CZ280637B6 - Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby - Google Patents

Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280637B6
CZ280637B6 CS902444A CS244490A CZ280637B6 CZ 280637 B6 CZ280637 B6 CZ 280637B6 CS 902444 A CS902444 A CS 902444A CS 244490 A CS244490 A CS 244490A CZ 280637 B6 CZ280637 B6 CZ 280637B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenyl
pyrazol
Prior art date
Application number
CS902444A
Other languages
English (en)
Inventor
John Raymond Bantick
David Norman Hardern
Richard Anthony Appleton
John Dixon
David John Wilkinson
Original Assignee
Astra Pharmacauticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898911655A external-priority patent/GB8911655D0/en
Priority claimed from GB898911654A external-priority patent/GB8911654D0/en
Priority claimed from GB909003044A external-priority patent/GB9003044D0/en
Application filed by Astra Pharmacauticals Limited filed Critical Astra Pharmacauticals Limited
Publication of CZ244490A3 publication Critical patent/CZ244490A3/cs
Publication of CZ280637B6 publication Critical patent/CZ280637B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Popisují se deriváty aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je C(O)YZ, Y je jednoduchá vazba, kyslík, N.sub.11.n. nebo CO, Z je vodík, Ar.sub.1.n., pyridinyl nebo popřípadě substituovaný (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, symboly R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.5.n. a R.sub.6.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy vodík, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxyl, fluor, chlor nebo brom, symboly R.sub.4.n. a R.sub.11.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy vodík nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, X je pyrazol-3-yl substituovaný v poloze 1, na atom dusíku, skupinou Ar.sub.2.n., a symboly Ar.sub.1.n. a Ar.sub.2.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy popřípadě substituovaný fenyl s tím, že alespoň jeden ze symbolů R.sub.2.n. a R.sub.6.n. představuje jiný substituent než vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkyl-deriváty, soli, estery a amidy. Dále se popisuje způsob jejich výroby napříkladŕ

Description

Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů aminofenolu a způsobu jejich výroby. Uvedené sloučeniny vykazují cenné farmakologické, zejména protizánětlivé účinky.
Dosavadní stav techniky
Z amerického patentového spisu č. 4 810 719 a evropské patentové přihlášky č. 0 248 523 je známo, že některé lH-pyrazol-3-aminy mají protizánětlivé vlastnosti. Z evropské patentové přihlášky č. 0 127 371 jsou známé protizánětlivé vlastnosti některých 3-aminoderivátů 4,5-dihydropyrazolů. Evropská patentová přihláška č. 0 254 259 konečně popisuje různé deriváty 4-aminofenolů s protizánětlivými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém představuje skupinu C(O)YZ,
Y znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu NR1:l nebo skupinu CO,
Z představuje atom vodíku, skupinu Arx, pyridinylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CONR12R13, fenylakoxylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, kyanoskupinu a skupiny NR14R15, symboly R2, R3, R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom,
-1CZ 280637 B6 symboly R4 a RX1, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 1, na atomu dusíku, skupinou Ar2, symboly Arx a Ar2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R12, R13' R14 a R15' které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R2 a Rg představuje jiný substituent než atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkylderiváty, soli, estery nebo amidy, mají cenné farmakologické vlastnosti, a mohou se používat jako farmaceutické prostředky.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich deriváty, jak jsou definovány shora.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
Χ-L-l (II) ve kterém Lx představuje odštěpítelnou skupinu a X má shora definovaný význam, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R1' R2' ( III) ve kterém symboly význam nebo že se
R3,
Rg mají shora definovaný
-2CZ 280637 B6 (IV)
b) sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém symboly X, R2, R3, R4, R5 a Rg mají shora definovaný význam, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce V ^1^2 (V), ve kterém L2 představuje odštěpitelnou skupinu a R^ má shora definovaný význam nebo že se
c) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VI
OF^ (VI) ve kterém Xc představuje odpovídající dihydro- nebo tetrahydropyrazolovou skupinu, a symboly R1, R2, R3, R4, R5 a Rg mají shora definovaný význam nebo že se
d) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je přítomen jeden nebo několik alkylových substituentů obsahujících alespoň dva atomy uhlíku, redukuje odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém příslušný substituent nebo substituenty obsahují jednu nebo několik dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík nebo že se
e) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, substituovaných jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, skupinami NHR14 nebo karboxylovými skupinami, odstraní chránící skupina z odpovídajícího derivátu aminofenolu obecného vzorce I obsahujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, skupinu NHR14 nebo karboxylovou skupinu nebo že se,
f) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou chlorem nebo bromem, s kyanidem nebo že se
g) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je atom dusíku alkylován v podobě soli, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I s alkylačním činidlem, potom se pokud je to nutné nebo žádoucí převede výsledný derivát aminofenolu obecného vzorce I na jeho farmaceutický derivát nebo naopak.
Další bližší údaje, týkající se výroby sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů potřebných pro jejich výrobu, jsou uvedeny v příkladech provedení.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat z odpovídajícího 4-aminofenolu metodou popsanou v odstavci b). Takovéto 4-aminofenoly jsou bud známé, nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin za použití obvyklých metod.
Určité sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z EP-A - 254 259 nebo EP-A-178 035. Některé meziprodukty obecného vzorce
IV jsou novými sloučeninami. Jsou jimi vzorce IVa také sloučeniny obecného
R3a R2a
(IVa)
XaNH--C 2—OH
/ R/a \ Rga
ve kterém
Xa znamená lH-pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou
1-fenylovou skupinou nebo 1-trifluormethylfenylovou skupinou,
R2a a Rga mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají substituenty zvolené ze souboru, který je tvořen nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a nižší alkoxyskupinou, a
R3 a R5 a znamenají oba atomy vodíku.
Nové fenoly obecného vzorce IV se mohou připravovat metodami popsanými ve shora citovaných evropských patentových přihláškách nebo dále popsanými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat analogicky podle metod, které jsou popsány v případě postupů a), b), d), e), f) a g).
Sloučeniny obecného vzorce II a V jsou bud známé, nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin o sobě obvyklými metodami.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou připravovat reakcí volné báze s příslušnou kyselinou. Adiční
-4CZ 280637 B6 soli s kyselinami se mohou převádět na odpovídající volnou bázi působením silnější báze.
Shora popsané postupy mohou sloužit k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich derivátů. Pod rozsah předloženého vynálezu spadají také reakce takto vyrobených derivátů za účelem uvolnění volné sloučeniny vzorce I nebo za účelem jejího převedení na jiný derivát.
Farmaceuticky použitelné deriváty sloučenin vzorce I zahrnují farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Vhodné soli zahrnují soli s minerálními kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou nebo kyselinou mléčnou.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje karboxylovou skupinu, potom může tvořit farmaceuticky použitelnou sůl, ester a amid. Vhodné soli zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy (například soli sodné, draselné a lithné) jakož i soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté nebo hořečnaté). Vhodné estery zahrnují jednoduché nižší alkylestery, například ethylester. Amidy mohou být například nesubstituovány nebo mohou být mono- nebo disubstituovány alkylovými zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovými zbytky a mohou se připravovat obvyklými metodami, například reakcí esteru odpovídající kyseliny s amoniakem nebo s vhodným aminem.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená jednoduchou vazbu. Jestliže Y znamená jednoduchou vazbu, potom substituent Z má výhodné jiný význam než atom vodíku. Pokud substituent znamená alkylovou skupinu, může být tato skupina nasycená nebo nenasycená, a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako výhodné alkylové skupiny lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a terc.butylovou skupinu. Jestliže je alkylová skupina substituována, potom může být výhodně trisubstituována, disubstituována a zejméno monosubstituována. Substituent, popřípadě substituenty mohou být umístěny na kterékoli části alkylové skupiny. Výhodné jsou však sloučeniny, které obsahují jediný substituent umístěný na terminálním atomu uhlíku alkylové skupiny. Jmenovat lze zejména substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, acyloxyskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, zejména acyloxyskupiny obsahující nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo propanoyloxyskupina, skupinu CONH2, fenylakoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména fenylmethoxyskupinu, atomy halogenů, zejména atom bromu a zvláště atom chloru, kyanoskupinu a aminoskupinu.
Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých alespoň dva ze substituentů R2, R3, R5 a R6 mají jiný význam než atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých mají R2 a R6 jiný význam než atom vodíku.
-5CZ 280637 B6
Pokud je fenylová skupina ve významu symbolu Ar2 substituovaná, je výhodně substituovaná třemi, dvěma nebo výhodně jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a brom, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu, a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíky, zejména trifluormethylovou skupinu a skupinu CH2CF3.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné derivát jsou použitelné vzhledem ke své farmakologické účinnosti u živých bytostí. Zvláště potom jsou uvedené sloučeniny použitelné jako protizánětlivé prostředky se širokým spektrem účinků a zvláště potom jsou účinné jako inhibitory lipoxygenas, například lipoxygenasy 5, 12 a 15.
Sloučeniny podle vynálezu lze používat k léčení nebo k profylaxi zánětlivých procesů u savců, včetně lidí, zejména reumatismu, psoriasy, zánětlivých procesů gastrointestinálního traktu a dalších procesů souvisejících se záněty, zejména těch, na nichž se podílejí produkty činnosti lipoxygenasy a cyklooxygenasy.
Aplikovaná dávka uvedených sloučenin pro shora uvedená použití se bude ovšem měnit v závislosti na použité sloučenině, na způsobu aplikace a na způsobu léčby. Obecně se uspokojivých výsledků dosahuje, jestliže se sloučenina podle vynálezu aplikuje v denní dávce asi od 0,1 mg asi do 60 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Výhodně se aplikuje v dílčích dávkách jednou až čtyřikrát denně nebo ve formě umožňující zpomalené uvolňování účinné složky. Pro lidi se celková denní dávka pohybuje v rozmezí od 7,0 mg do 4,2 g a forma jednotkového dávkování pro orální aplikaci obsahuje od 2,0 mg do 4,2 g sloučeniny ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné deriváty se mohou používat jako takové nebo ve formě vhodných farmaceutických přípravků pro enterální, parenterální nebo místní aplikaci. Tak se mohou nové sloučeniny zpracovávat s farmaceuticky použitelnými pomocnými látkami, ředidly nebo nosnými látkami.
Výhodné jsou přípravky, které obsahují až do 50 % a ještě výhodněji až do 25 % hmot, sloučeniny vzorce I nebo jejího farmaceuticky použitelného derivátu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné deriváty jsou výhodné tím, že jsou méně toxické, jsou účinnější, jejich účinek je delší a mají širší spektrum účinků, jsou účinnější, mají méně vedlejších účinků, jsou selektivnější, mohou se snadněji absorbovat, jsou stálejší a mají další užitečné farmaceutické vlastnosti ve srovnání se sloučeninami podobné struktury.
Vynález blíže ilustrují následující příklady, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
-6CZ 280637 B6
Příklady provedení vynálezu
A. Výroba meziproduktů
Příklad A
4-amino-2,6-dimethylfenylacetát
K 10 g 2,6-dimethyl-4-nitrofenolu a 21 ml triethylaminu ve 100 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá pozvolna 5,6 ml acetylchloridu. Po 16 hodinách se směs promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 9,4 g acetátu o teplotě tání 109 až 110 °C. 9,4 g acetátu se hydrogenuje v ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti oxidu platičitého po dobu 4 hodin. Potom se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá acetát uvedený v názvu. Výtěžek 5,6 g, teplota tání 82 až 83 °C.
Příklad B
4-amino-3,6-dimethoxy-2-methylfenol
10,8 g sulfanilové kyseliny se diazotuje způsobem popsaným v Organic Syntheses” Coll. Vol. 2, str. 35. Po 20 minutách se získaná suspenze přidá k ledem ochlazenému roztoku 8,1 g 3,6-dimethoxy-2-methylfenolu a 10,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu 45 až 50 C a přidá se 22,2 g hydrogensiřičitanu sodného po částech. Když zmizí červené zbarvení, směs se ochladí a získá se žlutá sraženina hydrogensiřičitanu fenolu uvedeného v názvu. Výtěžek 10 g.
Příklad C
Za použití postupu ze shora uvedeného příkladu B se přes odpovídající hydrogensiřičitany vyrobí následující fenoly:
a) 4-amino-2,6-dimethylfenol
b) 4-amino-2,3,4,5-tetramethylfenol
c) 4-amino-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol.
Příklad D
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol g 2,6-dimethyl-4-aminofenolu a 17,6 g 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-aminu se zahřívá s 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny na teplotu 160 °C po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku. Směs se potom ochladí, vyjme se dichlormethanem a promyje se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá 14,2 g 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenolu o tep-7CZ 280637 B6 lotě tání 154 až 158 ”C. Získaný produkt se potom 40 ml toluenu k varu pod zpětným chladičem společně paladia na uhlí po dobu 3 hodin. Směs se zfiltruje, odpaří a po krystalizaci zbytku ze směsi cyklohexanu zahřívá ve s 10 g 10% filtrát se a ethylacetátu se získá 8 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 154 až 155 °C.
Příklad E
Způsobem popsaným v příkladu D se vyrobí následující meziprodukty:
a) 2,3,5,6-tetramethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota tání 160 až 162 °C,
b) 3,6-dimethoxy-2-methyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota tání 107 až 108 °C,
c) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-3-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota táni 114 až 115 ’C,
d) 2,6-dichlor-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota táni 144 až 146 °C.
Příklad F
2,6-dimethyl-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]fenol
K 8 g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu,
2,8 ml octové kyseliny a 3,1 ml 40% vodného formaldehydu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 5,4 g natriumkyanborhydridu. Po dvou hodinách se reakce přeruší přidáním vody a provede se extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší se, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získají se 3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 139 až 140 ’C (z ethanolu).
Příklad G
Způsobem popsaným v příkladu F se také vyrobí následující meziprodukt:
a) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]fenol, teplota tání 117 až 118 °C.
B. Výroba sloučenin vzorce I
Dále uvedené sloučeniny vzorce I se vyrábějí z meziproduktů popsaných shora nebo z o sobě známých sloučenin, včetně sloučenin popsaných v EP-A-254 259 a v EP-A-178 035.
-8CZ 280637 B6
Příklad 1
4- [ 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino-2,6-dimethylfenyl-acetát
0,16 g 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-aminu, 0,2 g 4-amino-2,6-dimethylfenyl-acetátu a 0,02 g toluen-4-sulfonové kyseliny se zahřívá v toluenu k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95:5 se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
Příklad 2
Za použití metody popsané v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
a) 4—[4,5-dihydro-l-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]amino-2,6-dimethylfenyl-acetát, teplota tání 190 až 191 °C,
Příklad 3
4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenylacetát
a) 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2-(prop-2-enyl)fenol g 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu se přidá k 4,0 g hydridu sodného (50% suspenze zbavená oleje) v 150 ml absolutního dimethylformamidu. Po 0,5 hodině se přidá 7,2 ml allylbromidu a směs se míchá 16 hodin, potom se vylije do vody a provede se extrakce ethylacetátem. Odpařením rozpuštédla a chromatografováním (na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla) se získá 21,9 g l-fenyl-N-(4-[prop-2-enyl]oxyfenyl)-lH-pyrazol-3-aminu o teplotě tání 80 až 81 °C. 2,9 g této pevné látky se zahřívá na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Chromatografováním na silikgelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá produkt uvedený v názvu (ad a)) ve formě viskosního oleje. Výtěžek 1,4 g.
'H-NMR spektrum (dimethylsulf oxid, hodnoty δ): 8,7 (1H, s, NH) ,
8,4 (1H, s, OH), 6,0 (1H, m, -CH=), 5,1 (2H, dd, =CH2), 3,25 (2H, d, OCH2).
b) 4—(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenol
Sloučenina získaná v předchozím odstavci a) (10,5 g) se převede analogickými postupy jako v odstavci a) na 1-fenyl-N-(3-[prop-2-enyl]-4-[prop-2-enyl]oxyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin. Výtěžek 7,6 g ve formě oleje. Potom se převede na sloučeninu uvedenou v názvu (ad b)). Výtěžek 5,5 g, teplota tání 87 až 88 °C.
c) 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenylacetát
-9CZ 280637 B6
K 5,0 g produktu ze stupně b) ve 100 ml dichlormethanu, který obsahuje 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a 2,1 ml triethylaminu se přidá 1,1 ml acetylchloridu, a to pomalu za mícháni. Po 6 hodinách se přidá voda a zbytek po odpaření organické fáze se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučniho činidla. Krystalizací z cyklohexanu se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 110 až 111 °C.
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 3c) se z příslušného fenolu a příslušného karbonyl- nebo sulfonylchloridu získají následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-butanoát, teplota tání 138 až 140 °C,
b) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2,2-dimethylpropanoát, teplota tání 139 až 140 °C,
c) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylfenylkarbonát, teplota tání 138 až 139 °C,
d) 2,6-dimethyl-4-(1-feny1-lH-pyrazol-3-y1)aminofenylmethylkarbonát, teplota tání 110 až 112 ’C,
e) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylbenzoát, teplota tání 117 až 118 °C,
f) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2-methylpropanoát, teplota tání 127 až 128 C,
g) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-fenylmethylkarbonát, teplota tání 105 až 106 C,
h) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-methoxybenzoát, teplota tání 185 až 187 °C,
i) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-methoxyacetát, teplota tání 149 až 150 °C,
j) 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-chloracetát, teplota tání 141 až 142 °C,
k) 2,6-dimethyl-4-(1-feny1-lH-pyrazol-3-y1)aminofenyl-(1,1-dimethylethyl)karbonát, teplota tání 122 až 123 “C,
l) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-nitrobenzoát, teplota tání 210 až 211 °C,
m) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-butylkarbonát, teplota tání 72 až 73 °C,
n) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-3-pyridinkarboxylát, teplota tání 158 až 160 °C,
-10CZ 280637 B6
o) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-chlorbenzoát, teplota tání 166 až 167 °C,
p) 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-3-methoxypropanoát, teplota tání 125 až 126 'C,
q) 2, 6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-dimethylkarbamát, teplota tání 171 až 173 °C,
r) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-dimethylamino-4-oxobutanoát, teplota tání 210 až 211 °C,
s) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetoxyethanoát, teplota tání 127 až 128 °C,
t) methyl-2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-propandioát, teplota tání 112 až 113 ’C,
u) methyl-2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-l, 5-pentandioát, teplota tání 108 až 109 ’C,
v) methyl-2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-1,4-butandioát, teplota tání 90 až 91 °C,
w) 3,6-dimethoxy-2-methyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 132 až 134 °C,
x) 2,6-dimethyl-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)]-aminofenyl-ethanoát, teplota tání 111 až 112 °C,
y) 2,3,5,6-tetramethy1-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 179 až 180 °C,
z) 2,6-dichlor-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 169 až 170 °C, aa) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylfenylmethoxyacetát, teplota tání 101 až 101,5 C, ab) 2,5-dimethoxy-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylacetát, teplota tání 149 až 150 °C, ac) benzen-1,4-dikarboxylová kyselina, mono-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl]ester, monofenylmethylester.
Příklad 5
2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino)fenylacetát
K 0,6 g 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[l-fenyl-lH-pyrazol-3-yllamino)fenolu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá pod atmosférou dusíku 1,29 ml 1,4M roztoku butyllithia v hexanu. Po 10 minutách se přidá 0,2 ml acetylchloridu. Reakce se nechá probíhat 16 hodin, potom se reakční směs vylije do vody a provede se extrakce ethylacetátem. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za po
-11CZ 280637 B6 užití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla a následujícím překrystalováním 2 hexanu při teplotě -20 °C se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 102 až 103 °C.
Příklad 6
Za použití příslušných acylchloridů a fenolů se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí následující sloučeniny:
a) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino)fenyl-methoxyacetát, teplota tání 102 až 103 °C,
b) 2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 186 až 187 °C; poloha acetylu potvrzena NOE diferenčním spektrem.
Příklad 7
Mono(2,6-dimethyl-4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenyl)ester
1,4-butandiové kyseliny
K 1,8 g 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenolu ve 30 ml absolutního dichlormethanu a 2,25 ml triethylaminu se při teplotě 0 °C přidá pod atmosférou dusíku 0,84 g anhydridu kyseliny jantarové. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se vylije do vody. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu obsahujícího 2 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 161 °C (po krystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladu 7 se připraví také následující sloučenina:
a) mono(2,6-dimethyl-4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenyl)ester 1,5-pentandiové kyseliny, teplota tání 138 až 140 °C.
Příklad 9
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2-oxo-propanoát
4,9 g 1,1'-karbonyldiimidazolu se po částech přidá k 2,6 g pyrohroznové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu a po 30 minutách se přidá 2,8 g 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu. Směs se ponechá v klidu 16 hodin, potom se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Po krystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 123 až 125 °C.
-12CZ 280637 B6
Příklad 10
Způsobem popsaným v příkladu 9 se připraví také následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethy1-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-N-[(fenylmethoxy)karbony1Jglycinát, teplota tání 142 až 143 °C;
b) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-dimethylaminobutanoát, teplota tání 83 až 85 °C.
Příklad 11
2.6- dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát
Produkt z příkladu 1 se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v toluenu s 0,15 g 5% paladia na uhlí po dobu 4 hodin. Odfiltrováním, odpařením rozpouštědla a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako elučního činidla se získá 0,07 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 114 až 116 °C (z cyklohexanu); další polymorfní forma taje při teplotě tání 134 °C.
Příklad 12
Metodou popsanou v příkladu 11 se ze sloučeniny z příkladu 2a vyrobí následující sloučenina:
t
2.6- dimethy1-4-(l-[3-trifluormethylfenyl]-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 142 až 143 °C.
Příklad 13
4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dipropylfenyl-acetát
3,5 g 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenyl-acetátu, tj. sloučeniny z příkladu 3b), ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí, přičemž se po krystalizaci z cyklohexanu získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 71 až 74 °C.
Příklad 14
Za použití postupu z příkladu 13 se z dále uvedených meziproduktů získají následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylhydroxyacetát, teplota tání 155 až 157 °C,
b) 4-(l-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenylhydroxyacetát, teplota tání 160 až 164 C.
Sloučeniny uvedené ad a) a b) se vyrobí z 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylmethoxyacetátu hydrogenací při 0,5 MPa po dobu 6 dnů a rozdělením výsledné směsi sloučenin chromatografováním na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla.
-13CZ 280637 B6
c) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylglycinát-hydrochlorid (připravený ze sloučeniny uvedené v příkladu 10a a následujícím působením etherického chlorovodíku), teplota tání 230 až 231 °C.
d) Mono-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl ]-ester benzen-1,4-dikarboxylové kyseliny (vyrobený z monobenzylesteru, tj. sloučeniny z příkladu 4ac), teplota tání 221 až 222 ’C.
Příklad 15
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-kyanacetát g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-chloracetátu, tj. sloučeniny z příkladu 4j, a 0,5 g kyanidu sodného se míchá v dimethylsulfoxidu 16 hodin. Po zředění roztokem chloridu sodného, extrakcí ethylacetátem a následujícím odpařením se získá 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 116 až 117 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 16
3-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenoxykarbonyl]-1-methylpyridinium-jodid
0,5 g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol—3-yl)aminofenyl-3— -pyridinkarboxylátu, tj. sloučeniny z příkladu 4n), se zahřívá ve 100 ml methyljodidu k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Nezreagovaný methyljodid se odstraní odpařením a triturací výsledného oleje s etherem se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 150 ’C (rozklad).
Inhibice lidské neutrofilní 5-lipoxyqenasy pomoci derivátů 4-aminofenolu
Úvod
Produkty 5-lipoxygenasy (5-LO) jsou dobře známé jako mediátory zánětů v případě mnoha onemocnění, jako je psoriasa. Symptomy zánětů mohou být způsobeny působením produktů 5-LO, odvozených od kyseliny arachidonové, a v psoriatické kůži byla skutečně zjištěna zvýšená množství arachidonové kyseliny a jejích oxidačních produktů.
Sloučeniny schopné inhibovat 5-LO, a tím biosyntézu eikosanoidních produktů, mohou představovat vhodnou terapeutickou možnost k ošetření zánětlivých onemocnění.
U derivátů aminofenolu podle svého vynálezu byla testována jejich inhibice 5-LO z intaktních lidských neutrofilů. Inhibice 5-LO byla měřena jako funkce omezení produkce oxidačního produktu arachidonové kyseliny, 5-hydroxy-6,8,11,14-eikosatetratenové kyseliny (5-HETE). Účinnost těchto sloučenin byla srovnávána s účinností klinicky účinného antipsoriatického činidla Lonapalen [1] -14CZ 280637 B6
Metoda
Lidské neutrofily se připraví způsobem, který popsali Blackham a kol. [2], přičemž se získají buňky, obsahující více, než 95 % neutrofilů. Test aktivity 5-LO se provádí při teplotě 37 °C v kompletních tyrodách (konečný objem 0,5 ml), obsahujících lxio7 buněk, arachidonovou kyselinu (50 μ230Μ) a ionofor A23187 (1 μ230Μ). Testované sloučeniny v ethanolu (konečná koncentrace 1 %) se preinkubují s buňkami po dobu 4 minut před aktivací buněk arachidonovou kyselinou a ionoforem. Reakce se ukončí po 2 minutách 0,5 ml ledově chladného methanolu. Po 45 minutách na ledu se suspenze centrifuguje po dobu 10 minut při 1 800 g a supernatant se odebere pro provedení analýzy 5-HETE pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Potom se vypočítají hodnoty IC50, tj. koncentrace sloučeniny potřebné k dosažení 50% inhibice 5-LO, které jsou uvedeny v tabulce níže.
Výsledky ·
sloučenina IC50 (v, μΜ)
Lonapalen 18
příklad 3 0,16
příklad 4a 7,0
příklad 4b 5,5
příklad 4c 10,0
příklad 4d 2,5
příklad 4e 10,0
příklad 4f 6,0
příklad 4g 5,0
příklad 4h 2,2
příklad 4i 1,0
příklad 4j 1,2
příklad 4k 5,5
příklad 4m 1,7
příklad 4n 4,0
příklad 4q 6,0
příklad 4s 1,6
příklad 4t 4,0
příklad 4u 5,0
příklad 4v 4,0
příklad 4z 0,5
příklad 4aa 1,5
příklad 6a 10,0
příklad 9 0,3
příklad 10a 4,0
příklad 11 1,1
příklad 12 1,3
příklad 13 1,5
příklad 14a 2,4
příklad 14b 4,0
příklad 15 0,7
příklad 16 6,0
-15CZ 280637 B6
Závěr
Získané výsledky svědčí o tom, že všechny testované deriváty
4- aminofenolu jsou inhibitory 5-lipoxygenasy in vitro. Ve všech případech se sloučeniny ukázaly jako účinnější inhibitory
5- lipoxygenasy, než klinicky účinné antipsoriatické činidlo Lonapalen.
Literární odkazy
1. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vydání, Ed. James E.
F. Reynolds, Londýn, The Pharmaceutical Press, 1989, str. 1584
2. A. Blackham, R. J. Griffiths, C. Hallam, J. Mann, P. D. Mitchell, A. A. Norris a W. T. Simpson, Agents and Actions, 1990, 30, 432

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminofenolu obecného vzorce I ve kterém
    Ry představuje skupinu C(O)YZ,
    Y znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu NRyy nebo skupinu CO,
    Z představuje atom vodíku, skupinu Ary, pyridinylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CONRy2Ry3, fenylalkoxylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, kyanoskupinu a skupiny NR14R15,
    -16CZ 280637 B6 symboly R2, R3, R5 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom, symboly R4 a RX1, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    X znamená pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze
    1, na atomu dusíku, skupinou Ar2, symboly Arx a Ar2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R12, R13' R14 a R15' mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R2 a Rg představuje jiný substituent než atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkylderiváty, soli, estery nebo amidy.
  2. 2. Deriváty aminofenolu podle nároku 1, ve kterých oba symboly R2 a Rg představují vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Deriváty aminofenolu podle nároků 1 nebo 2, ve kterých oba symboly R3 a R5 znamenají vždy atom vodíku.
  4. 4. Derivát aminofenolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Derivát aminofenolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-methoxyacetát nebo 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-kyanacetát nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Způsob výroby derivátů aminofenolu podle nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelných N-oxidů, N-alkylderivátů, solí, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    X-L-l (II) ve kterém představuje odštěpítelnou skupinu a X má význam definovaný v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III ( III) ve kterém symboly , R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1 nebo že se
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém symboly X, R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém L2 představuje odštěpitelnou skupinu a R3 má význam definovaný v nároku 1 nebo že se
    c) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve kterém Xc představuje odpovídající dihydro- nebo tetrahydropyrazolovou skupinu, a symboly Rx, R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1 nebo že se
    -18CZ 280637 B6
    d) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je přítomen jeden nebo několik alkylových substituentů obsahujících alespoň dva atomy uhlíku, redukuje odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém příslušný substituent nebo substituenty obsahují jednu nebo několik dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík nebo že se
    e) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, substituovaných jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, skupinami NHR14 nebo karboxylovými skupinami, odstraní chránící skupina z odpovídajícího derivátu aminofenolu obecného vzorce I obsahujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, skupinu NHR14 nebo karboxylovou skupinu nebo že se,
    f) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou chlorem nebo bromem, s kyanidem nebo že se
    g) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je atom dusíku alkylován v podobě soli, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I s alkylačním činidlem, potom se, pokud je derivát aminofenolu derivát nebo naopak.
    to nutné nebo žádoucí, převede výsledný obecného vzorce I na jeho farmaceutický
CS902444A 1989-05-20 1990-05-18 Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby CZ280637B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898911655A GB8911655D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB898911654A GB8911654D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB909003044A GB9003044D0 (en) 1990-02-10 1990-02-10 Compounds
RO145922A RO105958B1 (ro) 1989-05-20 1990-09-12 Procedeu pentru prepararea unor derivati de aminofenol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ244490A3 CZ244490A3 (en) 1995-11-15
CZ280637B6 true CZ280637B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=27450337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902444A CZ280637B6 (cs) 1989-05-20 1990-05-18 Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5428044A (cs)
EP (1) EP0425650B1 (cs)
JP (1) JPH07116155B2 (cs)
CN (1) CN1047497A (cs)
AT (1) ATE126215T1 (cs)
AU (1) AU630196B2 (cs)
CA (1) CA2017169A1 (cs)
CZ (1) CZ280637B6 (cs)
DD (1) DD300544A5 (cs)
DE (1) DE69021501T2 (cs)
DK (1) DK0425650T3 (cs)
ES (1) ES2077066T3 (cs)
FI (1) FI910222A0 (cs)
GR (1) GR900100380A (cs)
HR (1) HRP930239A2 (cs)
HU (1) HU206323B (cs)
IE (1) IE68410B1 (cs)
IL (1) IL94433A (cs)
NZ (1) NZ233735A (cs)
PH (1) PH27048A (cs)
PL (2) PL164480B1 (cs)
PT (1) PT94085B (cs)
RO (1) RO105958B1 (cs)
RU (1) RU2049779C1 (cs)
WO (1) WO1990014338A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
DE69230225T2 (de) * 1991-09-02 2000-05-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0627423A4 (en) * 1992-01-22 1995-02-15 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AND BACTERICIDES FOR AGRICULTURE AND GARDENING.
GB9312891D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
FR2781147B1 (fr) 1998-07-20 2000-09-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture
EP1406875B1 (en) * 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
CA2464770C (en) * 2001-11-21 2011-08-16 Sterix Limited Compound
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE10304374A1 (de) 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304294A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
CN103402522A (zh) * 2011-03-01 2013-11-20 恩法玛康有限责任公司 N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1h-吡唑-3-胺及相关化合物的用途
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2891412A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1810267A (en) * 1927-12-07 1931-06-16 Winthrop Chem Co Inc Alkyl-quinolyl-amino-phenyl carboxylic acids
GB321738A (en) * 1928-08-21 1929-11-21 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of phenylcarboxylic acid compounds
US2748122A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines
US3435041A (en) * 1966-01-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 2-anilinoquinolines
DE2260827C3 (de) * 1972-12-13 1980-11-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-Diaminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe
US3864359A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 American Cyanamid Co 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
EP0044266B1 (de) * 1980-06-27 1985-09-18 Beiersdorf Aktiengesellschaft Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE16803T1 (de) * 1980-08-08 1985-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 3-(n-arylamino)tetrahydrothiophen-2-on-derivaten.
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4383851A (en) * 1981-08-03 1983-05-17 The Dow Chemical Company 2-Amino-6-fluoronicotinic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK130584A (da) * 1983-04-08 1984-10-09 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
ATE49198T1 (de) * 1984-05-12 1990-01-15 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
US4614742A (en) * 1985-08-29 1986-09-30 S.D.S. Biotech K.K. Fluorinated isophthalonitrile compound and nonmedical fungicide containing the same
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3773746D1 (en) * 1986-05-07 1991-11-21 Fisons Plc Pyrazole.
US4868183A (en) * 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
EP0270138B1 (en) * 1986-11-04 1991-05-29 Duphar International Research B.V Substituted 2-phenylimino-oxazolidine compounds having herbicidal activity

Also Published As

Publication number Publication date
IE901799L (en) 1990-11-20
WO1990014338A1 (en) 1990-11-29
AU5668290A (en) 1990-12-18
FI910222A0 (fi) 1991-01-16
US5428044A (en) 1995-06-27
JPH06502384A (ja) 1994-03-17
IL94433A0 (en) 1991-03-10
EP0425650B1 (en) 1995-08-09
EP0425650A1 (en) 1991-05-08
DE69021501D1 (de) 1995-09-14
DK0425650T3 (da) 1995-12-27
PT94085B (pt) 1997-01-31
PH27048A (en) 1993-02-01
CA2017169A1 (en) 1990-11-20
NZ233735A (en) 1992-10-28
PL289487A1 (en) 1992-02-24
ATE126215T1 (de) 1995-08-15
HU206323B (en) 1992-10-28
PL164432B1 (pl) 1994-07-29
ES2077066T3 (es) 1995-11-16
GR900100380A (el) 1991-10-10
AU630196B2 (en) 1992-10-22
PL285248A1 (en) 1991-08-12
CZ244490A3 (en) 1995-11-15
HUT54119A (en) 1991-01-28
IE68410B1 (en) 1996-06-26
IL94433A (en) 1995-03-15
HU903094D0 (en) 1990-09-28
RU2049779C1 (ru) 1995-12-10
HRP930239A2 (en) 1996-06-30
CN1047497A (zh) 1990-12-05
RO105958B1 (ro) 1993-01-30
PL164480B1 (pl) 1994-08-31
DE69021501T2 (de) 1996-01-18
JPH07116155B2 (ja) 1995-12-13
PT94085A (pt) 1991-01-08
DD300544A5 (de) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280637B6 (cs) Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby
EP1756042B1 (en) Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
US5563143A (en) Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US4728670A (en) Biphenyl hydroxamic acids
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
MX2009002347A (es) Derivados de hidantoina utiles como agentes antibacterianos.
DE69428142T2 (de) Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung
ZA200502694B (en) Aplha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and therapeutic application thereof.
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
EP0499926B1 (de) 2-Substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE69217308T2 (de) Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie
US20100152447A1 (en) Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione)
US4871740A (en) Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
HU204786B (en) Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
EP0170861B1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP2010480A1 (de) Verfahren zur herstellung von 8-aryl-octanoylderivaten
US4426522A (en) Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5 dione derivatives
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP0062919B1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
US3935221A (en) Substituted fusaric acid derivatives
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6136284A (ja) チアゾリジン誘導体およびその製造方法