PT94085B - Processo para a preparacao de derivados de amino-fenol anti-inflamatorios - Google Patents

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Description

A presente invenção refere-se a novos compostos, às composições que o incorporam e aos métodos para a sua preparação
De acordo com a presente invenção proporcionase um composto de fórmula I.
Na qual
R1 representa C (O)YZ ou SO2R10
Y representa uma ligação simples, 0, NR]_g ou CO
Z representa hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído por um ou vaários substituintes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxi-carbonilo, CONRi2Rl3, arilalcoxi, Ar^ , um grupo heterociclo, halo, ciano ou NR14R15
R2, R3' R5' e R6' °S P°^em ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo, alcóxi ou halogéneo.
R4 θ Rll' os P°àe* ser iguais ou diferentes representam hidrogénio ou alquilo, representa alquilo,
X representa um grupo heterociclo opcionalmente substituido por um ou vários substituintes eleccionados entre alquilo, ciclo-alquilo, alcóxi, alcoxi-carbonilo, carboxi, hidroxi-alquilo, halo, CONR1QR17, NRlgRig, ou Ar2,
Ar^ e Ar2, os quais podem ser iguais ou diferentes representam arilo ou arilo substituido por um ou vários substituídos selec cionados entre halogéneo, nitro, alcóxi, carboxi, amquilo ou tri-halo-alquilo, R12' R13' R14' R15' R16' R17' R18 e R19' os Uuais podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo ou benziloxi-carbonilo, ou um seu derivado N-õxido, N-alquilo, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
De acordo cora a presente invenção proporciona-se também novos compostos de fórmula e seus derivados, conforme definido antes, desde que pelo menos um dos radicais R2 e Rg seja diferente de hidrogénio.
De acordo com a presente invenção proporciona-se ainda um processo para a preparaçao de compostos de fórmula I, caracterizado por
a) se fazer reagir um composto de fórmula II,
X-Li
Na qual representa um grupo removível e
X possui as significações definidas na reivindicação 1,
Com um composto de fórmula 3,
R
Na qual R^, R2, R^, R4, Rç. e Rg possuem as significações definidas na reivindicação 1,
b) se fazer reagir um composto de fórmula IV
NHR
Na qual X, R^, R4, R^ e Rg possuem as significações definidas antes,
Com um composto de fórmula V, Rl12
Na qual L2 representa um grupo removível e R^ possui as significações definidas antes,
c) se preparar um composto de formula I na grupo heterociclo insaturado, por oxidação respondente de formula VI, qual X representa um de um composto cor-
Na qual Xc representa um grupo heterociclo correspondente mais saturado do que X, e R^, R2, R^, R4, R^ e Rg possuem as significações definidas na reivindicação I,
d) se preparar um composto de fórmula I, o qual suporta um ou vãrios substituintes alquilo contendo pelo menos 2 átomos de carbono, por redução de um correspondente composto de fórmula I
no qual os substituintes apropriados contêm uma ou várias ligações duplas ou triplas carbono-carbono.
e) se preparar um composto de fórmula I, na qual X ê substituído por ciclo-hexilo, por redução de um correpondente composto de formula I na qual X é substituído por fenilo,
f) se preparar um composto de fórmula I substituído por um ou vários grupos OH, NHR^4 ou COOH, através da remoção de um grupo de protecção de um composto correspondente de fórmula I suportando um grupo OH, NHR^4 ou COOH protegido,
g) se preparar um composto de fórmula I, na qual Z representa alquilo substituído por ciano, por reacção de um composto correspondente de fórmula I na qual Z representa alquilo substitui^ do por halogéneo, com um sal cianeto,
h) se preparar um composto de fórmula I, o qual é um sal de N-alquilo, por reacção de um composto correspondente de fórmula I na qual X representa um grupo heterociclo contendo azoto, com um agente de alquilação.
Nos exemplos adiante descritos encontrara-se outros pormenores relativos à preparação dos compostos de fórmula I e seus intermediários.
Ê possível preparar os compostos de fórmula II a partir dos correspondentes compostos de 4-amino-fenol recorrendo ao método do processo b). Esses compostos 4-amino-fenóis são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando métodos convencionais.
Alguns compostos de fórmula IV são conhecidos desde a publicação das patentes Europeias EP-A-254 259 ou EP-A-178 035. Alguns intermediários de fórmula IV são novos. Deste modo, de acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se compostos da fórmula IVa,
Na qual X representa lH-pirazol-3-il substituído por 1-fenilo ou 1-trifluoro-metil-fenil, R2 e Rga, os quais podem ser iguais ou diferentes, são seleccionados entre alquilo inferior, halogé neo e alcoxi inferior, e os dois radicais R^a e R^a representam hidrogénio.
Os novos fenõis de fórmula IV podem ser preparados utilizando os métodos indicados
Y representar uma ligação simples são preferidos os compostos em que Z seja diferente de hidrogénio. No caso de Z representar alquilo, ê preferível que esses grupos alquilo representem alquilo inferior, especialmente alquilo (C^-C^).
Os grupos alquilo podem ser saturados ou insaturados e de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo particulares que ê possível referir englobam os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e terc-butilo. No caso de o grupo alquilo ser substituído é preferível que seja tri- , di- e especialmente mono- substituído. Os substituintes podem estar localizados em qualquer parte do grupo alquilo. Todavia dã-se preferência aos compostos que contêm ura único substituinte localizado na parte terminal do grupo alquilo, referindo-se como substituintes específicos os grupos hidroxi; alcoxi inferior, por exemplo metoxi ou etoxi; aciloxi inferior, particularmente aciloxi(C^-C^), por exemplo acetoxi, propanoiloxi; CONH2; fenil-alcoxi, particularmente fenil-metoxi; halogéneo, particularmente bromo e especialmente cloro; ciano ou NH2·
São preferíveis os compostos de fórmula I na qual pelo menos um dos radicais R2, R^, R^ e Rg sejam diferentes de hidrogénio. São particularmente preferidos os compostos em que pelo menos 2 dos radicais R2, R^, R^ e Rg são diferentes de hidrogénio. Os compostos especialmente preferidos são aqueles em que os radicais R2 e Rg são diferentes de hidrogénio. Em particular ê preferível que X represente um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal contendo entre 1 e 3 heteroãtomos seleccionados entre azoto, oxi génio e enxofre.
Os grupos heterociclicos particulares que X pode representar englobam o pirazolilo, especialmente o grupo ΙΕ-3-pirazolilo.
No caso de X ser substituído é preferível que seja substituído por 3, 2 ou mais preferencialmente por um substituinte seleccio nado entre grupos alquilo, particularmente alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo ou butilo; ciclo-alquilo, por exemplo ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-heptilo e particularmente ciclo-hexilo; alcoxi, particularmente alcoxi inferior, especialmente alcoxi(C^-C^); alcoxi-carbonilo, particularmente (alcoxi-inferior)-carbonilo, nos pedidos de patentes Europeias anteriormente referidas ou utilizando os métodos agora descritos.
Ê possível preparar os compostos de fórmula IV utilizando métodos análogos aos referidos nos processos (a), (b), (D), (e), (f) (g) ou (h).
Os compostos de fórmula II e V são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando técnicas conhecidas de per si.
Os sais por adição de ácido dos compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir a base livre cora um ácido apropriado. Os sais por adição de ácido podem ser convertidos na correspondente base livre por acção de uma base mais forte.
Os processos anteriormente descritos podem proporcionar compostos de fórmula I ou seus derivados. Considera-se englobado no âmbito da presente invenção o tratamento de qualquer derivado assim produzido para libertar o composto livre de fórmula I, ou para converter um derivado noutro derivado.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I englobam os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais adequados englobam os sais de ácidos minerais, por exemplo, de ácido halogenidrico, por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido bromidrico, ou de ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos fórmico, acético ou láctico.
No caso de um composto de fórmula I conter um grupo ácido carboxilico, é possível preparar com ele derivados amida, éster e sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais adequados englobam os sais de amónio, de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio e litio) e de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio).
Os ésteres adequados englobam os ésteres de alquilo inferior, por exemplo, o éster etilico. As amidas podem ser, por exemplo, insubstituidas ou mono- ou di- alquil(C^-Cg)- ou fenil-amidas podem ser preparadas utilizando técnicas convencionais, por exemplo, por reacção de um éster de um ácido correspondente com amónia ou com uma amina apropriada.
São preferíveis os compostos de fórmula I na qual representa C(0) YZ.
são preferíveis compostos nos quais Y representa uma ligação simples. No caso de especialmente metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo e terc-butoxi-carbonilo; carboxi; hidroxi-alquilo, particularmente hidroxi-(alquilo-inferior) incluindo grupos mono-hidroxi-alquilo(C^-Cg) tais como hidroxi-metilo, 2-hidroxi-metilo, 3-hidroxi-propilo; halogéneo, incluindo cloro, fluor, bromo e iodo; amino ou Ar^. Os grupos arilo particulares que Ar2 pode representar englobam o naftalenilo e particularmente o fenilo, opcionalmente substituido por 3, 2 ou preferencialmente por um substituinte seleccionado entre halogéneo, por exemplo, cloro, fluor ou bromo; alcoxi, preferencialmente alcoxi inferior, por exemplo, metoxi ou etoxi; carboxi; alquilo, particularmente alquilo inferior, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou tri-halo-alquilo, particularmente tri-halo-lower-alquilo- inferior especialmente CFg ou CI^CF^.
Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis são úteis devido ao facto de possuirem actividade far macológica nos animais. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios de espectro largo, constituindo em particular inibidores de lipoxigenases, por exemplo, 5-, 12- e 15- lipoxigenase.
Esses compostos são indicados para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças inflamatórias nos mamíferos, incluindo seres humanos, especialmente nos casos de reumatismo, psoriases, doenças inflamatórias gastro-intestinais e outras doenças associadas com estados inflamatórios, particularmente nos casos em que os produtos de lipoxigenase e de ciclo-oxigenase constituem um factor.
Para as utilizações anteriormente referidas a dosagem administrada variara, como é evidente, com o composto utilizado, com o modo de administração e com o tratamento desejado. Contudo, obtém-se resultados gerais satisfatórios quando se administra um composto da presente invenção segundo uma dosagem diária compreendida entre 0,lmg e 60mg por kg de peso do corpo do animal, fazendo-se a administração preferencialmente em doses divididas uma a quatro vezes por dia ou utilizando uma forma farmacêutica de libertação controlada. No caso de seres humanos a dose diária total varia entre 7,0mg e 4,2g e as formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral incorporam entre 2,Omg
.) e 4,2g de composto misturado com ura veiculo ou com um diluente solido ou liquido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de formula I e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados na sua forma simples ou na forma de preparações medicinais apropriadas para administração entérica, parenteral ou tópica. Deste modo, os novos compostos da presente invenção podem ser formulados com adjuvantes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
É preferível que as composições contenham até 50% e mais preferencialraente até 25% em peso de um composto de fórmula I, ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitã. veis possuem a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, acção mais duradoura, espectro de actividade mais amplo, são mais poderosos, produzem menos efeitos secundários, são mais selectivos, são mais facilmente absorvidos, são mais estáveis ou possuem outras propriedades farmacológicas úteis, quando comparados com compostos de estrutura análoga.
Ilustra-se a presente invenção com os exemplos que se seguem nas quais as temperaturas são dadas em graus Celsius.
A. Preparação de intermediários
Exemplo A
Acetato de 4-amino-2,6-dimetil-fenilo
A uma solução de 2,6-dimetil-4-nitro-fenol (lOg) e de trietil-amina (21ml) em dicloro-metano (lOOml) â temperatura de 0°C adicionou-se lentamente cloreto de acetilo (5,6ml). Decorridas 16 horas lavou-se a mistura com ãgua, secou-se e evaporou-se para proporcionar o acetato (9,4g), p.f. 109-110°C. Eidrogenou-se o acetato (9,4g) em etanol à pressão atmosférica sobre óxido de platina durante 4 horas. A filtração, a evaporação e a cristalização (acetato de etilo/hexano) do resíduo proporcionaram o acetato em epígrafe (5,6g), p.f. 82-83 C.
Exemplo 3
4-amino-3,6-dimetoxi-2-metil-fenol
Diazotou-se ácido sulfanílico (10,8g) conforme descrito em Organic Syntheses” Coll. Vol. 2, p 35. Decorridos 20 minutos adicionou-se a suspensão resultante a uma solução, arrefecida com gelo, de 3,6-dimetoxi-2-metil-fenol (8,lg) e de hidróxido de sódio (10,8g) em ãgua (lOOml). Decorrida uma hora aqueceu-se a mis tura à temperatura de 45-50°C e adicionou-se diversas porções de hidro-sulfito de sódio (22,2g). Depois de se eliminar o coran te vermelho arrefeceu-se a mistura para proporcionar um precipi_ tado amarelo constituido por sal bi-sulfito (lOg) do fenol em epígrafe.
Exemplo C
Utilizando o método do exemplo B anterior efectuou-se a preparação dos fenóis seguintes através dos seus sais bi-sulfitos:
a) 4-amino-2,6-dimetil-fenol;
b) 4-amino-2,3,4,5,-tetrametil-fenol;
c) 4-amino-2,6-bis(1,1-dimetil-etil)fenol.
Exemplo D
2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenol
Preparou-se uma solução de 2,6-dimetil-4-amino-fenol (15g) e de
4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazol-3-amina (17,6g) com ácido p-tolueno-sulfónico (0,2g) e aqueceu-se à temperatura de 160°C du9
rante 1 hora, sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se com dicloro-metano e lavou-se com HCl diluido e com agua.
Λ evaporação e a cromatografia do resíduo (sílica, dicloro-metano/acetato de etilo /5^17) proporcionaram 4-(4,5-di-hidro-l-fenil-lE-pirazol-3-il)amino-2,6-dimetil-fenol (14,2g), p.f. 154-158 C. Manteve-se este composto ao refluxo em tolueno (40ml) com 10% de palãdio-em-carvão (lOg) durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se para proporcionar, apôs cristalização a partir de ciclo-hexano/acetato de etilo, o composto em epígrafe (8g), p.f. 154-155°C.
Exemplo Ξ
Preparou-se os intermediários seguintes utilizando o método do exemplo D:
a) 2,3,5,6-tetrametil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenol, p. f. 160-162°C;
b) 3,6-dimetoxi-2-metil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)-amino-fenol, p.f. 1O7-1O8°C;
c) 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-3-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)-amino-fenol, p.f. 114-115°C;
d) 2,6-dicloro-4-(l-fenil-lH-plrazol-3-il)amino-fenol, p.f. 144-146°C;
Exemplo F
2,6-âimetil-4-/N-metil-N-(1-fenil-lE-pirazol-3-il-amino-fenol
A uma solução de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenol (8g), ácido acético (2,8ml) e formaldeido aquoso a 40% (3,lml) em acetonitrilo (40ml) adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (5,4g). Decorridas 2 horas temperou-se a mistura com água e extraiu-se com dicloro metano. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e depois com ãgua, secou-se, evaporou-se e submeteu-se a cromatografia (silica ), dicloro-metano para proporcionar o composto em epígrafe (3g), p.f. 139-140°C (a partir de etanol).
Preparou-se o intermediário seguinte utilizando o método do exemplo F.:
a) 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/N-metil-N-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino/fenol, p.f. 117-118°C.
Exemplo H
2-etil-sulfinil-6,7,8,9-tetra-hidro-4K-l-nafto-/2,3-b/piran-4-ona
Preparou-se o composto em epígrafe (p.f. 158-159°C) a partir de 1-(3-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-naftaleno-2-il)etanona por con densação dom di-sulfeto de carbono, alquilação com iodeto de etilo e oxidação de acordo com os métodos descritos em J.Hetero ciclic Chem., 1981, 18, 679.
Exemplo I
5.6- dietoxi-2-metil-sulfonil-lH-benz-imidazol
Preparou-se o composto em epígrafe (p.f. 182-184°C) a partir de
5.6- dietoxi-l,3-di-hidro-2H-benz-imidazol-2-tiona por alquilação (iodeto de metilo) e oxidação.
Exemplo J
Preparou-se os compostos que se seguem a partir do heterociclo de amino apropriado utilizando os métodos descritos no pedido de Patente Europeia EP-A-254 259:
a) 2,6-dimetil-4-(pirazin-2-il)amino-fenol, p.f. 188-190°C;
b) 4-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)amino-2,6-dimetil-fenol, p f. 160-163°C.
B. Preparação dos compostos de formula I
Fez-se a preparação dos seguintes compostos de fórmula I a partir dos intermediários anteriormente descritos ou a partir de compostos conhecidos na especialidade, incluindo os compostos descritos nos pedidos de Patentes Europeias EP-A-254259 e EP-A-178 035.
Exemplo I
Acetato de 4-/4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazol-3-il/amino-2,6-di-metil-fenilo
Durante 8 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de acetato de 4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazol-3-amina (0,16g), de acetato de 4-amino-2,6-dimetil-fenil (0,2g) e de ácido tolueno-4-sulfõnico (0,02g) em tolueno, sob uma atmosfera de azoto.
A evaporação e a cromatografia (silica, dicloro-metano/acetato de etilo / 95:5_/) do resíduo proporcionaram o composto em epígrafe (0,15g) no estado sólido.
Exemplo 2
Utilizando o método do exemplo 1 fez-se a preparação do composto seguinte:
a) acetato de 4-/4,5-di-hidro-l-(3-trifluoro-metil-fenil)-lK-pirazol-3-il/amino-2,6-dimetil-fenil, p.f. 190-191°C.
b) acetato de 2,6-dimetil-4-/6,7,8,9-tetra-hidro-4-oxo-4H-l-nafto-/2,3-b/piran-2-il/amino-fenllo, (a partir do intermediário sulfõxido do exemplo H), p.f. 224-226°C.
c) acetato de 4-(5,6-dietoxi-lH-benz-4nidazol-2-il)amino-2,6-dimetil-fenil, (a partir do intermediário do exemplo I), p.f. 91-94°C.
d) acetato de 2,6-dimetil-4-(quinolin-2-il)amino-fenil, (a partir de cloro-quinolina), p.f. 154-155°C.
e) acetato de 4-(3-amino-carbonil-piriclin-2-il) amino-2,6-dimetil -fenilo, (a partir de 2-cloro-nicotinamida), p.f. 209-211°C.
f) acetato de 2,6-dimetil-4-(2-pirimidinil)amino-fenilo, (a partir de 2-cloro-pirimidina).
Exemplo 3
Acetato de 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6-di(prop-2-enil)-fenilo (a) 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2-(prop-2-enil)-fenol.
Adicionou-se a 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo a hidreto de sódio (4,og de uma suspensão a 50%, a partir de óleo) em dimetil-formamida seca (150ml).
Decorridas 0,5 horas adicionou-se brometo de alilo (7,2ml) e agitou-se a mistura durante 16 horas, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação do solvente e a cromatograf ia (silica/dicloro-metano) proporcionaram 1-fenil-N-(4-/~ / prop-2-enil/oxi-fenil)-lH-pirazol-3-amina (21,9g), p.f. 80-81°
C.
Aqueceu-se este sólido (2,9g) à temperatura de 200°C sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas. A cromatografia (silica/dicloro-metano) proporcionou um produto em sub-epígrafe com o aspecto de um óleo viscoso (l,4g). Espectro de RMN^H 20 (DMSO): 8 8.7 (1H, s, NH) ; 8.4 (lH, s, OH); 6.0 (1H, m, -CH=); 5.1 (2H, dd, =CH2); 3.25 (2H, d, OCH2).
b) 4-(l-fenil-lK-pirazol-3-il)amino-2,6-di(prop-2-enil)fenol
Converteu-se o produto em sub-epígrafe obtido na alínea (a) (10, ,5g) utilizando um processo análogo ao utilizado em (a) para proporcionar 1-fenil-N-(3-/prop-2-enil/-4-/prop-2-enil7oxi-fenil -lK-pirazol-3-amina (7,6g, óleo), obtendo-se depois o fenol em sub-epígrafe (5,5g), p.f. 87-88°C.
c) Acetato de 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6-di(prop-2-enil)fenil
A uma solução de produto do passo (b) (5,0g) em dicloro-metano (lOOml) contendo 4-dimetil-amino-piridina (lOrngs) e trietil-amina (2,lml) adicionou-se cloreto de acetilo (l,lml), com agitação e lentamente. Decorridas 6 horas adicionou-se água e após evaporação do resíduo submeteu-se a fase orgânica a cromatograf ia (si. lica/dicloro-metano) e depois fez-se a cristalização a partir de ciclo-hexano para proporcionar o composto em epígrafe (4,5g), p. f. 110-lll°C.
Exemplo 4
Os compostos indicados a seguir foram preparados utilizando o método do exemplo 3c) a partir do fenol correspondente e do clo13
reto de sulfonilo ou de carbonilo apropriado:
a) butonoato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lK-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 138-140°C;
b) 2,2-dimetil-propanoato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 139-140°C;
c) fenil-carbonato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 138-139°C;
d) meti1-carbonato de 2,6-diraetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 110-112°C;
e) benzoato de 2,6-diraetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 117-118°C;
f) metano-sulfonato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 144-145°C;
g) 2-metil-propanoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 127-128°C;
h) fenil-metil-carbonato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 105-106°C;
i) 4-metoxi-benzoato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 185-187°C;
j) metoxi-acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)aminofenilo, p.f. 149-150°C;
k) cloro-acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)aminofenilo, p.f. 149-150°C;
l) 1,1-dimetil-etil-carbonato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lE-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 122-123°C;
m) 4-nitro-benzoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) aminofenilo, p.f. 210-211°C;
n) butil-carbonato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) aminofenilo, p.f. 72-73°C;
o) 3-piridina-carboxilato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lK-pirazol-3-il)aminofenilo, p.f. 158-160°C;
p) acetato de 4-(4-clofco-6-metil-pirimidin-2-il)amino-2,6-dimetil-fenilo p.f. 143-144°C;
q) metoxi-acetato de 4-(4-cloto-6-metil-pirimidin-2-il)amino2,6-dimetil-fenilo, p.f. 126-127°C;
r) acetato de 2,6-dimetil-4-(pirazin-2-il)amino-fenilo, p.f. 176 -177°C;
s) 4-cloro-benzoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 166-167°C;
t) 3-metoxi-propanoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lE-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 125-126°C;
u) dimetil-carbamato de 2,6-diraetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 171-173°C;
v) 4-dimetil-amino-4-oxo-butanoato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-ll-pirazol-3-il)-aminofenilo, p.f. 210-211°C;
w) acetoxi-etanoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 127-128°C;
x) propano-dioato de metil-2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 112-113°C;
y) 1,5-pentano-dioato de metil-2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol -3-il)amino-fenilo, p.f. 108-109°C;
z) 1,4-butano-dioato de metil-2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 90-91°C;
aa) acetato de 3,6-dimetoxi-2-metil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) -amino-fenilo, p.f. 132-134°C;
ab) etanoato de 2,6-dimetil-4-/N-metil-N-(l-fenÍl-lH-pirazol-3-il)/-amino-fenilo, p.f. 111-112°C;
ac) acetato de 2,3,5,6-tetrametil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 179-180°C;
ad) acetato de 2,6-dicloro-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 169-170°C;
ae) fenil-metoxi-acetato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 101-101,5°C;
SittKMS
af) acetato de 2,5-dimetoxi-4-(l-fenil-lE-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 149-150°C;
ag) ester mono-fenil-metilico do éster de mono-/2,6-dimetil-4(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo/ do ácido benzeno-l,4-dicarboxilico.
Exemplo 5
Acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(N-metil-N-/ 1-fenil-lhpirazol-3-il/-amino)fenilo
A 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(N-metil-N-/l-fenil-lH-pirazol-3-il/amino)fenol (0,6g) em tetra-hidrofurano seco (15ml) à tem peratura de -18°C, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se butil-litio (l,29ml de uma solução 1,4'i em hexano) .
Decorridos 10 minutos adicionou-se cloreto de acetilo (0,2ml). Deixou-se a reacção em repouso durante 16 horas, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação e a cromatografia (silica, dicloro-metano/hexano /1:17 do resíduo propor cionaram após recristalização a partir de hexano e â temperatura de-£0°C, o composto em epígrafe (0,35g), p.f. 102-103°C.
Exemplo 6
Utilizando cloreto de acilo e fenõis apropriados efectuou-se a preparação dos compostos que se seguem utilizando o método do exemplo 5:
a) metoxi-acetato de 2,6-bis(l,l-ã±metil-etil)-4-(W-metil-N-/l-fenil-lH-pirazol-3-ijL/amino) fenilo, p.f. 102-103°C;
b) acetato de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, p.f. 186-187°C; a porção do acetilo foi con firmada pela diferença espectral ΞΟΝ.
acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/-(l-metil-lK-pirazol-3-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(2-oxazol-il-amino)-feni lo acetato de 4-/(6-cloro-pirazinil)amino/-2,6-bis(1,1-metil-etil)
-fenilo acetato de 2,6-bis (1,1-dimetil-etil)-4-(lH-l,2,3-triazol-4-il-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(4-pirimidinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/74-metil-2-pirimidinil) -amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(2-pirimidinil-amino)-fenilo acetato de 4-/(3,6-di-cloro-4-piridazinil)amino/-2,6-bis(1,1-di-metil-etil)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(4-piridazinil-amino)fenilo acetato de 6-/ /3,5-bis(l,l,dimetil-etil)-4-acetoxi-fenil/amino/ -3-piridazina-metanol-fenilo acetato de 4-/(6-cloro-3-piridazinil)amino/-2,6-bis(1,1-dimetil) -fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(6-etoxi-3-piridazinil-amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(6-metil-3-piridazinil)-amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(3-piridazinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-(1,1-dimetil-etil)-6-(1-metil-etil)-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il-amino)fenilo acetato de 2,S-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-dimetil-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(lH-imidazol-2-ilamino)-fenilo acetato de 2,6-bis(l,l-dinetil-etil)-4-/(3-fenil-l,2,4, tiadiazol-5-il)amino7-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(1,2,4-triazin-3-il-amino )-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(2-metil-3-tienil)-anino7“fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis (1,1-diraetil-etil)-4-/(l-metil-lH-pirazol-5il)amino7~fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(lK-pirazol-3-ilamino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 4-/74-amino-5-pirimidinil)amino7“2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-fenilo acetato de 2,6-bis(1-metil-etil)-4-(pirazin-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(6-metoxi-pirazinil)-amino/-fenilo
6-/ /3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-acetoxi-fenil/amino/-3-piridazina-carboxilato de metilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil)-4-/(6-metoxi-3-piridazinil)-amino/- fenilo
5-/ /3,5-bis, (1,1-dimetil-etil)-4-bidroxi-fenil/amino7-pir2zi’-*acarboxilato de metilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(5-fenil-pirazinil)amino _/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(5-metil-pirazinil)anino _/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(5-pirimidinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(4-piridazinil-amino-fenilo
acetato de 2-(1,1-dimetil-etil)-6-(1-metil)-4-(3-piridazinil-amino)-fenilo acetato de 2,3,6-trimetil-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 4-/(6-cloro-4-pirimidinil) amino/-2,6-bis (1,1-dimetil-etil)-fenilo
5-/ /3,5-bis (1,1-dimetil-etil)-4-acetoxi-fenil/amino/-pirazinametanol acetato de 2,3,6-trimetil-4-(2-pirimidinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino/-fenilo acetato de 2-(1,1-dimetil-etil)-6-(1-metil-etll)-4-(lH-pirazol-3-il-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(l,l-dimetil)-4-/(2-metil-2K-l,2,3-triazol-4-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/l-metil-lH-l,2,3-triazol -4-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(l,l-dimetil-etil)-4-7(5-metil-3-isoxazolil)-amino/-fenilo
2-tiofeno-carboxilato de metilo do acetato de 3-/ /3,5-bis(l,l-dimetil-etil/-4-acetoxi-fenil/amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(l,l-dimetil-etil)-4-/(l-metil-lE-pirazol-4-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis (1,1-dimetil-etil)-4- (lH-/pirazol-4-ilanirxo) -fenilo lE-pirazol-4-carboxilato de 5-/ /3,5-bis(l,l-di-metil-etil)-4-acetoxi-fenil7amino/-1-metilo-etilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(1,3-difenil-lH-pirazol-5-il)amino/-fenilo acetato de 2,6-bis(l,l-dimetil-etil)-4-/((l-metil-3-fenil-lK-OÍrazol-5-il/amino/-fenilo
acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(l-propil-lH-pirazol-5-il)amino?-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/7l-propil-lK-pirazol-3-i1)amino?-fenilo acetato de 2,3,6-trimetil-4-(lH-pirazol-3-ilamino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-/(6-metil-3-piridazinil)-amino/-fenilo
N-ôxido de acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-(pirazinil-amino)-fenilo acetato de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4-?(2-metil-3-tienil-amino/ -fenilo acetato de 2,6-bis(1,l-dimetil-etil-4-/~(5,6-dimetil-l,2,4-triazin-3-ilamíno/-fenilo acetato de 2,6-bis-(metil-etil)-4-(lK-pirazol-3-il-amino)-fenilo
Exemplo 7
Ester mono (2,6-dimetil-4-/l-fenil-lH-pirazol-3-il/amino-fenilJ^/ do ácido 1,4-butanodióico ? uma solução de 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6-dimetil-fenol (l,8g) em dicloro-metano seco (30ml) e trietil-amina (2, 25ml), à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se anidrido succínico (0,84g). Agitou-se amistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois verteu-se em água. Pecou-se a fase orgânica e evaporou-se. Submeteu-se o óleo resultante a cromatograf ia (silica, 2% de metanol/dicloro-metano) para proporcionar o produto em epígrafe (l,5g), p.f. 160-161oC após cristalização a partir de hexano/acetato de etilo.
Exemplo S
Preparou-se o composto seguinte utilizando o método do exemplo 7;
a) éster mono (2,6-dimetil-4-/.T-fenil-lK-pirazol-3-il?amino-fenilico do ácido 1,5-pentanodiõico, p.f. 138-140°C;
Exemplo 9
2-oxopropanoato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino -fenilo
Adicionou-se uma porção de l,l’-carbonil-di-imidazol (4,9g) a ácido pirúvico (2,6g) em dicloro-metano (lOOml) e decorridas 0,5 horas adicionou-se 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenol (2,8g). Deixou-se a mistura em repouso durante 16 horas e depois evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia (silica, dicloro-metano) para proporcionar, após a cristalização (hexano/acetato de etilo, o produto em epígrafe (l,0g), p.f. 123-125°C.
Exemplo 10
Fez-se a preparação dos compostos que se seguem utilizando o mé todo do exemplo 9:
a) N-/Tfenil-metoxi)carbonil/glicinato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil -líI-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 142-143°C;
b) 4-dimetil-amino-butanoato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo p.f. 83-85°C;
Exemplo 11 acetato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo
Manteve-se o produto do exemplo I ao refluxo em tolueno com 5% de paládio-em-carvão (0,15g) durante 4 horas. A filtração a evaporação e a cromatografia (silica, dicloro-metano/acetato de etilo ^/95:^/ do resíduo proporcionaram o composto em epígrafe (0.07g), p.f. 114-116°C (a partir de ciclo-hexano); e ainda um composto polimorfo p.f. 134°C.
Exemplo 12
Preparou-se o composto que se segue a partir do composto do exem pio 2a utilizando o método do exemplo 11:
acetato de 2,6-dimetil-4-(1-^3-trifluoro-metil-fenil/-lK-pirazol • -3-il)amino-fenilo, p.f. 142-143°C.
Exemplo 13 acetato de 4-(fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6-dipropil-fenilo
Preparou-se uma solução de 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6 -di-(prop-2-enil)-fenilo, a partir do exemplo 3b), (3,5g) em etanol (150ml), hidrogenou-se à pressão atmosférica sob 10% de palãdio-em carvão para proporcionar, após cristalização a partir de ciclo-hexano o produto em epígrafe (l,8g), p.f. 71-74°C.
Exemplo 14
Utilizando o método do exemplo 13 obteve-se os compostos que seguem a partir dos precursores indicados:
a) hidroxi-acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo, p.f. 155-157°C
b) hidroxi-acetato de 4(l-ciclo-hexil-lH-pirazol-3-il)amino-2,6dimetil-fenilo, p.f. 160-164° ;
a) e b) foram preparados a partir de fenil-metoxi-acetato de 2,6 -dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo por hidrogenay ção à pressão de 5 atmosferas durante 6 dias e por separação da mistura resultante dos compostos por cromatografia (silica, dicloro-metano/acetato de etilo (9:1)).
c) Preparou-se cloridrato de glicinato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo a partir do exemplo 10a seguindo-se tratamento com uma solução etérea de ácido clorídrico, p. f. 230-231°C.
d) Preparou-se o éster mono-/2,6-dimetil-4-(1-fenil-lU-pirazol-3-il)amino-fenilico/ do ácido benzeno-1,4-dicarboxilico a partir do éster monobenzilico obtido no exemplo 4ag), p.f. 221-222°
C.
Exemplo 15
Ciano-acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)aminofenilo.
Durante 16 horas agitou-se em dimetil-sulfõxido uma quantidade de cloro-acetato de 2,6-diraetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino
22-fenilo do exemplo 4K, (lg) e cianeto de sódio (0,5g) tendo-se obtido, após diluição com uma solução salina, a extraeção com acetato de etilo e posterior evaporação, o composto em epígrafe (0,3g), p.f. 116-117°C ( a partir de acetato de etilo/hexano).
Exemplo 16
Iodeto de 3,/2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenoxi-carbonil/-1-metil-piridinio
Durante 4 dias manteve-se ao refluxo uma quantidade de 0,5g de 3-piridina-carboxilato de 2,6.dimetil.4.(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo do exemplo 40) em iodeto de metilo (lOOml) e depois removeu-se o iodeto de metilo que não reagiu por evaporação e obteve-se o produto em epígrafe (0,15g) triturando o óleo resultante com éter, p.f. 150°C (decomposição).

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de compostos de fórmula I
    OR.
    na gual R^ representa C(O)YZ ou Ξθ2Κ10'
    Y representa uma ligação simples, O, ou CO, rociclo, halo, ciano, ou NRi4Ri5' R2' Rc e Rc·
    Z representa hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxi-carbonilo, CONR^2 Ri3» ariloxi, Ar^, hete, R^ e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo, alcoxi ou halogénio, desde que pelo menos ura de e Rg seja diferente de hidrogénio,
    R^ e R^j, Çue P°<3em ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo, R^q representa alquilo, X representa um heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre alquilo, ciclo-alquilo, alcoxi, alcoxi-carbonilo, carboxi, hidroxi-alquilo, halo, CNR^gR^^,NR^g,R^g ou A^, Ar^ e Ar2, que podem ser iguais ou diferentes, representam arilo, ou arilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre halogêneo, nitro, alcoxi, carboxi, alquilo, ou tri-halo-alquilo, R12» ri3' R14' R15' R16' R17' R18 e R19’ ^ue podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo ou benziloxi-carbonilo, ou de um seu derivado N-õxido, N-alquilo, sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável,
    Caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto de fórmula II X-I^ na qual ê um grupo removível e X ê como definido anteriormente, com um composto de fórmula III
    NHR
    5 6 na qual R^, R2, R3, R^, Rg e Rg são como definido anteriormente ,
    b) se fazer reagir um composto de fórmula IV
    OH
    Rj na qual X, R2, R3, <= xxg te, com um composto de fórmula V e Rc sao como definido anteriormen24 na qual L2 ê um grupo removível e R^ é como definido anteriormente ,
    c) se produzir um composto de fórmula I na qual X representa um heterocicloinsaturado, por oxidação do composto de fórmula na qual Xc representa um heterociclo correspondente mais saturado do que X, e R^, R2, Rg, R^, Rg e Rg são como definido anteriormente,
    d) se produzir um composto de formula I que suporta um ou mais substituintes alquilo contendo pelo menos dois átomos de car bono, por redução de um composto de fórmula I correspondente no qual o(s) substituinte(s) adequaao(s) contem uma ou mais d ?.plas ou triplas ligações carbono-carbono.
    e) se produzir um composto de fórmula I, na qual X é substituido por ciclo-hexilo, por redução de um composto de fórmula I correspondente na qual X ê substituido por fenilo
    f) se produzir um composto de fórmula I substituido por un ou mais de OH, NHR^ ou COOH, removendo um grupo de protecção a partir de um composto de fórmula I correspondente suportem do um grupo OH, NHR^ ou COOH protegido.
    g) se produzir um composto de fórmula I, na qual Z representa alquilo substituido por ciano, fazendo reagir um composto de fórmula I correspondente na qual Z representa alquilo substi tuido por halogéneo, com um cianeto,
    h) se produzir um composto de fórmula I, que é um sal de N-alquilo, fazendo reagir um composto de fórmula I correspondente na qual X representa um heterociclo contendo um átomo de azoto, com um agente de alquilação.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar C(O)Z.
    - 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R2 e Rg representarem ambos alquilo.
    - 4a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por R^ e Rg representarem ambos hidrogénio.
    - 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por X representar um anel heterociclico penta ou hexagonal contendo 1 a 3 heteroãtomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre, opcionalmente substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre alquilo, alcoxi, alcoxi-carbonilo, carboxi, hidroxi-alquilo, ha lo, CONE2, NH2 ou Ar2.
    - 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 2 a 6, caracterizado por X representar pirazol eventualmente substituido por Ar2·
    - 7a Processo de acordo com a reivindicarão 1 caracterizado por se obter acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, metoxi-acetato de 2,6-dimetil-4-(1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino-fenilo, ciano-acetato de 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il) amino-fenilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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