JPS61100563A - １‐［（アミノアルキルおよびアミノアルキルアミノ）カルボニルおよびチオカルボニル］‐α，α‐ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよびアセトニトリル - Google Patents
１‐［（アミノアルキルおよびアミノアルキルアミノ）カルボニルおよびチオカルボニル］‐α，α‐ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよびアセトニトリルInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１−〔（アミノアｌレキルおよびアミノ
アルキルアミノ）カーレボニＩしおよびチオカルボニＩ
し〕−α、α−ジアリールーろ−ピロリジンアセトアミ
ドおよびアセトニトリル、ならびに対応する６および４
−ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよび
アセトニトリル；ならびにこれらを心臓に対する抗不整
脈効果を目的として動物生体に投与する方法、ならびに
これに伴う薬剤学的方法および組成物に関する。
アルキルアミノ）カーレボニＩしおよびチオカルボニＩ
し〕−α、α−ジアリールーろ−ピロリジンアセトアミ
ドおよびアセトニトリル、ならびに対応する６および４
−ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよび
アセトニトリル；ならびにこれらを心臓に対する抗不整
脈効果を目的として動物生体に投与する方法、ならびに
これに伴う薬剤学的方法および組成物に関する。
抗不整脈活性をもつ６−ビロリジニルーα、α−ジフェ
ニルアセトアミド類、アセトニトリＩし類およびメタン
類は米国特許第４．００２．７６６号明細書に記載され
ており、下記の一般式をもつ。
ニルアセトアミド類、アセトニトリＩし類およびメタン
類は米国特許第４．００２．７６６号明細書に記載され
ており、下記の一般式をもつ。
Ａｒ
■
上記式中Ｒは水素原子、低級アＩレキル基、低級シクロ
アルキル基またはフェニル低級アルキル基から選ばれ；
Ｒ′は水素原子または低級アルキル基であり；Ａｒはフ
ェニル基であり、Ｙに関して示された基にはカルバモル
基および７７ノ基が含まれる。これに対し本発明のピロ
リジン化合物は同様な位置にあるカルバモイル基または
シアノ基を含むが、１位の置換基は全（異なっており、
少な（ともカルボニル基またはチオカルボニル基が介在
し、末端アミン基をもつ。
アルキル基またはフェニル低級アルキル基から選ばれ；
Ｒ′は水素原子または低級アルキル基であり；Ａｒはフ
ェニル基であり、Ｙに関して示された基にはカルバモル
基および７７ノ基が含まれる。これに対し本発明のピロ
リジン化合物は同様な位置にあるカルバモイル基または
シアノ基を含むが、１位の置換基は全（異なっており、
少な（ともカルボニル基またはチオカルボニル基が介在
し、末端アミン基をもつ。
本発明の新規化合物は次式
〔式中
ｎは０１１または２から選ばれ；
Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；Ｚは−Ｎ−
または−ＣＨ２−から選ばれ；ｐは０〜５から選ばれ、
ただしＺが １″ −Ｎ−である場合、ｐは少なくとも１であり；Ｙはアミ
ノカルボ二Ｖ基またはクアノ基から選ばれ； Ａｒ’およびＡｒ２は同一でも異なってもよく、２．６
もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フェニ
ル基（低級アルキン基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子またはトリフルオルメチル基から選ばねる、同一でも
異なってもよい基１〜６個により置換されたもの）より
なる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキル基
から選ば江ＲＩ 、 Ｒ２，およびＲ３は水素原子、フ
クロアルキル基、低級アにキャ基、フエ二に基、置換フ
ェニル基ηハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基により置換されたもの）、およびフェニＶ４
級アルキル基（ここでフエ二Ｖはハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基により置換されていて
もよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は同一でも異なってもよ（、Ｒ２とＲ３は隣接する窒素
原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、４−
７エニルビペリジノ基、２．６−ジ低級アルキルピペリ
ジノ基、４−ヒドロキク−４−フェニンビペＩＪ ジノ
基、４−７アノー４−フェニルピペラジノ基、４−フェ
ニル−１，２，３，６−チトラヒドロピペリジノ基、ヒ
ヘラジノ基、４−低級アルキルピペラジノ基、４−フェ
ニルピペラジノ基、（４−フェニル低級アνキ／Ｉ／）
ヒヘラジノ基、または４−モルホリノ基から選ばれる複
素環残基を形成してもよい〕を有する群から選ばれる化
合物；ならびに側鎖基Ａｒ’ −Ｃ−Ｙが６位にあり、Ａｒ’およびＡｒ２が異なるＡ
ｒ２ 場合、それらのジアステレオマー；ならび忙それらの薬
剤学的に受容できる酸付加塩である。
または−ＣＨ２−から選ばれ；ｐは０〜５から選ばれ、
ただしＺが １″ −Ｎ−である場合、ｐは少なくとも１であり；Ｙはアミ
ノカルボ二Ｖ基またはクアノ基から選ばれ； Ａｒ’およびＡｒ２は同一でも異なってもよく、２．６
もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フェニ
ル基（低級アルキン基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子またはトリフルオルメチル基から選ばねる、同一でも
異なってもよい基１〜６個により置換されたもの）より
なる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキル基
から選ば江ＲＩ 、 Ｒ２，およびＲ３は水素原子、フ
クロアルキル基、低級アにキャ基、フエ二に基、置換フ
ェニル基ηハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基により置換されたもの）、およびフェニＶ４
級アルキル基（ここでフエ二Ｖはハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基により置換されていて
もよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は同一でも異なってもよ（、Ｒ２とＲ３は隣接する窒素
原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、４−
７エニルビペリジノ基、２．６−ジ低級アルキルピペリ
ジノ基、４−ヒドロキク−４−フェニンビペＩＪ ジノ
基、４−７アノー４−フェニルピペラジノ基、４−フェ
ニル−１，２，３，６−チトラヒドロピペリジノ基、ヒ
ヘラジノ基、４−低級アルキルピペラジノ基、４−フェ
ニルピペラジノ基、（４−フェニル低級アνキ／Ｉ／）
ヒヘラジノ基、または４−モルホリノ基から選ばれる複
素環残基を形成してもよい〕を有する群から選ばれる化
合物；ならびに側鎖基Ａｒ’ −Ｃ−Ｙが６位にあり、Ａｒ’およびＡｒ２が異なるＡ
ｒ２ 場合、それらのジアステレオマー；ならび忙それらの薬
剤学的に受容できる酸付加塩である。
Ｚが−ＣＨ２−である式Ｉに包含される１−〔（アミノ
アレキ／Ｌ／）カルボニルおよびチオカルボニル〕−α
、α−ジアリＶピロリジン、ピペリジンおよびホモピペ
リジンアセトアミドおよびアセトニトリルは次式 （上記式中ｎ、 Ａｒ’、Ａｒ２、Ｙ、 Ｘ、 Ｒ，Ｒ
２およびＲ３は式１に定められたものであり、ｐは０〜
５から選ばれる）をもつもの、ならび和式Ｉの塩および
異性体である。
アレキ／Ｌ／）カルボニルおよびチオカルボニル〕−α
、α−ジアリＶピロリジン、ピペリジンおよびホモピペ
リジンアセトアミドおよびアセトニトリルは次式 （上記式中ｎ、 Ａｒ’、Ａｒ２、Ｙ、 Ｘ、 Ｒ，Ｒ
２およびＲ３は式１に定められたものであり、ｐは０〜
５から選ばれる）をもつもの、ならび和式Ｉの塩および
異性体である。
Ｚが−Ｎ−である式ｌにより包含される１−〔（アミノ
アＶキルアミノ）カルボニルおよびチオカルボニル）−
α、α−ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモ
ピペリジンアセトアミドお（式中Ａ ｒ ’、Ａｒ２、
Ｙ、 Ｘ、 Ｒ，Ｒ’、 Ｒ２およびＲ３は式１に定め
られたものであり、ｐは１〜５から選ばれる）をもつも
の、ならびに式１の塩および異性体である。
アＶキルアミノ）カルボニルおよびチオカルボニル）−
α、α−ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモ
ピペリジンアセトアミドお（式中Ａ ｒ ’、Ａｒ２、
Ｙ、 Ｘ、 Ｒ，Ｒ’、 Ｒ２およびＲ３は式１に定め
られたものであり、ｐは１〜５から選ばれる）をもつも
の、ならびに式１の塩および異性体である。
これらの式ならびに本明細書および特許請求の範囲全体
のいずれかに現われる記号の詳細な定義において、各用
語は下記の意味をもつ。
のいずれかに現われる記号の詳細な定義において、各用
語は下記の意味をもつ。
ここで用いる１低級アルキル”という語には８個までの
炭素原子をもつ直鎖状および分枝鎖状の基が含まれ、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチＶ、第ニ
ブチル、第三ブチル、アミル、インアミル、ヘキシル、
ヘプチルおよびオクチルなどの基が含まれる。”低級ア
ルコキシ”という語は式°−〇−低級アルキル７を表わ
す。
炭素原子をもつ直鎖状および分枝鎖状の基が含まれ、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチＶ、第ニ
ブチル、第三ブチル、アミル、インアミル、ヘキシル、
ヘプチルおよびオクチルなどの基が含まれる。”低級ア
ルコキシ”という語は式°−〇−低級アルキル７を表わ
す。
ここで用いる１７クロアルキ／Ｌ／′という語には！１
〜９個の炭素原子を含む環状アＶキル基が主として含ま
れ、シクロプロピル、７クロプチル、シクロベンチＩし
、フクロヘキシル、メチルフクロヘキシル、フクロヘプ
チルなどの基が含まれる。
〜９個の炭素原子を含む環状アＶキル基が主として含ま
れ、シクロプロピル、７クロプチル、シクロベンチＩし
、フクロヘキシル、メチルフクロヘキシル、フクロヘプ
チルなどの基が含まれる。
ここで用いる１ハロゲン”という語にはフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素
が含まれる。
臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素
が含まれる。
“薬剤学的に受容できる酸付加塩”は上記化合物と、瀉
血動物において生理学的に親和性の酸とから形成される
塩であり、この種の塩は強酸または弱酸のいずれによっ
ても形成される。強酸の代表例は塩酸、臭化水素酸、硫
酸およびリン酸である。弱酸の代表例はフマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ヘキ
サミン酸などである。
血動物において生理学的に親和性の酸とから形成される
塩であり、この種の塩は強酸または弱酸のいずれによっ
ても形成される。強酸の代表例は塩酸、臭化水素酸、硫
酸およびリン酸である。弱酸の代表例はフマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ヘキ
サミン酸などである。
本発明の化合物は後記の”薬理”の項により詳細に説明
されるよう罠、イヌのウーアバインおよび結紮による不
整脈七デルにおいて心１１９に対する抗不整脈活性を示
す。
されるよう罠、イヌのウーアバインおよび結紮による不
整脈七デルにおいて心１１９に対する抗不整脈活性を示
す。
動物生体において心臓不整脈を治療する方法は、後記の
”薬剤組成物および投与”の項に示されるように、不整
脈の制御に有効な量の式１の化合物を°動物生体に心臓
忙対する抗不整脈効果を得ることを目的として投与する
ことよりなる。Ｙがアセトアミド基である式Ｉの化合物
がそれらの抗不整脈作用に関して好ましい。
”薬剤組成物および投与”の項に示されるように、不整
脈の制御に有効な量の式１の化合物を°動物生体に心臓
忙対する抗不整脈効果を得ることを目的として投与する
ことよりなる。Ｙがアセトアミド基である式Ｉの化合物
がそれらの抗不整脈作用に関して好ましい。
従って本発明の目的は、特定の新規な１−〔（アミノア
Ｖキｌｖ）カシボニルおよびチオカンボニＩし〕−α、
α−ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペ
リジンアセトアミドおよびアセトニ） ＩＪ ／ｌ／、
これらの製法、ならびにこれらを用いて動物生体におけ
る心臓不整脈を治療するための方法および組成物を提供
することである。
Ｖキｌｖ）カシボニルおよびチオカンボニＩし〕−α、
α−ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペ
リジンアセトアミドおよびアセトニ） ＩＪ ／ｌ／、
これらの製法、ならびにこれらを用いて動物生体におけ
る心臓不整脈を治療するための方法および組成物を提供
することである。
他の目的は、新規な１−〔（アミノアルキノレアミノ）
カルボニルおよびチオカルボニル〕−α、α−ジアリー
ルピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセト
アミドおよびアセトニトリＩし、これらの製法、ならび
にこれらを用いて動物生体における心臓不整脈を治療す
るための方法および組成物を提供することである。
カルボニルおよびチオカルボニル〕−α、α−ジアリー
ルピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセト
アミドおよびアセトニトリＩし、これらの製法、ならび
にこれらを用いて動物生体における心臓不整脈を治療す
るための方法および組成物を提供することである。
他の目的は当業者には明らかであり、さらに他の目的は
以下において明らかになるであろう。
以下において明らかになるであろう。
前記式１に示す構造をもつ新規化合物は、動物生体を治
療する新規な方法において、薬剤組成物中に心臓不整脈
を抑制するのに有効な量用いられる。
療する新規な方法において、薬剤組成物中に心臓不整脈
を抑制するのに有効な量用いられる。
式１に包含される式１ａの１−〔（アミノアＶキ下記の
式により表わされる方法人によって製°造される。
式により表わされる方法人によって製°造される。
方法Ａ；
Ｘ＝Ｃ−（ＣＩ２）ｐ−ＮＲＲ
ａ
上記式中Ａｒ’、Ａｒ２、Ｙ、 Ｘ、 ｐ、 ｎ、 Ｒ
，ＲおよびＲ３は式ｌに示したものから選し了れる。
，ＲおよびＲ３は式ｌに示したものから選し了れる。
一般に方法Ａにおいては１−非置換複素環式アミンアセ
トアミドまたはアセトニトリル（ＩＩ）を塩基（たとえ
ば炭酸ナトリウムまたはカリウム）の存在下で次式のジ
ハロ化合物と反応させる。
トアミドまたはアセトニトリル（ＩＩ）を塩基（たとえ
ば炭酸ナトリウムまたはカリウム）の存在下で次式のジ
ハロ化合物と反応させる。
ｂａｌｏ−（ＣＩ−Ｉ２）、 −Ｃ−ｈａｔｏ
ＩＶ生成物混合物を次いでアミン ＮＨＲ２Ｒ３膳 と室温で数時間反応させ、次いで濃縮する。次いで残渣
を希塩基本溶液と適宜な溶剤（たとえば塩化メチレン）
との間で分配する。溶剤層を乾燥させ、濃縮して式１ａ
の化合物の遊離塩基を得る。
ＩＶ生成物混合物を次いでアミン ＮＨＲ２Ｒ３膳 と室温で数時間反応させ、次いで濃縮する。次いで残渣
を希塩基本溶液と適宜な溶剤（たとえば塩化メチレン）
との間で分配する。溶剤層を乾燥させ、濃縮して式１ａ
の化合物の遊離塩基を得る。
これを適宜な溶剤中で酸付加塩に変えることができる。
塩は適切な溶剤の混合物から再結晶できる。
式ｌＫ包含される式１ｂの１−〔（アミノアルキルアミ
ノ）カルボニルおよびチオカルボニル〕訪導体は方法Ｂ
およびＣにより製造される。
ノ）カルボニルおよびチオカルボニル〕訪導体は方法Ｂ
およびＣにより製造される。
方法Ｂは下記の反応式により表わされる。
これらの式中Ａｒ’、Ａｒ２、Ｙ、 Ｘ、 ｐ、 ｎ、
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は式１に示したものから選
ｋｆ、れ、ただしＲ２、Ｒ３＝アｌレキｌしもしく１−
１．７１ノ−Ｍであり、Ｒ，１，、Ｈである。
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は式１に示したものから選
ｋｆ、れ、ただしＲ２、Ｒ３＝アｌレキｌしもしく１−
１．７１ノ−Ｍであり、Ｒ，１，、Ｈである。
一般に方法ＢＶＣおいてはアＩレキルジアミン（■）を
まず適切な溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）中で室
温において１．１−カルボニルジイミダゾー７しくまた
は１，１−チオカ７レボニＩレジイミタ゛ソ゛−ル）と
反応させ、次いで緩和な環流下に１−非置換０素環式ア
ミンアセトアミドと反応させる。通常は数時間還流する
ことにより反応を行い、次いで混合物を冷却し、濃縮す
る。残渣を溶剤たとえば塩化メチレン中に入れ、洗浄し
て不純物を除去する。
まず適切な溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）中で室
温において１．１−カルボニルジイミダゾー７しくまた
は１，１−チオカ７レボニＩレジイミタ゛ソ゛−ル）と
反応させ、次いで緩和な環流下に１−非置換０素環式ア
ミンアセトアミドと反応させる。通常は数時間還流する
ことにより反応を行い、次いで混合物を冷却し、濃縮す
る。残渣を溶剤たとえば塩化メチレン中に入れ、洗浄し
て不純物を除去する。
塩化メチレンを蒸発させて式１ｂの遊離塩基を得ること
により生成物が得られる。所望により適切な溶剤中で酸
付加塩に変え、適切な溶剤混合物から再結晶する。この
方法を実施例６に示す。
により生成物が得られる。所望により適切な溶剤中で酸
付加塩に変え、適切な溶剤混合物から再結晶する。この
方法を実施例６に示す。
方法Ｃは下記に・より表わされる。
方法Ｃ：
これらの式中Ａｒ’、Ａ、２、Ｙ、 Ｘ％ｐ、 Ｒ，Ｒ
、ＲおよびＲ３は式１に示したものから選ばれ、ただし
Ｒ１が水素原子でない場合、Ｒ２およびＲ３に’ｊ、水
素原子以外のものでなければならず、ある（・【まＲ１
がＲ２と同一であり、Ｒ３が水素原子である。
、ＲおよびＲ３は式１に示したものから選ばれ、ただし
Ｒ１が水素原子でない場合、Ｒ２およびＲ３に’ｊ、水
素原子以外のものでなければならず、ある（・【まＲ１
がＲ２と同一であり、Ｒ３が水素原子である。
一般に方法Ｃにおいては１−非置換複素環式化合物を適
宜な有機溶剤およびプロトンスポンジ２［Ｐｉｏｔｏｎ
Ｓｐｏｎｇｅ 、 登録商標、１．８−ビス−（ジ
メチルアミノ）ナフタリン］中でホスゲン（またはチオ
ホスゲン）と反応させる。次（・で希硫酸で抽出し、有
機層を乾燥させ、蒸発させて油を得る。この油をテトラ
ヒドロフランに溶解し、式■のアミンと反応させる。反
応混合物をス） ＩＪツビングして乾燥させ、残渣を水
と適切な有機溶剤との間で分配する。溶剤を蒸発させる
ことにより、粗製の遊離塩基１ｂが得られる。
宜な有機溶剤およびプロトンスポンジ２［Ｐｉｏｔｏｎ
Ｓｐｏｎｇｅ 、 登録商標、１．８−ビス−（ジ
メチルアミノ）ナフタリン］中でホスゲン（またはチオ
ホスゲン）と反応させる。次（・で希硫酸で抽出し、有
機層を乾燥させ、蒸発させて油を得る。この油をテトラ
ヒドロフランに溶解し、式■のアミンと反応させる。反
応混合物をス） ＩＪツビングして乾燥させ、残渣を水
と適切な有機溶剤との間で分配する。溶剤を蒸発させる
ことにより、粗製の遊離塩基１ｂが得られる。
以下の操作記述および後続の実施例に示されるよ’Ｉｎ
、式１の化合物は蒸発または結晶化により遊離塩基とし
て単離されるか、あるいは目的とする酸と常法により反
応させ、適切な溶剤また警工溶剤混合物（通常はアシコ
ールおよびエステルもしくはエーテル）から結晶化およ
び再結晶することにより酸付加塩として単離される。
、式１の化合物は蒸発または結晶化により遊離塩基とし
て単離されるか、あるいは目的とする酸と常法により反
応させ、適切な溶剤また警工溶剤混合物（通常はアシコ
ールおよびエステルもしくはエーテル）から結晶化およ
び再結晶することにより酸付加塩として単離される。
化合物！、ｌａおよびＩｂの塩は、溶剤（たとえば塩化
メチレン）と水性塩基（たとえば水酸化ナトリウム）と
の間で分配し、溶剤層を真空中で蒸発させることにより
遊離塩基に変えられる。
メチレン）と水性塩基（たとえば水酸化ナトリウム）と
の間で分配し、溶剤層を真空中で蒸発させることにより
遊離塩基に変えられる。
前記のように、本発明のホモピペリジン誘導体を製造す
るために用いられる１−非置換ヒドロキシホモヒヘリジ
ンの製法は先行技術に記載されている。
るために用いられる１−非置換ヒドロキシホモヒヘリジ
ンの製法は先行技術に記載されている。
１−非置換−６および４−〔α、α−ジアリールアセト
ニトリロおよびアセトアミド〕ピロリジン、ピペリジン
およびホモピペリジンを製造するための一般法を反応チ
ャートＩに概略的に示す。
ニトリロおよびアセトアミド〕ピロリジン、ピペリジン
およびホモピペリジンを製造するための一般法を反応チ
ャートＩに概略的に示す。
＊Ｗ＝アルキル、フェニル、マたは置換フェニル。
１−非置換−６−〔α、α−ジアリールアセトニトリロ
およびアセトアミド〕ピロリジン、ならび［１−非置換
４−〔α、α−ジアリールアセトニトリロおよびアセト
アミドコピペリジンおよびホモピペリジンを製造するた
めの他の方法を反応チャートｔ＋に概略的に示す。
およびアセトアミド〕ピロリジン、ならび［１−非置換
４−〔α、α−ジアリールアセトニトリロおよびアセト
アミドコピペリジンおよびホモピペリジンを製造するた
めの他の方法を反応チャートｔ＋に概略的に示す。
以下の製造例は式ｌの化合物の製造に必要な特定の前駆
物質の合成を説明するためのものであるが、範囲を限定
するものではない。特定の前駆物質１−非１を換−α、
α−ジアリールアセトニトリロおよびアセトアミド−ピ
ロリジニルは米国特許第４．００２．７６６号明細書に
教示されている。
物質の合成を説明するためのものであるが、範囲を限定
するものではない。特定の前駆物質１−非１を換−α、
α−ジアリールアセトニトリロおよびアセトアミド−ピ
ロリジニルは米国特許第４．００２．７６６号明細書に
教示されている。
製造例１
表題の化合物を１−（フェニルメチル）−６−ピロリジ
ノール、塩化メタンスルホニル、トリエチルアミンおよ
びジフェニルアセトニトリルナトリウムから米国特許第
３．１９２，２１０号明細書に記載の方法により製造し
た。沸点２１５〜２１８°１０．０１ａｕ＋０ 製造例２ ステル ピリジン１を中の３−ヒドロキンピペリジン７３．５５
’（０，７２８モル）および塩化ｐ−）ルエンスルホニ
ル３５［１５Ｆ−４１，８４モル）の溶液ヲ室温で１７
．５時間檀拌した。浴液を水１を中で急冷した。水性混
合物を塩化メチレンで数回抽出し、塩化メチレン層を合
わせて１Ｍ硫酸で数回、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムで
数回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、溶剤を真空中で除去して油状残渣を得た。溶剤対、ジ
エチルエーテル−塩化メチレンを用いて油状残渣から結
晶性生成物を得た。
ノール、塩化メタンスルホニル、トリエチルアミンおよ
びジフェニルアセトニトリルナトリウムから米国特許第
３．１９２，２１０号明細書に記載の方法により製造し
た。沸点２１５〜２１８°１０．０１ａｕ＋０ 製造例２ ステル ピリジン１を中の３−ヒドロキンピペリジン７３．５５
’（０，７２８モル）および塩化ｐ−）ルエンスルホニ
ル３５［１５Ｆ−４１，８４モル）の溶液ヲ室温で１７
．５時間檀拌した。浴液を水１を中で急冷した。水性混
合物を塩化メチレンで数回抽出し、塩化メチレン層を合
わせて１Ｍ硫酸で数回、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムで
数回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、溶剤を真空中で除去して油状残渣を得た。溶剤対、ジ
エチルエーテル−塩化メチレンを用いて油状残渣から結
晶性生成物を得た。
融点１６２〜１６６℃。
元素分析：
製造例５
塩化メチレン中のα−（１−ベンジル−６−ビｏ ＩＪ
シェル）−α、α−ジフェニルアセトニトリル３６．
５５’（０，１０モル）およびピリジン８．７？（０，
１ｌ−ｖ−ル）の溶液Ｋ、２５℃でクロルｆｉｆｆメチ
Ａ１０．４ Ｆ （０，１１モル）を滴加した。この溶
液を１６時間還流した。この還流下の溶液にピリジン２
６．１１？（０，３３モル）および追加のクロル蟻酸メ
チル５１．２ＰＣ０，５５モル）を添加した。
シェル）−α、α−ジフェニルアセトニトリル３６．
５５’（０，１０モル）およびピリジン８．７？（０，
１ｌ−ｖ−ル）の溶液Ｋ、２５℃でクロルｆｉｆｆメチ
Ａ１０．４ Ｆ （０，１１モル）を滴加した。この溶
液を１６時間還流した。この還流下の溶液にピリジン２
６．１１？（０，３３モル）および追加のクロル蟻酸メ
チル５１．２ＰＣ０，５５モル）を添加した。
加熱還流を５時間続けた。混合物を冷却し、水で４回洗
浄した。塩化メチレン層を乾燥させ、真空中で濃縮した
。残留する油を石油エーテル（６０〜６０℃）およびイ
ンプロパツールの混合物から２回結晶化して、表題の生
成物２２５’（６８％）を得た。融点１３６〜１６５℃
。
浄した。塩化メチレン層を乾燥させ、真空中で濃縮した
。残留する油を石油エーテル（６０〜６０℃）およびイ
ンプロパツールの混合物から２回結晶化して、表題の生
成物２２５’（６８％）を得た。融点１３６〜１６５℃
。
元素分析：
計算値（Ｃ２゜Ｈ２ＯＮ２Ｏ□） ： Ｃ，７４，９８
； Ｈ，６，２９；Ｎ、８．７４ 実測値 ： Ｃ，７５，０！ｌ；Ｈ，６，４
４；Ｎ、８．６６ 製造例４ シュウ酸α、α−ジフェニルー３−ピロリジンアセトア
ミド ＋ｇ％ ６？ Ｒ１００ｍｌ中のα、α−ジフェニルー
３−ピロリジンアセトニトリル２２．０？（０，０６０
モル）の溶夜を攪拌下で７０℃に２４時間加熱し、次い
で冷却した反応混合物を氷とに注ぎ、５０％水酸化す）
ＩＪウムおよび氷で塩基性となした。混合物をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を、水洗し、硫
酸す） Ｕラムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化
合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をシュウ酸と反応させ
、イソプロピジアルコールから結晶化して、表題の化合
物１５？を得た。
； Ｈ，６，２９；Ｎ、８．７４ 実測値 ： Ｃ，７５，０！ｌ；Ｈ，６，４
４；Ｎ、８．６６ 製造例４ シュウ酸α、α−ジフェニルー３−ピロリジンアセトア
ミド ＋ｇ％ ６？ Ｒ１００ｍｌ中のα、α−ジフェニルー
３−ピロリジンアセトニトリル２２．０？（０，０６０
モル）の溶夜を攪拌下で７０℃に２４時間加熱し、次い
で冷却した反応混合物を氷とに注ぎ、５０％水酸化す）
ＩＪウムおよび氷で塩基性となした。混合物をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を、水洗し、硫
酸す） Ｕラムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化
合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をシュウ酸と反応させ
、イソプロピジアルコールから結晶化して、表題の化合
物１５？を得た。
融点２１６〜２１８．５℃。
製造例５
塩化メチレン４００ゴ中のα−（１−ベンジル−３−ヒ
ロリシニル）−α、α−ジフェニルアセトニトリル４７
５４（ｎ、１３モル）およびピリジン１０．５８Ｆ−（
０，１５モル）の浴液に、クロル蟻酸フェニル６２．７
５’（０，３９モル）を０℃で滴加した。反応混合物を
１６時間還流した。混合物な冷却し、水で３回および希
水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。次いで塩化メチ
レン層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られ
た固体を酢酸エチルから２回抽出し、表題の化合物２り
５’（５０％）を得た。化合物１５４〜１５５℃。
ロリシニル）−α、α−ジフェニルアセトニトリル４７
５４（ｎ、１３モル）およびピリジン１０．５８Ｆ−（
０，１５モル）の浴液に、クロル蟻酸フェニル６２．７
５’（０，３９モル）を０℃で滴加した。反応混合物を
１６時間還流した。混合物な冷却し、水で３回および希
水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。次いで塩化メチ
レン層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られ
た固体を酢酸エチルから２回抽出し、表題の化合物２り
５’（５０％）を得た。化合物１５４〜１５５℃。
元素分析：
計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２０□） ：Ｃ，７８，５１；
Ｈ，７，３２；Ｎ、５．７９ 実測値 ： Ｃ，７８，３１； Ｈ，７，
４３；Ｎ、５．７４ 製造例６ ヱ ９０％硫酸１００ｄ中の６−（クアノジフェニンメチル
）−１−１１：”ロリジンヵルボン酸フェニルエステル
３．０ Ｆｆ（０，００８モル）の溶液を７０℃で２０
時間擾押した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、５０
％水酸化す） ＩＪウムおよび氷を交互に添加すること
により塩基性にした。混合物をクロロホルムで抽出した
。クロロホルム抽出液を水洗し、硫酸す） ＩＪウムで
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結
晶化した。酢酸エチル−エタノ−Ｖから再結晶すること
により表題の生成物１．４ Ｐ （６５％）を得た。質
量スペクトル分析によれば分子イオンは２８１であった
。
Ｈ，７，３２；Ｎ、５．７９ 実測値 ： Ｃ，７８，３１； Ｈ，７，
４３；Ｎ、５．７４ 製造例６ ヱ ９０％硫酸１００ｄ中の６−（クアノジフェニンメチル
）−１−１１：”ロリジンヵルボン酸フェニルエステル
３．０ Ｆｆ（０，００８モル）の溶液を７０℃で２０
時間擾押した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、５０
％水酸化す） ＩＪウムおよび氷を交互に添加すること
により塩基性にした。混合物をクロロホルムで抽出した
。クロロホルム抽出液を水洗し、硫酸す） ＩＪウムで
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結
晶化した。酢酸エチル−エタノ−Ｖから再結晶すること
により表題の生成物１．４ Ｐ （６５％）を得た。質
量スペクトル分析によれば分子イオンは２８１であった
。
製造例７
ヘキサメチルホスホルアミド６５０ｄ中の水素化リチウ
ム８．９１（１，１２モル）の混合物に窒素雰囲気下で
１０℃においてｎ−プロノくンチオール７８．６５Ｐ（
１，０５モＡ／）を滴加した。撹拌を６時間続け、混合
物を９素雰囲気下で濾過した。試薬をフェノ−Ｖフタレ
イン終末点まで０．１Ｎ塩酸で滴定した。試薬の規定度
は０．７４Ｎであった。
ム８．９１（１，１２モル）の混合物に窒素雰囲気下で
１０℃においてｎ−プロノくンチオール７８．６５Ｐ（
１，０５モＡ／）を滴加した。撹拌を６時間続け、混合
物を９素雰囲気下で濾過した。試薬をフェノ−Ｖフタレ
イン終末点まで０．１Ｎ塩酸で滴定した。試薬の規定度
は０．７４Ｎであった。
上記のリチウム・ｎ−プロビヤメルカプチド試薬５２［
１ｆｆｉＪ（０，２４モＩｖ）に２５℃で６−（シアノ
ジフェニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸メチル
エステル１４Ｐ（０，０４４モ／Ｉ／）を滴加した。２
５℃で１６時間、次いで５０〜６０℃で２時間撹拌を続
けた。混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し、次いで６０〜７０
℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却し、イソブロピν
エーテνで６回抽出した。
１ｆｆｉＪ（０，２４モＩｖ）に２５℃で６−（シアノ
ジフェニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸メチル
エステル１４Ｐ（０，０４４モ／Ｉ／）を滴加した。２
５℃で１６時間、次いで５０〜６０℃で２時間撹拌を続
けた。混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し、次いで６０〜７０
℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却し、イソブロピν
エーテνで６回抽出した。
水層を分離し、希水酸化す） ＩＪウムで塩基性にし、
インプロビシニーテンで３回抽出した。これら最後のエ
ーテル抽出液を６回水洗し、乾燥させ、真空中テ濃縮し
た。残渣を７ユウ酸と反応させ、シュウ酸塩をインプロ
パノ−Ｖ−水から再結晶して６４％の収率の表題の化合
物を得た。一部をインプロパノ−ルー水から再結晶した
。融点１８１〜１８４°Ｃ（分解）。
インプロビシニーテンで３回抽出した。これら最後のエ
ーテル抽出液を６回水洗し、乾燥させ、真空中テ濃縮し
た。残渣を７ユウ酸と反応させ、シュウ酸塩をインプロ
パノ−Ｖ−水から再結晶して６４％の収率の表題の化合
物を得た。一部をインプロパノ−ルー水から再結晶した
。融点１８１〜１８４°Ｃ（分解）。
元素分析：
計算値（Ｃ２ｏＴ（２ｏＮ２０４） ： Ｃ，６８，１
７； ）Ｌ ５．７２ ；Ｎ、７．９５ 実測値 ： Ｃ、６８，０５： Ｈ、５，６
８；Ｎ、７．９３ 製造例８ 濃硫酸２５０ｄに攪拌下で７０℃にお（・てα−（１−
ベンジル−５−ヒロリジニル）−α、α−シフｘ二ｔｖ
７セト＝ ｌ−ＩＪ ｒｖｌ ７０ Ｐ （０，４８モ
／Ｌ／）を徐々に添加した。７５〜８０℃で１６時間攪
拌を続けた。溶液を冷却し、氷、５０％水酸化ナトリウ
ノ・溶液、およびクロロホルムの混合物に注入した。ク
ロロホルム層を分離し、水相をさらに５回りｏ ａホル
ムで抽出した。クロロホルム層ｔｔ合わせて乾燥させ、
真空中で濃縮して、残留する油１８８？を得た。油の一
部をインブロノくノール中で結晶化し、固体をイソプロ
ノ（ノールとイソプロピＶエーテルの混合物から再結晶
して淡褐色の固体を得た。融点１３５−１３８°Ｃ０ 元素分析： 計算値（Ｃ２５）（２６Ｎ２０） ： Ｃ、８１，０５
； Ｈ、７，０７；Ｎ、７．５６ 実測値 ：Ｃ，８０，９５；’Ｈ，７，２ｉ
；Ｎ、７．５９ 製造例９ マレイン酸α、α−ジフェニル−６−ピロリジンアセト
アミド （１：１） メタノール５０−中の１−ベンジシーα、α−ジフェニ
ル−６−ビロリジンアセトアミド１．１５？の溶液を７
５℃でパル（Ｐａｒｒ ） 水素添加装置中において
一夜接触水素添加した（木炭上１０％パラジウム０．５
？上で）。混合物を濾過し、ろ液を濃縮して表題の化合
物の遊離塩基０．７８５５’（８０％）を淡褐色ゴム状
物として得た。質量スペクトルおよび赤外線スペクトル
は構造と一致した。遊離塩基の一部のメタノール溶液に
マレイン酸のメタノール溶液を添加した。溶液を濃縮し
てメタノールを除去し、残渣を結晶化した。この固体を
インプロパノ−ルージエチルエーテルから２回再結晶し
た。固体を１１０°／ ０． Ｉ ＪＩＩｊで６時間乾
燥させた。生成物は１１０〜１４５℃の範囲にわたって
液化した。
７； ）Ｌ ５．７２ ；Ｎ、７．９５ 実測値 ： Ｃ、６８，０５： Ｈ、５，６
８；Ｎ、７．９３ 製造例８ 濃硫酸２５０ｄに攪拌下で７０℃にお（・てα−（１−
ベンジル−５−ヒロリジニル）−α、α−シフｘ二ｔｖ
７セト＝ ｌ−ＩＪ ｒｖｌ ７０ Ｐ （０，４８モ
／Ｌ／）を徐々に添加した。７５〜８０℃で１６時間攪
拌を続けた。溶液を冷却し、氷、５０％水酸化ナトリウ
ノ・溶液、およびクロロホルムの混合物に注入した。ク
ロロホルム層を分離し、水相をさらに５回りｏ ａホル
ムで抽出した。クロロホルム層ｔｔ合わせて乾燥させ、
真空中で濃縮して、残留する油１８８？を得た。油の一
部をインブロノくノール中で結晶化し、固体をイソプロ
ノ（ノールとイソプロピＶエーテルの混合物から再結晶
して淡褐色の固体を得た。融点１３５−１３８°Ｃ０ 元素分析： 計算値（Ｃ２５）（２６Ｎ２０） ： Ｃ、８１，０５
； Ｈ、７，０７；Ｎ、７．５６ 実測値 ：Ｃ，８０，９５；’Ｈ，７，２ｉ
；Ｎ、７．５９ 製造例９ マレイン酸α、α−ジフェニル−６−ピロリジンアセト
アミド （１：１） メタノール５０−中の１−ベンジシーα、α−ジフェニ
ル−６−ビロリジンアセトアミド１．１５？の溶液を７
５℃でパル（Ｐａｒｒ ） 水素添加装置中において
一夜接触水素添加した（木炭上１０％パラジウム０．５
？上で）。混合物を濾過し、ろ液を濃縮して表題の化合
物の遊離塩基０．７８５５’（８０％）を淡褐色ゴム状
物として得た。質量スペクトルおよび赤外線スペクトル
は構造と一致した。遊離塩基の一部のメタノール溶液に
マレイン酸のメタノール溶液を添加した。溶液を濃縮し
てメタノールを除去し、残渣を結晶化した。この固体を
インプロパノ−ルージエチルエーテルから２回再結晶し
た。固体を１１０°／ ０． Ｉ ＪＩＩｊで６時間乾
燥させた。生成物は１１０〜１４５℃の範囲にわたって
液化した。
元素分析：
へ、／、ＬＩ４
製造例１０
［３：２）
α、α−ジフェニルー６−ビロリジンアセトアミド１．
１５ ｆｉ’およびヘキサミン酸０．７３５Ｆのメタノ
−ｔｖ浴溶液調製し、メタノールを浴液から蒸発させて
結晶性残渣を得た。残渣をエタノールから再結晶した。
１５ ｆｉ’およびヘキサミン酸０．７３５Ｆのメタノ
−ｔｖ浴溶液調製し、メタノールを浴液から蒸発させて
結晶性残渣を得た。残渣をエタノールから再結晶した。
融点１０６〜１０６℃。
元素分析：
計算値 （Ｃ１８１（７２Ｎ６０．、） ： Ｃ、５９
，２４； Ｈ，７，４６；Ｎ 、 ８．６４ 実測値 ： Ｃ，５８，９７； Ｈ，６，
９８；Ｎ 、 ８．５１ 製造例１１ ジメチルスルホキッド５００ｍ１中の５７％水素化す）
ＩＪウム（あらかじめ洗浄したもの）８．０ｙ−（０
，１９モル）のスラリーにジフェニルアセトニトリＩし
５２．８５’（０，１７モル）を添加した。この溶液を
６５℃に１時間加熱した。その間（溶液は濃赤色に発色
した。反応混合物にジメチルス！レホキシト５０ｍＡ！
中の４−メチルベンゼンスルホン酸の１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジノ−Ｍエステ／Ｌ＝５５．９０
？ （，１６モル）を添加し、浴液を６０℃で一夜撹拌
した。この溶液を冷却し、水１ｔに注入した。この水溶
液をトｖエン１５０ｒｒＬｌずつで６回抽出した。トヤ
エン抽出液を合わせて１Ｎ硫酸５００ｒｎｌ！を添加し
た。ゴム状の残渣が沈殿し、これを塩化メチレンと１０
％水酸化ナトリウムとの間で分配した。水層を塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン抽出液を合わせて硫酸ナト
リ“ラムで乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の遊離塩
基３５．０５’（５７％）を褐色固体として得た。
，２４； Ｈ，７，４６；Ｎ 、 ８．６４ 実測値 ： Ｃ，５８，９７； Ｈ，６，
９８；Ｎ 、 ８．５１ 製造例１１ ジメチルスルホキッド５００ｍ１中の５７％水素化す）
ＩＪウム（あらかじめ洗浄したもの）８．０ｙ−（０
，１９モル）のスラリーにジフェニルアセトニトリＩし
５２．８５’（０，１７モル）を添加した。この溶液を
６５℃に１時間加熱した。その間（溶液は濃赤色に発色
した。反応混合物にジメチルス！レホキシト５０ｍＡ！
中の４−メチルベンゼンスルホン酸の１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジノ−Ｍエステ／Ｌ＝５５．９０
？ （，１６モル）を添加し、浴液を６０℃で一夜撹拌
した。この溶液を冷却し、水１ｔに注入した。この水溶
液をトｖエン１５０ｒｒＬｌずつで６回抽出した。トヤ
エン抽出液を合わせて１Ｎ硫酸５００ｒｎｌ！を添加し
た。ゴム状の残渣が沈殿し、これを塩化メチレンと１０
％水酸化ナトリウムとの間で分配した。水層を塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン抽出液を合わせて硫酸ナト
リ“ラムで乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の遊離塩
基３５．０５’（５７％）を褐色固体として得た。
融点１３８〜１４２℃。一部の遊離塩基（メタノール中
）をエーテ〃性塩化水素と反応させて塩酸塩を得た。融
点〉２５０℃。
）をエーテ〃性塩化水素と反応させて塩酸塩を得た。融
点〉２５０℃。
元素分析：
計算値 （Ｃ２６Ｈ２７Ｃ４Ｎ２） ： Ｃ、７７，５
０； Ｈ，６，７５；Ｎ 、 ６．９５ 実測値 ：Ｃ，７７，０９； Ｈ，６，７６
：Ｎ、７．０４ 製造例１２ リル ト／トエンＩＱＱｍｌ中のあらかじめ洗浄した水素化ナ
トリウム０．１５５’ （０，０１２そル）のスラリー
にジフェニルアセトニトリＩし２．１０ Ｐ （０，０
１１モル）を添加した。この溶液を２時間還流し、トル
エンＩＤ０ｍ／中の１−［： （４−メチルフェニル）
スルホニル〕−６−ビペリジノール・（４−メチルフエ
ニｌし）スルホン酸エステル４．０ Ｐ （０，０１０
モル）を添加した。溶液を１８時間還流し、冷却し、水
１００ｍ１ずつで６回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶液を蒸発させてゴム状残渣を得た。これを無
水エタノールから結晶化して淡黄色粉末２．５０Ｐ（５
８％）を得た。融点１３５〜１６６℃。
０； Ｈ，６，７５；Ｎ 、 ６．９５ 実測値 ：Ｃ，７７，０９； Ｈ，６，７６
：Ｎ、７．０４ 製造例１２ リル ト／トエンＩＱＱｍｌ中のあらかじめ洗浄した水素化ナ
トリウム０．１５５’ （０，０１２そル）のスラリー
にジフェニルアセトニトリＩし２．１０ Ｐ （０，０
１１モル）を添加した。この溶液を２時間還流し、トル
エンＩＤ０ｍ／中の１−［： （４−メチルフェニル）
スルホニル〕−６−ビペリジノール・（４−メチルフエ
ニｌし）スルホン酸エステル４．０ Ｐ （０，０１０
モル）を添加した。溶液を１８時間還流し、冷却し、水
１００ｍ１ずつで６回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶液を蒸発させてゴム状残渣を得た。これを無
水エタノールから結晶化して淡黄色粉末２．５０Ｐ（５
８％）を得た。融点１３５〜１６６℃。
元素分析：
計算値（Ｃ９９Ｈ２６Ｎ２０□Ｓ）：Ｃ，７２，５３；
Ｈ，６，０９；Ｎ 、 ６．５１ 実測値 ：Ｃ，７２，７９；Ｈ，６，１０
；Ｎ 、 ６．５２ 製造例１３ リル塩酸塩 α、α−ジフエニｌレー１−［：４−（メチルフェニル
）スＩレホニル〕−６−ビペリジンアセトニトリル５．
ｒｌＣｌ（０，０１２モル）、４８％臭化水素酸６Ｑｍ
ｌ、およびフェノール５Ｐ（過剰）の溶液を６．５時間
還流ｌまた。溶液を冷却し、氷とに注ぎ、過剰の５０％
水酸化す） ＩＪウムで塩基性にした。
Ｈ，６，０９；Ｎ 、 ６．５１ 実測値 ：Ｃ，７２，７９；Ｈ，６，１０
；Ｎ 、 ６．５２ 製造例１３ リル塩酸塩 α、α−ジフエニｌレー１−［：４−（メチルフェニル
）スＩレホニル〕−６−ビペリジンアセトニトリル５．
ｒｌＣｌ（０，０１２モル）、４８％臭化水素酸６Ｑｍ
ｌ、およびフェノール５Ｐ（過剰）の溶液を６．５時間
還流ｌまた。溶液を冷却し、氷とに注ぎ、過剰の５０％
水酸化す） ＩＪウムで塩基性にした。
混合物を塩化メチレン１５０ｍ１ずつで５回抽出した。
塩化メチレン層を合わせて乾燥させ、濃縮して、黒色油
状の残渣を得た。残渣を１：１イソオクタン／トルエン
溶液中に入れ、混合物を１０％塩酸水溶液で抽出した。
状の残渣を得た。残渣を１：１イソオクタン／トルエン
溶液中に入れ、混合物を１０％塩酸水溶液で抽出した。
酸性抽出液を１０％水酸化ナトリウムで塩基性となし、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の遊離塩基１．７０
５Ｌ（８４％）をガラス質残渣として得た。この遊離塩
基をイソプロピルアルコールに溶解し、エーテＭ性塩化
水素と反応させて、塩酸塩を得た。この塩をエタノール
／酢酸エチルから再結晶して表題の化合物１．７９Ｆ−
（４８％）を得た。融点１７１〜１７７℃。
塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の遊離塩基１．７０
５Ｌ（８４％）をガラス質残渣として得た。この遊離塩
基をイソプロピルアルコールに溶解し、エーテＭ性塩化
水素と反応させて、塩酸塩を得た。この塩をエタノール
／酢酸エチルから再結晶して表題の化合物１．７９Ｆ−
（４８％）を得た。融点１７１〜１７７℃。
元素分析：
計算値 （Ｃ，９１（２，ＣｔＮ２） ： Ｃ，７２，
９５； Ｈ，６，７７；Ｎ 、 ８．９５ 実測値 ： Ｃ，７２，６４； Ｔ（、６
，７３；Ｎ 、 ８．９０ 製造例１４ 塩化メチレン５００ ｒｎｌ中のα、α−ジフエニャー
１−（フェニルメチル） −４−ヒペリジンアセトニト
リｌし３４．０５’（０−０９３モル）の溶液に、塩化
メチレン１００ｄ中のクロル蟻酸フェニル１５．７ｆ：
ｌ（０，１０モＡ／）をｉ加した。ｉｉをｘ温で５時間
攪拌し、次いでトリエチルアばンｒｉ、１ｏｇ−（ｏ、
１１モル）を添加した。溶液をさらに１時間措拌し、水
２００ｍＪ！で洗浄し、次いで１０％塩酸１００ｍＪで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレン
層を濃縮して淡褐色ペーストを得た。このペーストをイ
ンプロピルアルコ−髪から再結晶して１９．７０５’
（５４％）の固体を得た。固体の一部をイソプロピルア
ルコールから再結晶した。融点１４１〜１４６℃。
９５； Ｈ，６，７７；Ｎ 、 ８．９５ 実測値 ： Ｃ，７２，６４； Ｔ（、６
，７３；Ｎ 、 ８．９０ 製造例１４ 塩化メチレン５００ ｒｎｌ中のα、α−ジフエニャー
１−（フェニルメチル） −４−ヒペリジンアセトニト
リｌし３４．０５’（０−０９３モル）の溶液に、塩化
メチレン１００ｄ中のクロル蟻酸フェニル１５．７ｆ：
ｌ（０，１０モＡ／）をｉ加した。ｉｉをｘ温で５時間
攪拌し、次いでトリエチルアばンｒｉ、１ｏｇ−（ｏ、
１１モル）を添加した。溶液をさらに１時間措拌し、水
２００ｍＪ！で洗浄し、次いで１０％塩酸１００ｍＪで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレン
層を濃縮して淡褐色ペーストを得た。このペーストをイ
ンプロピルアルコ−髪から再結晶して１９．７０５’
（５４％）の固体を得た。固体の一部をイソプロピルア
ルコールから再結晶した。融点１４１〜１４６℃。
元素分析：
計算値（Ｃ２６Ｈ２，Ｎ２０□）：Ｃ，７８，７６；Ｈ
，６，１０；Ｎ、７．０６ 実測値 ： Ｃ，７８，３８；Ｈ，６，２７
：Ｎ、７．０１ 製造例１５ ９０％硫酸１００ｍＪ中の４−（シアノジフェニルメチ
ル） −１−ヒヘリジンカＶボン酸フェニｌレエステル
１８．５０ｙ−（０，０４６モル）の溶液を６５℃！Ｉ
Ｃｌ３時間、および９０℃に６時間加熱した。混合物を
冷却し、氷上に注ぎ、過剰の５０％水酸化ナトリウムで
塩基性にし７た。この水浴液をクロロボルム１５０ゴず
つで６回抽出した。クロロホＶム抽出液を合わせて硫酸
マグネ７ウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。これを
放置すると結晶化１７た。残渣をエタノール／酢酸エチ
ルから。
，６，１０；Ｎ、７．０６ 実測値 ： Ｃ，７８，３８；Ｈ，６，２７
：Ｎ、７．０１ 製造例１５ ９０％硫酸１００ｍＪ中の４−（シアノジフェニルメチ
ル） −１−ヒヘリジンカＶボン酸フェニｌレエステル
１８．５０ｙ−（０，０４６モル）の溶液を６５℃！Ｉ
Ｃｌ３時間、および９０℃に６時間加熱した。混合物を
冷却し、氷上に注ぎ、過剰の５０％水酸化ナトリウムで
塩基性にし７た。この水浴液をクロロボルム１５０ゴず
つで６回抽出した。クロロホＶム抽出液を合わせて硫酸
マグネ７ウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。これを
放置すると結晶化１７た。残渣をエタノール／酢酸エチ
ルから。
再結晶して表題の化合物の遊離塩基６．１０５’（４５
％）を得た。その１ｇ−をフマル酸と反応させ、メタノ
ールージエチャエーテＩしから結晶化して、上記の塩１
．０ｇ−を得た。融点１７２〜１７５６Ｃ（１５８℃で
軟化）。
％）を得た。その１ｇ−をフマル酸と反応させ、メタノ
ールージエチャエーテＩしから結晶化して、上記の塩１
．０ｇ−を得た。融点１７２〜１７５６Ｃ（１５８℃で
軟化）。
元素分析：
計算値 （Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０６） ： Ｃ、６４，４
７； Ｈ，６５９；Ｎ、６．５４ 実が１１値 ：Ｃ，６４，７６；Ｈ，６，
１３；Ｎ 、 ６．５５ 製造例１６ ヘミ７マル酸α、α−ジフェニル−５−ピペリジ９．０
％硫酸５０ ｒｎｌ中の粗製α、α−ジフェニルー３−
ピペリジンアセトニトリル塩酸塩２．５Ｐ（０，００８
６モル）の溶液を８０℃に１８時間加熱した。溶液を冷
却し、過剰の５０％水酸化ナトリウムで塩基性となし、
塩化メチレンで抽出した。
７； Ｈ，６５９；Ｎ、６．５４ 実が１１値 ：Ｃ，６４，７６；Ｈ，６，
１３；Ｎ 、 ６．５５ 製造例１６ ヘミ７マル酸α、α−ジフェニル−５−ピペリジ９．０
％硫酸５０ ｒｎｌ中の粗製α、α−ジフェニルー３−
ピペリジンアセトニトリル塩酸塩２．５Ｐ（０，００８
６モル）の溶液を８０℃に１８時間加熱した。溶液を冷
却し、過剰の５０％水酸化ナトリウムで塩基性となし、
塩化メチレンで抽出した。
抽出液を硫酔マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題
の化合物の粗製遊離塩基１．５５’（５９％）を得た。
の化合物の粗製遊離塩基１．５５’（５９％）を得た。
フマレートはメタノ−に中でフマル酸０．５当量を使用
し、ジエチルエーテルを添加して表題の生成物０．５０
９’−（１６ｙ−）を得ることにより製造された。融点
〉２５０℃。
し、ジエチルエーテルを添加して表題の生成物０．５０
９’−（１６ｙ−）を得ることにより製造された。融点
〉２５０℃。
元素分析：
計算値 （Ｃ２，）１２５Ｎ２０３．５） ： Ｃ，６
９，７８； Ｈ，６，９７；Ｎ、７．７５ 実測値 ：Ｃ，６９，７５；Ｈ，６，９
０；Ｎ、７．６８ 製造例１７ メチＩし） −４−ヒペリジノールエステルΦマレエビ
リジン６００ ｍ、ｌ中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキ
ノヒヘリンン１００Ｆ（０，５２４モル）および塩化ト
シｌし１３！ｉ’（０，６８４モヤ）の溶液を室温で一
夜攪拌した。塩化メチレン１ｔおよび０．５Ｍ水ジャ化
ナトリウム水溶液５００１を反応混合物に添加した。反
応混合物を１０分間攪拌し、相を分離した。塩化メチレ
ン層を希水酸化ナトリウムでａ回抽出し、（酢酸マグネ
７ウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて油、すなわち表
題の化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をマレイン酸塩
に変え、これを塩化メチレンージエチルエーテルから再
結晶して白色結晶性固体を得た。融点１５９〜１６０℃
。
９，７８； Ｈ，６，９７；Ｎ、７．７５ 実測値 ：Ｃ，６９，７５；Ｈ，６，９
０；Ｎ、７．６８ 製造例１７ メチＩし） −４−ヒペリジノールエステルΦマレエビ
リジン６００ ｍ、ｌ中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキ
ノヒヘリンン１００Ｆ（０，５２４モル）および塩化ト
シｌし１３！ｉ’（０，６８４モヤ）の溶液を室温で一
夜攪拌した。塩化メチレン１ｔおよび０．５Ｍ水ジャ化
ナトリウム水溶液５００１を反応混合物に添加した。反
応混合物を１０分間攪拌し、相を分離した。塩化メチレ
ン層を希水酸化ナトリウムでａ回抽出し、（酢酸マグネ
７ウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて油、すなわち表
題の化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をマレイン酸塩
に変え、これを塩化メチレンージエチルエーテルから再
結晶して白色結晶性固体を得た。融点１５９〜１６０℃
。
元素分析：
計算値 （Ｃ２３Ｈ２７Ｎｏ７Ｓ） ： Ｃ、５９，８
６； ）１．５．９０ ；Ｎ 、 ５．０４ 実測値 ： Ｃ、５９，７９； Ｈ，５，
８６；Ｎ 、 ２．９５ 製造例１８ 乾燥ベンゼン６［１０ｍｊｆ中の１−ベンジル−６−ピ
ロリジノール１５６５’（０，７７モル）およびトリエ
チルアミン７８５’（０，７９モ〃）の溶液に、塩化メ
タンスルホニル８．８６ｙ−（０，７７モル）ヲ滴加し
、その間水浴で冷却した。水浴を取除き、混合物を１時
間攪拌し、濾過した。ｌ濾過塊をベンゼン１００ａ／で
２回洗浄した。
６； ）１．５．９０ ；Ｎ 、 ５．０４ 実測値 ： Ｃ、５９，７９； Ｈ，５，
８６；Ｎ 、 ２．９５ 製造例１８ 乾燥ベンゼン６［１０ｍｊｆ中の１−ベンジル−６−ピ
ロリジノール１５６５’（０，７７モル）およびトリエ
チルアミン７８５’（０，７９モ〃）の溶液に、塩化メ
タンスルホニル８．８６ｙ−（０，７７モル）ヲ滴加し
、その間水浴で冷却した。水浴を取除き、混合物を１時
間攪拌し、濾過した。ｌ濾過塊をベンゼン１００ａ／で
２回洗浄した。
別個のフラスコ中で乾ｆｉトｘニア３０Ｏｍｅ中のα−
（４−フェニル） −２−ピリジルアセトニトリル１７
５Ｆ（０，７７モＶ）を、乾燥トヤエン８００ｄ中の５
０％水素化ナトリウム（リグロインで洗浄すること九よ
り鉱油を除いたもの）４０．５Ｐ（０，８４モル）の懸
濁液に８０℃で流加した。
（４−フェニル） −２−ピリジルアセトニトリル１７
５Ｆ（０，７７モＶ）を、乾燥トヤエン８００ｄ中の５
０％水素化ナトリウム（リグロインで洗浄すること九よ
り鉱油を除いたもの）４０．５Ｐ（０，８４モル）の懸
濁液に８０℃で流加した。
混合物を８０〜８５℃に１時間加熱し、メタンスルホン
酸・１−ベンジＩｖ−５−ピロリジン（上記忙おいて製
造）のベンゼン溶液を流加し、その間上記の温度を維持
した。溶液を８５℃で２時間攪拌し、冷却し、水で２回
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留し
た。収量１９６１（６５％）、沸点２４０〜２５０℃／
０．５ ｍ。
酸・１−ベンジＩｖ−５−ピロリジン（上記忙おいて製
造）のベンゼン溶液を流加し、その間上記の温度を維持
した。溶液を８５℃で２時間攪拌し、冷却し、水で２回
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留し
た。収量１９６１（６５％）、沸点２４０〜２５０℃／
０．５ ｍ。
試料（１５１Ｆ）をＨＰＩ、Ｃ（ウォーター・ブレブ（
Ｗａｔｅｒ Ｐｒｅｐ ） ＬＣ／ ’／ステム５００
’Ａ ］によりプレプ・パック（Ｐｒｅｐ Ｐａｋ）５
００７リカカラムおよびイソプロビルエーテＶを用いて
クロマトグラフィー処理した。不純物が最初に溶出し、
次いで２種のジアステレオマー（部分的に分離）が溶出
した。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル）により純粋で
あることが認められた部分の、最初に溶出する異性体を
採取し、濃縮した。ラセミ混合物の収量４Ｐ（２７％）
。
Ｗａｔｅｒ Ｐｒｅｐ ） ＬＣ／ ’／ステム５００
’Ａ ］によりプレプ・パック（Ｐｒｅｐ Ｐａｋ）５
００７リカカラムおよびイソプロビルエーテＶを用いて
クロマトグラフィー処理した。不純物が最初に溶出し、
次いで２種のジアステレオマー（部分的に分離）が溶出
した。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル）により純粋で
あることが認められた部分の、最初に溶出する異性体を
採取し、濃縮した。ラセミ混合物の収量４Ｐ（２７％）
。
元素分析：
計算値（Ｃ２４Ｈ２□Ｎ５Ｃｚ） ： Ｃ、７４，り
１ ； Ｈ，５，７２；Ｎ 、 １０．８５ 実測値 ：Ｃ，７４，５８；Ｈ，５，６９；
Ｎ、１０．９６ ＊ ）（ＰＬＣカラムから最初に溶出する、α−異性
体と表示されるジアステレオマー。
１ ； Ｈ，５，７２；Ｎ 、 １０．８５ 実測値 ：Ｃ，７４，５８；Ｈ，５，６９；
Ｎ、１０．９６ ＊ ）（ＰＬＣカラムから最初に溶出する、α−異性
体と表示されるジアステレオマー。
製造例１９
乾燥ベンゼン６００ｔｌ”ｌの１−ベンジｙ−５−ピロ
リジノ−＆１３６４（０，７７モル）およびトリエチル
アミン７Ｂ、Ｆｆｉ’（０，７９モル）の溶液に、塩化
メタンスルホニル８．８６Ｆ（０，７７モル）ヲ滴加し
た。その間水浴で冷却した。水浴を取除き、混合物を１
時間攪拌し、濾過した。濾過塊をベンゼン１００ｄで２
回洗浄した。
リジノ−＆１３６４（０，７７モル）およびトリエチル
アミン７Ｂ、Ｆｆｉ’（０，７９モル）の溶液に、塩化
メタンスルホニル８．８６Ｆ（０，７７モル）ヲ滴加し
た。その間水浴で冷却した。水浴を取除き、混合物を１
時間攪拌し、濾過した。濾過塊をベンゼン１００ｄで２
回洗浄した。
別個のフラスコ中で乾燥トルエン５００ ｍｌ中のα−
（４−フェニル）−２−ピリジルアセトニトリル１７５
Ｐ（０，７７モｌし）を、乾燥トルエン８００ｍｊ中の
５０％水素化ナトリウム（リグロインで洗浄することに
より鉱油を除去したもの）４０．３Ｆ（０，８４モル）
の懸濁液に８０℃で流加した。混合物を８０〜８５℃に
１時間加熱し、メ尋 タンスルホン酸１−ベンジル−３−ピロリジン（上記に
おいて製造）のぺ／ゼン溶液を流加し、その間と記の温
度を維持した。溶液を８５℃で２時間撹拌し、冷却し、
水で２回抽出した。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥
させ、蒸留した。収量１９６１６５％）、沸点２４０〜
２５０℃／Ｄ、５ＩＷＪ０ 試料（１５ｙ−）をＨＰＬＣ（ウォーターΦプレプＬＣ
／システム５００Ａ）Ｋよりプレグ・パック５００シリ
カカラムおよびイソプロピｌレエーテルを用いてクロマ
トグラフィー処理した。不純物が最初に溶出し、次いで
２種のジアステレオマー（部分的に分ｌ１ｌ）が溶出し
た。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチｖ ） Ｋより純粋
であることが認められた部分の、２番目に溶出する異性
体を採取し、濃縮した。ラセミ混合物の収ｔは４．５５
’（Ｓｏ％ンであった。
（４−フェニル）−２−ピリジルアセトニトリル１７５
Ｐ（０，７７モｌし）を、乾燥トルエン８００ｍｊ中の
５０％水素化ナトリウム（リグロインで洗浄することに
より鉱油を除去したもの）４０．３Ｆ（０，８４モル）
の懸濁液に８０℃で流加した。混合物を８０〜８５℃に
１時間加熱し、メ尋 タンスルホン酸１−ベンジル−３−ピロリジン（上記に
おいて製造）のぺ／ゼン溶液を流加し、その間と記の温
度を維持した。溶液を８５℃で２時間撹拌し、冷却し、
水で２回抽出した。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥
させ、蒸留した。収量１９６１６５％）、沸点２４０〜
２５０℃／Ｄ、５ＩＷＪ０ 試料（１５ｙ−）をＨＰＬＣ（ウォーターΦプレプＬＣ
／システム５００Ａ）Ｋよりプレグ・パック５００シリ
カカラムおよびイソプロピｌレエーテルを用いてクロマ
トグラフィー処理した。不純物が最初に溶出し、次いで
２種のジアステレオマー（部分的に分ｌ１ｌ）が溶出し
た。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチｖ ） Ｋより純粋
であることが認められた部分の、２番目に溶出する異性
体を採取し、濃縮した。ラセミ混合物の収ｔは４．５５
’（Ｓｏ％ンであった。
元素分析：
計算値（Ｃ２，Ｈ２□Ｎ５Ｃ１） ： Ｃ、７４，５１
； ）１．５．７２ ；Ｎ、１０．８５ 実測値 ：Ｃ，７４，３３；Ｈ，５，７１；
Ｎ 、 １０．９５ ｓ ＨＰＬＣカラムから２番目に溶出する、β−異性
体と表示されるジアステレオマー。
； ）１．５．７２ ；Ｎ、１０．８５ 実測値 ：Ｃ，７４，３３；Ｈ，５，７１；
Ｎ 、 １０．９５ ｓ ＨＰＬＣカラムから２番目に溶出する、β−異性
体と表示されるジアステレオマー。
製造例２０ａおよびｂ
β−異性体
製造例５の方法忙従って、α−（４−クロルフェニル）
−α−（１−（フェニルメチル〕−６−ピロリジニル〕
−２−ピリジンアセトニトリル・α異性体（製造例１８
）をピリジン−塩化メチレン溶剤中でクロ／Ｌ／＠酸フ
ェニルと反応させることにより、表題の化合物が得られ
た。
−α−（１−（フェニルメチル〕−６−ピロリジニル〕
−２−ピリジンアセトニトリル・α異性体（製造例１８
）をピリジン−塩化メチレン溶剤中でクロ／Ｌ／＠酸フ
ェニルと反応させることにより、表題の化合物が得られ
た。
β−異性体は対応する出発物質α−（４−クロルフェニ
ル）−α−Ｃ（フェニルメチル）−３−ビＣＩ ＩＪジ
ニル〕−２−ピリジンアセトニトリル・β−立性体（製
造例１９）から製造された。
ル）−α−Ｃ（フェニルメチル）−３−ビＣＩ ＩＪジ
ニル〕−２−ピリジンアセトニトリル・β−立性体（製
造例１９）から製造された。
製造例２１ａおよびｂ
ニル）−６−ピロリジンアセトアミド・α−異性体およ
びβ−異性体 製造例１５の方法に従って、５−〔α−（４−クロ／Ｌ
／フェニル）−α−（２−ピリジニル）シアノメチル〕
−１−ピロリシンカＶボ／酸フェニルエステル・α−異
性体（製造例２０ａ）を高温の９０％硫酸により加水分
解することによって、表題の化合物を製造した。
びβ−異性体 製造例１５の方法に従って、５−〔α−（４−クロ／Ｌ
／フェニル）−α−（２−ピリジニル）シアノメチル〕
−１−ピロリシンカＶボ／酸フェニルエステル・α−異
性体（製造例２０ａ）を高温の９０％硫酸により加水分
解することによって、表題の化合物を製造した。
β−異性体は対応する出発物質：６−〔α−（４−クロ
ルフェニル）−α−（２−ピリジニル）−シアノメチル
〕−１−ピロリジンカルボン酸フェニルエステル・β−
異性体（ｆ＃！ｉｔ例２０ ｂ ） カ１、、！！！遺
された。
ルフェニル）−α−（２−ピリジニル）−シアノメチル
〕−１−ピロリジンカルボン酸フェニルエステル・β−
異性体（ｆ＃！ｉｔ例２０ ｂ ） カ１、、！！！遺
された。
製造例２２ａおよびｂ
製造例２の方法に従って、
６−ヒドロキクホモピペリジンおよび
４−ヒドロキクホモピペリジン
を塩化ｐ−１一ルエ／スＭホニルと反応させ、下記の化
合物を得た。
合物を得た。
ａ）１−（４−メチルフェニル）スルホニル〕−５−ホ
モピペリジツール・４−メチルフェニルスルホン酸エス
テＭ塩酸塩、および ｂ）１−［４−メチルフェニル）スルホニル〕−４−ホ
モピペリジツール・４−メチルフエニｌレスルホン酸エ
ステル塩酸塩。
モピペリジツール・４−メチルフェニルスルホン酸エス
テＭ塩酸塩、および ｂ）１−［４−メチルフェニル）スルホニル〕−４−ホ
モピペリジツール・４−メチルフエニｌレスルホン酸エ
ステル塩酸塩。
製造例２５ａおよびｂ
製造例１２の方法に従って、
１−（（４−メチｌｖフェニ／Ｌ／）スルホニル〕−６
−ホモビペリジノール＋１４−メチＭフエニＩレスＭホ
ン酸エステル および １−（”（４−メチルフェニルフスルホニル〕−４−ホ
モピペリジツール・４−メチンフェニルスフレホン酸エ
ステル を水酸化ナトリウムおよびジフェニルアセトニトリルと
反応させ、下記の化合物を得た。
−ホモビペリジノール＋１４−メチＭフエニＩレスＭホ
ン酸エステル および １−（”（４−メチルフェニルフスルホニル〕−４−ホ
モピペリジツール・４−メチンフェニルスフレホン酸エ
ステル を水酸化ナトリウムおよびジフェニルアセトニトリルと
反応させ、下記の化合物を得た。
ａ）α、α−ジフェニルー１−（４−（メチルフェニル
）スルホニル）−３−ホモヒヘリジノーＶアセトニトリ
ルおよび ｂ）α、α−ジフェニルー１−（４−（メチルフェニル
）スＶホニｚ〕−４−ホモピベリジノ−ルアセトニトリ
Ｉし。
）スルホニル）−３−ホモヒヘリジノーＶアセトニトリ
ルおよび ｂ）α、α−ジフェニルー１−（４−（メチルフェニル
）スＶホニｚ〕−４−ホモピベリジノ−ルアセトニトリ
Ｉし。
ＩＩ！！造例２４ａおよびｂ
製造例１ろの方法に従って、
α、α−ジフェニル−１−，（４−（メチルフェニル
ルアセトニトリｌし
および
α，αージフェニルー１−（４−（メチルフェニル）ス
シホニＡｌ−４−ホモピペリシノールアセトニトリＩし をフェノール中の４８％臭化水素酸（還流）で処押し、
下記の化合物を得た。
シホニＡｌ−４−ホモピペリシノールアセトニトリＩし をフェノール中の４８％臭化水素酸（還流）で処押し、
下記の化合物を得た。
ａ） α，αージフエニＡ／ー３ーホモピペリジンア
セトニトリＩし、および ｂ） α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセ
トニトリｌし。
セトニトリＩし、および ｂ） α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセ
トニトリｌし。
これらは製造例１６の場合と同様に塩酸塩として単離で
きる。
きる。
製造例２５ａおよびｂ
製造例１６の方法に従って、
α，αージフエニＩレー６−ホそピペリジンアセトニト
リル および α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセトニトリ
ル を誤硫酸（９０％）で加水分解し、下記の化合物を得た
。
リル および α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセトニトリ
ル を誤硫酸（９０％）で加水分解し、下記の化合物を得た
。
ａ） α，α−ジフェニル−６−ホモビペリジンアセ
トアミ、ド、および ｂ） α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセ
トアミド。
トアミ、ド、および ｂ） α，αージフェニルー４ーホモピペリジンアセ
トアミド。
以下の実施例は本発明方法により心臓不整脈を治療する
のに有用な式Ｉの新規化合物の製造を説明するためのも
のである。しかし本発明の範囲をこれに限定すべきでは
ない。
のに有用な式Ｉの新規化合物の製造を説明するためのも
のである。しかし本発明の範囲をこれに限定すべきでは
ない。
実施例１
テトラヒドロフラン１５０ｍ／中のα，α−ジフェニル
−う一ピロリジンアセトアミド７、 ０ ？（０．０２
５モル）および炭酸ナトリウム３．０７ｙ−の浴液て、
攪拌下に塩化クロルアセチル３．０５！ｉ’（０．０２
７モル）を添加した。溶液を１．５時間攪拌し、４０％
ジメチルアミン水溶液１２５’（０．１１モル）を添加
した。溶液をさらに６時間撹拌し、次いで濃縮した。残
渣を水１００ｍＡ’および１０％水駿化す） ＩＪウム
水溶液５ ０ ｍｌ中に入れ、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を硫酸マグネノウムで乾燥させ、館（縮して、
残渣８．０ＯＰ（８８％）を表題の化合物の遊離塩基と
して得た。塩酸塩はイソプロピルア！レコール中でエー
テに性基化水素により９１ｉ造さｔまた。エーテルを追
加し、塩をすべて沈殿させた。インプロピルアルコ−ｌ
レー酢酸イソプロピルから再結晶して塩酸塩・−水化物
６．０？（２９％）を得た。軟化点１８５〜１８５℃。
−う一ピロリジンアセトアミド７、 ０ ？（０．０２
５モル）および炭酸ナトリウム３．０７ｙ−の浴液て、
攪拌下に塩化クロルアセチル３．０５！ｉ’（０．０２
７モル）を添加した。溶液を１．５時間攪拌し、４０％
ジメチルアミン水溶液１２５’（０．１１モル）を添加
した。溶液をさらに６時間撹拌し、次いで濃縮した。残
渣を水１００ｍＡ’および１０％水駿化す） ＩＪウム
水溶液５ ０ ｍｌ中に入れ、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を硫酸マグネノウムで乾燥させ、館（縮して、
残渣８．０ＯＰ（８８％）を表題の化合物の遊離塩基と
して得た。塩酸塩はイソプロピルア！レコール中でエー
テに性基化水素により９１ｉ造さｔまた。エーテルを追
加し、塩をすべて沈殿させた。インプロピルアルコ−ｌ
レー酢酸イソプロピルから再結晶して塩酸塩・−水化物
６．０？（２９％）を得た。軟化点１８５〜１８５℃。
融点１９２〜１９６℃。
元素分析：
へ、９．８６
実施例２
実施例１の方法に従って、ただしα，α−ジフェニル−
６−ビロリジンアセトアミドの代わりに下記の化合物 α．α−ジフェニル−６−ビペリジンアセトアミド、お
よび α．αージフェニルー４ーピペリジンアセトアミ ド を用いてＦ記の化合物を得た。
６−ビロリジンアセトアミドの代わりに下記の化合物 α．α−ジフェニル−６−ビペリジンアセトアミド、お
よび α．αージフェニルー４ーピペリジンアセトアミ ド を用いてＦ記の化合物を得た。
１−〔（（ジメチＶアミン）メチル〕カルボニヤ〕−α
．α−ジフエニＡ／−３−ピペリジンアセトアミド塩酸
塩、 および １−（［（ジメチＩレアミノ）メチル〕力！レボニル〕
ーα，αージフェニル−４−ピペリジンアセトアミド塩
酸塩。
．α−ジフエニＡ／−３−ピペリジンアセトアミド塩酸
塩、 および １−（［（ジメチＩレアミノ）メチル〕力！レボニル〕
ーα，αージフェニル−４−ピペリジンアセトアミド塩
酸塩。
実施例６
方法Ａに関する前記反応式および実施例１に記載の方法
に従って、ただしα．αージプエニル−６−ピロリジン
アセトアミドの代わりに下記の化合物 α、α−ジフェニルー５−ビロリンンアセトニトリル、 α、α−ジフエニｎ、−−５−ピペリジンアセトニトリ
ル、および α、α−ジフェニルー４−ピペリジンアセトニトリＩし を用いて下記の化合物を得た。
に従って、ただしα．αージプエニル−６−ピロリジン
アセトアミドの代わりに下記の化合物 α、α−ジフェニルー５−ビロリンンアセトニトリル、 α、α−ジフエニｎ、−−５−ピペリジンアセトニトリ
ル、および α、α−ジフェニルー４−ピペリジンアセトニトリＩし を用いて下記の化合物を得た。
１−（（（ジメチルアミノ）メチル〕力ｌレボニル〕−
α、α−ジフェニル−６−ピロリジンアセト ニ ト
リ Ｉし均ｅ塩、 １−［１１：（ジメチルアミノ）メチ、１カルボニル〕
−α、α−ジフェニルー６−ビペリジンアセトニトリル
塩酸塩、 および １−（（（ジメチルアミノ）メチル〕力！レボニル〕−
α、α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトニトリル塙
酸塩。
α、α−ジフェニル−６−ピロリジンアセト ニ ト
リ Ｉし均ｅ塩、 １−［１１：（ジメチルアミノ）メチ、１カルボニル〕
−α、α−ジフェニルー６−ビペリジンアセトニトリル
塩酸塩、 および １−（（（ジメチルアミノ）メチル〕力！レボニル〕−
α、α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトニトリル塙
酸塩。
実施例４
テトラヒドロフラン１００ｍＪ中の１，１′−力！レポ
ニＩレジイミダゾ−Ｉし３．８９ ？ （０，０２４モ
ル）の溶液に攪拌下にＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン１．９３５’（０，０２２モル）を添加した。溶液を
周囲温度で１６５時間攪拌し、α、α−ジフェニルー６
−ビロリジンアセトアミド５．６ＯＬ！−を添加した。
ニＩレジイミダゾ−Ｉし３．８９ ？ （０，０２４モ
ル）の溶液に攪拌下にＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン１．９３５’（０，０２２モル）を添加した。溶液を
周囲温度で１６５時間攪拌し、α、α−ジフェニルー６
−ビロリジンアセトアミド５．６ＯＬ！−を添加した。
溶液を６．５時間還流し、冷却し、濃縮した。得られた
残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の粗製遊離塩基
８．４０ｙ−を白色粉末状ガラス体として得た。遊離塩
基をインプロピフレアルコールに溶解し、フマル酸と反
応させた。溶液を加熱し、酢酸イソプロピルを曇り点に
達するまで添加した。
残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の粗製遊離塩基
８．４０ｙ−を白色粉末状ガラス体として得た。遊離塩
基をインプロピフレアルコールに溶解し、フマル酸と反
応させた。溶液を加熱し、酢酸イソプロピルを曇り点に
達するまで添加した。
浴液を冷却し、濾過してフマル酸塩を得た。塩を１８時
間風乾して白色粉末３．５０５’ｉ３％）を得た。融点
８５〜９０℃（軟化）；１２０〜１６０℃（融解、分解
）。
間風乾して白色粉末３．５０５’ｉ３％）を得た。融点
８５〜９０℃（軟化）；１２０〜１６０℃（融解、分解
）。
元素分析：
計算値 （Ｃ２□Ｈ３６Ｎ４０□） ： Ｃ，６１，３
５； Ｈ，６，８６；Ｎ、１０．６０ 実測値 ：Ｃ，６１，５４；Ｈ，６，６７
；Ｎ 、 １０．５１ 実施例５ ジメチルホルムアミド１５０ｄ中の１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール４．３７ ｇ−（０，０２７モル）お
よびＮ、Ｎ−ジメチＩレエチレンジアミン２．１１％（
０，（１２４モル）の溶液を周囲温度で１．５時間攪拌
した。二の溶液にα、α−ジフェニル−６−ビペリジン
アセトアミド６．４０５’（０，０２１モル）を添加し
、１８時間還流ビ、冷却し、濃縮した。残渣ヲ塩化メチ
レン１００ｍ１および水５０ａ／ｉ中に入れた。各層を
分離し、水層を塩化メチレン５０ｒｎｌで抽出した。抽
出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題の化
合物の粗製遊離塩基８．４０Ｐを得た。遊離塩基をイン
プロピルアルコ−１しに溶解し、フマル酸と反応させた
。ジエチルエーテルを添加してフマル酸塩を沈殿させた
。この塩をメタノールに溶解し、沈殿が終了するまでジ
エチルエーテルを添加した。塩を分離し、１８時間風乾
して白色粉末４．５０！ｉ’を得た。融点２０２〜２０
６℃。
５； Ｈ，６，８６；Ｎ、１０．６０ 実測値 ：Ｃ，６１，５４；Ｈ，６，６７
；Ｎ 、 １０．５１ 実施例５ ジメチルホルムアミド１５０ｄ中の１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール４．３７ ｇ−（０，０２７モル）お
よびＮ、Ｎ−ジメチＩレエチレンジアミン２．１１％（
０，（１２４モル）の溶液を周囲温度で１．５時間攪拌
した。二の溶液にα、α−ジフェニル−６−ビペリジン
アセトアミド６．４０５’（０，０２１モル）を添加し
、１８時間還流ビ、冷却し、濃縮した。残渣ヲ塩化メチ
レン１００ｍ１および水５０ａ／ｉ中に入れた。各層を
分離し、水層を塩化メチレン５０ｒｎｌで抽出した。抽
出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題の化
合物の粗製遊離塩基８．４０Ｐを得た。遊離塩基をイン
プロピルアルコ−１しに溶解し、フマル酸と反応させた
。ジエチルエーテルを添加してフマル酸塩を沈殿させた
。この塩をメタノールに溶解し、沈殿が終了するまでジ
エチルエーテルを添加した。塩を分離し、１８時間風乾
して白色粉末４．５０！ｉ’を得た。融点２０２〜２０
６℃。
元素分析：
計算値（Ｃ２８Ｈ３□Ｎ４０６．５）：Ｃ，６３，０２
；Ｈ，６，９９；Ｎ、１０．５０ 実測値 ：Ｃ，６３，２５；Ｈ，ス００
；Ｎ、１０．３９ 実施例６ テトラヒドロフラン１００ｒｒＬｌ中の１．１′ −力
ルボニルジイミダゾール２．７５５’（０，０１７モル
）の溶液に攪拌下にＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
１．３２ Ｐ （０，０１５モル）を添加した。溶液を
１．５時間攪拌し、テトラヒドロフラン５０ｄ中のα、
α−ジフェニルー４−ピペリジンアセトアミド４．００
５’（０，０１３モル）を添加した。溶液を１８苛間遣
流し、冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中に入れ
、溶液を水５０ ｍｌずつで５回洗浄し、１Ｎ硫ｆｆ２
００ｍＪずつで２回抽出した。
；Ｈ，６，９９；Ｎ、１０．５０ 実測値 ：Ｃ，６３，２５；Ｈ，ス００
；Ｎ、１０．３９ 実施例６ テトラヒドロフラン１００ｒｒＬｌ中の１．１′ −力
ルボニルジイミダゾール２．７５５’（０，０１７モル
）の溶液に攪拌下にＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
１．３２ Ｐ （０，０１５モル）を添加した。溶液を
１．５時間攪拌し、テトラヒドロフラン５０ｄ中のα、
α−ジフェニルー４−ピペリジンアセトアミド４．００
５’（０，０１３モル）を添加した。溶液を１８苛間遣
流し、冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中に入れ
、溶液を水５０ ｍｌずつで５回洗浄し、１Ｎ硫ｆｆ２
００ｍＪずつで２回抽出した。
酸性の抽出液を塩基性となし、塩化メチレンで抽出した
。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して、表題の化合物の遊離塩基３．４０ｙ−を白色
ガラス質固体として得た。遊離塩基を酢酸エチｌし／エ
チＶアルコールから再結晶して、結晶１．９０ｆＰ（３
５％）を得た。結晶性固体をメタノールに溶解し、フマ
ル酸と反応させた。
。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して、表題の化合物の遊離塩基３．４０ｙ−を白色
ガラス質固体として得た。遊離塩基を酢酸エチｌし／エ
チＶアルコールから再結晶して、結晶１．９０ｆＰ（３
５％）を得た。結晶性固体をメタノールに溶解し、フマ
ル酸と反応させた。
フマｎ／ｑ塩をジエチルエーテルの添加により沈殿させ
、結晶１．６０ ？ （２２％）を得た。酸点（軟化）
、１′５３〜１６５℃（融解）。
、結晶１．６０ ？ （２２％）を得た。酸点（軟化）
、１′５３〜１６５℃（融解）。
元素分析：
計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ、０□、５）：Ｃ，６０，９６
；Ｈ，７，１３；Ｎ、１０．１６ 実測値 ：Ｃ，６０，６０：Ｈ，６，７８
；Ｎ、１０．２９ 実施例７ 実施例５の方法に従い、α、α−ジフエニシ−６−ピペ
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー３
−ホモピペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物
を製造した。
；Ｈ，７，１３；Ｎ、１０．１６ 実測値 ：Ｃ，６０，６０：Ｈ，６，７８
；Ｎ、１０．２９ 実施例７ 実施例５の方法に従い、α、α−ジフエニシ−６−ピペ
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー３
−ホモピペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物
を製造した。
実施例８
ｌ−（（（２−（ジメチνアばノ）エチル〕アミン〕実
施例６の方法に従い、α、α−ジフェニルー４−ピペリ
ジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー４−
ホモピペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物を
製造した。
施例６の方法に従い、α、α−ジフェニルー４−ピペリ
ジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー４−
ホモピペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物を
製造した。
実施例９
ｌ−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン〕ベ
リジンアセトニトリル 実施例５の方法に従い、α、α−ジフェニルー５−ピペ
リジンアセトアミドの代わり忙α、α−ジフェニル−６
−ホモビペリジンアセトニトリルを用いて、表題の化合
物を製造した。
リジンアセトニトリル 実施例５の方法に従い、α、α−ジフェニルー５−ピペ
リジンアセトアミドの代わり忙α、α−ジフェニル−６
−ホモビペリジンアセトニトリルを用いて、表題の化合
物を製造した。
実施例１０
実施例６の方法に従い、α、α−ジフェニルー４−ピペ
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー４
−ホモピペリジンアセトニトリルを用いて、表題の化合
物を製造した。
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニルー４
−ホモピペリジンアセトニトリルを用いて、表題の化合
物を製造した。
実施例１１
ドアミド
実施例１の方法に従い、α、α−ジフェニル−６−ビロ
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニル−６
−ホモビペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物
を製造した。
リジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニル−６
−ホモビペリジンアセトアミドを用いて、表題の化合物
を製造した。
実施例１２
ドアミド
実施例１の方法に従い、α、α−シフｚ 二Ａ／ −３
−ピロリジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニ
ルージフェニルー４−ホモピペリジンアセトアミドを用
いて、表題の化合物を製造した。
−ピロリジンアセトアミドの代わりにα、α−ジフェニ
ルージフェニルー４−ホモピペリジンアセトアミドを用
いて、表題の化合物を製造した。
実施例１３ａおよびｂ
１−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕カ
ルポニｖ〕−α−（４−クロにフェニル）−α−（２−
ピリジニル）−６−ピロリジニルアセトアミド・α−異
性体およびβ−異性体 実施例４の方歩に従い、α−（４−クロルフェニル）−
α−（２−ピリジニル）−Ｓ−ピロリジンアセトアミド
のα−異性体およびβ−異性体（製造例２１ａ）および
ｂ）により製造したもの）を別個に ａ）１．１−カルボニルジイミダ・ゾール、およびｂ）
Ｎ、Ｎ＝ジメチｌレエチレンジアミンの反応生成物と反
応させて、表題の化合物を得た。
ルポニｖ〕−α−（４−クロにフェニル）−α−（２−
ピリジニル）−６−ピロリジニルアセトアミド・α−異
性体およびβ−異性体 実施例４の方歩に従い、α−（４−クロルフェニル）−
α−（２−ピリジニル）−Ｓ−ピロリジンアセトアミド
のα−異性体およびβ−異性体（製造例２１ａ）および
ｂ）により製造したもの）を別個に ａ）１．１−カルボニルジイミダ・ゾール、およびｂ）
Ｎ、Ｎ＝ジメチｌレエチレンジアミンの反応生成物と反
応させて、表題の化合物を得た。
実施例１４ａおよびｂ
１−［［：（ジメチルアミン）メチル〕力Ｖボニル〕−
α−（４−クロルフエニＩし）−α−（２−ピリジニル
）−６−ピロリジン・α−異性体およびβ−異性体 実施例１の方法に従い、２−（４−クロｌフェニル）−
α−（２−ピリジニＩし）−５−ピロリジンアセトアミ
ドのαおよびβ−異性体（製造例２１ａ）およびｂ）に
より製造したもの）を別個に順次 ａ）塩化クロｌレアセチル、および ｂ）ジメチルアミン と反応させて、表題の化合物を得た。
α−（４−クロルフエニＩし）−α−（２−ピリジニル
）−６−ピロリジン・α−異性体およびβ−異性体 実施例１の方法に従い、２−（４−クロｌフェニル）−
α−（２−ピリジニＩし）−５−ピロリジンアセトアミ
ドのαおよびβ−異性体（製造例２１ａ）およびｂ）に
より製造したもの）を別個に順次 ａ）塩化クロｌレアセチル、および ｂ）ジメチルアミン と反応させて、表題の化合物を得た。
実施例１５
実施例６の方法に従い、１．１′−力ルボニルジイミダ
ゾールの代わりに１．１′−チオカルボニルジイミダゾ
ールを用いて、表題の化合物を製造した。
ゾールの代わりに１．１′−チオカルボニルジイミダゾ
ールを用いて、表題の化合物を製造した。
実施例１６
実施例６の方法に従い、Ｎ、Ｎ−ジメチνエチレンジア
ミンの代わりに下記の化合物 Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチＶエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ’−フェニルメチャエチレンジアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ／ −ｙエニルエチレンジアミ
ン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ／ ＋＋ 、：／クロヘキシルエ
チレンジアミン、 １−（２−アミノエチル）−ピロリジン、１−（２−ア
ミノエチル）−ピペリジン、１−（２−”アミノエチル
）−４−フェニルピペリジン、 １−（２−アミノエチル）−２，６−ジメチルピペリジ
ン、 １−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキン−４−フェ
ニルピペリジン、 １−（２−アミノエチル）−４−フェニル−１゜２、３
．６−チトラヒドロピペリジン、１−（２−アミノエチ
ル）−４−ｔ−ブトキ７力２レポ二Ｍピペラジン、 １−（２−アミノエチル）−４−メチルビペラジン、 １−（２−７ミ／エチル） −４−フェニルピペラジン
、 １−（２−アミノエチル）−４−（フェニルメチル）−
ピペラジン、 および ４−（２−アミノエチル）モルホリン を用いて、下記の化合物が得られた。
ミンの代わりに下記の化合物 Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチＶエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ’−フェニルメチャエチレンジアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ／ −ｙエニルエチレンジアミ
ン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ／ ＋＋ 、：／クロヘキシルエ
チレンジアミン、 １−（２−アミノエチル）−ピロリジン、１−（２−ア
ミノエチル）−ピペリジン、１−（２−”アミノエチル
）−４−フェニルピペリジン、 １−（２−アミノエチル）−２，６−ジメチルピペリジ
ン、 １−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキン−４−フェ
ニルピペリジン、 １−（２−アミノエチル）−４−フェニル−１゜２、３
．６−チトラヒドロピペリジン、１−（２−アミノエチ
ル）−４−ｔ−ブトキ７力２レポ二Ｍピペラジン、 １−（２−アミノエチル）−４−メチルビペラジン、 １−（２−７ミ／エチル） −４−フェニルピペラジン
、 １−（２−アミノエチル）−４−（フェニルメチル）−
ピペラジン、 および ４−（２−アミノエチル）モルホリン を用いて、下記の化合物が得られた。
ａ）１−（１９）化合物が１−（“ジメチルアミノ）−
１−メチルエチル〕アミノ〕力Ｉレボニル〕−α、α−
ジフェニルー４−ピペリジンアセトアミド、ｂ）１−Ｃ
（１９）化合物が１−（ジメチルアミノ）−１−（フェ
ニルメチル）エチ＆１７ミ／）カルボニン〕−α、α−
ジフエニｌレー４−ピペリジンアセトアミド、 ｃ） １−［［（２−（ジメチルアミノ）−１−７二
二ルエチル〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジフエニ
／Ｌ／−４−ピペリジンアセドアばド、ｄ）１−［（（
２−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシルエチル〕
アミノ〕力Ｖボニル〕−α、α−ジフェニルー４−ピペ
リジンアセトアミド、 ｅ） １−（（１９）化合物が１−（ピロリジン−１
−イＭ〕エチ〃〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジフ
ェニルー４−ピペリジンアセトアミド、ｆ） １−［
［１：２−（ピペリジン−１−イル）エチャ〕アミノ〕
カルボニル〕−α、α−ジフェニル−４−ピペリジンア
セトアミド、 ｇ） １−Ｃ［”Ｃ２−（４−フェニルピペリジン−
１−イ／ｖ）エチル］アミノ〕カルボニｌ〕−α。
１−メチルエチル〕アミノ〕力Ｉレボニル〕−α、α−
ジフェニルー４−ピペリジンアセトアミド、ｂ）１−Ｃ
（１９）化合物が１−（ジメチルアミノ）−１−（フェ
ニルメチル）エチ＆１７ミ／）カルボニン〕−α、α−
ジフエニｌレー４−ピペリジンアセトアミド、 ｃ） １−［［（２−（ジメチルアミノ）−１−７二
二ルエチル〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジフエニ
／Ｌ／−４−ピペリジンアセドアばド、ｄ）１−［（（
２−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシルエチル〕
アミノ〕力Ｖボニル〕−α、α−ジフェニルー４−ピペ
リジンアセトアミド、 ｅ） １−（（１９）化合物が１−（ピロリジン−１
−イＭ〕エチ〃〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジフ
ェニルー４−ピペリジンアセトアミド、ｆ） １−［
［１：２−（ピペリジン−１−イル）エチャ〕アミノ〕
カルボニル〕−α、α−ジフェニル−４−ピペリジンア
セトアミド、 ｇ） １−Ｃ［”Ｃ２−（４−フェニルピペリジン−
１−イ／ｖ）エチル］アミノ〕カルボニｌ〕−α。
α−ジフエニＡ／−４−ピペリジンアセトアミド、
ｈ）１−［［：（２−（２，６−シメチルビペリジンー
１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジ
フエニｔｖ−４−？’ベリジンアセトアミド、 ｉ） １−ＣＣＣ２−（４−ヒドロキシ−４−７エニ
ルピペリジンー１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル
〕−α、α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトアミド
、 Ｄ Ｉ−［（（２−（４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕アミノ〕
カルボニル〕−α、α−ジフェニャー４−ピペリジンア
セトアミド、 ｋ） １−［：１９）化合物が１−（４−ｔ−ブトキ
７カルボニルービペラジン−１−イル）エチルコアばノ
］カルボニル〕−α、α−ジフェニル−４−？”ベリジ
ンアセトアミド、 １）１−［（（２−（４−メチルビペラジン−１−イル
）エチ〜〕アミノ〕カルボニル〕−α。
１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−α、α−ジ
フエニｔｖ−４−？’ベリジンアセトアミド、 ｉ） １−ＣＣＣ２−（４−ヒドロキシ−４−７エニ
ルピペリジンー１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル
〕−α、α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトアミド
、 Ｄ Ｉ−［（（２−（４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕アミノ〕
カルボニル〕−α、α−ジフェニャー４−ピペリジンア
セトアミド、 ｋ） １−［：１９）化合物が１−（４−ｔ−ブトキ
７カルボニルービペラジン−１−イル）エチルコアばノ
］カルボニル〕−α、α−ジフェニル−４−？”ベリジ
ンアセトアミド、 １）１−［（（２−（４−メチルビペラジン−１−イル
）エチ〜〕アミノ〕カルボニル〕−α。
α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトアミド、
ｍ） １−ＣＣＣ２−（４−フェニルピペラジ／−１
−イル）エチル〕アミノ〕カルボニＭ〕−α。
−イル）エチル〕アミノ〕カルボニＭ〕−α。
α−ジフェニル−４−ピペリジンアセトアミｎ）１−Ｃ
［Ｃ２−（４−フェニルメチルピペラジン−１−イル）
エチル〕アミノ〕カルホニル〕−α、α−ジフエニ／Ｌ
／−４〜ピペリジンアセトアミド、および ｏ） １−［（１９）化合物が１−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミン〕カルボニル〕−α、α−ジフェニ
ル−４−ピペリジンアセトアミド。
［Ｃ２−（４−フェニルメチルピペラジン−１−イル）
エチル〕アミノ〕カルホニル〕−α、α−ジフエニ／Ｌ
／−４〜ピペリジンアセトアミド、および ｏ） １−［（１９）化合物が１−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミン〕カルボニル〕−α、α−ジフェニ
ル−４−ピペリジンアセトアミド。
薬理
本発明の化合物が心臓不整脈を正常化し、あるいは心臓
不整脈を防止する作用は下記の方法により証明される。
不整脈を防止する作用は下記の方法により証明される。
。
既存の心室性心臓不整脈の正常化を、（１）試験期間中
パルピッレート麻酔したモングレル成犬について行った
。大腿動脈血圧〔スタータム（Ｓｔａｔｈａｍ）Ｐ２３
ＡＣ変換器〕および心電図〔グラス（Ｇｒａｓｓ）７Ｐ
４プリアンブリ７アイヤ〕を記録するため（（グラスモ
デｌｖ７ポリグラフを使用した。ウーアパインを１回目
の用量４０．αｂへり、１回目の投与の６０分後に２回
目の用量２０μ／Ｋｆ、その後、少なくとも１５分間は
持続する心臓不整脈を生じるのに必要な期間、１５分間
隔で反復して１０μｇ−／Ｔｌ、ｑの用量を静脈内投与
した。不整脈が確立した時点で被験化合物を注入〔）・
−バード（Ｈａｒｖａｒｄ ）モデル９４２注入ポンプ
〕により大腿静脈に１ダ／Ｋｖ／分の速度で投与した。
パルピッレート麻酔したモングレル成犬について行った
。大腿動脈血圧〔スタータム（Ｓｔａｔｈａｍ）Ｐ２３
ＡＣ変換器〕および心電図〔グラス（Ｇｒａｓｓ）７Ｐ
４プリアンブリ７アイヤ〕を記録するため（（グラスモ
デｌｖ７ポリグラフを使用した。ウーアパインを１回目
の用量４０．αｂへり、１回目の投与の６０分後に２回
目の用量２０μ／Ｋｆ、その後、少なくとも１５分間は
持続する心臓不整脈を生じるのに必要な期間、１５分間
隔で反復して１０μｇ−／Ｔｌ、ｑの用量を静脈内投与
した。不整脈が確立した時点で被験化合物を注入〔）・
−バード（Ｈａｒｖａｒｄ ）モデル９４２注入ポンプ
〕により大腿静脈に１ダ／Ｋｖ／分の速度で投与した。
化合物の濃度はイヌの体重に従って１ｔｎｌ１分の注入
容量となるようｆ調整された。洞律動の反転が起こり、
これが少なくとも６０分間維持された場合、その化合物
を抗不整脈薬として有効であるとみなした。
容量となるようｆ調整された。洞律動の反転が起こり、
これが少なくとも６０分間維持された場合、その化合物
を抗不整脈薬として有効であるとみなした。
し、スミスら（１９７１により報告されたように圧迫装
置を用いて冠状動脈中の血流があらかじめ（２２〜２４
時間）閉塞された外科手術処置により心臓不整脈が誘発
された。心電図（グラス７Ｐ４プリアンプリフアイヤ）
を記録するためにグラス・モデＩし７９ポリグラフを使
用した。
置を用いて冠状動脈中の血流があらかじめ（２２〜２４
時間）閉塞された外科手術処置により心臓不整脈が誘発
された。心電図（グラス７Ｐ４プリアンプリフアイヤ）
を記録するためにグラス・モデＩし７９ポリグラフを使
用した。
被験化合物を、伏在静脈中への注入（７％ −７＜ −
ド・モデル９４２注入ポンプ）により一群のイヌに０゜
５ｒｒＱ／Ｋｙ／分の速度で投与した。注入容量０、５
ｍｌ ／分となるようにイヌの体重知従って化合物の
濃度を調整した。被験化合物を他の群のイヌ釦１０〜４
０１Ｒ１１／Ｋｑの用量水準で強制飼養により経口投与
した。被験化合物は全容量２０ｍＪとなるよ５１Ｃ蒸留
水中に調製された。被験化合物の投与後に、心拍数、１
分肖たりの異所性拍動、および異所性拍動の％゛（異所
性拍動／心拍数ｘｉｏｏ）を１５分間隔で記録した。化
合物が２時間以内に異所性心室拍動の頻度を消失させ、
正常な洞律動に戻した場合、その化合物は有効であると
みなした。
ド・モデル９４２注入ポンプ）により一群のイヌに０゜
５ｒｒＱ／Ｋｙ／分の速度で投与した。注入容量０、５
ｍｌ ／分となるようにイヌの体重知従って化合物の
濃度を調整した。被験化合物を他の群のイヌ釦１０〜４
０１Ｒ１１／Ｋｑの用量水準で強制飼養により経口投与
した。被験化合物は全容量２０ｍＪとなるよ５１Ｃ蒸留
水中に調製された。被験化合物の投与後に、心拍数、１
分肖たりの異所性拍動、および異所性拍動の％゛（異所
性拍動／心拍数ｘｉｏｏ）を１５分間隔で記録した。化
合物が２時間以内に異所性心室拍動の頻度を消失させ、
正常な洞律動に戻した場合、その化合物は有効であると
みなした。
抗不整脈活性を示す式１の化合物について得られたデー
タを次表に示す。
タを次表に示す。
表１
ウーアバイン 冠状動脈結紮
誘発性１ 誘発性２
化合物 正常化用量 正常化用量
５ ６．０ １５１ ルチェ（Ｌ
ｕｃｃｈｅｓｓｉ ）およびハルデマンの方法〔１９６
１、ジェイ、ファルマコロ、エクスブ、テラプ、 （Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、 Ｅｘｐ 、 Ｔｈｅｒａ
ｐ、 ）１６２．３７２−３８１）により誘発された心
臓不整脈。
ｕｃｃｈｅｓｓｉ ）およびハルデマンの方法〔１９６
１、ジェイ、ファルマコロ、エクスブ、テラプ、 （Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、 Ｅｘｐ 、 Ｔｈｅｒａ
ｐ、 ）１６２．３７２−３８１）により誘発された心
臓不整脈。
２ ハリスの方法（１９５０，サーキュレーション１．
１３１８）の変法（スミスらにより報告、１９７３、フ
ァルマコロジスト、１５．１９２）により誘発された心
臓不贅脈。
１３１８）の変法（スミスらにより報告、１９７３、フ
ァルマコロジスト、１５．１９２）により誘発された心
臓不贅脈。
６ 化合物量は遊離塩基として計算。
薬剤組成物および投与
本発明はさらに、有効成分として本発明による化合物量
なくとも１種、ならびに薬剤学的キャリヤーないしは賦
形剤からなる、動物生体に投与するための薬剤組成物を
提供する。従ってこれらの化合物は経口、直腸、非経口
または心臓内投与に適した治療用組成物として提供され
る。たとえば経口投与用の組成物は好ましくは固体であ
り、製剤技術の分野で好都合に用いられるカプセル剤、
またはコーチング錠の形をとることができる。適切な打
錠用賦形剤には乳糖、バレイショでんぷん、およびトウ
モロコシでんぷん、タルク、ゼラチン、ステアリン酸、
ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビニルピ
ロリドンが含まれる。
なくとも１種、ならびに薬剤学的キャリヤーないしは賦
形剤からなる、動物生体に投与するための薬剤組成物を
提供する。従ってこれらの化合物は経口、直腸、非経口
または心臓内投与に適した治療用組成物として提供され
る。たとえば経口投与用の組成物は好ましくは固体であ
り、製剤技術の分野で好都合に用いられるカプセル剤、
またはコーチング錠の形をとることができる。適切な打
錠用賦形剤には乳糖、バレイショでんぷん、およびトウ
モロコシでんぷん、タルク、ゼラチン、ステアリン酸、
ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビニルピ
ロリドンが含まれる。
非経口投与のためには、キャリヤーないしは賦形剤は非
経口用として受容できる無菌の液体、たとえば水；また
は非経口用として受容できる無菌の油、たとえば落花生
油（アンプル中）であってもよい。
経口用として受容できる無菌の液体、たとえば水；また
は非経口用として受容できる無菌の油、たとえば落花生
油（アンプル中）であってもよい。
直籐投与用組成物においては、キャリヤーは層剤基剤、
たとえばカカオ脂またはグリセリドから・なっていても
よい。
たとえばカカオ脂またはグリセリドから・なっていても
よい。
有利には組成物は用量単位として配合され、各単位は一
定量の有効成分を供給するはうに調整される。錠剤、コ
ーチング鋺、カプセル剤、アンプヤ剤、および層剤は本
発明による好ましい投与形態である。唯一の必要事項は
、有効成分が有効量をなすことである。すなわち用いら
れる剤形と調和して適切な有効量が得られることである
。厳密な個々の用量、および１日量はもちろん医師また
は獣医の指示のもとに標準的な医学の原理に従って決定
されるであろう。一般に動物に関する薬理によれば、不
整脈の正常化に有効な経口用量は静脈内用量の約６倍で
あろう。動物のデータは、比較的効力の高い化合物につ
いて、必要とされる用量はキニジンの約半分であること
も示唆ｌ−ている。
定量の有効成分を供給するはうに調整される。錠剤、コ
ーチング鋺、カプセル剤、アンプヤ剤、および層剤は本
発明による好ましい投与形態である。唯一の必要事項は
、有効成分が有効量をなすことである。すなわち用いら
れる剤形と調和して適切な有効量が得られることである
。厳密な個々の用量、および１日量はもちろん医師また
は獣医の指示のもとに標準的な医学の原理に従って決定
されるであろう。一般に動物に関する薬理によれば、不
整脈の正常化に有効な経口用量は静脈内用量の約６倍で
あろう。動物のデータは、比較的効力の高い化合物につ
いて、必要とされる用量はキニジンの約半分であること
も示唆ｌ−ている。
稗および心Ｍ不整脈の程度の変動を考慮した動物のデー
タに基づけば、約１〜約１００ｍ９／Ｋｑ（体重）に相
当する量の化合物を含有する用量単位が意図される。以
上の考察すべてに基づいて、ヒトに対する単位経口用量
は比較的活性の高い化合物（たとえば実施例４）につい
ては約１０〜約１０００＃Ｉ９．好ましくは約１ｏ〜５
ｏｏｑのｌｉ［で選ぶことが考慮される。ヒトについて
は約５０〜２４００Ｉｎ９の１日量が考慮され、明らか
に数種の単位用量剤形を同時に投与することもできる。
タに基づけば、約１〜約１００ｍ９／Ｋｑ（体重）に相
当する量の化合物を含有する用量単位が意図される。以
上の考察すべてに基づいて、ヒトに対する単位経口用量
は比較的活性の高い化合物（たとえば実施例４）につい
ては約１０〜約１０００＃Ｉ９．好ましくは約１ｏ〜５
ｏｏｑのｌｉ［で選ぶことが考慮される。ヒトについて
は約５０〜２４００Ｉｎ９の１日量が考慮され、明らか
に数種の単位用量剤形を同時に投与することもできる。
しかしと記に論じた互換の不確実さに基づ（これらの考
慮により本発明の範囲が制限されるべきではない。
慮により本発明の範囲が制限されるべきではない。
単位用量組成物の例は下記のものである。
カプセル剤
１、有効成分 １０．０Ｉｎ９Ｚ
乳糖 １４６．０Ｉｎ９６、
ステアリン酸マグネシウム ４．０〜操作
ｉ
′１．１．２および６をブレンドする。
乳糖 １４６．０Ｉｎ９６、
ステアリン酸マグネシウム ４．０〜操作
ｉ
′１．１．２および６をブレンドする。
２、このブレンドを粉砕し、再びブレンドする。
６． この粉砕されたブレンドを次いで＃１硬ゼラチン
カプセルて充填する。
カプセルて充填する。
鏝 剤（１０ＩｒｖＪ）
成 分 ｍｑ／錠剤１、有効成分
１０．０■２、 コーンスターチ
２０．Ｏｒｎｇ３、 ケラノット（Ｋｅ
ｌａｃｉｄ ） ２０．Ｏｑ４、 ケｔｖ ド
ース（Ｋｅｌｔｏｓｅ ） ２０．０Ｌｎ９５
、 ステアリン酸マグネ／ウム １，３労鏝 剤
（５０ダ） 成 分 ｍｙ／＠剤１、 有効成分
５０．０ｒｎ９２、 ミロスタ
ーチ ２０．０Ｉｎｑ３、 コーンス
ターチ ３８．０１１！９４、乳糖
９０．Ｍ５、 ステアリン酸カル
シウム ２．０■２００．０■ 操作 １．１．２．３および４をブレンドする。
１０．０■２、 コーンスターチ
２０．Ｏｒｎｇ３、 ケラノット（Ｋｅ
ｌａｃｉｄ ） ２０．Ｏｑ４、 ケｔｖ ド
ース（Ｋｅｌｔｏｓｅ ） ２０．０Ｌｎ９５
、 ステアリン酸マグネ／ウム １，３労鏝 剤
（５０ダ） 成 分 ｍｙ／＠剤１、 有効成分
５０．０ｒｎ９２、 ミロスタ
ーチ ２０．０Ｉｎｑ３、 コーンス
ターチ ３８．０１１！９４、乳糖
９０．Ｍ５、 ステアリン酸カル
シウム ２．０■２００．０■ 操作 １．１．２．３および４をブレンドする。
２、工程１で得たブレンドに十分量の水を少食ずつ添加
し、各添加後に慎重に攪拌する。素材が湿潤顆粒となし
うる稠度になるまで、この水の添加および攪拌を続ける
。
し、各添加後に慎重に攪拌する。素材が湿潤顆粒となし
うる稠度になるまで、この水の添加および攪拌を続ける
。
３、湿潤素材を、８メツ７ユの篩を用いた振動グラニユ
レータ−に導通することにより顆粒に変える。
レータ−に導通することにより顆粒に変える。
４、次いで湿潤顆粒を１４０″Ｆ（６０℃）の炉内で乾
燥する。
燥する。
５、乾燥した顆粒を次いで１０メツシユの篩を用いた振
動グラニユレータ−に導通する。
動グラニユレータ−に導通する。
６、乾燥した顆粒を０．５％ステアリン酸マグネシウム
忙より潤滑処理する。
忙より潤滑処理する。
Ｚ 潤滑処理された顆粒を適切な打鋺機で打錠する。
静脈注射液
成 分 １ ｍｌ当たり１、 有効成
分 １．０ Ｉｎｇ２、 ｐＨ４，
０の緩衝液 １．０ ｍｌとなる適量操作 １、有効成分を緩衝液に溶解する。
分 １．０ Ｉｎｇ２、 ｐＨ４，
０の緩衝液 １．０ ｍｌとなる適量操作 １、有効成分を緩衝液に溶解する。
２、工程１で得た溶液を無菌的Ｋ（ｐ過する。
６、無菌浴液を次いで無菌的に無菌アンプルに充填する
。
。
４、アングルな無菌条件下でシーシする。
筋肉注射液
成 分 １ ｍｌ当たり１、有効成
分 ｓ、ｏｍｙ２、ｙ；張Ｍ仲１液（
４，０） ｔｏ＃Ｉｌとなる適量操作 １、有効成分を緩衝液Ｋｍ解する。
分 ｓ、ｏｍｙ２、ｙ；張Ｍ仲１液（
４，０） ｔｏ＃Ｉｌとなる適量操作 １、有効成分を緩衝液Ｋｍ解する。
２、工程１で得た溶液を無菌的に洒過する。
３、無菌溶液を次いで無菌的に無菌アンプルに充填する
。
。
４、アングルを無菌条件下にシーヤする。
全開
成 分 全開１個当たり１、
有効成分 １０．０ダ２、
ポリエチレンクリコール１００．０ １３５０．
０〜６、 ポリエチレングリコール４０００ ４５
０．０■操作 １．２および６を合わせて溶融し、均質になるまで攪拌
する。
有効成分 １０．０ダ２、
ポリエチレンクリコール１００．０ １３５０．
０〜６、 ポリエチレングリコール４０００ ４５
０．０■操作 １．２および６を合わせて溶融し、均質になるまで攪拌
する。
２、成分１を工程１で得た溶融素材に溶解し、均質てな
るまで攪拌する。
るまで攪拌する。
３、工程２で得た溶融素材を全剤型に注入し、冷却する
。
。
４、全開を型から取出し、包装する。
従って、薬剤学的キャリヤー、および心臓不整脈を抑制
する量の式１の化合物もしくはその薬剤学的に受容でき
る酸付加塩からなる、心臓不整脈抑制活性をもつ単位剤
形の治療用組成物は本発明の一実施態様である。
する量の式１の化合物もしくはその薬剤学的に受容でき
る酸付加塩からなる、心臓不整脈抑制活性をもつ単位剤
形の治療用組成物は本発明の一実施態様である。
本発明の精神または範囲から逸脱することな（本発明の
化合物、方法および組成物において各種の変更および同
等物が当業者には明らかであり、（外５名）
化合物、方法および組成物において各種の変更および同
等物が当業者には明らかであり、（外５名）
Claims (21)
- （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ＺはＲ＿１
または−ＣＨ＿２−から選ばれ；ｐは０〜５から選ばれ
た、ただしＺが−Ｎ−である場合、ｐは少なくとも１で
あり； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
，３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロピペ
リジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジノ
基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級ア
ルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から選
ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から選
ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等が
あります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が異
なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれら
の薬剤学的に受容できる酸付加塩。 - （２）１−〔〔（ジメチルアミノ）メチル〕カルボニル
〕−α，α−ジフェニル−３−ピロリジンアセトアミド
またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３−ピロリジ
ンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加
塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （４）１−〔〔〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３−ピペリジ
ンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加
塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （５）１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−４−ピペリジ
ンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加
塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ｐは０〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
，３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４、−低級アルキルピペラ
ジノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低
級アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基か
ら選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群か
ら選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表
等があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２
が異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそ
れらの薬剤学的に受容できる酸付加塩。 - （７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ｐは１〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から
選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等
があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が
異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれ
らの薬剤学的に受容できる酸付加塩。 - （８）動物に有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；Ｚは▲数式
、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−から選
ばれ；ｐは０〜５から選ばれ、ただしＺが ▲数式、化学式、表等があります▼である場合、ｐは少
なくとも１であり；Ｙはアミノカルボニル基またはシア
ノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ； Ｒは水素原子または低級アルキル基から選ばれ；Ｒ＾１
、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、シクロアルキル基、
低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基（ハロゲ
ン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基により
置換されたもの）、およびフェニル−低級アルキル基（
ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されていてもよい）よりな
る群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一で
も異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ＾３は隣接する窒素原子
と一緒になつてピロリジノ基、ピペリジノ基、４−フェ
ニルピペリジノ基、２，６−ジ低級アルキルピペリジノ
基、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ基、４−
シアノ−４−フェニルピペリジノ基、４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロピペリジノ基、ピペラジノ
基、４−低級アルキルピペラジノ基、４−フェニルピペ
ラジノ基、（４−フェニル低級アルキル）ピペラジノ基
、または４−モルホリノ基から選ばれる複素環残基を形
成してもよい〕を有する群から選ばれる化合物；ならび
に側鎖基▲数式、化学式、表等があります▼が３位にあ
り、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が異なる場合、それらのジ
アステレオマー；ならびにそれらの薬剤学的に受容でき
る酸付加塩を投与することよりなる、動物における心臓
不整脈の治療法。 - （９）化合物が１−〔〔（ジメチルアミノ）メチル〕カ
ルボニル〕−α，α−ジフェニル−３−ピロリジンアセ
トアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加塩であ
る、特許請求の範囲第８項に記載の方法。 - （１０）化合物が１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３
−ピロリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第８項に記載の方
法。 - （１１）化合物が１−〔〔〔（２−ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３
−ピペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第８項に記載の方
法。 - （１２）化合物が１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−４
−ピペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第８項に記載の方
法。 - （１３）動物に有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ｐは０〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から
選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等
があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が
異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれ
らの薬剤学的に受容できる酸付加塩を投与することより
なる、動物における心臓不整脈の治療法。 - （１４）動物に有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ｐは１〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から
選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等
があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が
異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれ
らの薬剤学的に受容できる酸付加塩を投与することより
なる、動物における心臓不整脈の治療法。 - （１５）ａ）有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；Ｚは▲数式
、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−から選
ばれ；ｐは０〜５から選ばれ、ただしＺが▲数式、化学
式、表等があります▼である場合、ｐは少なくとも１で
あり、 Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕 を有する群から選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式
、化学式、表等があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１お
よびＡｒ＾２が異なる場合、それらのジアステレオマー
；ならびにそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩；な
らびにｂ）それらに対する薬剤学的に受容できるキャリ
ヤーからなる、心臓不整脈の治療に用いる治療用組成物
。 - （１６）化合物が１−〔〔（ジメチルアミノ）メチル〕
カルボニル］−α，α−ジフェニル−３−ピロリジンア
セトアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加塩で
ある、特許請求の範囲第１５項に記載の治療用組成物。 - （１７）化合物が１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ］カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３
−ピロリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第１５項に記載の
治療用組成物。 - （１８）化合物が１−〔〔〔（２−ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−３
−ピペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第１５項に記載の
治療用組成物。 - （１９）化合物が１−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−α，α−ジフェニル−４
−ピペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容で
きる酸付加塩である、特許請求の範囲第１５項に記載の
治療用組成物。 - （２０）ａ）有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；ｐは０〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から
選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等
があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が
異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれ
らの薬剤学的に受容できる酸付加塩；ならびにｂ）それ
らの薬剤学的に受容できるキャリヤーからなる、心臓不
整脈の治療に用いる治療用組成物。 - （２１）ａ）有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｎは０、１または２から選ばれ； Ｘは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ、ｐは１〜５
から選ばれ； Ｙはアミノカルボニル基またはシアノ基から選ばれ； Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は同一でも異なつてもよく、２
、３もしくは４−ピリド基、フェニル基、または置換フ
ェニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオルメチル基から選ばれる、同一
でも異なつてもよい基１〜３個により置換されたもの）
よりなる群から選ばれ；Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原
子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたもの）、およびフェ
ニル−低級アルキル基（ここでフェニルはハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基により置換さ
れていてもよい）よりなる群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾２とＲ
＾３は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、
ピペリジノ基、４−フェニルピペリジノ基、２，６−ジ
低級アルキルピペリジノ基、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ基、４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ノ基、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ペリジノ基、ピペラジノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、４−フェニルピペラジノ基、（４−フェニル低級
アルキル）ピペラジノ基、または４−モルホリノ基から
選ばれる複素環残基を形成してもよい〕を有する群から
選ばれる化合物；ならびに側鎖基▲数式、化学式、表等
があります▼が３位にあり、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が
異なる場合、それらのジアステレオマー；ならびにそれ
らの薬剤学的に受容できる酸付加塩；ならびにｂ）それ
らの薬剤学的に受容できるキャリヤーからなる、心臓不
整脈の治療のための治療用組成物。
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|---|---|---|---|
| US06/662,583 US4594343A (en) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
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|---|---|
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