide und wahnhafte Störungen, Wochenbettpsychose und Psychose im Zusammenhang mit neurodegenerativen Krankheiten, wie z. B. Alzheimer-Krankheit); posttraumatische Belastungsstörung; Aufmerksamkeitsdefizit; Hyperaktivitätsstörung; kognitive Beeinträchtigung (z. B. die Behandlung der Beeinträchtigung von kognitiven Funktionen, einschließlich Aufmerksamkeit, Orientierung, Gedächtnis (Gedächtnisstörungen, Amnesie, amnestische Störungen und Alters-assoziierte Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens) und Sprachfunktion, und einschließlich kognitive Beeinträchtigung als Folge von Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, Demenz im Zusammenhang mit Aids oder anderen Demenz-Zuständen, sowie die Behandlung von anderen akuten oder subakuten Zuständen, die kognitiven Verfall verursachen können, wie z. B. Delirium oder Depression (pseudodemente Zustände)); konvulsive Störungen, wie z. B. Epilepsie (welche einfach partielle Anfalle, komplexe partielle Anfälle, Anfälle mit sekundärer Generalisierung, generalisierte Anfalle, einschließlich Absencen, myoklonische Anfälle, klonische Anfälle, tonische Anfälle, tonisch-klonische Anfälle und atonische Anfälle, einschließt); psychosexuelle Funktionsstörung (einschließlich gehemmtes sexuelles Verlangen (geringe Libido), gehemmte sexuelle Reizung oder Erregung, Orgasmus-Funktionsstörung, gehemmter Orgasmus bei Frauen und gehemmter Orgasmus bei Männern, hypoaktive Störung des sexuellen Verlangens, Störung des sexuellen Verlangens bei Frauen und durch Behandlung mit Antidepressiva der SSRI-Klasse als Nebenwirkung ausgelöste sexuelle Funktionsstörung); Schlafstörungen (einschließlich Störungen des zirkadianen Rhythmus', Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Narkolepsie); Störungen des Essverhaltens (einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa); neurodegenerative Krankheiten (wie z. B. Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Motoneuronerkrankung und andere Störungen der Motorik, wie z. B. Parkinson-Krankheit (einschließlich Erleichterung bei lokomotorischen Ausfällen und/oder motorischer Behinderung, einschließlich langsam zunehmende Behinderung der beabsichtigten Bewegung, Tremor, Bradykinesie, Hyperkinesie (mittelgradig und schwer), Akinesie, Rigidität, Gleichgewichts- und Koordinationsstörung und eine Störung der Haltung), Demenz bei Parkinson-Krankheit, Demenz bei Chorea Huntington, Neuroleptika-induzierte Parkinson-Krankheit und dystones Syndrom, Neurodegeneration nach Schlaganfall, Herzstillstand, Lungen-Bypass, traumatischer Gehirnverletzung, Rückenmarksverletzung oder dergleichen, und Entmarkungskrankheiten, wie z. B. Multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose); Entzug vom Missbrauch von Drogen, einschließlich Beendigung des Rauchens oder Verminderung des Niveaus oder der Häufigkeit von derartigen Aktivitäten (wie z. B. Missbrauch von Cocain, Ethanol, Nikotin, Benzodiazepinen, Alkohol, Coffein, Phencyclidin und Phencyclidin-ähnlichen Verbindungen, Opiaten, wie z. B. Cannabis, Heroin, Morphin, einem Sedativum, Hypnotikum, Amphetamin oder Amphetamin-verwandten Arzneistoffen, wie z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin oder eine Kombination davon); Schmerz (welcher neuropathischen Schmerz (einschließlich diabetische Neuropathie; Ischialgie; unspezifischer Kreuzschmerz; Schmerz bei Multipler Sklerose; Schmerz im Zusammenhang mit Fibromyalgie oder Krebs; Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS und HIV; durch Chemotherapie ausgelöste Neuropathie; Neuralgie, wie z. B. Post-Herpes-Neuralgie und Trigeminusneuralgie; sympathisch aufrechterhaltener Schmerz und Schmerz als Folge von körperlicher Verletzung, Amputation, Krebs, Toxinen oder chronisch entzündlichen Zuständen, wie z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis; Sudeck-Dystrophie, wie z. B. Schulter-Hand-Syndrom), akuten Schmerz (z. B. Schmerz im Muskel-Knochenapparat, postoperativer Schmerz und chirurgischer Schmerz), Entzündungsschmerz und chronischen Schmerz, Schmerz im Zusammenhang mit normalerweise nicht schmerzhaften Sinneswahrnehmungen, wie z. B. „eingeschlafen" (Parästhesien und Dysästhesien), gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Berührung (Hyperästhesie), schmerzhafte Sinneswahrnehmung nach einem harmlosen Reiz (dynamische, statische oder thermale Allodynie), gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber schädigenden Stimuli (thermale, Kälte-, mechanische Hyperalgesie), anhaltende Schmerzwahrnehmung nach Entfernung des Reizes (Hyperpathie) oder ein Fehlen oder Ausfall der selektiven sensorischen Nervenbahnen (Hypoalgesie), Schmerz im Zusammenhang mit Migräne und nicht-kardialen Schmerz im Brustkorb einschließt); bestimmte ZNS-vermittelte Störungen (wie z. B. Emesis, Reizkolon und nicht-ulzeröse Dyspepsie); und Lungenfunktionsstörungen (wie z. B. Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Hyperreaktivität der Atemwege und Husten).
Stärker bevorzugte Krankheiten oder Leiden (nachstehend als „bevorzugte Krankheiten und Leiden der Erfindung" bezeichnet), die durch Modulation des NK₃-Rezeptors vermittelt werden, sind Depression; Angststörungen; Phobien; Psychose und psychotische Störungen; posttraumatische Belastungsstörung; Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivitätsstörung; Entzug vom Missbrauch von Drogen, einschließlich Beendigung des Rauchens oder Verminderung des Niveaus oder der Häufigkeit derartiger Aktivitäten; Reizkolon; kognitive Beeinträchtigung; konvulsive Störungen; psychosexuelle Funktionsstörung; Schlafstörungen; Störungen des Essverhaltens; neurodegenerative Krankheiten; Schmerz; Emesis; Reizkolon; nicht-ulzeröse Dyspepsie; und Lungenfunktionsstörungen (wie z. B. Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Hyperreaktivität der Atemwege und Husten).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung der sprühgetrockneten Zusammensetzungen und Wiederfindung der Korngröße nach Dispersion in Wasser
a) Zusammensetzung 1 (erfindungsgemäß)
Natriumlaurylsulfat (0,3 Gew.-%) und Povidon (Kollidone K30) (1,7 Gew.-%) wurden in gereinigtem Wasser (68,0 Gew.-%) gelöst. Festes Talnetant (20,0 Gew.-%, D_v90 annähernd 20 bis 30 μm) wurde dann langsam unter kontinuierlichem Mischen zugegeben, bis eine homogene Suspension erhalten wurde. Die homogene Suspension wurde durch eine Netzsch Perlmühle (enthaltend 85 Vol.-% Yttrium-stabilisierte 0,3 mm-Zirkoniumoxidperlen) geleitet. Die Dispersion wurde wieder unter ständigem Mischen durch die Perlmühle umgewälzt, bis ein D_v90 von > 0,4 μm < 1,0 μm erhalten wurde. Der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Mannitpulver USP (10,0 Gew.-%) wurde dann zu der Dispersion zugegeben, bis eine einheitliche Suspension erhalten wurde. Diese Dispersion wurde mit einem Niro Mobile-Minor-Sprühtrockner (gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben) mit den folgenden Einstellungen sprühgetrocknet: Zweistoffdüse: 2 bar Zerstäubungsdruck; Fließgeschwindigkeit des Trocknungsgases: 65 m³/h; Sprühgeschwindigkeit der Suspension: 35 mL/min; Eintrittstemperatur: 150°C; Austrittstemperatur: 60°C. Eine Probe der sprühgetrockneten Zusammensetzung wurde in Wasser dispergiert und der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
b) Zusammensetzung 2 (erfindungsgemäß)
Dioctylsulfosuccinat-Natrium (30,2 g, 0,3 Gew.-%), Povidon (Kollidone K30) (170 g, 1,7 Gew.-%) und Mannitpulver USP (1001,9 g, 10,0 Gew.-%) wurden in gereinigtem Wasser (6820 g, 68,0 Gew.-%) gelöst. Festes Talnetant (2012 g, 20,0 Gew.-%, D_v90 annähernd 20 bis 30 μm) wurde dann langsam unter kontinuierlichem Mischen zugegeben, bis eine homogene Suspension erhalten wurde. Die homogene Suspension wurde durch eine Netzsch Perlmühle geleitet, wie für Zusammensetzung 1 beschrieben. Die Dispersion wurde wieder unter ständigem Mischen durch die Perlmühle umgewälzt, bis ein D_v90 von > 0,4 μm < 1,0 μm erhalten wurde. Der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Diese Dispersion wurde mit einem Niro Mobile-Minor-Sprühtrockner (gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben) mit den folgenden Einstellungen sprühgetrocknet: Zweistoffdüse: 2 bar Zerstäubungsdruck; Sprühgeschwindigkeit der Suspension: 35 mL/min; Eintrittstemperatur: 150°C; Austrittstemperatur: 60°C. Die sprühgetrocknete Zusammensetzung wurde in Wasser dispergiert und der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
c) Zusammensetzung 3 (erfindungsgemäß)
Natriumlaurylsulfat (30 g, 0,3 Gew.-%) wurde in gereinigtem Wasser (6470,3 g, 64,7 Gew.-%) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden langsam Povidon (Kollidone K30) (500,1 g, 5,0 Gew.-%), Lactose-monohydrat (Feinstkorn #312) (999,7 g, 10,0 Gew.-%) und festes Talnetant (2000,5 g, 20,0 Gew.-%, D_v90 annähernd 20 bis 30 μm) zugegeben, bis eine homogene Suspension erhalten wurde. Die homogene Suspension wurde durch eine Netzsch Perlmühle geleitet, wie für Zusammensetzung 1 beschrieben. Die Dispersion wurde wieder unter ständigem Mischen umgewälzt, bis ein D_v90 von > 0,4 μm < 1,0 μm erhalten wurde. Der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Diese Dispersion wurde mit einem Niro Mobile-Minor-Sprühtrockner (gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben) mit den folgenden Einstellungen sprühgetrocknet: Zweistoffdüse: 2 bar Zerstäubungsdruck; Sprühgeschwindigkeit der Suspension: 35 mL/min; Eintrittstemperatur: 150°C; Austrittstemperatur: 60°C. Die sprühgetrocknete Zusammensetzung wurde in Wasser dispergiert und der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
d) Zusammensetzung 4 (Vergleichsbeispiel – ohne ionisches oberflächenaktives Mittel und löslichen Träger)
Pluronic F68 (ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel) (3,9 Gew.-%) wurde langsam unter kontinuierlichem Mischen zu gereinigtem Wasser (74,5 Gew.-%) zugegeben, gefolgt von festem Talnetant (19,6 Gew.-%, D_v90 annähernd 20 bis 30 μm), bis eine homogene Suspension erhalten wurde. Die homogene Suspension wurde durch eine Netzsch Perlmühle geleitet, wie für Zusammensetzung 1 beschrieben. Die Dispersion wurde wieder unter ständigem Mischen durch die Perlmühle umgewälzt, bis ein D_v90 von > 0,4 μm < 1,0 μm erhalten wurde. Der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Povidon (Kollidone K30) (2,0 Gew.-%) wurde dann zu der Dispersion zugegeben, bis eine einheitliche Suspension erhalten wurde. Diese Dispersion wurde mit einem Niro Mobile-Minor-Sprühtrockner (gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben) mit den folgenden Einstellungen sprühgetrocknet: Zweistoffdüse: 2 bar Zerstäubungsdruck; Fließgeschwindigkeit des Trocknungsgases: 65 m³/h; Sprühgeschwindigkeit der Suspension: 35 mL/min; Eintrittstemperatur: 110°C; Austrittstemperatur: 40°C. Eine Probe der sprühgetrockneten Zusammensetzung wurde in Wasser dispergiert und der D_v90 wurde mit einem Malvern Mastersizer 2000 gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Die Korngrößenverteilung im Anschluss an die Redispersion in Wasser für Zusammensetzungen 1 bis 4 wird in Tabelle 1 gezeigt (die Werte in Klammern sind die entsprechenden D_v-Werte der nassgemahlenen Suspension vor dem Sprühtrocknen). Die Tabelle zeigt, dass Zusammensetzungen 1, 2 und 3 praktisch vollständige Wiederfindung der Korngröße nach Redispersion in Wasser ergaben, wohingegen Zusammensetzung 4 eine schlechte Wiederfindung ergab. Tabelle 1

	Zusammensetzung 1	Zusammensetzung 2	Zusammensetzung 3	Zusammensetzung 4
D_v10 (μm)	0,08 (0,08)	0,08 (0,08)	0,08 (0,07)	0,13 (0,08)
D_v50 (μm)	0,18 (0,19)	0,18 (0,19)	0,18 (0,17)	0,55 (0,18)
D_v90 (μm)	0,44 (0,49)	0,64 (0,65)	0,59 (0,41)	2,75 (0,41)

Beispiel 2
Vergleichsuntersuchung zur Ermittlung der Wirkung der oralen Verabreichung von Talnetant-Zusammensetzungen an männliche Beagle-Hunde, die bei Bewusstsein sind, auf pK-Parameter.
Ein Katheter wurde in die Cephalica jedes der vier nüchternen, männlichen Beagle-Hunde eingeführt. Jedem Hund wurde eine halbe Tablette A (deren Zusammensetzung in Tabelle 2 gezeigt wird – die erfindungsgemäße Darreichungsform) verabreicht. Blutproben wurden über den Katheter vor dem Verabreichen der Dosis entnommen und zu den folgenden Zeitpunkten nach dem Verabreichen der Dosis: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600 und 1440 Minuten. Plasma wurde präpariert und für die Analyse gefroren gelagert. Plasmakonzentrationen von Talnetant (Quantifizierungsgrenze = 10 ng/mL) wurden mit einem LC/MS/MS-Verfahren quantifiziert. Eine nicht-kompartimentale Analyse wurde für die pharmakokinetische Analyse der Plasmakonzentration versus tatsächlicher Zeitpunkt der Probennahme verwendet. Die Hunde wurden 6 Stunden nach Verabreichen der Dosis gefüttert (im Anschluss an die Entnahme der 6 Stunden-Blutprobe) und die Nahrung wurde eine Stunde später entfernt.

Nach einem Auswaschzeitraum von einer Woche wurde das Vorgehen an den gleichen vier Hunden mit Tablette B wiederholt. Nach einer weiteren Woche Auswaschzeit wurde das Vorgehen mit Tablette C wiederholt und so weiter mit Tablette D (Tabletten B, C und D sind Vergleichsbeispiele). Tabelle 2

Tablette	Bestandteile (mg/Tablette)	Dosis (mg/kg)
A	Talnetant^a (100) Natriumlaurylsulfat^a (1,5) Povidon^a (8,5) Mannit^a (50) Avicel PH 200^b (169,4) Crospovidon^b (38,70) hochdisperses Siliciumdioxid^b (4) Magnesiumstearat^b (2,9) Opadry gelb^b (11,25)	5,46 ± 0,60 (n = 3)
B	Talnetanta (100) Poloxamer^a 127 (8,5) Povidon^a (5) Natrosol 250SL^a (10) Avicel PH 200^b (205,9) Crospovidon^b (38,70) hochdisperses Siliciumdioxid^b (4) Magnesiumstearat^b (2,9) Opadry gelb^b (11,25)	5,09 ± 0,66 (n = 4)
C	Talnetant^a (100) Poloxamer 188^a (20,03) Povidon^a (10,01) Avicel PH 200^b (199,36) Crospovidon^b (38,70) hochdisperses Siliciumdioxid^b (4) Magnesiumstearat^b (2,9) Opadry gelb^b (11,25)	5,43 ± 0,76 (n = 4)
D	Talnetant^a (100) Poloxamer 188^a (10) Povidon^a (10) Avicel PH 200^b (209,4) Crospovidon^b (38,70) hochdisperses Siliciumdioxid^b (4) Magnesiumstearat^b (2,9) Opadry gelb^b (11,25)	5,49 ± 0,68 (n = 4)

Die in den Tabletten A, B, C und D verwendeten sprühgetrockneten Zusammensetzungen wurden hergestellt, indem die mit dem hochgestellten Index „a" markierten Bestandteile auf ähnliche Weise wie in den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kombiniert wurden. Jede Dispersion wurde nassgemahlen, um einen D_v90 von 0,5 μm zu ergeben. Nach dem Sprühtrocknen wurden die Zusammensetzungen unter Verwendung der mit dem hochgestellten Index „b" markierten Bestandteile mit standardmäßiger Tablettierungstechnologie, die dem Fachmann vertraut ist, tablettiert.
Die Ergebnisse der Untersuchung werden in Tabelle 3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von Tablette A (die erfindungsgemäße Zusammensetzung) zu signifikanter Verbesserung der Bioverfügbarkeit führt, verglichen mit den Vergleichsbeispielen (Tabletten B, C und D). Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass die Werte für Tablette A unter den Tabletten die konsistentesten waren.
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit für die drei Formulierungen gegenüber Tablette C wurde berechnet, indem die relative Bioverfügbarkeit für jedes Tier bestimmt wurde und dann der Durchschnitt und die Standardabweichung der einzelnen Werte der relativen Bioverfügbarkeit berechnet wurden. Insgesamt betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Tablette A 1,96 ± 0,34 und die einzelnen Werte waren 1,81, 2,35 und 1,72.
C_max ist die erreichte Maximal-Plasmakonzentration von Talnetant. T_max ist der Zeitpunkt nach der Verabreichung zu dem die Maximal-Konzentration erreicht wurde. AUC ist die Fläche unter der Kurve in einem Diagramm der Plasmakonzentration gegen die Zeit. AUC(0-t) bezeichnet die Fläche vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration zum Zeitpunkt t. AUC (0–360) bezeichnet die Fläche vom Zeitpunkt Null bis t = 360 Minuten.
Tabelle 3

Claims

Verfahren zur Herstellung einer sprühgetrockneten Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung i) Talnetant-Teilchen, wobei nicht weniger als 90% der Teilchen einen volumengemittelten Durchmesser (D_v90) im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm haben, ii) ein oder mehrere ionische oberflächenaktive Mittel und iii) einen oder mehrere lösliche Träger umfasst, wobei das Verfahren a) Nassmahlen einer Dispersion der festen Talnetant-Teilchen bis der D_v90 im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm liegt, wobei die Dispersion das eine oder die mehreren ionischen oberflächenaktiven Mittel und den einen oder die mehreren löslichen Träger umfasst, dann b) Sprühtrocknen oder Sprühgranulieren der entstandenen Dispersion umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Dispersion in einem Medium auf Wasserbasis nassgemahlen wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dispersion 5 bis 50 Gew.-% Talnetant enthält.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dispersion 15 bis 30 Gew.-% Talnetant enthält.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel ein anionisches oberflächenaktives Mittel ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat oder Dioctylnatriumsulfosuccinat ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 0,5 bis 3,0 Gew.-% des Talnetants ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Dispersion vor der Sprühtrocknung 0,05 bis 5,0 Gew.% der Dispersion ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dispersion 0,001 bis 0,1 Mol des ionischen oberflächenaktiven Mittels pro Mol Talnetant enthält.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der eine oder die mehreren löslichen Träger ein löslicher Zucker ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der eine oder die mehreren löslichen Träger aus Mannit, Sorbit, Lactose, Lactit, Xylit, Trehalose, Dextrose, Sucrose, Maltose, Fructose, Maltit, Xylit, Erythrit, Polydextrose, Isomalt, Cyclodextrin und Stärke ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die sprühgetrocknete Zusammensetzung einen oder mehrere lösliche Träger, ausgewählt aus Mannit, Lactose, Erythrit, Polydextrose, Isomalt und Lactit, umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des einen oder der mehreren löslichen Träger in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 10 bis 75 Gew.-% des Talnetants ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des einen oder der mehreren löslichen Träger in der Dispersion vor dem Nassmahlen oder nach dem Nassmahlen 0,1 bis 30 Gew.-% der Dispersion ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die sprühgetrocknete Zusammensetzung ein oder mehrere Anti-Agglomerationsmittel umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des Anti-Agglomerationsmittels in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 2 bis 10 Gew.% des Talnetants ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des Anti-Agglomerationsmittels in der Dispersion vor dem Sprühtrocknen 0,1 bis 10,0 Gew.-% der Dispersion ist.
Sprühgetrocknetes Arzneimittel, umfassend i) Talnetant-Teilchen, wobei nicht weniger als 90% der Teilchen einen volumengemittelten Durchmesser (D_v90) im Bereich von 0,1 bis 2,0 μm haben, ii) ein oder mehrere ionische oberflächenaktive Mittel und iii) einen oder mehrere lösliche Träger.
Arzneimittel nach Anspruch 19, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel ein anionisches oberflächenaktives Mittel ist.
Arzneimittel nach Anspruch 19 oder 20, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat oder Dioctylnatriumsulfosuccinat ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der sprühgetrockneten Zusammensetzung 0,5 bis 3,0 Gew.-% des Talnetants ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei der eine oder die mehreren löslichen Träger ein löslicher Zucker ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 24, wobei der eine oder die mehreren löslichen Träger aus Mannit, Sorbit, Lactose, Lactit, Xylit, Trehalose, Dextrose, Sucrose, Maltose, Fructose, Maltit, Xylit, Erythrit, Polydextrose, Isomalt, Cyclodextrin und Stärke ausgewählt sind.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei das sprühgetrocknete Arzneimittel einen oder mehrere lösliche Träger, ausgewählt aus Mannit, Lactose, Erythrit, Polydextrose, Isomalt und Lactit, umfasst.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 26, wobei die Konzentration des einen oder der mehreren löslichen Träger in dem sprühgetrockneten Arzneimittel 10 bis 75 Gew.-% des Talnetants ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei das sprühgetrocknete Arzneimittel ein oder mehrere Anti-Agglomerationsmittel umfasst.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 28, wobei die Konzentration des Anti-Agglomerationsmittels in dem sprühgetrockneten Arzneimittel 2 bis 10 Gew.-% des Talnetants ist.
Darreichungsform, umfassend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 29.
Darreichungsform nach Anspruch 30, oral verabreicht.
Darreichungsform nach Anspruch 31, verabreicht als Tablette.