CZ280637B6 - Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280637B6 CZ280637B6 CS902444A CS244490A CZ280637B6 CZ 280637 B6 CZ280637 B6 CZ 280637B6 CS 902444 A CS902444 A CS 902444A CS 244490 A CS244490 A CS 244490A CZ 280637 B6 CZ280637 B6 CZ 280637B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- phenyl
- pyrazol
- Prior art date
Links
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 N-alkyl derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCQWBTDXTTYPDL-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XCQWBTDXTTYPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical group C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 10
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVSPFUXVEQLQQQ-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2,6-dimethylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C=C(N)C=C1C BVSPFUXVEQLQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFCEMIAAFPZDW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(NC2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RMFCEMIAAFPZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCDYAMJXVAUTIM-UHFFFAOYSA-N 2-Propenyl phenylacetate Chemical compound C=CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZCDYAMJXVAUTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1O OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKYTUEZGROXTPQ-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] 2-chloroacetate Chemical compound CC1=C(OC(=O)CCl)C(C)=CC(NC2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PKYTUEZGROXTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHAOHJWODJOSFK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(4-prop-2-enoxy-3-prop-2-enylphenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(CC=C)C(OCC=C)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1 MHAOHJWODJOSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKRZOWIGFTCRD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(4-prop-2-enoxyphenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OCC=C)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1 DGKRZOWIGFTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUUVWVZPNJXFQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[methyl-(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C(C)=C(O)C(C)=CC=1N(C)C(=N1)C=CN1C1=CC=CC=C1 LGUUVWVZPNJXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1O FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRUWCXTRLJNLY-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[methyl-(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1N(C)C(=N1)C=CN1C1=CC=CC=C1 WTRUWCXTRLJNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENUTIJJGGTTPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC=C1 QENUTIJJGGTTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHNMXNPPUIQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound N1=CCCN1C1=CC=CC=C1 IUHNMXNPPUIQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGSNWBJTYYNQI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2-methylphenol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(O)=C1C AYGSNWBJTYYNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHUYIQAARXNGI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,5-dimethoxy-6-methyl-4-(1-phenylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound COC=1C(=C(C(=C(C=1C1=NN(C=C1)C1=CC=CC=C1)N)OC)O)C ZQHUYIQAARXNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNNKIICTZLGMR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,6-dichloro-4-(1-phenylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1N)C1=NN(C=C1)C1=CC=CC=C1)Cl)O KHNNKIICTZLGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBKZXBCAHIUVQH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,6-dimethyl-4-(1-phenylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1N)C1=NN(C=C1)C1=CC=CC=C1)C)O IBKZXBCAHIUVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQSJKLGTMOPQD-UHFFFAOYSA-N 4-[2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenoxy]carbonylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)NC1=NN(C=C1)C1=CC=CC=C1)C)OC(=O)C1=CC=C(C=C1)C(=O)O YVQSJKLGTMOPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCOMWIWQXYSDS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,4,5-tetramethylcyclohexa-1,5-dien-1-ol Chemical compound CC1C(C)=C(O)C=C(C)C1(C)N NMCOMWIWQXYSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRKABLJZQSDRO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butyl-3-(1-phenylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N)=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NLRKABLJZQSDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMDZPQWKDHLFB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,6-dimethoxy-2-methylphenol Chemical compound COC1=CC(N)=C(OC)C(C)=C1O ADMDZPQWKDHLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100439253 Arabidopsis thaliana CHI3 gene Proteins 0.000 description 1
- SHEQMCXFVSYOPV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1)C1=C(C(=C(C(=C1)CC=C)O)CC=C)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1)C1=C(C(=C(C(=C1)CC=C)O)CC=C)N SHEQMCXFVSYOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNISHEBIIPJUGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1C)NC(C=C2)=NN2C2=CC=CC=C2)=C1OC(CCCC(O)=O)=O Chemical compound CC(C=C(C=C1C)NC(C=C2)=NN2C2=CC=CC=C2)=C1OC(CCCC(O)=O)=O JNISHEBIIPJUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495832 Hevea brasiliensis CHI-L1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BQICTTOMFGWLGP-UHFFFAOYSA-N O-[2,3,5,6-tetramethyl-4-(1-phenylpyrazol-3-yl)phenyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(C(=C(C(=C1C)C1=NN(C=C1)C1=CC=CC=C1)C)C)ON BQICTTOMFGWLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTCXSNOSRKMFQ-UHFFFAOYSA-M [2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] 1-methylpyridin-1-ium-3-carboxylate;iodide Chemical compound [I-].C=1C(C)=C(OC(=O)C=2C=[N+](C)C=CC=2)C(C)=CC=1NC(=N1)C=CN1C1=CC=CC=C1 PGTCXSNOSRKMFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXCONRBPGNEUFS-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] 2-cyanoacetate Chemical compound CC1=C(OC(=O)CC#N)C(C)=CC(NC2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VXCONRBPGNEUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPAEFCSKGIMRS-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethyl-4-[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] 2-oxopropanoate Chemical compound C1=C(C)C(OC(=O)C(=O)C)=C(C)C=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1 IHPAEFCSKGIMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMFHHDRCGCBSJO-UHFFFAOYSA-N [2,6-ditert-butyl-4-[methyl-(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]phenyl] acetate Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(OC(C)=O)C(C(C)(C)C)=CC=1N(C)C(=N1)C=CN1C1=CC=CC=C1 JMFHHDRCGCBSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XRVQTYPOPTUZRF-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfite Chemical compound OS(=O)OC1=CC=CC=C1 XRVQTYPOPTUZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Popisují se deriváty aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je C(O)YZ, Y je jednoduchá vazba, kyslík, N.sub.11.n. nebo CO, Z je vodík, Ar.sub.1.n., pyridinyl nebo popřípadě substituovaný (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, symboly R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.5.n. a R.sub.6.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy vodík, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxyl, fluor, chlor nebo brom, symboly R.sub.4.n. a R.sub.11.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy vodík nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, X je pyrazol-3-yl substituovaný v poloze 1, na atom dusíku, skupinou Ar.sub.2.n., a symboly Ar.sub.1.n. a Ar.sub.2.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy popřípadě substituovaný fenyl s tím, že alespoň jeden ze symbolů R.sub.2.n. a R.sub.6.n. představuje jiný substituent než vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkyl-deriváty, soli, estery a amidy. Dále se popisuje způsob jejich výroby napříkladŕ
Description
Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů aminofenolu a způsobu jejich výroby. Uvedené sloučeniny vykazují cenné farmakologické, zejména protizánětlivé účinky.
Dosavadní stav techniky
Z amerického patentového spisu č. 4 810 719 a evropské patentové přihlášky č. 0 248 523 je známo, že některé lH-pyrazol-3-aminy mají protizánětlivé vlastnosti. Z evropské patentové přihlášky č. 0 127 371 jsou známé protizánětlivé vlastnosti některých 3-aminoderivátů 4,5-dihydropyrazolů. Evropská patentová přihláška č. 0 254 259 konečně popisuje různé deriváty 4-aminofenolů s protizánětlivými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém představuje skupinu C(O)YZ,
Y znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu NR1:l nebo skupinu CO,
Z představuje atom vodíku, skupinu Arx, pyridinylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CONR12R13, fenylakoxylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, kyanoskupinu a skupiny NR14R15, symboly R2, R3, R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom,
-1CZ 280637 B6 symboly R4 a RX1, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 1, na atomu dusíku, skupinou Ar2, symboly Arx a Ar2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R12, R13' R14 a R15' které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R2 a Rg představuje jiný substituent než atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkylderiváty, soli, estery nebo amidy, mají cenné farmakologické vlastnosti, a mohou se používat jako farmaceutické prostředky.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich deriváty, jak jsou definovány shora.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
Χ-L-l (II) ve kterém Lx představuje odštěpítelnou skupinu a X má shora definovaný význam, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R1' R2' ( III) ve kterém symboly význam nebo že se
R3,
Rg mají shora definovaný
-2CZ 280637 B6 (IV)
b) sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém symboly X, R2, R3, R4, R5 a Rg mají shora definovaný význam, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce V ^1^2 (V), ve kterém L2 představuje odštěpitelnou skupinu a R^ má shora definovaný význam nebo že se
c) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VI
OF^ (VI) ve kterém Xc představuje odpovídající dihydro- nebo tetrahydropyrazolovou skupinu, a symboly R1, R2, R3, R4, R5 a Rg mají shora definovaný význam nebo že se
d) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je přítomen jeden nebo několik alkylových substituentů obsahujících alespoň dva atomy uhlíku, redukuje odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém příslušný substituent nebo substituenty obsahují jednu nebo několik dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík nebo že se
e) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, substituovaných jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, skupinami NHR14 nebo karboxylovými skupinami, odstraní chránící skupina z odpovídajícího derivátu aminofenolu obecného vzorce I obsahujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, skupinu NHR14 nebo karboxylovou skupinu nebo že se,
f) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou chlorem nebo bromem, s kyanidem nebo že se
g) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je atom dusíku alkylován v podobě soli, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I s alkylačním činidlem, potom se pokud je to nutné nebo žádoucí převede výsledný derivát aminofenolu obecného vzorce I na jeho farmaceutický derivát nebo naopak.
Další bližší údaje, týkající se výroby sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů potřebných pro jejich výrobu, jsou uvedeny v příkladech provedení.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat z odpovídajícího 4-aminofenolu metodou popsanou v odstavci b). Takovéto 4-aminofenoly jsou bud známé, nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin za použití obvyklých metod.
Určité sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z EP-A - 254 259 nebo EP-A-178 035. Některé meziprodukty obecného vzorce
IV jsou novými sloučeninami. Jsou jimi vzorce IVa | také sloučeniny obecného | |
R3a | R2a | |
(IVa) | ||
XaNH--C | 2—OH | |
/ R/a | \ Rga |
ve kterém
Xa znamená lH-pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou
1-fenylovou skupinou nebo 1-trifluormethylfenylovou skupinou,
R2a a Rga mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají substituenty zvolené ze souboru, který je tvořen nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a nižší alkoxyskupinou, a
R3 a R5 a znamenají oba atomy vodíku.
Nové fenoly obecného vzorce IV se mohou připravovat metodami popsanými ve shora citovaných evropských patentových přihláškách nebo dále popsanými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat analogicky podle metod, které jsou popsány v případě postupů a), b), d), e), f) a g).
Sloučeniny obecného vzorce II a V jsou bud známé, nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin o sobě obvyklými metodami.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou připravovat reakcí volné báze s příslušnou kyselinou. Adiční
-4CZ 280637 B6 soli s kyselinami se mohou převádět na odpovídající volnou bázi působením silnější báze.
Shora popsané postupy mohou sloužit k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich derivátů. Pod rozsah předloženého vynálezu spadají také reakce takto vyrobených derivátů za účelem uvolnění volné sloučeniny vzorce I nebo za účelem jejího převedení na jiný derivát.
Farmaceuticky použitelné deriváty sloučenin vzorce I zahrnují farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Vhodné soli zahrnují soli s minerálními kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou nebo kyselinou mléčnou.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje karboxylovou skupinu, potom může tvořit farmaceuticky použitelnou sůl, ester a amid. Vhodné soli zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy (například soli sodné, draselné a lithné) jakož i soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté nebo hořečnaté). Vhodné estery zahrnují jednoduché nižší alkylestery, například ethylester. Amidy mohou být například nesubstituovány nebo mohou být mono- nebo disubstituovány alkylovými zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovými zbytky a mohou se připravovat obvyklými metodami, například reakcí esteru odpovídající kyseliny s amoniakem nebo s vhodným aminem.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená jednoduchou vazbu. Jestliže Y znamená jednoduchou vazbu, potom substituent Z má výhodné jiný význam než atom vodíku. Pokud substituent znamená alkylovou skupinu, může být tato skupina nasycená nebo nenasycená, a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako výhodné alkylové skupiny lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a terc.butylovou skupinu. Jestliže je alkylová skupina substituována, potom může být výhodně trisubstituována, disubstituována a zejméno monosubstituována. Substituent, popřípadě substituenty mohou být umístěny na kterékoli části alkylové skupiny. Výhodné jsou však sloučeniny, které obsahují jediný substituent umístěný na terminálním atomu uhlíku alkylové skupiny. Jmenovat lze zejména substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, acyloxyskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, zejména acyloxyskupiny obsahující nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo propanoyloxyskupina, skupinu CONH2, fenylakoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména fenylmethoxyskupinu, atomy halogenů, zejména atom bromu a zvláště atom chloru, kyanoskupinu a aminoskupinu.
Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých alespoň dva ze substituentů R2, R3, R5 a R6 mají jiný význam než atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých mají R2 a R6 jiný význam než atom vodíku.
-5CZ 280637 B6
Pokud je fenylová skupina ve významu symbolu Ar2 substituovaná, je výhodně substituovaná třemi, dvěma nebo výhodně jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a brom, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu, a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíky, zejména trifluormethylovou skupinu a skupinu CH2CF3.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné derivát jsou použitelné vzhledem ke své farmakologické účinnosti u živých bytostí. Zvláště potom jsou uvedené sloučeniny použitelné jako protizánětlivé prostředky se širokým spektrem účinků a zvláště potom jsou účinné jako inhibitory lipoxygenas, například lipoxygenasy 5, 12 a 15.
Sloučeniny podle vynálezu lze používat k léčení nebo k profylaxi zánětlivých procesů u savců, včetně lidí, zejména reumatismu, psoriasy, zánětlivých procesů gastrointestinálního traktu a dalších procesů souvisejících se záněty, zejména těch, na nichž se podílejí produkty činnosti lipoxygenasy a cyklooxygenasy.
Aplikovaná dávka uvedených sloučenin pro shora uvedená použití se bude ovšem měnit v závislosti na použité sloučenině, na způsobu aplikace a na způsobu léčby. Obecně se uspokojivých výsledků dosahuje, jestliže se sloučenina podle vynálezu aplikuje v denní dávce asi od 0,1 mg asi do 60 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Výhodně se aplikuje v dílčích dávkách jednou až čtyřikrát denně nebo ve formě umožňující zpomalené uvolňování účinné složky. Pro lidi se celková denní dávka pohybuje v rozmezí od 7,0 mg do 4,2 g a forma jednotkového dávkování pro orální aplikaci obsahuje od 2,0 mg do 4,2 g sloučeniny ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné deriváty se mohou používat jako takové nebo ve formě vhodných farmaceutických přípravků pro enterální, parenterální nebo místní aplikaci. Tak se mohou nové sloučeniny zpracovávat s farmaceuticky použitelnými pomocnými látkami, ředidly nebo nosnými látkami.
Výhodné jsou přípravky, které obsahují až do 50 % a ještě výhodněji až do 25 % hmot, sloučeniny vzorce I nebo jejího farmaceuticky použitelného derivátu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné deriváty jsou výhodné tím, že jsou méně toxické, jsou účinnější, jejich účinek je delší a mají širší spektrum účinků, jsou účinnější, mají méně vedlejších účinků, jsou selektivnější, mohou se snadněji absorbovat, jsou stálejší a mají další užitečné farmaceutické vlastnosti ve srovnání se sloučeninami podobné struktury.
Vynález blíže ilustrují následující příklady, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
-6CZ 280637 B6
Příklady provedení vynálezu
A. Výroba meziproduktů
Příklad A
4-amino-2,6-dimethylfenylacetát
K 10 g 2,6-dimethyl-4-nitrofenolu a 21 ml triethylaminu ve 100 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá pozvolna 5,6 ml acetylchloridu. Po 16 hodinách se směs promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 9,4 g acetátu o teplotě tání 109 až 110 °C. 9,4 g acetátu se hydrogenuje v ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti oxidu platičitého po dobu 4 hodin. Potom se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá acetát uvedený v názvu. Výtěžek 5,6 g, teplota tání 82 až 83 °C.
Příklad B
4-amino-3,6-dimethoxy-2-methylfenol
10,8 g sulfanilové kyseliny se diazotuje způsobem popsaným v Organic Syntheses” Coll. Vol. 2, str. 35. Po 20 minutách se získaná suspenze přidá k ledem ochlazenému roztoku 8,1 g 3,6-dimethoxy-2-methylfenolu a 10,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu 45 až 50 C a přidá se 22,2 g hydrogensiřičitanu sodného po částech. Když zmizí červené zbarvení, směs se ochladí a získá se žlutá sraženina hydrogensiřičitanu fenolu uvedeného v názvu. Výtěžek 10 g.
Příklad C
Za použití postupu ze shora uvedeného příkladu B se přes odpovídající hydrogensiřičitany vyrobí následující fenoly:
a) 4-amino-2,6-dimethylfenol
b) 4-amino-2,3,4,5-tetramethylfenol
c) 4-amino-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol.
Příklad D
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol g 2,6-dimethyl-4-aminofenolu a 17,6 g 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-aminu se zahřívá s 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny na teplotu 160 °C po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku. Směs se potom ochladí, vyjme se dichlormethanem a promyje se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá 14,2 g 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenolu o tep-7CZ 280637 B6 lotě tání 154 až 158 ”C. Získaný produkt se potom 40 ml toluenu k varu pod zpětným chladičem společně paladia na uhlí po dobu 3 hodin. Směs se zfiltruje, odpaří a po krystalizaci zbytku ze směsi cyklohexanu zahřívá ve s 10 g 10% filtrát se a ethylacetátu se získá 8 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 154 až 155 °C.
Příklad E
Způsobem popsaným v příkladu D se vyrobí následující meziprodukty:
a) 2,3,5,6-tetramethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota tání 160 až 162 °C,
b) 3,6-dimethoxy-2-methyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota tání 107 až 108 °C,
c) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-3-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota táni 114 až 115 ’C,
d) 2,6-dichlor-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, teplota táni 144 až 146 °C.
Příklad F
2,6-dimethyl-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]fenol
K 8 g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu,
2,8 ml octové kyseliny a 3,1 ml 40% vodného formaldehydu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 5,4 g natriumkyanborhydridu. Po dvou hodinách se reakce přeruší přidáním vody a provede se extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší se, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získají se 3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 139 až 140 ’C (z ethanolu).
Příklad G
Způsobem popsaným v příkladu F se také vyrobí následující meziprodukt:
a) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]fenol, teplota tání 117 až 118 °C.
B. Výroba sloučenin vzorce I
Dále uvedené sloučeniny vzorce I se vyrábějí z meziproduktů popsaných shora nebo z o sobě známých sloučenin, včetně sloučenin popsaných v EP-A-254 259 a v EP-A-178 035.
-8CZ 280637 B6
Příklad 1
4- [ 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino-2,6-dimethylfenyl-acetát
0,16 g 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-aminu, 0,2 g 4-amino-2,6-dimethylfenyl-acetátu a 0,02 g toluen-4-sulfonové kyseliny se zahřívá v toluenu k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95:5 se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
Příklad 2
Za použití metody popsané v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
a) 4—[4,5-dihydro-l-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]amino-2,6-dimethylfenyl-acetát, teplota tání 190 až 191 °C,
Příklad 3
4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenylacetát
a) 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2-(prop-2-enyl)fenol g 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu se přidá k 4,0 g hydridu sodného (50% suspenze zbavená oleje) v 150 ml absolutního dimethylformamidu. Po 0,5 hodině se přidá 7,2 ml allylbromidu a směs se míchá 16 hodin, potom se vylije do vody a provede se extrakce ethylacetátem. Odpařením rozpuštédla a chromatografováním (na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla) se získá 21,9 g l-fenyl-N-(4-[prop-2-enyl]oxyfenyl)-lH-pyrazol-3-aminu o teplotě tání 80 až 81 °C. 2,9 g této pevné látky se zahřívá na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Chromatografováním na silikgelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá produkt uvedený v názvu (ad a)) ve formě viskosního oleje. Výtěžek 1,4 g.
'H-NMR spektrum (dimethylsulf oxid, hodnoty δ): 8,7 (1H, s, NH) ,
8,4 (1H, s, OH), 6,0 (1H, m, -CH=), 5,1 (2H, dd, =CH2), 3,25 (2H, d, OCH2).
b) 4—(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenol
Sloučenina získaná v předchozím odstavci a) (10,5 g) se převede analogickými postupy jako v odstavci a) na 1-fenyl-N-(3-[prop-2-enyl]-4-[prop-2-enyl]oxyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin. Výtěžek 7,6 g ve formě oleje. Potom se převede na sloučeninu uvedenou v názvu (ad b)). Výtěžek 5,5 g, teplota tání 87 až 88 °C.
c) 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenylacetát
-9CZ 280637 B6
K 5,0 g produktu ze stupně b) ve 100 ml dichlormethanu, který obsahuje 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a 2,1 ml triethylaminu se přidá 1,1 ml acetylchloridu, a to pomalu za mícháni. Po 6 hodinách se přidá voda a zbytek po odpaření organické fáze se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučniho činidla. Krystalizací z cyklohexanu se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 110 až 111 °C.
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 3c) se z příslušného fenolu a příslušného karbonyl- nebo sulfonylchloridu získají následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-butanoát, teplota tání 138 až 140 °C,
b) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2,2-dimethylpropanoát, teplota tání 139 až 140 °C,
c) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylfenylkarbonát, teplota tání 138 až 139 °C,
d) 2,6-dimethyl-4-(1-feny1-lH-pyrazol-3-y1)aminofenylmethylkarbonát, teplota tání 110 až 112 ’C,
e) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylbenzoát, teplota tání 117 až 118 °C,
f) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2-methylpropanoát, teplota tání 127 až 128 C,
g) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-fenylmethylkarbonát, teplota tání 105 až 106 C,
h) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-methoxybenzoát, teplota tání 185 až 187 °C,
i) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-methoxyacetát, teplota tání 149 až 150 °C,
j) 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-chloracetát, teplota tání 141 až 142 °C,
k) 2,6-dimethyl-4-(1-feny1-lH-pyrazol-3-y1)aminofenyl-(1,1-dimethylethyl)karbonát, teplota tání 122 až 123 “C,
l) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-nitrobenzoát, teplota tání 210 až 211 °C,
m) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-butylkarbonát, teplota tání 72 až 73 °C,
n) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-3-pyridinkarboxylát, teplota tání 158 až 160 °C,
-10CZ 280637 B6
o) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-chlorbenzoát, teplota tání 166 až 167 °C,
p) 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-3-methoxypropanoát, teplota tání 125 až 126 'C,
q) 2, 6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-dimethylkarbamát, teplota tání 171 až 173 °C,
r) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-dimethylamino-4-oxobutanoát, teplota tání 210 až 211 °C,
s) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetoxyethanoát, teplota tání 127 až 128 °C,
t) methyl-2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-propandioát, teplota tání 112 až 113 ’C,
u) methyl-2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-l, 5-pentandioát, teplota tání 108 až 109 ’C,
v) methyl-2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-1,4-butandioát, teplota tání 90 až 91 °C,
w) 3,6-dimethoxy-2-methyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 132 až 134 °C,
x) 2,6-dimethyl-4-[N-methyl-N-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)]-aminofenyl-ethanoát, teplota tání 111 až 112 °C,
y) 2,3,5,6-tetramethy1-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 179 až 180 °C,
z) 2,6-dichlor-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 169 až 170 °C, aa) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylfenylmethoxyacetát, teplota tání 101 až 101,5 C, ab) 2,5-dimethoxy-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylacetát, teplota tání 149 až 150 °C, ac) benzen-1,4-dikarboxylová kyselina, mono-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl]ester, monofenylmethylester.
Příklad 5
2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino)fenylacetát
K 0,6 g 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[l-fenyl-lH-pyrazol-3-yllamino)fenolu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá pod atmosférou dusíku 1,29 ml 1,4M roztoku butyllithia v hexanu. Po 10 minutách se přidá 0,2 ml acetylchloridu. Reakce se nechá probíhat 16 hodin, potom se reakční směs vylije do vody a provede se extrakce ethylacetátem. Odpařením a chromatografováním zbytku na silikagelu za po
-11CZ 280637 B6 užití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla a následujícím překrystalováním 2 hexanu při teplotě -20 °C se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 102 až 103 °C.
Příklad 6
Za použití příslušných acylchloridů a fenolů se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí následující sloučeniny:
a) 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]amino)fenyl-methoxyacetát, teplota tání 102 až 103 °C,
b) 2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 186 až 187 °C; poloha acetylu potvrzena NOE diferenčním spektrem.
Příklad 7
Mono(2,6-dimethyl-4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenyl)ester
1,4-butandiové kyseliny
K 1,8 g 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenolu ve 30 ml absolutního dichlormethanu a 2,25 ml triethylaminu se při teplotě 0 °C přidá pod atmosférou dusíku 0,84 g anhydridu kyseliny jantarové. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se vylije do vody. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu obsahujícího 2 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 161 °C (po krystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladu 7 se připraví také následující sloučenina:
a) mono(2,6-dimethyl-4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenyl)ester 1,5-pentandiové kyseliny, teplota tání 138 až 140 °C.
Příklad 9
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-2-oxo-propanoát
4,9 g 1,1'-karbonyldiimidazolu se po částech přidá k 2,6 g pyrohroznové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu a po 30 minutách se přidá 2,8 g 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenolu. Směs se ponechá v klidu 16 hodin, potom se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Po krystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 123 až 125 °C.
-12CZ 280637 B6
Příklad 10
Způsobem popsaným v příkladu 9 se připraví také následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethy1-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-N-[(fenylmethoxy)karbony1Jglycinát, teplota tání 142 až 143 °C;
b) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-4-dimethylaminobutanoát, teplota tání 83 až 85 °C.
Příklad 11
2.6- dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát
Produkt z příkladu 1 se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v toluenu s 0,15 g 5% paladia na uhlí po dobu 4 hodin. Odfiltrováním, odpařením rozpouštědla a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako elučního činidla se získá 0,07 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 114 až 116 °C (z cyklohexanu); další polymorfní forma taje při teplotě tání 134 °C.
Příklad 12
Metodou popsanou v příkladu 11 se ze sloučeniny z příkladu 2a vyrobí následující sloučenina:
t
2.6- dimethy1-4-(l-[3-trifluormethylfenyl]-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát, teplota tání 142 až 143 °C.
Příklad 13
4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dipropylfenyl-acetát
3,5 g 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)fenyl-acetátu, tj. sloučeniny z příkladu 3b), ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí, přičemž se po krystalizaci z cyklohexanu získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 71 až 74 °C.
Příklad 14
Za použití postupu z příkladu 13 se z dále uvedených meziproduktů získají následující sloučeniny:
a) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylhydroxyacetát, teplota tání 155 až 157 °C,
b) 4-(l-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylfenylhydroxyacetát, teplota tání 160 až 164 C.
Sloučeniny uvedené ad a) a b) se vyrobí z 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylmethoxyacetátu hydrogenací při 0,5 MPa po dobu 6 dnů a rozdělením výsledné směsi sloučenin chromatografováním na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla.
-13CZ 280637 B6
c) 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylglycinát-hydrochlorid (připravený ze sloučeniny uvedené v příkladu 10a a následujícím působením etherického chlorovodíku), teplota tání 230 až 231 °C.
d) Mono-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl ]-ester benzen-1,4-dikarboxylové kyseliny (vyrobený z monobenzylesteru, tj. sloučeniny z příkladu 4ac), teplota tání 221 až 222 ’C.
Příklad 15
2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-kyanacetát g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-chloracetátu, tj. sloučeniny z příkladu 4j, a 0,5 g kyanidu sodného se míchá v dimethylsulfoxidu 16 hodin. Po zředění roztokem chloridu sodného, extrakcí ethylacetátem a následujícím odpařením se získá 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 116 až 117 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 16
3-[2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenoxykarbonyl]-1-methylpyridinium-jodid
0,5 g 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol—3-yl)aminofenyl-3— -pyridinkarboxylátu, tj. sloučeniny z příkladu 4n), se zahřívá ve 100 ml methyljodidu k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Nezreagovaný methyljodid se odstraní odpařením a triturací výsledného oleje s etherem se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 150 ’C (rozklad).
Inhibice lidské neutrofilní 5-lipoxyqenasy pomoci derivátů 4-aminofenolu
Úvod
Produkty 5-lipoxygenasy (5-LO) jsou dobře známé jako mediátory zánětů v případě mnoha onemocnění, jako je psoriasa. Symptomy zánětů mohou být způsobeny působením produktů 5-LO, odvozených od kyseliny arachidonové, a v psoriatické kůži byla skutečně zjištěna zvýšená množství arachidonové kyseliny a jejích oxidačních produktů.
Sloučeniny schopné inhibovat 5-LO, a tím biosyntézu eikosanoidních produktů, mohou představovat vhodnou terapeutickou možnost k ošetření zánětlivých onemocnění.
U derivátů aminofenolu podle svého vynálezu byla testována jejich inhibice 5-LO z intaktních lidských neutrofilů. Inhibice 5-LO byla měřena jako funkce omezení produkce oxidačního produktu arachidonové kyseliny, 5-hydroxy-6,8,11,14-eikosatetratenové kyseliny (5-HETE). Účinnost těchto sloučenin byla srovnávána s účinností klinicky účinného antipsoriatického činidla Lonapalen [1] -14CZ 280637 B6
Metoda
Lidské neutrofily se připraví způsobem, který popsali Blackham a kol. [2], přičemž se získají buňky, obsahující více, než 95 % neutrofilů. Test aktivity 5-LO se provádí při teplotě 37 °C v kompletních tyrodách (konečný objem 0,5 ml), obsahujících lxio7 buněk, arachidonovou kyselinu (50 μ230Μ) a ionofor A23187 (1 μ230Μ). Testované sloučeniny v ethanolu (konečná koncentrace 1 %) se preinkubují s buňkami po dobu 4 minut před aktivací buněk arachidonovou kyselinou a ionoforem. Reakce se ukončí po 2 minutách 0,5 ml ledově chladného methanolu. Po 45 minutách na ledu se suspenze centrifuguje po dobu 10 minut při 1 800 g a supernatant se odebere pro provedení analýzy 5-HETE pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Potom se vypočítají hodnoty IC50, tj. koncentrace sloučeniny potřebné k dosažení 50% inhibice 5-LO, které jsou uvedeny v tabulce níže.
Výsledky ·
sloučenina | IC50 (v, μΜ) |
Lonapalen | 18 |
příklad 3 | 0,16 |
příklad 4a | 7,0 |
příklad 4b | 5,5 |
příklad 4c | 10,0 |
příklad 4d | 2,5 |
příklad 4e | 10,0 |
příklad 4f | 6,0 |
příklad 4g | 5,0 |
příklad 4h | 2,2 |
příklad 4i | 1,0 |
příklad 4j | 1,2 |
příklad 4k | 5,5 |
příklad 4m | 1,7 |
příklad 4n | 4,0 |
příklad 4q | 6,0 |
příklad 4s | 1,6 |
příklad 4t | 4,0 |
příklad 4u | 5,0 |
příklad 4v | 4,0 |
příklad 4z | 0,5 |
příklad 4aa | 1,5 |
příklad 6a | 10,0 |
příklad 9 | 0,3 |
příklad 10a | 4,0 |
příklad 11 | 1,1 |
příklad 12 | 1,3 |
příklad 13 | 1,5 |
příklad 14a | 2,4 |
příklad 14b | 4,0 |
příklad 15 | 0,7 |
příklad 16 | 6,0 |
-15CZ 280637 B6
Závěr
Získané výsledky svědčí o tom, že všechny testované deriváty
4- aminofenolu jsou inhibitory 5-lipoxygenasy in vitro. Ve všech případech se sloučeniny ukázaly jako účinnější inhibitory
5- lipoxygenasy, než klinicky účinné antipsoriatické činidlo Lonapalen.
Literární odkazy
1. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vydání, Ed. James E.
F. Reynolds, Londýn, The Pharmaceutical Press, 1989, str. 1584
2. A. Blackham, R. J. Griffiths, C. Hallam, J. Mann, P. D. Mitchell, A. A. Norris a W. T. Simpson, Agents and Actions, 1990, 30, 432
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty aminofenolu obecného vzorce I ve kterémRy představuje skupinu C(O)YZ,Y znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu NRyy nebo skupinu CO,Z představuje atom vodíku, skupinu Ary, pyridinylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CONRy2Ry3, fenylalkoxylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, kyanoskupinu a skupiny NR14R15,-16CZ 280637 B6 symboly R2, R3, R5 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom, symboly R4 a RX1, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená pyrazol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze1, na atomu dusíku, skupinou Ar2, symboly Arx a Ar2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluorsubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R12, R13' R14 a R15' mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R2 a Rg představuje jiný substituent než atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné N-oxidy, N-alkylderiváty, soli, estery nebo amidy.
- 2. Deriváty aminofenolu podle nároku 1, ve kterých oba symboly R2 a Rg představují vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 3. Deriváty aminofenolu podle nároků 1 nebo 2, ve kterých oba symboly R3 a R5 znamenají vždy atom vodíku.
- 4. Derivát aminofenolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2,6-dimethyl-4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Derivát aminofenolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-methoxyacetát nebo 2,6-dimethyl-4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-kyanacetát nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Způsob výroby derivátů aminofenolu podle nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelných N-oxidů, N-alkylderivátů, solí, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce IIX-L-l (II) ve kterém představuje odštěpítelnou skupinu a X má význam definovaný v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III ( III) ve kterém symboly , R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1 nebo že seb) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém symboly X, R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém L2 představuje odštěpitelnou skupinu a R3 má význam definovaný v nároku 1 nebo že sec) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve kterém Xc představuje odpovídající dihydro- nebo tetrahydropyrazolovou skupinu, a symboly Rx, R2, R3, R4, R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1 nebo že se-18CZ 280637 B6d) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je přítomen jeden nebo několik alkylových substituentů obsahujících alespoň dva atomy uhlíku, redukuje odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém příslušný substituent nebo substituenty obsahují jednu nebo několik dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík nebo že see) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, substituovaných jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, skupinami NHR14 nebo karboxylovými skupinami, odstraní chránící skupina z odpovídajícího derivátu aminofenolu obecného vzorce I obsahujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, skupinu NHR14 nebo karboxylovou skupinu nebo že se,f) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou chlorem nebo bromem, s kyanidem nebo že seg) k výrobě derivátů aminofenolu obecného vzorce I, ve kterém je atom dusíku alkylován v podobě soli, podrobí reakci odpovídající derivát aminofenolu obecného vzorce I s alkylačním činidlem, potom se, pokud je derivát aminofenolu derivát nebo naopak.to nutné nebo žádoucí, převede výsledný obecného vzorce I na jeho farmaceutický
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898911655A GB8911655D0 (en) | 1989-05-20 | 1989-05-20 | Compound |
GB898911654A GB8911654D0 (en) | 1989-05-20 | 1989-05-20 | Compound |
GB909003044A GB9003044D0 (en) | 1990-02-10 | 1990-02-10 | Compounds |
RO145922A RO105958B1 (ro) | 1989-05-20 | 1990-09-12 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de aminofenol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ244490A3 CZ244490A3 (en) | 1995-11-15 |
CZ280637B6 true CZ280637B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=27450337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS902444A CZ280637B6 (cs) | 1989-05-20 | 1990-05-18 | Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5428044A (cs) |
EP (1) | EP0425650B1 (cs) |
JP (1) | JPH07116155B2 (cs) |
CN (1) | CN1047497A (cs) |
AT (1) | ATE126215T1 (cs) |
AU (1) | AU630196B2 (cs) |
CA (1) | CA2017169A1 (cs) |
CZ (1) | CZ280637B6 (cs) |
DD (1) | DD300544A5 (cs) |
DE (1) | DE69021501T2 (cs) |
DK (1) | DK0425650T3 (cs) |
ES (1) | ES2077066T3 (cs) |
FI (1) | FI910222A0 (cs) |
GR (1) | GR900100380A (cs) |
HR (1) | HRP930239A2 (cs) |
HU (1) | HU206323B (cs) |
IE (1) | IE68410B1 (cs) |
IL (1) | IL94433A (cs) |
NZ (1) | NZ233735A (cs) |
PH (1) | PH27048A (cs) |
PL (2) | PL164480B1 (cs) |
PT (1) | PT94085B (cs) |
RO (1) | RO105958B1 (cs) |
RU (1) | RU2049779C1 (cs) |
WO (1) | WO1990014338A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
DE69230225T2 (de) * | 1991-09-02 | 2000-05-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze |
GB9127252D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
EP0627423A4 (en) * | 1992-01-22 | 1995-02-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AND BACTERICIDES FOR AGRICULTURE AND GARDENING. |
GB9312891D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
FR2781147B1 (fr) | 1998-07-20 | 2000-09-15 | Oreal | Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture |
EP1406875B1 (en) * | 2001-06-26 | 2013-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
CA2464770C (en) * | 2001-11-21 | 2011-08-16 | Sterix Limited | Compound |
GB0127923D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Sterix Ltd | Compound |
GB0215775D0 (en) * | 2002-07-06 | 2002-08-14 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10304294A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
GB2400101A (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
CN103402522A (zh) * | 2011-03-01 | 2013-11-20 | 恩法玛康有限责任公司 | N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1h-吡唑-3-胺及相关化合物的用途 |
US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
CA2891412A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1810267A (en) * | 1927-12-07 | 1931-06-16 | Winthrop Chem Co Inc | Alkyl-quinolyl-amino-phenyl carboxylic acids |
GB321738A (en) * | 1928-08-21 | 1929-11-21 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for the manufacture of phenylcarboxylic acid compounds |
US2748122A (en) * | 1954-05-06 | 1956-05-29 | Searle & Co | 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines |
US3435041A (en) * | 1966-01-19 | 1969-03-25 | Colgate Palmolive Co | 2-anilinoquinolines |
DE2260827C3 (de) * | 1972-12-13 | 1980-11-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2,6-Diaminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe |
US3864359A (en) * | 1972-05-01 | 1975-02-04 | American Cyanamid Co | 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof |
DE2747531A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-04-26 | Basf Ag | Substituierte 3-aminopyrazole |
YU118379A (en) * | 1978-05-24 | 1983-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chemischefa | Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid |
AU5319479A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-26 | Ici Australia Limited | Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives |
DK270880A (da) * | 1979-07-09 | 1981-01-10 | Gulf Oil Corp | Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler |
EP0044266B1 (de) * | 1980-06-27 | 1985-09-18 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
ATE16803T1 (de) * | 1980-08-08 | 1985-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von 3-(n-arylamino)tetrahydrothiophen-2-on-derivaten. |
JPS57203072A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
US4383851A (en) * | 1981-08-03 | 1983-05-17 | The Dow Chemical Company | 2-Amino-6-fluoronicotinic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use |
DE3134842A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DK130584A (da) * | 1983-04-08 | 1984-10-09 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider |
US4824859A (en) * | 1983-05-21 | 1989-04-25 | Fisons Plc. | Pyrazoline compounds compositions and use |
ATE49198T1 (de) * | 1984-05-12 | 1990-01-15 | Fisons Plc | Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
US4614742A (en) * | 1985-08-29 | 1986-09-30 | S.D.S. Biotech K.K. | Fluorinated isophthalonitrile compound and nonmedical fungicide containing the same |
JPH0629263B2 (ja) * | 1985-10-30 | 1994-04-20 | クミアイ化学工業株式会社 | ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤 |
DE3773746D1 (en) * | 1986-05-07 | 1991-11-21 | Fisons Plc | Pyrazole. |
US4868183A (en) * | 1986-07-21 | 1989-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-pyrazinyl substituted P-aminophenols |
EP0270138B1 (en) * | 1986-11-04 | 1991-05-29 | Duphar International Research B.V | Substituted 2-phenylimino-oxazolidine compounds having herbicidal activity |
-
1990
- 1990-05-16 GR GR900100380A patent/GR900100380A/el unknown
- 1990-05-17 DK DK90908298.4T patent/DK0425650T3/da active
- 1990-05-17 RU SU904894663A patent/RU2049779C1/ru active
- 1990-05-17 ES ES90908298T patent/ES2077066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 WO PCT/GB1990/000762 patent/WO1990014338A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-17 AT AT90908298T patent/ATE126215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 DE DE69021501T patent/DE69021501T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-17 JP JP2507734A patent/JPH07116155B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 AU AU56682/90A patent/AU630196B2/en not_active Ceased
- 1990-05-17 EP EP90908298A patent/EP0425650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 PH PH40534A patent/PH27048A/en unknown
- 1990-05-18 NZ NZ233735A patent/NZ233735A/xx unknown
- 1990-05-18 DD DD340830A patent/DD300544A5/de unknown
- 1990-05-18 HU HU903094A patent/HU206323B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 PL PL90289487A patent/PL164480B1/pl unknown
- 1990-05-18 CZ CS902444A patent/CZ280637B6/cs unknown
- 1990-05-18 CA CA002017169A patent/CA2017169A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-18 IL IL9443390A patent/IL94433A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 PL PL90285248A patent/PL164432B1/pl unknown
- 1990-05-18 PT PT94085A patent/PT94085B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 IE IE179990A patent/IE68410B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-19 CN CN90103739A patent/CN1047497A/zh active Pending
- 1990-09-12 RO RO145922A patent/RO105958B1/ro unknown
-
1991
- 1991-01-16 FI FI910222A patent/FI910222A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-26 HR HR930239A patent/HRP930239A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-10-15 US US08/138,375 patent/US5428044A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ280637B6 (cs) | Deriváty aminofenolu a způsob jejich výroby | |
EP1756042B1 (en) | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds | |
US5563143A (en) | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release | |
US4728670A (en) | Biphenyl hydroxamic acids | |
HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
MX2009002347A (es) | Derivados de hidantoina utiles como agentes antibacterianos. | |
DE69428142T2 (de) | Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung | |
ZA200502694B (en) | Aplha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and therapeutic application thereof. | |
CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
EP0499926B1 (de) | 2-Substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE69217308T2 (de) | Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie | |
US20100152447A1 (en) | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) | |
US4871740A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof | |
EP1268422A1 (de) | Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können | |
HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
EP0170861B1 (de) | 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP2010480A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 8-aryl-octanoylderivaten | |
US4426522A (en) | Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5 dione derivatives | |
EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
EP0062919B1 (de) | Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
CZ284006B6 (cs) | Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující | |
US3935221A (en) | Substituted fusaric acid derivatives | |
DE3423003A1 (de) | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen | |
JPS6136284A (ja) | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 |