JPH04210979A - インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 - Google Patents
インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物Info
- Publication number
- JPH04210979A JPH04210979A JP3021446A JP2144691A JPH04210979A JP H04210979 A JPH04210979 A JP H04210979A JP 3021446 A JP3021446 A JP 3021446A JP 2144691 A JP2144691 A JP 2144691A JP H04210979 A JPH04210979 A JP H04210979A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- salts
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- XQEGFCUBRXTJNF-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C(O)CC)=CC2=C1 XQEGFCUBRXTJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XCLJLPWGOOACQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)-1H-indole-2-carbonitrile Chemical compound C(CC)NC1=C2C=C(NC2=CC=C1)C#N XCLJLPWGOOACQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OSJAORJATWYGLG-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)azetidine Chemical compound C1OC1COC(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OSJAORJATWYGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLTXKHMFVGIDQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C#N)NC2=C1 GHLTXKHMFVGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079889 pyrrolidonecarboxylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]本発明は式■
[0002]
【化4】
(1)
[0003]但し式中R1およびR2は同一または相異
なることができ、それぞれ2−13−または4−ピリジ
ニル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、C3〜7−シクロアルキルま
たはC1〜6アルコキシが1個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が2個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルま
たは炭素数3〜6の分岐したアルキルを表す、を有する
ことを特徴とする新規置換インドリルプロパツール、お
よびその塩、酸付加塩、互変異性体および光学的異性体
、その製造法、その使用法、並びにこれらの化合物を含
む調合物に関する。 [0004]簡単のために以後本発明の化合物を弐■で
表される唯一の互変異性形として定義するが、本発明は
該化合物のすべての形の異性体に適用されるものとする
。 [0005]式■の新規化合物の薬物学的に許容される
塩および酸付加塩が好適であるが、本発明の範囲にはす
べての塩が包含されるものとする。また特定の塩は中間
体としてのみ、例えば精製の目的、または同定の目的に
だけ使用されるか、或いは例えばイオン交換法による薬
物学的に許容される塩の製造の中間体としてのみ使用さ
れるものもあるが、すべての塩は本発明の化合物の製造
に有用である。 [0006]一般式■の化合物およびその塩は非対称炭
素原子を含んでいる。従って本発明はまたこれらの化合
物の種々の光学的異性体および対掌体、並びに塩および
酸付加塩に関する。ラセミ体は公知方法によりそれぞれ
の光学的鏡像体に分割することができる。 [00071本発明の化合物と構造的に関連した化合物
はヨーロッパ特許明細書第25,111号および同第2
97、380号、およびドイツ特許公開明細書第3,5
24.955号および同第3.723.648号に記載
されている。しかし本発明の化合物はこれらの文献のい
ずれにも記載または示唆されていない。 [0008]特記しない限りアルキル基は本発明の化合
物の成る基、例えばアルコキシ基のアルキル部分であり
、直鎖または分岐していることができ、いずれの場合も
好ましくは炭素数が1〜6、さらに好ましくは1〜4、
特に1〜2である。分岐したアルキル基は少なくとも3
個の炭素原子を有している。好適なアルキル基はメチル
、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびブチルで
ある。メチル、エチル、メトキシおよびエトキシが特に
好適である。 [0009]本発明のシクロアルキル基は炭素数が3〜
7、特に3〜6である。シクロプロピルおよびシクロヘ
キシルが特に好適である。 [00101ピリジニルは好ましくはピリジン−4−イ
ルであり、チエニルは好ましくはチエシー3−イルであ
る。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨード
である。フッ素および塩素が好適である。 [0011]RIおよびR2は好ましくは非置換のフェ
ニルである。 [0012]フエニル基は上記の置換基を1個または2
個有することができ、これらは同一または相異なること
ができる。フェニル基が二置換の場合、置換基は同一で
あることが好ましい。置換フェニル基R1および/また
はR2は3−および/または4−の位置に同一の置換基
が置換していることが好ましく、特に4−の位置に1個
の置換基が置換していることが好ましい。好適な置換基
はハロゲンまたはアルコキシ、特にハロゲンである。 [0013]下記のような式■の化合物、その塩および
生理学的に許容される塩が好適である。 [0014] (a) R,S−4−(3−(1−ジフェニルメチルア
ゼチジン−3−オキシ) 2−ヒドロキシプロピルアミカーIH−インドール2−
カルボニトリル(b) R,5−4−(3−(1(ビス
−4,4′−フルオロフェニルメチルアゼチジン−3−
オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミ/)−LH−イ
ンドール−2−カルボニトリル(C)R,5−4−(3
−(1−(4−ピリジニルフェニルメチルアゼチジン−
3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカーIH−
インドール−2−カルボニトリル 一般式■の新規化合物(但しR1およびR2は前記意味
を有する)はインドール誘導体II [0015]
なることができ、それぞれ2−13−または4−ピリジ
ニル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、C3〜7−シクロアルキルま
たはC1〜6アルコキシが1個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が2個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルま
たは炭素数3〜6の分岐したアルキルを表す、を有する
ことを特徴とする新規置換インドリルプロパツール、お
よびその塩、酸付加塩、互変異性体および光学的異性体
、その製造法、その使用法、並びにこれらの化合物を含
む調合物に関する。 [0004]簡単のために以後本発明の化合物を弐■で
表される唯一の互変異性形として定義するが、本発明は
該化合物のすべての形の異性体に適用されるものとする
。 [0005]式■の新規化合物の薬物学的に許容される
塩および酸付加塩が好適であるが、本発明の範囲にはす
べての塩が包含されるものとする。また特定の塩は中間
体としてのみ、例えば精製の目的、または同定の目的に
だけ使用されるか、或いは例えばイオン交換法による薬
物学的に許容される塩の製造の中間体としてのみ使用さ
れるものもあるが、すべての塩は本発明の化合物の製造
に有用である。 [0006]一般式■の化合物およびその塩は非対称炭
素原子を含んでいる。従って本発明はまたこれらの化合
物の種々の光学的異性体および対掌体、並びに塩および
酸付加塩に関する。ラセミ体は公知方法によりそれぞれ
の光学的鏡像体に分割することができる。 [00071本発明の化合物と構造的に関連した化合物
はヨーロッパ特許明細書第25,111号および同第2
97、380号、およびドイツ特許公開明細書第3,5
24.955号および同第3.723.648号に記載
されている。しかし本発明の化合物はこれらの文献のい
ずれにも記載または示唆されていない。 [0008]特記しない限りアルキル基は本発明の化合
物の成る基、例えばアルコキシ基のアルキル部分であり
、直鎖または分岐していることができ、いずれの場合も
好ましくは炭素数が1〜6、さらに好ましくは1〜4、
特に1〜2である。分岐したアルキル基は少なくとも3
個の炭素原子を有している。好適なアルキル基はメチル
、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびブチルで
ある。メチル、エチル、メトキシおよびエトキシが特に
好適である。 [0009]本発明のシクロアルキル基は炭素数が3〜
7、特に3〜6である。シクロプロピルおよびシクロヘ
キシルが特に好適である。 [00101ピリジニルは好ましくはピリジン−4−イ
ルであり、チエニルは好ましくはチエシー3−イルであ
る。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨード
である。フッ素および塩素が好適である。 [0011]RIおよびR2は好ましくは非置換のフェ
ニルである。 [0012]フエニル基は上記の置換基を1個または2
個有することができ、これらは同一または相異なること
ができる。フェニル基が二置換の場合、置換基は同一で
あることが好ましい。置換フェニル基R1および/また
はR2は3−および/または4−の位置に同一の置換基
が置換していることが好ましく、特に4−の位置に1個
の置換基が置換していることが好ましい。好適な置換基
はハロゲンまたはアルコキシ、特にハロゲンである。 [0013]下記のような式■の化合物、その塩および
生理学的に許容される塩が好適である。 [0014] (a) R,S−4−(3−(1−ジフェニルメチルア
ゼチジン−3−オキシ) 2−ヒドロキシプロピルアミカーIH−インドール2−
カルボニトリル(b) R,5−4−(3−(1(ビス
−4,4′−フルオロフェニルメチルアゼチジン−3−
オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミ/)−LH−イ
ンドール−2−カルボニトリル(C)R,5−4−(3
−(1−(4−ピリジニルフェニルメチルアゼチジン−
3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカーIH−
インドール−2−カルボニトリル 一般式■の新規化合物(但しR1およびR2は前記意味
を有する)はインドール誘導体II [0015]
【化5】
(n:)
[0016]を式III
[0017]
【化6】
(Ix工)
[0018]但しR1およびR2は前記意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することができる
。 [0019] この反応は有機溶媒、例えばエタノール
またはジオキサンまたは他の適当な溶媒中において塩基
、好ましくはピペリジンを存在させ、0℃〜反応反応物
の沸点、好ましくは室温において行うことができる。
の化合物と反応させることにより製造することができる
。 [0019] この反応は有機溶媒、例えばエタノール
またはジオキサンまたは他の適当な溶媒中において塩基
、好ましくはピペリジンを存在させ、0℃〜反応反応物
の沸点、好ましくは室温において行うことができる。
【0020】
式IIおよびIIIの化合物(但しR1およびR2は前
記意味を有する)は公知 である(ドイツ特許公開明細書第3.723.648号
およびヨーロッパ特許明細書筒297.380号)か、
公知方法と類似の方法でつくることができる。 [0021]化合物(a)が特に好適である。 [00221本発明の式■の化合物、その生理学的に許
容される塩、および酸付加塩は治療活性をもつ化合物で
あり、高度の薬理活性をもち、有用な医薬品である。例
えばこれらの化合物はナトリウム回路変調剤として作用
する。特に陽性の筋肉収縮活性および抗不整脈活性を示
す。これらの化合物は冠状動脈不全および不整脈の治療
に適している。 [0023]本発明の化合物は人に対し毎日1〜800
mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは2
0〜50mgの投与量で、特に分割投与により、例えば
−日3回に分けて、経口投与または非経口投与を行うこ
とができる。これらの投与量は上記の病気、特に冠状動
脈不全および/または不整脈の治療に適している。 [00241本発明の化合物の陽性の筋肉収縮活性はモ
ルモットの乳頭筋を用いて決定される[ノーニン・シュ
ミーデベルヒス・アーカイブ・オヴ・ファーマコロジー
(Naunyn−8chmiedeberg’s A
rch、Pharmacol、)304巻37頁(19
78年)]。器器官中の物質の濃度はいずれの場合も1
05モル/リットルである。収縮振幅の最高増加百分率
はいずれも3個の乳頭筋について決定し、少なくとも5
0%であった。 [0025]本発明はまた上記病気を治療するための本
発明の化合物に関し、またこれらの化合物を用いる上記
病気の治療法、これらの化合物を医薬として使用する方
法、これらの化合物を含む上記病気の治療薬の製造にこ
れらの化合物を使用する方法、およびこれらの化合物の
製造法に関する。 [0026]本発明に従えば、式■の化合物またはその
薬物学的に許容される塩、および必要に応じ薬物学的に
許容される希釈剤または担体が含まれた薬物学的組成物
が提供される。 [0027]本発明の化合物は通常の薬物学的に許容さ
れる希釈剤または担体、および必要に応じ他の助剤と混
合し、例えば経口的または非経口的に投与することがで
きる。本発明の化合物は錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤
、シロップ、懸濁物および液の形で経口的に投与するこ
とができ、或いは溶液または懸濁物の形で非経口投与す
ることができる。経口投与調合物は1種またはそれ以上
の添加剤、例えば甘味料、香料、着色剤および防腐剤を
含んでいることができる。錠剤は活性化合物および通常
の薬物学的に許容される助剤、例えば不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルク、造粒剤、および経口投与をした際に錠剤の分
解を促進する助剤、例えば澱粉またはアルギン酸、接合
剤、例えば澱粉またはゼラチン、潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクの混合
物を含んでいることができる。 [0028]適当な賦形剤は例えば乳糖(ラクトース)
、ゼラチン、トウモロコシ粉末、ステアリン酸、エタノ
ール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリル
アルコールのエーテルおよび水である。 [0029]錠剤は被覆してその分解および胃への吸収
を遅延させ、その結果長期間に亙り活性化合物の活性を
延長することができる。懸濁物においてはやはり活性化
合物を、このような組成物の製造に通常使用される助剤
、例えばメチルセルロース、トラガカント・ゴムまたは
アルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリ
オキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートのような湿潤剤、およびpヒ
ドロキシ安息香酸エチルのような防腐剤と混合すること
ができる。カプセルは個々の成分として活性化合物を含
んでいるか、或いは固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合することができ
る。注射調合物も公知方法で調合することができる。薬
物学的調合物は活性成分を0.1〜90%、特に1〜9
0%含み、残りは賦形剤または添加剤である。調合およ
び投与に関しては錠剤およびカプセルのような固体調合
物が好適である。これらの調合物は活性成分を1〜30
mg含んでいることが好ましい。 [00301一般式■の化合物は塩基または酸、或いは
両性化合物であり、従って塩または酸付加物の形で反応
混合物から分離することができる。塩基の場合適当な無
機または有機の酸を用い公知方法で塩に変えることがで
き、酸の場合には塩基で塩をつくることができる。
記意味を有する)は公知 である(ドイツ特許公開明細書第3.723.648号
およびヨーロッパ特許明細書筒297.380号)か、
公知方法と類似の方法でつくることができる。 [0021]化合物(a)が特に好適である。 [00221本発明の式■の化合物、その生理学的に許
容される塩、および酸付加塩は治療活性をもつ化合物で
あり、高度の薬理活性をもち、有用な医薬品である。例
えばこれらの化合物はナトリウム回路変調剤として作用
する。特に陽性の筋肉収縮活性および抗不整脈活性を示
す。これらの化合物は冠状動脈不全および不整脈の治療
に適している。 [0023]本発明の化合物は人に対し毎日1〜800
mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは2
0〜50mgの投与量で、特に分割投与により、例えば
−日3回に分けて、経口投与または非経口投与を行うこ
とができる。これらの投与量は上記の病気、特に冠状動
脈不全および/または不整脈の治療に適している。 [00241本発明の化合物の陽性の筋肉収縮活性はモ
ルモットの乳頭筋を用いて決定される[ノーニン・シュ
ミーデベルヒス・アーカイブ・オヴ・ファーマコロジー
(Naunyn−8chmiedeberg’s A
rch、Pharmacol、)304巻37頁(19
78年)]。器器官中の物質の濃度はいずれの場合も1
05モル/リットルである。収縮振幅の最高増加百分率
はいずれも3個の乳頭筋について決定し、少なくとも5
0%であった。 [0025]本発明はまた上記病気を治療するための本
発明の化合物に関し、またこれらの化合物を用いる上記
病気の治療法、これらの化合物を医薬として使用する方
法、これらの化合物を含む上記病気の治療薬の製造にこ
れらの化合物を使用する方法、およびこれらの化合物の
製造法に関する。 [0026]本発明に従えば、式■の化合物またはその
薬物学的に許容される塩、および必要に応じ薬物学的に
許容される希釈剤または担体が含まれた薬物学的組成物
が提供される。 [0027]本発明の化合物は通常の薬物学的に許容さ
れる希釈剤または担体、および必要に応じ他の助剤と混
合し、例えば経口的または非経口的に投与することがで
きる。本発明の化合物は錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤
、シロップ、懸濁物および液の形で経口的に投与するこ
とができ、或いは溶液または懸濁物の形で非経口投与す
ることができる。経口投与調合物は1種またはそれ以上
の添加剤、例えば甘味料、香料、着色剤および防腐剤を
含んでいることができる。錠剤は活性化合物および通常
の薬物学的に許容される助剤、例えば不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルク、造粒剤、および経口投与をした際に錠剤の分
解を促進する助剤、例えば澱粉またはアルギン酸、接合
剤、例えば澱粉またはゼラチン、潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクの混合
物を含んでいることができる。 [0028]適当な賦形剤は例えば乳糖(ラクトース)
、ゼラチン、トウモロコシ粉末、ステアリン酸、エタノ
ール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリル
アルコールのエーテルおよび水である。 [0029]錠剤は被覆してその分解および胃への吸収
を遅延させ、その結果長期間に亙り活性化合物の活性を
延長することができる。懸濁物においてはやはり活性化
合物を、このような組成物の製造に通常使用される助剤
、例えばメチルセルロース、トラガカント・ゴムまたは
アルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリ
オキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートのような湿潤剤、およびpヒ
ドロキシ安息香酸エチルのような防腐剤と混合すること
ができる。カプセルは個々の成分として活性化合物を含
んでいるか、或いは固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合することができ
る。注射調合物も公知方法で調合することができる。薬
物学的調合物は活性成分を0.1〜90%、特に1〜9
0%含み、残りは賦形剤または添加剤である。調合およ
び投与に関しては錠剤およびカプセルのような固体調合
物が好適である。これらの調合物は活性成分を1〜30
mg含んでいることが好ましい。 [00301一般式■の化合物は塩基または酸、或いは
両性化合物であり、従って塩または酸付加物の形で反応
混合物から分離することができる。塩基の場合適当な無
機または有機の酸を用い公知方法で塩に変えることがで
き、酸の場合には塩基で塩をつくることができる。
【0031]生理学的に許容される塩または酸付加塩が
好適である。この目的に適した無機酸は例えば硫酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸であり、適当な有機酸
は例えばフマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸
である。これらの塩をつくるためには適当な酸のアルコ
ール溶液を適当な酸の高温アルコール溶液に加え、両者
を加えた後産を得る。好適な塩は対応する塩基、特に水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加えて得られる
式■の化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩である。 [00321本発明の弐■の化合物はプロポキシ側鎖の
炭素2にキラル中心をもち、また置換基に依存して他の
非対称炭素原子をもっており、従ってラセミ体および対
掌体として存在している。対掌体は構成成分を物理化学
的な性質の差により公知方法でラセミ体に分割すること
ができる。ラセミ体は公知方法、例えば光学活性溶媒中
での再結晶、微生物を使用する方法またはラセミ化合物
と塩をつくる光学活性をもった酸または塩基との反応、
分別結晶による対掌体の分離、および適当な試薬による
鏡像体の遊離等の方法により分離することができる。特
に適した光学的に活性な酸は例えばd−および1−形の
酒石酸、ジトルイル酒石酸、マリン酸、マデリン酸、カ
ンフオルスルフォン酸またはピロリドンカルボン酸であ
る。適当な光学活性をもった塩基はα−フェニルエチル
アミン、メンチルアミン、エフェドリン、ブルシンおよ
びキニンである。さらに活性をもった鏡像体も有利に分
離される。しかし本発明に従えば非対称合成法により純
粋な鏡像体を得ることができる。 [0033]本発明はまた式■の化合物および/または
その生理学的に許容される塩の一つを少なくとも1種の
固体、液体または半液体の賦形剤または助剤と共に、必
要に応じ1種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合
わせて適当な投与体の形にする薬物学的な調合物の製造
法に関する。 [0034]下記実施例により本発明を例示する。 [0035] 【実施例1】 (R,5)−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミハー
IH−インドール−2−カルボニトリル7.5gのアミ
ノインドール−2−カルボニトリルおよび16.1gの
1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジンを120m1のエタノール中で数
滴のピペリジンを存在させて24時間加熱還流させ、次
いでこの混合物を真空中で濃縮し乾個させる。粗製反応
混合物をジエチルエーテル中で撹拌し、不溶性の残渣を
濾過し、エーテル相を濃縮する。この方法で精製した化
合物をさらにカラム・クロマトグラフによりシリカ・ゲ
ル上で精製する。 [0036] (CH2CI2/エタノール 99:1)収率 4.2
g(18%) 融点 88〜89℃ [0037]
好適である。この目的に適した無機酸は例えば硫酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸であり、適当な有機酸
は例えばフマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸
である。これらの塩をつくるためには適当な酸のアルコ
ール溶液を適当な酸の高温アルコール溶液に加え、両者
を加えた後産を得る。好適な塩は対応する塩基、特に水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加えて得られる
式■の化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩である。 [00321本発明の弐■の化合物はプロポキシ側鎖の
炭素2にキラル中心をもち、また置換基に依存して他の
非対称炭素原子をもっており、従ってラセミ体および対
掌体として存在している。対掌体は構成成分を物理化学
的な性質の差により公知方法でラセミ体に分割すること
ができる。ラセミ体は公知方法、例えば光学活性溶媒中
での再結晶、微生物を使用する方法またはラセミ化合物
と塩をつくる光学活性をもった酸または塩基との反応、
分別結晶による対掌体の分離、および適当な試薬による
鏡像体の遊離等の方法により分離することができる。特
に適した光学的に活性な酸は例えばd−および1−形の
酒石酸、ジトルイル酒石酸、マリン酸、マデリン酸、カ
ンフオルスルフォン酸またはピロリドンカルボン酸であ
る。適当な光学活性をもった塩基はα−フェニルエチル
アミン、メンチルアミン、エフェドリン、ブルシンおよ
びキニンである。さらに活性をもった鏡像体も有利に分
離される。しかし本発明に従えば非対称合成法により純
粋な鏡像体を得ることができる。 [0033]本発明はまた式■の化合物および/または
その生理学的に許容される塩の一つを少なくとも1種の
固体、液体または半液体の賦形剤または助剤と共に、必
要に応じ1種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合
わせて適当な投与体の形にする薬物学的な調合物の製造
法に関する。 [0034]下記実施例により本発明を例示する。 [0035] 【実施例1】 (R,5)−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミハー
IH−インドール−2−カルボニトリル7.5gのアミ
ノインドール−2−カルボニトリルおよび16.1gの
1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジンを120m1のエタノール中で数
滴のピペリジンを存在させて24時間加熱還流させ、次
いでこの混合物を真空中で濃縮し乾個させる。粗製反応
混合物をジエチルエーテル中で撹拌し、不溶性の残渣を
濾過し、エーテル相を濃縮する。この方法で精製した化
合物をさらにカラム・クロマトグラフによりシリカ・ゲ
ル上で精製する。 [0036] (CH2CI2/エタノール 99:1)収率 4.2
g(18%) 融点 88〜89℃ [0037]
【実施例2】
アンプルの製造
下記に示す成分を含んだアンプルを公知方法によりつく
ることができる。活性化合物を水および1,2−プロパ
ンジオールに溶解し、この溶液を窒素下でガラスのアン
プルに注ぐ。 [0038] (R,5)−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−3−オキシ)− 2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1H−インドール−
2−カルボニトリル 1mg 1.2−プロパンジオール 0.8mlml水溜水えて
2.0mlにする。 [0039]
ることができる。活性化合物を水および1,2−プロパ
ンジオールに溶解し、この溶液を窒素下でガラスのアン
プルに注ぐ。 [0038] (R,5)−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−3−オキシ)− 2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1H−インドール−
2−カルボニトリル 1mg 1.2−プロパンジオール 0.8mlml水溜水えて
2.0mlにする。 [0039]
【実施例3】
錠剤およびカプセルの製造下記の成分を含む錠剤および
カプセルを公知方法でつくる。これらの錠剤およびカプ
セルは前記の病気、特に冠状動脈不全の治療に適してい
る。投与量はいずれの場合にも1日3回錠剤またはカプ
セル1個である。 [0040]
カプセルを公知方法でつくる。これらの錠剤およびカプ
セルは前記の病気、特に冠状動脈不全の治療に適してい
る。投与量はいずれの場合にも1日3回錠剤またはカプ
セル1個である。 [0040]
【表1】
成分 重
量(m g )錠剤 カプセル (R,S) −4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼ
チジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカ
ーIH−インドール −2−カルボニトリル 10
5トラガカント・ゴム
10ラクトース
247.5 300トウモロコシ
粉末 25タルク
15ステア
リン酸マグネシウム 2.5
上記実施例と同ようにして下記表に示した本発明の式■
′[00411
量(m g )錠剤 カプセル (R,S) −4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼ
チジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカ
ーIH−インドール −2−カルボニトリル 10
5トラガカント・ゴム
10ラクトース
247.5 300トウモロコシ
粉末 25タルク
15ステア
リン酸マグネシウム 2.5
上記実施例と同ようにして下記表に示した本発明の式■
′[00411
【化7]
(工′)
[0042]の化合物を得ることができる。 (実施例
4〜13) [0043] 【表2】 実施例 RIR2C*(1)C*(2)の配置
の配置 44−F−フェニル 4−F−フェニル
rac−−−540CH3−フェニル 4 0CH3−
フェニル rac−−−64CH3−フェニル 4
CH3−フェニル rac−−一7 4−C1−フ
ェニル フェニル rac r
ac84−ピリジニル フェニル
rac rac93−ピリジニル フ
ェニル rac raclo 4−
ピリジニル 4−ピリジニル rac
−−一112−チエニル フェニル
rac rac123−チエニル
フェニル rac ra
c132−チエニル 2−チエニル
rac−−−racニラセミ体を示す。 [0044] −−一:非対称炭素が存在しないことを
示す。 [0045]
4〜13) [0043] 【表2】 実施例 RIR2C*(1)C*(2)の配置
の配置 44−F−フェニル 4−F−フェニル
rac−−−540CH3−フェニル 4 0CH3−
フェニル rac−−−64CH3−フェニル 4
CH3−フェニル rac−−一7 4−C1−フ
ェニル フェニル rac r
ac84−ピリジニル フェニル
rac rac93−ピリジニル フ
ェニル rac raclo 4−
ピリジニル 4−ピリジニル rac
−−一112−チエニル フェニル
rac rac123−チエニル
フェニル rac ra
c132−チエニル 2−チエニル
rac−−−racニラセミ体を示す。 [0044] −−一:非対称炭素が存在しないことを
示す。 [0045]
【実施例14】
1−(ジフェニルメチル−3−(2,3−エポキシプロ
ポキシ)アゼチジン ジフェニルメチルアゼチジン−3−オル37.5gを2
50m1のジメチルスルフオキシドおよび150m1の
水酸化ナトリウム5%溶液の混合物に室温で溶解し、6
5m1のエビクロロヒドリンを加え、この反応混合物を
室温で3日間放置する。次いで300m1の塩化メチレ
ニンを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮する。粗製物を真空水溜する。 [0046]収率: 29.0g 1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジン 融点: 174〜176℃、0.2ミリバ一ル本発明の
主な特徴及び態様は次の通りである。 1、式■ [0047]
ポキシ)アゼチジン ジフェニルメチルアゼチジン−3−オル37.5gを2
50m1のジメチルスルフオキシドおよび150m1の
水酸化ナトリウム5%溶液の混合物に室温で溶解し、6
5m1のエビクロロヒドリンを加え、この反応混合物を
室温で3日間放置する。次いで300m1の塩化メチレ
ニンを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮する。粗製物を真空水溜する。 [0046]収率: 29.0g 1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジン 融点: 174〜176℃、0.2ミリバ一ル本発明の
主な特徴及び態様は次の通りである。 1、式■ [0047]
【化8】
CI)
[0048]但し式中R1およびR2は同一または相異
なることができ、それぞれ2−13−または4−ピリジ
ニル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、C3〜7−シクロアルキルま
たはC1〜6アルコキシが1個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が2個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルま
たは炭素数3〜6の分岐したアルキルを表す、の新規置
換インドリルプロパツール、およびその塩、酸付加塩、
互変異性体および光学的異性体。 [0049] 2、ラセミ体または鏡像体の形をした上記第1項記載の
化合物。
なることができ、それぞれ2−13−または4−ピリジ
ニル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、C3〜7−シクロアルキルま
たはC1〜6アルコキシが1個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が2個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルま
たは炭素数3〜6の分岐したアルキルを表す、の新規置
換インドリルプロパツール、およびその塩、酸付加塩、
互変異性体および光学的異性体。 [0049] 2、ラセミ体または鏡像体の形をした上記第1項記載の
化合物。
【0050】
3、上記第1項記載の(R,5)−4−(3−(1−ジ
フェニルメチルアゼチ ジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカー
IH−インドール−2−カルボニトリル。 [00511 4、式II [0052]
フェニルメチルアゼチ ジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミカー
IH−インドール−2−カルボニトリル。 [00511 4、式II [0052]
【化9】
(工I〕
[0053]の化合物を式III
[0054]
【化10】
(tr工)
[0055]但し式中R1およびR2は上記意味を有す
る、 の化合物と反応させる上記第1項記載の式■の化合物の
製造法。 [0056]5.上記第1項記載の式■の化合物の少な
くとも1種、またはその生理学的に許容される塩の1種
を含有する薬物学的調合物。 [0057] 6.病気を治療するための上記第1項記
載の式■の化合物。 [0058] 7.上記第1項記載の式■の化合物を使
用する医薬品の製造法。 [0059] 8.上記第1項記載の式■の化合物を使
用する病気の治療方法。
る、 の化合物と反応させる上記第1項記載の式■の化合物の
製造法。 [0056]5.上記第1項記載の式■の化合物の少な
くとも1種、またはその生理学的に許容される塩の1種
を含有する薬物学的調合物。 [0057] 6.病気を治療するための上記第1項記
載の式■の化合物。 [0058] 7.上記第1項記載の式■の化合物を使
用する医薬品の製造法。 [0059] 8.上記第1項記載の式■の化合物を使
用する病気の治療方法。
Claims (3)
- 【請求項1】 式■ 【化1】 (I〕 但し式中R1およびR2は同一または相異なることがで
き、それぞれ2−13−または4−ピリジニル、または
2−または3−チエニル、フェニルまたは随時ハロゲン
、アルキル、C3〜7−シクロアルキルまたは01〜6
アルコキシが1個置換した、或いはこれらの同一または
相異なる置換基が2個置換したフェニルであり、ここで
アルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルまたは炭素数3
〜6の分岐したアルキルを表す、を有することを特徴と
する新規置換インドリルプロパツール、およびその塩、
酸付加塩、互変異性体および光学的異性体。 - 【請求項2】 式II 【化2】 (エエ) の化合物を式III 【化3】 (Xエエ] 但し式中R1およびR2は上記意味を有する、の化合物
と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第1項記
載の式■の化合物の製造法。 - 【請求項3】 特許請求の範囲第1項記載の式■の化合
物の少なくとも1種、またはその生理学的に許容される
塩の1種を含有して成ることを特徴とする薬物学的調合
・物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4002391.5 | 1990-01-27 | ||
DE4002391A DE4002391A1 (de) | 1990-01-27 | 1990-01-27 | Indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04210979A true JPH04210979A (ja) | 1992-08-03 |
JP3253096B2 JP3253096B2 (ja) | 2002-02-04 |
Family
ID=6398895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP02144691A Expired - Fee Related JP3253096B2 (ja) | 1990-01-27 | 1991-01-23 | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5145849A (ja) |
EP (1) | EP0439796B1 (ja) |
JP (1) | JP3253096B2 (ja) |
KR (1) | KR100202291B1 (ja) |
AT (1) | ATE133413T1 (ja) |
AU (1) | AU636192B2 (ja) |
CA (1) | CA2033771C (ja) |
DE (2) | DE4002391A1 (ja) |
DK (1) | DK0439796T3 (ja) |
ES (1) | ES2084643T3 (ja) |
ZA (1) | ZA91118B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0766962A3 (en) * | 1995-10-03 | 2000-05-10 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Treatment of atherosclerosis |
US5843938A (en) * | 1995-10-03 | 1998-12-01 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Treatment of atherosclerosis |
AU7284296A (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-28 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Treatment of atherosclerosis |
US7334064B2 (en) * | 2003-04-23 | 2008-02-19 | Dot Hill Systems Corporation | Application server blade for embedded storage appliance |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
EP0013878A1 (en) * | 1979-01-18 | 1980-08-06 | Sandoz Ag | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0025111B1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-07-25 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3524955A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-30 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
GB2163150B (en) * | 1984-07-19 | 1988-05-25 | Sandoz Ltd | 3-aminopropoxyaryl derivatives |
DE3721260A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Beiersdorf Ag | Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
DE3723648A1 (de) * | 1987-07-17 | 1989-01-26 | Sandoz Ag | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-01-27 DE DE4002391A patent/DE4002391A1/de not_active Withdrawn
- 1990-12-20 AT AT90125016T patent/ATE133413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 DE DE59010091T patent/DE59010091D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 EP EP90125016A patent/EP0439796B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 ES ES90125016T patent/ES2084643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 DK DK90125016.7T patent/DK0439796T3/da active
-
1991
- 1991-01-03 US US07/637,385 patent/US5145849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-07 ZA ZA91118A patent/ZA91118B/xx unknown
- 1991-01-08 CA CA002033771A patent/CA2033771C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-22 AU AU69903/91A patent/AU636192B2/en not_active Ceased
- 1991-01-23 JP JP02144691A patent/JP3253096B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 KR KR1019910001234A patent/KR100202291B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0439796A2 (de) | 1991-08-07 |
EP0439796B1 (de) | 1996-01-24 |
ZA91118B (en) | 1991-10-30 |
CA2033771A1 (en) | 1991-07-28 |
DE59010091D1 (de) | 1996-03-07 |
ATE133413T1 (de) | 1996-02-15 |
DE4002391A1 (de) | 1991-08-01 |
KR100202291B1 (ko) | 1999-06-15 |
DK0439796T3 (da) | 1996-02-12 |
US5145849A (en) | 1992-09-08 |
EP0439796A3 (en) | 1992-01-22 |
CA2033771C (en) | 2001-03-27 |
JP3253096B2 (ja) | 2002-02-04 |
AU6990391A (en) | 1991-08-01 |
ES2084643T3 (es) | 1996-05-16 |
AU636192B2 (en) | 1993-04-22 |
KR910014371A (ko) | 1991-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
JP2005232179A (ja) | 3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
US4631281A (en) | Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
JP2577442B2 (ja) | 新規インドリルプロパノール及びその製造方法 | |
US4567180A (en) | Carboximide derivative and medicines containing same | |
KR920003892B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 및 약제학적 용도 | |
JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−2−(1h)−ピリミジノン | |
JP3253096B2 (ja) | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 | |
JPH0375542B2 (ja) | ||
JPS58188879A (ja) | シプロヘプタジン−3−カルボン酸及び構造的に関連した化合物のエステル | |
US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
WO1992006087A1 (fr) | Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif | |
JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
US4777181A (en) | Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines | |
RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
JPH02279660A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
US3576819A (en) | Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
WO2001000616A1 (fr) | Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme ingredient actif des composes aromatiques porteurs de groupes cycliques amino | |
JPS6219590A (ja) | 4−置換10−シアノメチレン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途 | |
US20020077357A1 (en) | N-substituted-N'-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-alpha production inhibitory agents | |
JPS59216887A (ja) | テトラヒドロ−1H−ピラゾロ〔5,1−a〕イソインド−ル | |
US4824862A (en) | 3-phenyl-2-styrylpyrrolidines, preparation and use thereof | |
JPS61249970A (ja) | 新規な置換2−(n−アルキニル−n−フエニルアミノ)イミダゾリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |