JPS6136284A - チアゾリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血中脂質代謝改善作用すなわち血中過酸化脂質
低下作用、血中トリグリセライド低下作用および血中コ
レステロール低下作用を有し、かつ極めて低毒性の新規
チアゾリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明
は一般式〔式（１）中、Ｒ１およびＲ２は同一または異
なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ３および後
述するＲ３１は同一または異なって水素原子、脂肪族低
級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していてもよ
い芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有してい
てもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基またはアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ４およ
びＲ５は同一または異なって、水素原子、低級アルキル
参〔式中、Ｒ３；ま前述したものと同意義を示す。〕で
表わされる基を、Ｙは酸素原子、またはイミノ基を、Ｚ
は酸素原子、またはイミノ基を示す。〕で表わされるチ
アゾリジン誘導体に関し、さらに、その製造方法すなわ
ち、一般式〔式（「）中、ｕｌ　、　Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４
、Ｒ５およびｎは、前述したものと同意義を示し、Ｘは
ハロゲン原子を、Ａはシアノ基、カルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、または？−ＣＯＯ
Ｍ（Ｍは等価の陽イオンを示す。）で表わされる基を示
す。〕で表わされる化合物とチオ尿素を反応させること
を特徴とする特許掴Ｈ 〔式（１）中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ｎ、および前記一
般式（１）で表わされる化合物を加水分解することを特
徴とする一般式 〔式（ト）中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒおよびｎは前述した
ものと同意義を示す。〕で表わされるチアゾリジン誘導
体の製造方法： 前記一般式（１）で表わされる化合物を還元剤と反応さ
せることを特徴とする一般式 〔式（７）中、Ｒ’ｊＲ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５ｊｎお
よびＹ前記一般式（ロ）で表わされる化合物を還元剤と
反応させることを特徴とする一般式 〔式（ロ）中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒおよびｎは前述した
ものと同意義を示す。〕で表わされるチアゾリジン誘導
体の製造方法； 前記一般式（至）で表わされる化合物なアシル化剤と反
応させることを特徴とする一般式〔式（至）中、Ｒは前
述したＲ５°における水素３′ 原子を除く同意義を有するアシル基を示し、ＲｌＲ，Ｒ
，Ｒ，Ｒ，ｎおよびＹは前述したものと同意義を示す。

〕で表わされるチアゾリジン誘導体の製造方法； ならびに前記一般式（ロ）で表わされる化合物をアシル
化剤と反応させることを特徴とする一般式 〔式（至）中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３”　ｕ　４　、
　Ｒ５およびｎは前述したものと同意義を示す。〕で表
わされるチアゾリジン誘導体の製造方法に関する。

前記一般式（１）において、ＲおよびＲが低級アルキル
基を示す場合、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロ
ピルなど直鎖状または分枝鎖状の炭￥数１乃至５のもの
があげられる。

Ｒおよび後述するＲ′５１がアシル基を示す場合、Ｒお
よびＲは同一または異なってホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチ飽和結合を有してもよい
炭素数１乃至６の脂肪族アシル基、シクロペンタンカル
ボニル、シクロへΦサンカルボニル、シクロへブタンカ
ルボニルのような脂環式アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｍ−フルオロベンソイル、ｏ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−アミノベンゾイル、ｍ−ジメチルアミ
ノベンゾイル、０−メトキシベンゾイル、３，４−ジク
ロロベンゾイル、３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロ
キシベンゾイル、１−ナフトイルのような芳香族アシル
基、２−フロイル、３−テノイル、３−ピリジンカルボ
ニル、４−ピリジンカルボニルのような複素環アシル基
、フェニルアセチル、ｐ−クロロフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、シンナモイルのような置換基を有
してもよく、また不飽和結合を有してもよい芳香脂肪族
アシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルのような低級アルコキシ若し
くはアラルキルオキシカルボニル基があげられる。

Ｒ４およびＲ５がアルキル基を示す場合、ＲおよびＲ５
は同一または異なってメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　　ｔｅ、ｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなど直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭素数１乃至５のものがあげられる。

Ｒ４およびＲ５がアルコキシ基を示す場合、Ｒ４および
Ｒ５）’Ｎ−または異なってメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシがあげられ
る。また、隣接するＲおよびＲ５は一緒になって形成す
るメチレンジオキシあるいはエチレンジオキシのような
低級アルキレンジオキシ基を示してもよい。

Ｗはカルボニル基または 式 ％式％ 〔式中、Ｒ３１は前述したものと同意義を示し、かつ、
クロマン猿６位にあるＲと同一もしくは異なってよい。

〕で示される基があげられる。

Ｙは酸素原子またはイミノ基が、２は酸素原子またはイ
ミノ基があげられる。

本発明の前記一般式（１）で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属の塩あるいはカルシウムのよう
なアルカリ土類金属の塩などをあげることができる。

従来、チアゾリジン誘導体が血中脂質、糖低下作用を有
し、かつ低毒性とされていることは、特開昭５５−２２
６３６号およびＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ。

笠、　３５８０（１９８２）において公知である。

しかるに本発明者らは前記一般式（１）を有する誘導体
を鋭意研究中、化合物（１）は、リノール酸、リノール
酸エチルのような不飽和脂肪酸およびそのエステル類に
対し、高い酸化防止作用を有することから、生体内にお
いて不飽和脂肪酸の構成率の高いリン脂質の酸化を防止
し得ることが予想され；Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｔｏｐｈｙ
ｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、９５　。

７３４−７３７（１９８０）に示されるラット肝ミクロ
ソーム脂質の過酸化抑制試験において、強力な試験にお
いて、血中過酸化脂質、トリグリセライド、およびコレ
ステロールを低下せしめるきわめて優れた薬理効果を示
すこと；毒性に関しては実験動物たとえばラットに対し
、食欲減退作用、体重増加抑制作用、とりわけ、肝腫犬
作用がきわめて低いこと等を見出して本発明を完成する
に至った。

以上の試験の結果から本発明のチアゾリジン誘導体（Ｉ
）は人の高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症の治療
に有用であることが期待される。

投与方法は、たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
などとして経口的に用いられるほか注射剤、坐剤などと
して、非経口的に投与することができる。その投与量は
症状、年令などによって異なるが、例えば高脂血症およ
び／または糖尿病およびそれらの合併症の治療剤として
用いる場合は成人につき通常１日５０９〜５ｆを経口的
または非経口的に、投与することができる。　　　□本
発明のチアゾリジン誘導体（１）の具体例としてはたと
えば、次表に示すような構造式を有する化合物があげら
れる。

さらに、本発明の化合物（１）において、好適な化合物
としては、Ｒが低級アルキル、さらにイソブチル、メチ
ル、特にメチルであり、Ｒが水素原子または低級アルキ
ル、さらに水素原子またはメチル、イソプロピルであり
、特にメチルであり、Ｒが水素原子または脂肪族低級ア
シル、芳香族アシル、さらに水素原子、アセチル、ベン
ゾイル、特に水素原子であり、Ｒが水素原子、低級アル
キルまたは低級アルコキシ、さらにメチル、イソプロピ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、さらに望ましくは
メチル、ｔａｒｔ−ブチル、特にメチルであり、Ｒが水
素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、さらに水素原
子、メチル、メトキシ、特にメチルであり；ｎが１ある
いは２、特に１であり；Ｗがカルボニル基であり；Ｙが
酸素原子であり：２が酸素原子またはイミノ基、特に酸
素原子である化合物をあげることができる。

本発明のチアゾリジン誘導体（１）は、たとえば次のよ
うにして製造することができる。すなわち、式（１）中
、Ｗがカルボニル基であり、２がイミノ基である化合物
（Ｔ）は、一般式（１１）で表わされる化合物とチオ尿
素を反応させることによって得られる。

上記式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ５，ｎお
よびＹは前述したものと同意義を示し、Ａはシアノ基、
カルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニ１ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルのようなアルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基または式−０００Ｍ
基（式中、ｙは例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウムのような金属原子またはアンモニウム
基等の等価の陽イオンを示す。）を表わし、Ｘは例えば
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を表わす。なお
、化合物（７）には下記で示されるように、互変異性体
が考えられるが、便宜上これらを単に式（１）として表
わす。

Ｙが酸素原子のとき、 Ｙがイミノ基であるとき、 Ｈ 化合物（ＩＩ）とチオ尿素との反応は通常溶媒中で行な
われる。該溶媒としては、たとえばメタノール、エタノ
ール、フロパノール、フタノール、エチレングリコール
モノメチルエーテルなどのアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、ジメ
チルスルホキシト、スルホラン、ジメチルホルムアミド
などがあげられる。化合物（１）とチオ尿素との使用モ
ル比は特に限定されないが、化合物（１）に対して等モ
ルよりやや過剰のチオ尿素を使用するのがよい。好まし
くは化合物（Ｉ）１モルに対し、１〜２モルである。反
応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶
媒などにより異なるが、通常反応は溶媒の沸点もしくは
８０乃に酸素原子である本発明の化合物（至）は、化合
物（１）を、単離もしくは単離することなく、加水分解
することによって製造することができる。

加水分解工程は化合物（１）を適当な溶媒中（たとえば
スルホラン、メタノール、エタノール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテルなト）、水、酢酸のような有機
酸、おるいは硫酸、塩酸のような鉱酸の存在下加熱する
ことにより行なわれる。酸の添加量は、通常化合物（Ｉ
）１モルに対し、０，１〜１０モル、好ましくは０．２
〜３モル、水あるいは水性溶媒の添加量は、化合物（７
）１モルに対し通常大過剰である。反応温度は通常、５
０乃至１０ｔ１℃であり、加熱時間は通常数時間乃至十
数時間である。なお、この加水分解工程を経たのちは、
化合物■中のＲ３は通常水素原子を示す〔Ｒが水素原子
である（至）を特に（■Ｈ）で示す。〕が、反応条件な
えらぶことにより、アシル基を残すこともできる。

該工程において得られたチアゾリジン誘導体（ト）は、
常法により、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属；カルシウムのようなアルカリ土類金属；もしくはア
ルミニウムのような三価の金属で例示される種々の金属
；好適には、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属；カルシウムのようなアルカリ土類金属；さらに好適
には、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属との
塩を形成することができる。

またフェノール性水酸基を有するチアゾリジン誘導体に
おいては、例えば、ナトリウム、カリウムのよりな一価
の金属に対しては、モノ塩もしくはジ塩を、必要に応じ
て形成せしめることができる。

また（■Ｈ）は、酸ハロゲン化物、酸無水物のよすなア
シル化剤、または芳香族カルボン酸、脂肪族カルボン酸
のような有機酸と、塩酸、硫酸のような鉱酸、パラトル
エンスルホン酸のヨウな有機酸からなる脱水剤または脱
水触媒を用いることによって、目的とするエステル類に
変換することができる。反応は通常溶媒中で行なわれる
。使用される溶媒としてはエーテル、テト　　　　　□
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水ｉａ、　ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ｎ−へブタンのような脂肪族炭
化水素類、ジクロロメ′タン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類、ピリジン、トリエチルアミ
ンのような有機塩基類、ジメチルスルホキサイドのよう
なスルホキサイド類、スルホランのようなスルホン類、
水などがあげられる。化合物（ｆｆ　）とアシル化剤の
割合は特に限定Ｙがイミノ基であるとき、 ＮＨ２ 化合物（！［）と水素化ホウ素ナトリウムとの反応は通
常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタ
ノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチ
レングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類な
どがあげられる。化合物（Ｉ）と水素化ホウ素ナトリウ
ムとの使用モル比は特に限定されないが、化合物（１）
に対して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが
よい。好ましくは化合物（Ｉ）１モルに対しｌつ４Ｎ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７
Ｑ１〜２０モルである。反応温度、反応時間などの反応
条件は用いられる原料、溶媒などにより異なるが、通常
反応は０乃至１００℃で１時間乃至十数時間性なわれる
。

式（■）中、Ｗがヒドロキシメチレン基で！、Ｙと２が
共に酸素原子である化合物（６）は、一般式（ト）で表
わされる化合物と水素化ホウ素ナトリウム、Ｋ−セｌツ
クドライドのような還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウ
ムを反応させることによって得られる。

上記式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒおよびｎは前述したもの
と同意義を示す。なお、化合物（旬には下記で示される
ように、互変異性体が考えられるが、便宜上これらを単
に式（ロ）として表わす。

Ｈ 化合物（イ）と水素化ホウ素す）　ＩＪウムとの反応は
通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメ
タノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルナトのアルコール
ｆＪ４、ｆトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類などがあげられる。化合物（至）と水素化ホウ素ナ
トリウムとの使用モル比は特に限定されないが、化合物
（ト）に対して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使用す
るのがよい。好ましくは化合物（至）１モルに対し１〜
２０モルである。反応温度、反応時間などの反応条件は
用いられる原料、溶媒などにより異なるが、通常反応は
０乃至１００℃で１時間乃至十数時間である。

また化合物（７）は酸ノ・ロゲン化物あるいは酸無水物
のようなアシル化剤と反応させることによって、目的と
するアシル化物◇荀に変換することができる。

クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン
、トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホラ
ンのようなスルホン類などがあげられる。化合物（Ｖｌ
）とアシル化剤の割合は特に限定はないが、化合物（％
’Ｄに対して等モルよりやや過剰のアシル化剤を使用す
るのがよい。好ましくは化合物（Ｖｌ）　１モルに対し
、アシル化剤１〜２モルである。反応温度、反応時間な
どの反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によって異
なるが、通常０乃至１００℃で、数分乃至十数時間であ
る。

このようにして得られる化合物（Ｖ）、（ロ）、　Ｑ’
ＩＩあるいは（２）は、常法によりナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ
土類金属、若しくはアルミニウムのような三価の金属イ
オンとの塩を形成させることができる。

前記一般式（１）中、Ｗがカルボニル基であるとき、式
（１）によって示されるチアゾリジン誘導体においてク
ロマン環の２位およびチアゾリジンたものと同意義を示
す。〕を示すとき、式（１）によって示されるチアゾリ
ジン誘導体において、クロマン環の２位、４位およびチ
アゾリジン環に包含される。

以上の反応によって得られたチアゾリジン誘導体（１）
は公知の分離、精製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー、さら
に光学分割法などによって単離精製することが可能であ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目的化合物を製
造する際の原料化合物であるα−ハロゲノカルボン酸類
（「）は、例えば以下の反応経路によって製造すること
ができる。

（Ｉ） 上記式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ｎ、ＸおよびＡは前述
したものと同意義を示す。

第１工程 最初の出発原料、クロマン−４−オン類＠９は、例えば
Ｃｈｅｍ、ＢｅｒｉｃｈｔｅＪ　９５巻、第１４１３頁
以降に記載されているアセトフェノン類（ＬＥＥ（イ）
と、例えばＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒｎ、第２１巻、第３８
６頁（１９７８年）あるいはＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｂｏ
Ｃｌ、第９９巻、第７６５３頁（１９７７年）以降に記
載されているｐ−ニトロフェノキシアルキル　アルキル
ケトン類（イ）とを、例えば特開昭５２−１９６７０号
に記載されている方法、すなわち第二級アミンの存在下
に反応させる方法によって製造し得る。

上記反応に使用される溶媒は原料および目的生成物に対
して不活性なものであれば特に限定はないが、たとえば
、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−
ヘキサン、シクロへ４、り。＊ｇ　ｙ　−ｖ　ｙ、ジク
。７７ゼ、のような脂肪族もしくは芳香族のハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのよう
なアミド類、メタノール、エタノール、エチレングリコ
ールモ／　７１　ｆ　Ａ／　エーテルのようなアルコー
ル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトニトリル
のようなニトリル類、ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類などがあげられる。上記反応に使用される
第二級アミンは式 ％式％ 〔式中、Ｒ６およびＲ７はアルキル基を表わし、これら
はり素原子と一緒に結合して複素環を形成することがで
きる。〕で表わされる。たとえば、ジエチルアミン、ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルフォリン、好ましくはピロリジンである
。

化合物釦と化合物（Ｘ）の割合は特に限定されないが通
常等モルで使用するのが好ましい。一般に、第二級アミ
ン類は化合物（財）あるいは化合物（Ｘ）１モルに対し
て、０．０５〜１．５モル、好ましくは０．１〜１モル
を使用する。

反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒などによって異なるが、通常−３０乃至＋１５０℃
、好ましくは１０乃至１２０℃で０．５時間乃至３日間
である。

第２工程 かぐして得られたニトロ体（ＸＩ）はアミノ体（２）に
還元される。還元方法としては、接触還元あるいは唾鉛
、鉄などの金属と酸（たとえば塩酸、硫酸などの鉱酸、
あるいは酢酸などの有機酸）があげられるが、好ましく
は接触還元が用いられる。接触還元に用いられる触媒は
パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金などがあ
げられるが、好ましくは、パラジウム−炭素である。水
累圧は１気圧乃至１００気圧であるが、１気圧乃至６気
圧が好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳
香族炭化水素、テトラヒドロンラン４のようなエーテル
類、酢酸のような有機酸、水およびこれらのものの混合
物があげられる。反応温度、反応時間は用いられる原料
、溶媒によって異なるが、通常室温乃至５０℃で数分乃
至十数時間である。

第３工程 かくして得られた２−（４−アミノフェノキシアルキル
）クロマン−４−オン類ｌ′ＫＩＤをジアゾ化し、つい
でメイルバイン　ア叶レイジョン（Ｍｅｅｒｗｅ（ｎ　
Ａｒｙｌａｔｉｏｎ　）をおこなうことによって、本発
明における目的化合物０）の原料である、α−ハロゲノ
カルボン酸類（幻の製造が達成される。該反応は塩酸、
ブロム水素酸などの存在下、亜硝酸ソーダなどの亜硝酸
塩類で、ジアゾ化し、ついで、アクリル酸、アクリル酸
メチル、アクリル臥エテルのようなアクリル酸エステル
類、アクリロニトリル、アクリル酸アミドなどのアクリ
ル酸誘２々１体の存在下に、触媒段の塩化第一銅、酸化
第一銅などの第一銅塩類を作用せしめることによって開
始する。アクリル酸誘導体としてはアクリル酸エステル
類が好ましく、第一銅塩類としては酸化第一銅が好まし
い。

該反応の溶媒としては、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのより
なケトン類、水、およびこれらの混合物があげられる。

アミノ体（イ）とアクリル酸誘導体類の割合は、化合物
（至）１モルに対して、アクリル酸誘導体類１〜１５モ
ル、好ましくは５〜１０モルである。化合物（至）と第
一銅塩類との割合は化合物（２）１モルに対し、第一銅
塩類０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０３〜０
．３モルである。反応温度、反応時間は、用いられる原
料、溶媒などにより異なるが、通常、室温乃至１００℃
で士数分乃至十数時間、好ましくは８０乃至６０℃で３
０分乃至２時間である。

かくして得られたクロマン環を有するα−ハロゲノカル
ボン酸類（ｆｉ）は所望に応じて相互に各種の加水分解
成績体、エステル交換成績体へ、あるいは、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属塩類
へ、あるいは逆に、金属塩類から、あるいは遊離のフェ
ノール類および／または遊鰍のカルボン酸類からエステ
ル体、アミド体などへ変換することができる。

とりわけ、α−ハロゲノカルボン酸類（Ｉｔ）を所望の
、各種の加水分解成績体に導く場合、該成績体の製造は
例えば以下のごとく達成される。

Ｒ３が水素原子であり、Ａがカルボキシ基である化合物
は、Ｒが例えばアシル基、Ａがアルコキシカルボニル基
である化合物（Ｉｔ）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基、などの
無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドの
ようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下
、加水分解反応を行なうことによって得ることができる
。溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤があ
げられる。該化合物（Ｉｔ）と該無機塩基、ある反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩基
、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１０乃至
３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数分乃至
数十時間である。

Ｒが水素原子であり、Ａがアルコキシカルボニル基であ
る化合物は、Ｒが例えばアシル基、Ａがアルコキシカル
ボニル基である化合物（「）をナトリウムメトキサイド
、ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブト
キサイドのようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩
基の存在下、加溶媒分解反応を行なうことによって得る
ことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、ｔ、−７’チルア
ルコールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの混合溶剤
をあげることができる。特に原料の基Ａに示すアルコΦ
シヵルボニル基を、そのまま保有することが所望される
場合には、該アルコキシ基に対応するアルカリ金属のア
ルコラードを選択することおよび溶媒として、該アルコ
キシ基に対応するアルコールを選択することが望ましい
。さらに、所望により、任意のアルカリ金属のアルコラ
ードおよび溶媒としてのアルコール類を選択することに
よす、原料中のアルコキシカルボニル基を、所望のアル
コキシカルボニル基に交換することかで反応条件は、用
いられる原料、塩基、溶媒などにより異なるが、通常反
応温度は−１０乃至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、
反応時間は数分乃至数十時間である。

Ｒ３がアシル基であり、Ａがカルボキシ基である化合物
は、Ｒが例えばアシル基、Ａがアルコキシカルボニル基
である化合物（ＩＩ）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基、などの
無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドの
ようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下
、加水分解反応を行なうことによって得ることができる
。溶媒としては、たとエバ、メタノール、エタノールの
ような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤が
あげられる。該化合物（ｉｆ）と該無機塩基、あ反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩基
、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１０乃至
３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数分乃至
数十時間である。

式（ＩＩ）によって示されるα−ハロゲノカルボン酸類
においてクロマン環２位および置換基Ａのる。

を有するのみならず、血中トリグリセライドおよびコレ
ステロール低下作用を有することが認められ、従って高
脂血症治療剤として有用である。

上記の薬理活性を示す式（１１）で表わされる好適な化
合物として、次表に示すような化合物をあげることがで
きる。

以下に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１゜ エテル　３−（４−（６−アセトキシ−２，５゜７．８
−テ）ラメチルクロマン−４−オン−２−メトキシ）フ
ェニル〕−２−クロロプロ、ピオネ−）１．３ｆ、チオ
尿素０．４　ｔ　、スルホラン２ｆの混合物を窒素気流
下１２０〜１３０℃で４時間加熱する。その後、反応混
合物にエチレングリコールモノメチルエーテル１５ｍ１
．水４ｒｎｌ、濃塩酸２ｍ／！を加え、ｙｏ〜９０℃で
さらに２．５日間加熱する。反応混合物に水を加え、ベ
ンゼンで抽出する。抽出液を水洗し、ついで無水硫酸ソ
ーダ上で乾燥する。ベンゼンを留去して得られた残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル−５：３）に付し、５−（４−（６
−ヒドロキシ−２，５，７゜８−ｆ　）　ラメチルクロ
マン−４−オン−２−メトキシ）ベンジルコチアゾリジ
ン−２，４−ジオンを得た。軟化点＝１９〜８３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ’　ｃＩ）ｃｌ、）’　：
１．５０（３Ｈ，ｓ）。

２．１１（３Ｈｊ８）１ ２．２２（ｓａ、ｓＬ ２．５６（３１（、ｓＬ ２．６６（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）。

３．０５（ｊＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）。

ｓ、ｏｓ（ｔａ、ａａ、、ｒ−ｓおよび１５Ｈｚ）。

３．４２（１’Ｈ，ｄｄ、Ｊ、、４および１５Ｈｚ）。

３．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

４．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

ｔ４６（ｌＨ，ａａ、、ｒ−４および９Ｈｚ）。

４．５〜ｓ、２（１Ｈ，ｂｒ、ｓＬ ６．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。

７．１３（２Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈｚ） 実施例２゜ ５−［：４−（６−ヒド°ロキシー２．５．７．８−テ
トラメチルクロマン−４−オン−２−メトキシ）ベンジ
ルコチアゾリジン−２，４−ジオン２７８ｍ９とメチル
アルコールｓ　ｍｔの混合皆に水素化ホウ素ナトリウム
４５０雫を加え室温下２時間攪拌する。反応混合物中へ
１チ酢酸水溶液を加えた後、炭酸カリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル溶液を水洗後
、無水硫酸ラフイー（溶離液−；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル−５：　３）に付し、５−［４−（４，６−シヒド
ロキシー２．５．７．８−テトラメチルクロマン−２−
メトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオンな
得た。融点；１０２〜１１８℃ＮＭＲスペクトル（δ　
　　、アセトン−ｄ　及びＤ２０）：ｐｐｍ　　　　　
　　　　　　　６ １．５２（３Ｈ，ｓ）。

２．０１（３Ｈ，ｓ）。

２．１３（３Ｈ，ｓ）。

２．２９（３Ｈ，ｓ）。

１．９〜２．５　（Ｉ　Ｈ分ｊｎｄＬ ２．９〜３．６（２Ｈ，ｍ）。

４．０３（２１（、ｓ）。

３Ｊ〜４．５（１Ｈ分＃　ｎｄ）＃ ４．６〜５．１　（２Ｈ、ｍ）　＃ ６．７〜７．４（４Ｈ分） ｎｄ：他のシグナルとの重なりで判別不可を示す。

参考例１゜ ２．５−ジヒドロキシ−３，４，６−）リメチルアセト
フエツン３．９ｆ１４−ニトロフェノキシアセトン３９
ｆ、ピロリジン２．　Ｏｆおよびトルエン１５１を室温
下、２日間放置後、反応混合物中に希塩酸を加えエーテ
ルで抽出する。水相をさらに酢酸エチルで抽出しエーテ
ル抽出液と合わせて無水硫酸ソーダ上にて乾燥する。

溶媒ケ留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサンサン：酢酸
エチルニー５：１）に付した後、酢酸エチルより再結晶
し、６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）メ
チル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オ
ンを得た。融点１９９〜２０４　℃ ＮＭＲスペクトル（δ　　、　ＤＭＳＯ−４６）　：９
９ｍ １．４３（３Ｈ，５）ｊ ２．０１（３Ｈ，ｓ）。

２．１４（３Ｈ，ｓ）。

２．４６（３Ｈ，ｓ）。

２．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈ４）。

３．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

４３１（２Ｈ，ｇ）。

７．１９（２Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈｚ）。

’　　７．９２（ＩＨ＃＃）ｊ ８．２１　（２Ｈ−、ｄ、　、’ＪＬ９　Ｈｚ　）参考
例２ ５−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメ
チルアセトフェノン１７．７ｆ、４−ニトロフェノキシ
アセトン１４．６ｆ、ピロリジン７．５１およびベンゼ
ン６０Ｍの混合物を室温下１日放置後、水分離器を用い
て７時間還流加熱した。

反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機クロマト
グラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−２：
１）に付し、６６−７−（＝）−Ｉ／−２−（４−二ト
ロンエノキシ）メチル−２，５゜１．８−テトラメチル
クロマン−°４−オンヲ得り。

薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値：ｏ、ｔｙ（シリ
カゲル；展開溶剤；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル口３：１
） ＮＭＲスペクトル（δ　　、ＣＤＣｌ、）　：ｐｍ １５６（３Ｈ，ｓ）。

２．１ｏ（ｅＨ＋ｓ）。

２．３６（３ＨｔＳ）１ ２．４３（３ＨｊＢ）ｊ ２．７０（ＩＨ，ｄｊＪ−１５Ｈｚ）。

３．０６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１５Ｈｚ）。

丁＝ ４、１１　（Ｉ　Ｈ、ａ’；Ｙ’ｆ’ｏ　Ｈｚ　）　。

４．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

６．９８（２Ｈ，（１，Ｊ、−９Ｈｚ）。

８．２０　（’２Ｈｊｄ、Ｊ−９Ｈｚ）参考例３゜ ６−アセトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）メチル
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン３
．６ｒ、１０％パラジウー炭素１ｔヘキサン：酢酸エチ
ル−２＝１）に付した後、アセトンから再結晶し、６−
アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシ）メチル−２
，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オンを得た
。融点１７７〜１７１？Ｃ ＮＭＲスペクトル（δ　　、ＣＤＣｌ２）：９９ｍ １．４９（３Ｈ，ｓ）。

２．０９（３Ｈ，ｓ）。

２．１２（３Ｈ，ｓ）。

２．３３（３Ｈ，ｓ）。

２．４２（３Ｈ，ｌ１ｌ）１ ２．６５（ＩＨｊｄ、Ｊ−１５）（Ｚ）。

３．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）。

３．２〜３．６　（２Ｈ、ｂ　ｒ　、　ｓ　）　。

３．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

４．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

６．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈ２）。

６．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例４゜ ６−アセトキシ−２−（４−アミノンエノキシ）メチル
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン２
，１ｖおよびアセトン２６ｍ１の混合物に水冷上濃塩酸
３　ｍｌ、ついで亜硝酸ソーダ７００■の水１．１　ｍ
ｌ水溶液を滴下し、同温度にて３０分攪拌後、アクリル
酸エチル７２を加えた後、反応温度を３０〜３Ｆ５℃に
保ちながら酸化第一銅を徐々に加え、その後室温にて１
時間攪拌する。反応混合物中に水およびベンゼンを加え
、ベンゼン層を分岐、水洗後無水硫酸ソーダ上に−へキ
サン：酢酸エチル−３：１）に付し、エチル　３−（：
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
クロマン−４−オン−２−メトキシ）フェニル〕−２−
クロロプロピ第４−）を得た。薄層クロマトグラフィー
によるＲｆ値：０．２１〔シリカゲル；展開溶剤、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル−３：　１　） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ’　ＣＤＣ１５）　：１．
２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１５１（３Ｈｊｓ）。

２．１０（３Ｈ，ａ）。

２．１２（３Ｈ，ｓ）。

２．３４（３Ｈ，ｓ）。

２．４３（３Ｈ，ｓ）。

２．６７（１ａ、ｄ、、ｙ−１５Ｈｚ）。

３．０７（ＩＨ，ｄｄ、、ｙ−７，５および１５Ｈｚ　
）　。

３．１０（ｌａ、ａ、５口１５Ｈｚ）。

３．３２　（ｔａ、ａａ、、ｙ−７，５および１５Ｈｚ
）、。

３．９〜４．５　（Ｉ　Ｈ、ｎｃＬ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式（ I ）中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異な
   つて水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３および後
   述するＲ＾３′は同一または異なつて水素原子、脂肪族
   低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していても
   よい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有して
   いてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ＾４
   およびＲ＾５は同一または異なつて、水素原子、低級ア
   ルキル基、または低級アルコキシ基を、ｎは１乃至３０
   整数を、Ｗはカルボニル基または式▲数式、化学式、表
   等があります▼〔式中、Ｒ＾３′は前述したものと同意
   義を示す。〕で表わされる基を、Ｙは酸素原子、または
   イミノ基を、Ｚは酸素原子、またはイミノ基を示す。〕
   で表わされるチアゾリジン誘導体およびその薬理上許容
   される塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式（II）中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつ
   て水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原子
   、脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有し
   ていてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基
   を有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を
   、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつて、水素原子
   、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を、ｎは１
   乃至３の整数を、Ｘはハロゲン原子を、Ａはシアノ基、
   カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、または式−ＣＯＯＭ（式中、Ｍは等価の陽イオンを
   示す。）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合物
   とチオ尿素を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式（II）中、Ｙは酸素原子、またはイミノ基を示し、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前
   記と同意義を示す。〕で表わされるチアゾリジン誘導体
   およびその薬理上許容される塩の製造方法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式（III）中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異な
   つて水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原
   子、脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有
   していてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換
   基を有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコ
   キシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基
   を、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつて、水素原
   子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を、ｎは
   １乃至３の整数を、Ｙは酸素原子、またはイミノ基を示
   す。〕で表わされる化合物を加水分解することを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式（IV）中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾
   ５およびｎは前記と同意義を示す。〕であらわされるチ
   アゾリジン誘導体およびその薬理上許容される塩の製造
   方法。