JP3304086B2 - 呼吸器官に対して抗炎症作用と抗喘息作用を有する[3H,7H]チアゾロ[3,4―a]ビリジン類 - Google Patents
呼吸器官に対して抗炎症作用と抗喘息作用を有する[3H,7H]チアゾロ[3,4―a]ビリジン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン類
([3H,7H]thiazolo−[3,4−a]−pyridines)、そ
の調製方法およびそれらを含有する薬理学的組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は式(I)の化合物に関
し、 ここでRは(C1−C4)のアルキルであり; R1はシアノ基、遊離カルボキシル基、あるいはカルボキ
シル塩基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアミノ
カルボニル基あるいは式 であるカルボキシアミド基であってRaおよびRbは下記に
規定されるもの、あるいは式 からなる基であって、ここでqは2から4の整数であ
り;Rcは水素、又は(C1−C6)のアルキル、あるいはベ
ンジルである;Rdは水素、あるいは(C1−C6)のアルキ
ルあるいはRcおよびRdであり、窒素原子と一緒にピロリ
ジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、
(C1−C4)のアルキルピペラジンを形成する。
([3H,7H]thiazolo−[3,4−a]−pyridines)、そ
の調製方法およびそれらを含有する薬理学的組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は式(I)の化合物に関
し、 ここでRは(C1−C4)のアルキルであり; R1はシアノ基、遊離カルボキシル基、あるいはカルボキ
シル塩基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアミノ
カルボニル基あるいは式 であるカルボキシアミド基であってRaおよびRbは下記に
規定されるもの、あるいは式 からなる基であって、ここでqは2から4の整数であ
り;Rcは水素、又は(C1−C6)のアルキル、あるいはベ
ンジルである;Rdは水素、あるいは(C1−C6)のアルキ
ルあるいはRcおよびRdであり、窒素原子と一緒にピロリ
ジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、
(C1−C4)のアルキルピペラジンを形成する。
R2は(C3−C7)のシクロアルキル基、α、βあるいは
γ−ピリジル、置換あるいは非置換フェニルあるいはベ
ンゼン環が、O,SおよびNの中から選択される少なくと
もひとつ又はそれ以上のヘテテロ原子を含む5−あるい
は6員環のヘテロサイクリック環に融合しているビサイ
クリック環であって、前記ビサイクリック環は好ましく
はベンゼン環を経て結合している; R3は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基、ア
ルコキシカルボニル基あるいは上記に規定されたように
−CONRaRbあるいは である。
γ−ピリジル、置換あるいは非置換フェニルあるいはベ
ンゼン環が、O,SおよびNの中から選択される少なくと
もひとつ又はそれ以上のヘテテロ原子を含む5−あるい
は6員環のヘテロサイクリック環に融合しているビサイ
クリック環であって、前記ビサイクリック環は好ましく
はベンゼン環を経て結合している; R3は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基、ア
ルコキシカルボニル基あるいは上記に規定されたように
−CONRaRbあるいは である。
Yは下記の基のいずれかひとつである: COOX;−NHCOA;−NCO;−COA;−CONHORe;−OCOA;A;−CO−
CH2−CO−Rf;−NHCSA; Reは水素、(C1−C6)のアルキル、あるいは置換又は非
置換フェニルあるいはベンジルである。
CH2−CO−Rf;−NHCSA; Reは水素、(C1−C6)のアルキル、あるいは置換又は非
置換フェニルあるいはベンジルである。
Rfは(C1−C6)のアルコキシ、 ここでRaとRbは下記に規定されるものであるかまたは
(ピリジン−2−イル)アミノ基である; Xは水素、(C1−C4)のアルキル、アリル、プロパルギ
ルあるいは下記式のN−スクシニミジル基である Aは であって、ここでRaあるいはRbは、窒素原子に結合し、
同じかあるいは異なっており、水素、(C1−C4)のアル
キル、アリル、プロパルギル、(C3−C7)のシクロアル
キル、非置換あるいは置換フェニル、ヒドロキシおよび
/またはメトキシ基によって置換あるいは非置換のベン
ジル、ハロゲンによって置換あるいは非置換のベンズヒ
ドリルであって、それらはアジリジン基、アゼチジン基
あるいは式 の環、ここでZはO,S,CH2あるいは−S−S−である、
あるいは式 の環ここでBは水素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ
および/又はアルコキシ基によって非置換あるいは置換
のベンジル、ハロゲン原子によって非置換あるいは置換
のベンズヒドリル、非置換あるいは置換フェニル、1つ
あるいは2つのアミノ基によって置換または非置換され
た1−3窒素原子を有する5−から6員のヘテロサイク
ロ、モノアルキル、モノアルケニルあるいはモノアルキ
ニル−アミン、ジアルキルアミン、アルキルアルケニル
アミン、ピペリジン−1−イル、モルフォリン−4−イ
ル、ピロリジン−1−イル基である; nは1あるいは2の整数である。
(ピリジン−2−イル)アミノ基である; Xは水素、(C1−C4)のアルキル、アリル、プロパルギ
ルあるいは下記式のN−スクシニミジル基である Aは であって、ここでRaあるいはRbは、窒素原子に結合し、
同じかあるいは異なっており、水素、(C1−C4)のアル
キル、アリル、プロパルギル、(C3−C7)のシクロアル
キル、非置換あるいは置換フェニル、ヒドロキシおよび
/またはメトキシ基によって置換あるいは非置換のベン
ジル、ハロゲンによって置換あるいは非置換のベンズヒ
ドリルであって、それらはアジリジン基、アゼチジン基
あるいは式 の環、ここでZはO,S,CH2あるいは−S−S−である、
あるいは式 の環ここでBは水素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ
および/又はアルコキシ基によって非置換あるいは置換
のベンジル、ハロゲン原子によって非置換あるいは置換
のベンズヒドリル、非置換あるいは置換フェニル、1つ
あるいは2つのアミノ基によって置換または非置換され
た1−3窒素原子を有する5−から6員のヘテロサイク
ロ、モノアルキル、モノアルケニルあるいはモノアルキ
ニル−アミン、ジアルキルアミン、アルキルアルケニル
アミン、ピペリジン−1−イル、モルフォリン−4−イ
ル、ピロリジン−1−イル基である; nは1あるいは2の整数である。
上記で用いた表現“非置換あるいは置換フェニル”
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ターシ
ァルブチルのような(C1−C4)のアルキル基;メトキ
シ、エトキシあるいはプロポキシのような(C1−C4)の
アルコキシ基;メチルチオ、エチルチオのような(C1−
C4)のアルキルチオ;フェノキシ;4−ヒドロキシフェノ
キシ;フェニルチオ;4−ヒドロフェニルチオ;ハロゲン
原子(塩素、臭素、フッ素);下記の基:シアノ、アジ
ド、ニトロ、アミノ、(C1−C6)のアシルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノのようなトリハロアセチルアミ
ノ、メタンあるいはトリフルオロメタンスルフォンアミ
ド、ベンゼンあるいはパラ−トリル−スルフォンアミ
ド、トリハロメチル、ジフルオロメトキシあるいはトリ
ハロメトキシ基のようなジハロメトキシ、フリーあるい
は塩化カルボキシ基および(C1−C4)のアルコキシカル
ボニルから選択される1から3置換を含むフェニル環を
表す。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ターシ
ァルブチルのような(C1−C4)のアルキル基;メトキ
シ、エトキシあるいはプロポキシのような(C1−C4)の
アルコキシ基;メチルチオ、エチルチオのような(C1−
C4)のアルキルチオ;フェノキシ;4−ヒドロキシフェノ
キシ;フェニルチオ;4−ヒドロフェニルチオ;ハロゲン
原子(塩素、臭素、フッ素);下記の基:シアノ、アジ
ド、ニトロ、アミノ、(C1−C6)のアシルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノのようなトリハロアセチルアミ
ノ、メタンあるいはトリフルオロメタンスルフォンアミ
ド、ベンゼンあるいはパラ−トリル−スルフォンアミ
ド、トリハロメチル、ジフルオロメトキシあるいはトリ
ハロメトキシ基のようなジハロメトキシ、フリーあるい
は塩化カルボキシ基および(C1−C4)のアルコキシカル
ボニルから選択される1から3置換を含むフェニル環を
表す。
モノ−および/またはポリ置換フェニル基の特に好ま
しい例は下記の置換基を有するものである:2−クロロ
−、3−クロロ−、4−クロロ−、2,3−ジクロロ−、
2−フルオロ−、2−フルオロ−3−クロロ−、2−ニ
トロ−、6−フルオロ−2、3−ジクロロ−、3−ニト
ロ−、3−ニトロ−4−フェノキシ−、4−ニトロ−、
4−ニトロ−3−フェノキシ−、2−トリフルオロメチ
ル−、3−トリフルオロメチル−、3−シアノ−、3−
メトキシ−、2−アミノ−、3−アミノ−、4−アミノ
−、2−メタンスルフォンアミド−、3−メタンスルフ
ォンアミド−、4−メタンスルフォンアミド−、3−メ
タンスルフォンアミド−4−フェノキシ−、4−メタン
スルフォンアミド−3−フェノキシ−、4−フルオロ−
2、3−クロロ−、3−カルボキシ−4−ヒドロキシ
−、3−ヒドロキシ−4−カルボキシ−およびこれらの
組合わせ。
しい例は下記の置換基を有するものである:2−クロロ
−、3−クロロ−、4−クロロ−、2,3−ジクロロ−、
2−フルオロ−、2−フルオロ−3−クロロ−、2−ニ
トロ−、6−フルオロ−2、3−ジクロロ−、3−ニト
ロ−、3−ニトロ−4−フェノキシ−、4−ニトロ−、
4−ニトロ−3−フェノキシ−、2−トリフルオロメチ
ル−、3−トリフルオロメチル−、3−シアノ−、3−
メトキシ−、2−アミノ−、3−アミノ−、4−アミノ
−、2−メタンスルフォンアミド−、3−メタンスルフ
ォンアミド−、4−メタンスルフォンアミド−、3−メ
タンスルフォンアミド−4−フェノキシ−、4−メタン
スルフォンアミド−3−フェノキシ−、4−フルオロ−
2、3−クロロ−、3−カルボキシ−4−ヒドロキシ
−、3−ヒドロキシ−4−カルボキシ−およびこれらの
組合わせ。
R2、RaあるいはRbが(C3−C7)のシクロアルキル基で
あるとき、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル
あるいはシクロヘキシルである。R1あるいはR3がカルボ
キシエステル基であるとき好ましくは(C1−C4)のアル
キル、アリル、プロパルギル、ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルあるいはトリクロ
ロエチルエステルである。
あるとき、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル
あるいはシクロヘキシルである。R1あるいはR3がカルボ
キシエステル基であるとき好ましくは(C1−C4)のアル
キル、アリル、プロパルギル、ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルあるいはトリクロ
ロエチルエステルである。
R2がビサイクリック環であってベンゼン環が5−から
6員ヘテロサイクリック環に融合しているとき該ビサイ
クリック環は、好ましくはベンゾ−1、3−ジオキソラ
ン−4−イル、1、4−ベンゾジオキソラン−6−イ
ル、1、4−ベンゾジオキソラン−5−イル、ベンゾフ
ラン−4−イルあるいはベンゾフラザン−4−イルであ
る。
6員ヘテロサイクリック環に融合しているとき該ビサイ
クリック環は、好ましくはベンゾ−1、3−ジオキソラ
ン−4−イル、1、4−ベンゾジオキソラン−6−イ
ル、1、4−ベンゾジオキソラン−5−イル、ベンゾフ
ラン−4−イルあるいはベンゾフラザン−4−イルであ
る。
R2は好ましくは3−クロロフェニル、3−ニトロフェ
ニル、フェニル、シクロヘキシル、2,3−ジクロロフェ
ニルである。
ニル、フェニル、シクロヘキシル、2,3−ジクロロフェ
ニルである。
Bが1から3個の窒素原子を含む5−から6員ヘテロ
サイクリック環であるとき、好ましくはピリジン−2−
イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イルあ
るいは1,3,5−トリアジニル−2−イルであり、最も好
ましくはアミノ、モノアルキルアミノ(メチルアミノ、
エチルアミノ)、2−プロペニルアミノ、2−プロピニ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノあるい
はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアリルアミ
ノ等のようなジアルキルアミノである。
サイクリック環であるとき、好ましくはピリジン−2−
イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イルあ
るいは1,3,5−トリアジニル−2−イルであり、最も好
ましくはアミノ、モノアルキルアミノ(メチルアミノ、
エチルアミノ)、2−プロペニルアミノ、2−プロピニ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノあるい
はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアリルアミ
ノ等のようなジアルキルアミノである。
Bがヘテロサイクリック基であるとき特に好ましい例
は下記基である: 2−アミノ−5−(1−ピロリジニル)フェニル、2−
ピリジル−メチル、2−ピリジル、(3−ヒドロキシ−
2−ピリジニル)−メチル、[2,6−ビス(ジエチルア
ミノ)−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(アリルア
ミノ)−4−ピリミジニル、[2,6−ビス(1−ピロリ
ジニル)−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(ジエチ
ルアミノ)−3−ベンゾイル−4−ピリミジニル]、
[2,6−ビス(ジエチルアミノ)−3−アセチル−4−
ピリミジニル]、[2,6−ビス(1−ピロリジニル)−
3−アセチル−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(1
−ピロリジニル)−3−ベンゾイル−4−ピリミジニ
ル]、[4,6−ビス(2−プロペニルアミノ)−1,3,5−
トリアジン−2−イル]、[4,6−ビス(2−プロピル
アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]、[4,6−ビ
ス(2−ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−
イル]、[4,6−ビス(1−ピロリジニル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル]、[3,6−ビス(ジエチルアミ
ノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビス−(ジエチ
ルアミノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビス(1
−ピロリジニル)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビ
ス(アリルアミノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−
ビス(プロパルギルアミノ)−ピリジン−2−イル]、
[3,6−ビス(N−エチル、N−アリルアミノ)−ピリ
ジン−2−イル]。
は下記基である: 2−アミノ−5−(1−ピロリジニル)フェニル、2−
ピリジル−メチル、2−ピリジル、(3−ヒドロキシ−
2−ピリジニル)−メチル、[2,6−ビス(ジエチルア
ミノ)−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(アリルア
ミノ)−4−ピリミジニル、[2,6−ビス(1−ピロリ
ジニル)−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(ジエチ
ルアミノ)−3−ベンゾイル−4−ピリミジニル]、
[2,6−ビス(ジエチルアミノ)−3−アセチル−4−
ピリミジニル]、[2,6−ビス(1−ピロリジニル)−
3−アセチル−4−ピリミジニル]、[2,6−ビス(1
−ピロリジニル)−3−ベンゾイル−4−ピリミジニ
ル]、[4,6−ビス(2−プロペニルアミノ)−1,3,5−
トリアジン−2−イル]、[4,6−ビス(2−プロピル
アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]、[4,6−ビ
ス(2−ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−
イル]、[4,6−ビス(1−ピロリジニル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル]、[3,6−ビス(ジエチルアミ
ノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビス−(ジエチ
ルアミノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビス(1
−ピロリジニル)−ピリジン−2−イル]、[3,6−ビ
ス(アリルアミノ)−ピリジン−2−イル]、[3,6−
ビス(プロパルギルアミノ)−ピリジン−2−イル]、
[3,6−ビス(N−エチル、N−アリルアミノ)−ピリ
ジン−2−イル]。
特に好ましい化合物(I)はR1とR3がアルコキシカルボ
ニル基であるものであって、特にメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリ
ロキシカルボニルおよびターシャルーブトキシカルボニ
ルあるいはR1あるいはR3のひとつが上記によって規定さ
れたシアノあるいはカルボキシアミノ基である;R2は上
記に規定された非置換あるいは置換フェニル基;Rはメチ
ル;nは1あるいは2そしてYは−COA、−OCOAあるいは
A基である。
ニル基であるものであって、特にメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリ
ロキシカルボニルおよびターシャルーブトキシカルボニ
ルあるいはR1あるいはR3のひとつが上記によって規定さ
れたシアノあるいはカルボキシアミノ基である;R2は上
記に規定された非置換あるいは置換フェニル基;Rはメチ
ル;nは1あるいは2そしてYは−COA、−OCOAあるいは
A基である。
さらに特に好ましい化合物は下記における基である: −YがAそしてnが2である; −Yが−COA、n=1そしてR2がフェニルあるいは上記
に規定されたシクロアルキルである; −Yが−NHCOA、そしてn=1あるいは2である。
に規定されたシクロアルキルである; −Yが−NHCOA、そしてn=1あるいは2である。
−Yが そしてn=1である。
−Yが−CONHOHあるいは−OCOAそしてn=1あるいは2
である。
である。
式(I)の化合物が酸あるいは塩基を含む場合、各々
薬理学的に許容しうる塩基あるいは酸で中和されうる。
こうして得られた非毒性の塩は式(I)の化合物の単一
エナンチオマー、ラセミ体そしてジアステレオイソマー
あるいはこれらの混合物も同様に本発明に含まれる。特
に式Iの前記化合物は、位置3と7に2個の不斉炭素原
子を含み、こうしてシンとアンチ(幾何異性体)が同定
され下記に示された式(I a)と(I b)に対応する: 式(I)の化合物はシン−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類あるいは単純に[3H,7H]チアゾロ[3,4
−a]ピリジン類として下記に示される。式(I b)の
化合物は、一方、アンチ−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類として示される。ジアステレオマー混合
液は(s,a)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン
類として示される。
薬理学的に許容しうる塩基あるいは酸で中和されうる。
こうして得られた非毒性の塩は式(I)の化合物の単一
エナンチオマー、ラセミ体そしてジアステレオイソマー
あるいはこれらの混合物も同様に本発明に含まれる。特
に式Iの前記化合物は、位置3と7に2個の不斉炭素原
子を含み、こうしてシンとアンチ(幾何異性体)が同定
され下記に示された式(I a)と(I b)に対応する: 式(I)の化合物はシン−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類あるいは単純に[3H,7H]チアゾロ[3,4
−a]ピリジン類として下記に示される。式(I b)の
化合物は、一方、アンチ−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類として示される。ジアステレオマー混合
液は(s,a)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン
類として示される。
ラセミ体ジヒドロピリジン類から得られる式(I a)
の化合物と式(I b)の化合物両者はラセミ体混合物で
ある。他で光学的に活性のある生成物について述べられ
る、化合物(I a)は(+)あるいは(−)−シン−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン類あるいは単純に
(+)−あるいは(−)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類として示される;化合物(I b)は別に
(+)あるいは(−)−アンチ−[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン類として示される。
の化合物と式(I b)の化合物両者はラセミ体混合物で
ある。他で光学的に活性のある生成物について述べられ
る、化合物(I a)は(+)あるいは(−)−シン−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン類あるいは単純に
(+)−あるいは(−)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン類として示される;化合物(I b)は別に
(+)あるいは(−)−アンチ−[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン類として示される。
本発明の式(I)の化合物は、式(II a)(II b)の
ミカエル受容体を式(III)の1,4−ジヒドロピリジンと
反応することからなる工程によって調製される: ここでHalはハロゲン原子(塩素、臭素あるいはヨウ
素)そして式(III)の1,4−ジヒドロピリジンとともに
シンボルφはカルボキシエステル、クロロカルボニル、
シアノ、アジドカルボニル、 のアルキル−カルボニル、ベンジルあるいは(C7−C1
0)のアルキルアリルカルボニル求電子性基であり、 ここでR1とR2は上記に規定された基である;R1'とR3'は
フリーあるいはカルボキシル塩基を除いてR1とR3と同じ
意味をもつ; R6は水素、(C2−C6)のアシル、ベンゾイルあるいは式 C(=NH)−NH2あるいはC(=NH)−NH2.H+P-の中の
ひとつの基であり、ここでP-は例えば塩酸、臭化水素
酸、酢酸、樟脳スルホン酸、マンデリック酸、酒石酸あ
るいはO,O−ジベンゾイル酒石酸のような無機あるいは
有機酸のカウンターイオンである。
ミカエル受容体を式(III)の1,4−ジヒドロピリジンと
反応することからなる工程によって調製される: ここでHalはハロゲン原子(塩素、臭素あるいはヨウ
素)そして式(III)の1,4−ジヒドロピリジンとともに
シンボルφはカルボキシエステル、クロロカルボニル、
シアノ、アジドカルボニル、 のアルキル−カルボニル、ベンジルあるいは(C7−C1
0)のアルキルアリルカルボニル求電子性基であり、 ここでR1とR2は上記に規定された基である;R1'とR3'は
フリーあるいはカルボキシル塩基を除いてR1とR3と同じ
意味をもつ; R6は水素、(C2−C6)のアシル、ベンゾイルあるいは式 C(=NH)−NH2あるいはC(=NH)−NH2.H+P-の中の
ひとつの基であり、ここでP-は例えば塩酸、臭化水素
酸、酢酸、樟脳スルホン酸、マンデリック酸、酒石酸あ
るいはO,O−ジベンゾイル酒石酸のような無機あるいは
有機酸のカウンターイオンである。
化合物IIと化合物III間の反応は、普通、不活性溶媒
中で遂行される、そして適当な塩基の存在下で式(I
c)の化合物が導かれる。
中で遂行される、そして適当な塩基の存在下で式(I
c)の化合物が導かれる。
ここでR、R1'、R2'、R3'そしてシンボルφは、シン
ジアステレオイソマー優位の状態でシン、アンチ ジ
アステレオアイソマー混合液の形で上記に規定した。こ
うして得られた式(I c)の化合物はそれ故、下記のよ
うな通常の手段によって単一ジアステレオマーへ分離さ
れることもできるあるいは式(I)の他の化合物に変え
ることもできる。例えば: a)カルボキシエステル基の対応するカルボキシ基への
ケン化この場合カルボキシ基の各々スクシニイミドエス
テル、アシル塩酸、混合無水物あるいは他の既知の活性
化誘導体に転換できる; b)a)によって得られた酸あるいは酸の活性誘導体と
式NHRaRbアミン,ヒドロキシルアミンあるいはアルカリ
金属のアジドとの反応;後者の場合に カルボン酸のアジドは次の様にして得られる。クルチウ
ス(Curtius)転位を受けたときC−ノルイソシアネー
トはC−ノルアミン類あるいはC−ノルウレイド類に変
る; c)フリーカルボキシル基あるいはその対応する混合無
水物の第一級アルコール(CH2OH)への還元、対応する
ハライドあるいはスルフォネートへの転換後式NHRaRbの
アミンとの反応によってアルキルアミンに変えられる;
適当な還元試薬としてアルカリあるいはアルカリ土類金
属としてジボランあるいはボロハイドライドが上げられ
る; d)d)に従って得られたアルコールはヒドラゾイック
アジドとのミツノブ反応によって、あるいは対応するハ
ライドあるいはスルフォネートへの転換後アルカリ金属
のアジドとの反応によって対応するアジドに変えられ
る。上記に述べたアルキルアジドは還元によってアミン
に変えることができる、例えばトリアルキル−あるいは
トリアリルフォスフィン、トリアルキルフォスファイ
ト、アルカリ金属のハライド、アルカリ土類金属等によ
って; e)d)によって得られたアルコール類およびe)によ
って得られたアミン類は、カルボニルジイミダゾールあ
るいはチオカルボニルージイミダゾールとの反応とそれ
に続く式NHRaRbで表されるアミンとの反応によって、各
々カルバメートあるいはチオカルバメートと尿素あるい
はチオ尿素に変えることができる; f)式(I c)の化合物に存在するアロマチックニトロ
基の還元; g)式(I c)の化合物に存在する一級および二級アミ
ノ基のアシル化、これによりハライドあるいは、カルボ
キシリック、アルキルスルフォニックあるいはアリルス
ルフォン酸の無水物との反応によって対応するアミドお
よびスルフォンアミドとなる; h)化合物(I c)中に存在するケト基の対応するオキ
シムへの転換に続く対応する式(I)のアミドへのベッ
クマン転位; i)塩化および/または通常の方法に従う光学的、幾何
学的あるいはジアステレオアイソメリックアイソマーの
分離; 1)a)に従って得られた酸または酸の活性化誘導体は
メルドラム(Meldrum)酸と反応することができ、続い
てアルコールあるいは式NHRaRbのアミンと反応し各々β
−ケトエステルあるいはβ−ケトアミドを得ることがで
きる。
ジアステレオイソマー優位の状態でシン、アンチ ジ
アステレオアイソマー混合液の形で上記に規定した。こ
うして得られた式(I c)の化合物はそれ故、下記のよ
うな通常の手段によって単一ジアステレオマーへ分離さ
れることもできるあるいは式(I)の他の化合物に変え
ることもできる。例えば: a)カルボキシエステル基の対応するカルボキシ基への
ケン化この場合カルボキシ基の各々スクシニイミドエス
テル、アシル塩酸、混合無水物あるいは他の既知の活性
化誘導体に転換できる; b)a)によって得られた酸あるいは酸の活性誘導体と
式NHRaRbアミン,ヒドロキシルアミンあるいはアルカリ
金属のアジドとの反応;後者の場合に カルボン酸のアジドは次の様にして得られる。クルチウ
ス(Curtius)転位を受けたときC−ノルイソシアネー
トはC−ノルアミン類あるいはC−ノルウレイド類に変
る; c)フリーカルボキシル基あるいはその対応する混合無
水物の第一級アルコール(CH2OH)への還元、対応する
ハライドあるいはスルフォネートへの転換後式NHRaRbの
アミンとの反応によってアルキルアミンに変えられる;
適当な還元試薬としてアルカリあるいはアルカリ土類金
属としてジボランあるいはボロハイドライドが上げられ
る; d)d)に従って得られたアルコールはヒドラゾイック
アジドとのミツノブ反応によって、あるいは対応するハ
ライドあるいはスルフォネートへの転換後アルカリ金属
のアジドとの反応によって対応するアジドに変えられ
る。上記に述べたアルキルアジドは還元によってアミン
に変えることができる、例えばトリアルキル−あるいは
トリアリルフォスフィン、トリアルキルフォスファイ
ト、アルカリ金属のハライド、アルカリ土類金属等によ
って; e)d)によって得られたアルコール類およびe)によ
って得られたアミン類は、カルボニルジイミダゾールあ
るいはチオカルボニルージイミダゾールとの反応とそれ
に続く式NHRaRbで表されるアミンとの反応によって、各
々カルバメートあるいはチオカルバメートと尿素あるい
はチオ尿素に変えることができる; f)式(I c)の化合物に存在するアロマチックニトロ
基の還元; g)式(I c)の化合物に存在する一級および二級アミ
ノ基のアシル化、これによりハライドあるいは、カルボ
キシリック、アルキルスルフォニックあるいはアリルス
ルフォン酸の無水物との反応によって対応するアミドお
よびスルフォンアミドとなる; h)化合物(I c)中に存在するケト基の対応するオキ
シムへの転換に続く対応する式(I)のアミドへのベッ
クマン転位; i)塩化および/または通常の方法に従う光学的、幾何
学的あるいはジアステレオアイソメリックアイソマーの
分離; 1)a)に従って得られた酸または酸の活性化誘導体は
メルドラム(Meldrum)酸と反応することができ、続い
てアルコールあるいは式NHRaRbのアミンと反応し各々β
−ケトエステルあるいはβ−ケトアミドを得ることがで
きる。
化合物(II)と(III)の間の反応は式(IV a)ある
いは(IV b)の中間体の形成を生じる そして次に中間体を分離すること無しに式(I c)の化
合物に閉環することができる。
いは(IV b)の中間体の形成を生じる そして次に中間体を分離すること無しに式(I c)の化
合物に閉環することができる。
式II aのミカエル受容体は公知であり、それ故通常の
方法によって調製される;それらの幾つかは同様に市販
で入手されうる。特に次の化合物は式IIによって総称的
に本発明に包含されるので特別な優位性がある:a)プロ
パルギル酸あるいはプロパルギルケトンのエステル類あ
るいはアミド類;b)α−ハロ−アクリルエステルあるい
はアミド類(例えば、ハロゲンの付加とそれに続く脱ヒ
ドロハロゲネーションによってアクリリックエステル類
あるいはアミド類から得ることのできるα−ハロ−アク
リロイル塩酸);c)ハロゲン付加とそれに続く脱ヒドロ
ハロゲネーションによってα、β−ビニルケトンから通
常の方法によって調製されるα−ハロ−α、β−ビニル
ケトン。
方法によって調製される;それらの幾つかは同様に市販
で入手されうる。特に次の化合物は式IIによって総称的
に本発明に包含されるので特別な優位性がある:a)プロ
パルギル酸あるいはプロパルギルケトンのエステル類あ
るいはアミド類;b)α−ハロ−アクリルエステルあるい
はアミド類(例えば、ハロゲンの付加とそれに続く脱ヒ
ドロハロゲネーションによってアクリリックエステル類
あるいはアミド類から得ることのできるα−ハロ−アク
リロイル塩酸);c)ハロゲン付加とそれに続く脱ヒドロ
ハロゲネーションによってα、β−ビニルケトンから通
常の方法によって調製されるα−ハロ−α、β−ビニル
ケトン。
式(III)の1,4−ジヒドロピリジン類は国際出願W087
/00836(12.02.1987)において知られているあるいは該
国際出願に述べた方法に従って調製できる。式(III)
の該化合物はラセミ体あるいは純粋なエナンチオマーと
して両者を利用することができる; 式(III)の化合物の純粋なエナンチオマー調製のため
の有益な方法はイタリア特許出願番号19477A/89に述べ
られ、ここで光学的に活性な酸とイソチオウロニウム塩
の光学分割について教示している。
/00836(12.02.1987)において知られているあるいは該
国際出願に述べた方法に従って調製できる。式(III)
の該化合物はラセミ体あるいは純粋なエナンチオマーと
して両者を利用することができる; 式(III)の化合物の純粋なエナンチオマー調製のため
の有益な方法はイタリア特許出願番号19477A/89に述べ
られ、ここで光学的に活性な酸とイソチオウロニウム塩
の光学分割について教示している。
式 のピペラジン類はW087701706(26.03.1987)に述べられ
ている。
ている。
本発明の化合物は呼吸器官の過剰反応性との予防およ
び/または抑制、そして気管粘膜の急性および亜慢性炎
症となる炎症状態に対する治癒処置に効果的である。
び/または抑制、そして気管粘膜の急性および亜慢性炎
症となる炎症状態に対する治癒処置に効果的である。
気管の過剰反応性は喘息の臨床症状であり気管粘膜の
異常な潜伏性収縮感受性によって引き起こされる。
異常な潜伏性収縮感受性によって引き起こされる。
気管の過剰反応性は肉体運動後、あるいはホコリ、ヨ
ゴレ、アレルゲンおよびオータコイド(autacoids)の
吸入のような外部刺激にさらされた後に喘息の急性症状
を引き起こす。
ゴレ、アレルゲンおよびオータコイド(autacoids)の
吸入のような外部刺激にさらされた後に喘息の急性症状
を引き起こす。
気管の過剰反応性状態の典型的現象の大部分は実験モ
デルによってシュミレイションできる。
デルによってシュミレイションできる。
それは400−450gの体重の雄モルモットを用いてエチ
ルウレタンと臭化パンクロニウムによる麻酔下に人工的
呼吸中でタバコ煙の強制吸引(例えば10分間)によって
行なわれる。
ルウレタンと臭化パンクロニウムによる麻酔下に人工的
呼吸中でタバコ煙の強制吸引(例えば10分間)によって
行なわれる。
本発明の化合物の作用は、考慮された薬理学的モデル
においてタバコ煙の強制吸引後に変化するパラメーター
の正常化によって明らかにされる。例えば肺呼吸圧の持
続性増加[コンゼットとロスラー(ナウン.シュミト.
アーク.エクスペリ.パソロ.ハーマコロ.191、71、1
970)(Konzet and Rossler,Naun.Schmied.Arch.Exper.
Pathol.Pharmacol.191,71,1970)の技術によって測定さ
れる]のような;気管支洗浄液(BAL)中における細胞
数の増加(白血球数、塩基性細胞数、上皮細胞数);前
もって静脈注射されたエバンスブルー色素の気管組織
(trachea)中への浸透。
においてタバコ煙の強制吸引後に変化するパラメーター
の正常化によって明らかにされる。例えば肺呼吸圧の持
続性増加[コンゼットとロスラー(ナウン.シュミト.
アーク.エクスペリ.パソロ.ハーマコロ.191、71、1
970)(Konzet and Rossler,Naun.Schmied.Arch.Exper.
Pathol.Pharmacol.191,71,1970)の技術によって測定さ
れる]のような;気管支洗浄液(BAL)中における細胞
数の増加(白血球数、塩基性細胞数、上皮細胞数);前
もって静脈注射されたエバンスブルー色素の気管組織
(trachea)中への浸透。
本発明の化合物は、2から50mg/Kgの投与量でタバコ
煙への露出前2時間に投与され、少なくとも4−6時間
続く保護作用を発揮し、それは煙の吸引によって誘導さ
れた増大した圧力の減少、BALの細胞数の正常化そして
色素の浸透の阻害によって示された。このような薬理的
効果は投与量に依存する。
煙への露出前2時間に投与され、少なくとも4−6時間
続く保護作用を発揮し、それは煙の吸引によって誘導さ
れた増大した圧力の減少、BALの細胞数の正常化そして
色素の浸透の阻害によって示された。このような薬理的
効果は投与量に依存する。
上記に示した結果から本発明の化合物はヒトの治療−
呼吸器官の閉塞状態と喘息の治療、炎症の処置に用いる
ことができる。治療的使用において、本発明の化合物は
添加剤および従来の技術をもちいて調製され、例えばレ
ミントン’ス ファーマシューテカルサイエンスハンド
ブック、マック出版(株).,ニューヨーク,米国、第17
版 編集1985年に述べられたように、筋肉内、静注、経
口、エアロゾルおよび直腸法等の投与法に適用される。
呼吸器官の閉塞状態と喘息の治療、炎症の処置に用いる
ことができる。治療的使用において、本発明の化合物は
添加剤および従来の技術をもちいて調製され、例えばレ
ミントン’ス ファーマシューテカルサイエンスハンド
ブック、マック出版(株).,ニューヨーク,米国、第17
版 編集1985年に述べられたように、筋肉内、静注、経
口、エアロゾルおよび直腸法等の投与法に適用される。
1日投与量は疾患の程度、患者の状態等幾つかの因子
に依存する:普通患者体重70Kgとして式Iの化合物の1
から50mgであって1日1回からそれ以上投与される。
に依存する:普通患者体重70Kgとして式Iの化合物の1
から50mgであって1日1回からそれ以上投与される。
実施例1 プロパルギル酸のジクロロメタン溶液(84μl/2ml)
をジシクロヘキシルカルボジイミド(CDCC)のジクロロ
メタン溶液(0.28g/2ml)に氷冷下攪拌しながら添加し
た。20分後、N−(3,6−ビス−ジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジン0.28gのジクロロメタン溶液
を反応液に10分間かけて添加した。反応液の温度を放置
によって室温に戻した。ジシクロエシルウレアの沈殿物
を濾過し、濾液は蒸発乾固した。残査0.6gをカラムクロ
マトグラフィー(SiO218g;溶出液:ヘキサン/エチル酢
酸8:2)により精製し、N−(3,6−ビス−ジエチルアミ
ノピリジン−2−イル)−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン(N−(3,6−bis−diethylaminopyridin−2−y
l)−N'−propargyloyl−piperazine)0.24gが得られ
た。
をジシクロヘキシルカルボジイミド(CDCC)のジクロロ
メタン溶液(0.28g/2ml)に氷冷下攪拌しながら添加し
た。20分後、N−(3,6−ビス−ジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジン0.28gのジクロロメタン溶液
を反応液に10分間かけて添加した。反応液の温度を放置
によって室温に戻した。ジシクロエシルウレアの沈殿物
を濾過し、濾液は蒸発乾固した。残査0.6gをカラムクロ
マトグラフィー(SiO218g;溶出液:ヘキサン/エチル酢
酸8:2)により精製し、N−(3,6−ビス−ジエチルアミ
ノピリジン−2−イル)−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン(N−(3,6−bis−diethylaminopyridin−2−y
l)−N'−propargyloyl−piperazine)0.24gが得られ
た。
NaOH(35%、0.14ml)水溶液をS−[(6−メチル−
5−メトキシカルボニル−3−エトキシカルボニル−4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−
2−イル)メチル]−イソチオウロニウム塩酸(S−
[(6−methyl−5−methoxycarbonyl−3−ethoxycar
bonyl−4−(3−nitrophenyl)−1,4−dihydropyridi
n−2−yl)methyl]−isothiouronium chloride)0.2
g、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸30mgおよびN
−(3,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−プロパルギロイル−ピペラジン(N−(3,6
−)(N−(3,6−bis−diethylamino−pyridin−2yl)
−N'−propargyloyl−piperazine)0.16gを含むベンゼ
ン溶液2mlに窒素気体下で攪拌しながら添加した。攪拌
は室温で1時間半続けた。溶媒を減圧下で少容量になる
よう蒸発させ、水で希釈し、AcOEtの3mlで2回抽出を繰
り返した。有機溶媒抽出物を減圧下蒸発させた。残査を
カラムクロマトグラフィー(SiO29g;溶出液:ヘキサン
/エチル酢酸7:3)によって精製し、N−(3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−(2−
((5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル)ピペラジン(N−(3,6−bis−diethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−(2−((5−methyl−6−methoxy
carbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbo
nyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin−3−y
l)acetyl)piperazine)0.24gが得られた。(融点は塩
酸塩として130℃) 実施例2 塩化S−[(6−メチル−5−メトキシカルボニル−
3−エトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−イソ
チオウロニウム(S−[(6−methyl−5−methoxycar
bonyl−3−ethoxy−carbonyl−4−(3−nitropheny
l)−1,4−dihydropiridin−2−yl)methyl]−isothi
ouronium chloride)のベンゼン懸濁液とトリエチルベ
ンジルアンモニウム塩酸を適当なN置換N'−プロパルギ
ロイル−ピペラジン(実施例1に記述された工程に従っ
てプロパルギル酸とN置換ピペラジンから調製された)
のNaOH水溶液存在下で反応することによって、下記
(([3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)アセチ
ル)ピペラジンが得られた: N−メチル−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メト
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)(N−methyl−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl))(融点128℃); N−ベンジル−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−benzyl−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N'−(2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(3,4,5−trimetoxybenzyl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(フェニル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)(N−(phenyl)−N'−(2
−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(4−フルオロフェニル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(fluoro
phenyl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl))(融点249−252℃); N−(ベンズヒドリル)−N'−(2−(3−(5−メチ
ル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(benzhydryl)
−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,4'−ジフルオロベンズヒドリル)−N'−(2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(4,4'−difluorobenzhydryl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl−7−(3−n
itrophenyl)−8−ethoxycarbonyl));(融点234−2
36℃) N−(2−ピリジニル−メチル)−N'−(2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(2
−pyridinyl−methyl)−N'−(2−(3−(5−methy
l−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro−phenyl)
−8−ethoxycarbonyl)); N−(ピリジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフ
ェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニルメチル)−N'−
(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(3−hydroxy−2−pyridinylmethyl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(2,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリミジン−4−
イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(2,6−bis−diethylamino−pyri
midin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6
−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−et
hoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス−ジアリルアミノピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(2,6−bis−diallylaminopyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl))(融点195−197℃); N−(4,6−ビス−ジエチルアミノ−1,3,5−トリアジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis−diethylamino
−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−
methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitropheny
l)−8−ethoxycarbonyl)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitro−phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−ピリジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophen
yl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis−dimethylamino−pyrid
in−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−me
thoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy
carbonyl)); N−(3,6−ビス−アリルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis−allylamino−pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(3,6−ビス(N−エチル,N−アリルアミノ)−ピ
リジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(N−et
hyl,N−allylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス−プロパルギルアミノ−ピリジン−2
−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキ
シカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)(N−(3,6−bis−propargylamino−
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxycarbonyl)); 実施例3 2gのS−[(6−メチル−5−シアノ−3−エトキシ
カルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロピリジン−2−イル)メチル]イソチオウロニウム
塩酸を含むMeOH/DMF(1/1,40ml)分散液中にメチルプロ
パルギル酸塩(methyl propargylate)0.45mlを不活性
ガス雰囲気下室温で添加した。35%NaOH水溶液0.78mlを
次に添加して24時間攪拌した。続いて35%NaOH水溶液0.
39mlをさらに添加した。これによって試薬が初めて溶液
となった。続いて強い赤色の発色を生じ、固型物の一時
的沈殿に伴って消失し、次の12時間後にそれは再び溶解
した。混液を減圧下で濃縮し、N塩酸で希釈し、AcOEt
で繰り返し抽出した。集めた有機溶媒抽出物を水で洗浄
後Na2SO4上で乾燥し蒸発乾固した。エチルエーテルから
の残査の結晶化によって1.69gの2−(3−(5−メチ
ル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジニル)酢酸(2−(3−)5−methyl−6−cyano
−7−(3−nitorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acetic ac
id)を得た。(融点209−210℃)。
5−メトキシカルボニル−3−エトキシカルボニル−4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−
2−イル)メチル]−イソチオウロニウム塩酸(S−
[(6−methyl−5−methoxycarbonyl−3−ethoxycar
bonyl−4−(3−nitrophenyl)−1,4−dihydropyridi
n−2−yl)methyl]−isothiouronium chloride)0.2
g、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸30mgおよびN
−(3,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−プロパルギロイル−ピペラジン(N−(3,6
−)(N−(3,6−bis−diethylamino−pyridin−2yl)
−N'−propargyloyl−piperazine)0.16gを含むベンゼ
ン溶液2mlに窒素気体下で攪拌しながら添加した。攪拌
は室温で1時間半続けた。溶媒を減圧下で少容量になる
よう蒸発させ、水で希釈し、AcOEtの3mlで2回抽出を繰
り返した。有機溶媒抽出物を減圧下蒸発させた。残査を
カラムクロマトグラフィー(SiO29g;溶出液:ヘキサン
/エチル酢酸7:3)によって精製し、N−(3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−(2−
((5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル)ピペラジン(N−(3,6−bis−diethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−(2−((5−methyl−6−methoxy
carbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbo
nyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin−3−y
l)acetyl)piperazine)0.24gが得られた。(融点は塩
酸塩として130℃) 実施例2 塩化S−[(6−メチル−5−メトキシカルボニル−
3−エトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−イソ
チオウロニウム(S−[(6−methyl−5−methoxycar
bonyl−3−ethoxy−carbonyl−4−(3−nitropheny
l)−1,4−dihydropiridin−2−yl)methyl]−isothi
ouronium chloride)のベンゼン懸濁液とトリエチルベ
ンジルアンモニウム塩酸を適当なN置換N'−プロパルギ
ロイル−ピペラジン(実施例1に記述された工程に従っ
てプロパルギル酸とN置換ピペラジンから調製された)
のNaOH水溶液存在下で反応することによって、下記
(([3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)アセチ
ル)ピペラジンが得られた: N−メチル−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メト
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)(N−methyl−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl))(融点128℃); N−ベンジル−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−benzyl−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N'−(2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(3,4,5−trimetoxybenzyl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(フェニル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)(N−(phenyl)−N'−(2
−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(4−フルオロフェニル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(fluoro
phenyl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl))(融点249−252℃); N−(ベンズヒドリル)−N'−(2−(3−(5−メチ
ル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(benzhydryl)
−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,4'−ジフルオロベンズヒドリル)−N'−(2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(4,4'−difluorobenzhydryl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl−7−(3−n
itrophenyl)−8−ethoxycarbonyl));(融点234−2
36℃) N−(2−ピリジニル−メチル)−N'−(2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(2
−pyridinyl−methyl)−N'−(2−(3−(5−methy
l−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro−phenyl)
−8−ethoxycarbonyl)); N−(ピリジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフ
ェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニルメチル)−N'−
(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(3−hydroxy−2−pyridinylmethyl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(2,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリミジン−4−
イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(2,6−bis−diethylamino−pyri
midin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6
−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−et
hoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス−ジアリルアミノピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(2,6−bis−diallylaminopyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl))(融点195−197℃); N−(4,6−ビス−ジエチルアミノ−1,3,5−トリアジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis−diethylamino
−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−
methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitropheny
l)−8−ethoxycarbonyl)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitro−phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−ピリジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophen
yl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis−dimethylamino−pyrid
in−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−me
thoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy
carbonyl)); N−(3,6−ビス−アリルアミノ−ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis−allylamino−pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)); N−(3,6−ビス(N−エチル,N−アリルアミノ)−ピ
リジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(N−et
hyl,N−allylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス−プロパルギルアミノ−ピリジン−2
−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキ
シカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)(N−(3,6−bis−propargylamino−
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxycarbonyl)); 実施例3 2gのS−[(6−メチル−5−シアノ−3−エトキシ
カルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロピリジン−2−イル)メチル]イソチオウロニウム
塩酸を含むMeOH/DMF(1/1,40ml)分散液中にメチルプロ
パルギル酸塩(methyl propargylate)0.45mlを不活性
ガス雰囲気下室温で添加した。35%NaOH水溶液0.78mlを
次に添加して24時間攪拌した。続いて35%NaOH水溶液0.
39mlをさらに添加した。これによって試薬が初めて溶液
となった。続いて強い赤色の発色を生じ、固型物の一時
的沈殿に伴って消失し、次の12時間後にそれは再び溶解
した。混液を減圧下で濃縮し、N塩酸で希釈し、AcOEt
で繰り返し抽出した。集めた有機溶媒抽出物を水で洗浄
後Na2SO4上で乾燥し蒸発乾固した。エチルエーテルから
の残査の結晶化によって1.69gの2−(3−(5−メチ
ル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジニル)酢酸(2−(3−)5−methyl−6−cyano
−7−(3−nitorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acetic ac
id)を得た。(融点209−210℃)。
上述した酸の1.5gとヒドロキシスクシニイミドの0.86
gを含む15mlのテトラヒドロフラン(THF)溶液に0.63ml
のモルフォリノエチルイソニトリルを0℃の冷却下攪拌
しながら添加した。反応液は室温に30分間放置し、その
後過剰量のN塩酸中に注ぎ、AcOEtで抽出した;通常の
工程後、有機溶媒抽出物は蒸発乾固し、DMFの15mlに溶
解し2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−(3−
(5−methyl−6−cyano−7−(3−nitorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−
a]pyridinyl)−acetic acid)の粗N−ヒドロキシス
クシニルイミドエステル3.5mMを得た。N−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピペラ
ジンの0.97gを本溶液に添加した。反応液を室温で1時
間放置し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。通常の工程
後ヘキサン/AcOEtから残査を結晶させ、N−(2,6−ビ
ス(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)−
N'−2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3−4−a]ピリジニル)アセチル)ピ
ペラジン(N−2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−pyri
midin−4−yl)−N'−2−(3−(5−methyl−6−c
yano−7−(3−nitoro−phenyl)−8−ethoxycarbon
yl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−ace
tyl)−piperazine1.8gを得た。(融点130−132℃)。
gを含む15mlのテトラヒドロフラン(THF)溶液に0.63ml
のモルフォリノエチルイソニトリルを0℃の冷却下攪拌
しながら添加した。反応液は室温に30分間放置し、その
後過剰量のN塩酸中に注ぎ、AcOEtで抽出した;通常の
工程後、有機溶媒抽出物は蒸発乾固し、DMFの15mlに溶
解し2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−(3−
(5−methyl−6−cyano−7−(3−nitorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−
a]pyridinyl)−acetic acid)の粗N−ヒドロキシス
クシニルイミドエステル3.5mMを得た。N−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピペラ
ジンの0.97gを本溶液に添加した。反応液を室温で1時
間放置し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。通常の工程
後ヘキサン/AcOEtから残査を結晶させ、N−(2,6−ビ
ス(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)−
N'−2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3−4−a]ピリジニル)アセチル)ピ
ペラジン(N−2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−pyri
midin−4−yl)−N'−2−(3−(5−methyl−6−c
yano−7−(3−nitoro−phenyl)−8−ethoxycarbon
yl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−ace
tyl)−piperazine1.8gを得た。(融点130−132℃)。
実施例4 次の基:ピペリジン(piperidine)、モルフォリン
(morpholine)、チアモルフォリン(thiamorpholin
e)、4,5−ジチアゼピン(4,5−dithiazepine)、アゼ
チジン(azetidine)、アジリデン(aziridine)、ジエ
チルアミン(diethyl−amine)、シクロペンチルアミン
(cyclopentylamine)、シクロプロピルアミン(cyclop
ropylamine)、N−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シベンジル)−ピペラジン(N−(3,5−dimethoxy−4
−hydroxybenzyl)−piperazine)、N−(2−アミノ
−5−(ピロリジン−1−イル−フェニル)ピペラジン
(N−(2−amino−5−(pyrrolidin−1−yl−pheny
l)piperazine)、O−ベンジル−ヒドロキシラミン
(O−benzyl−hydroxylamine)の中から選択したアミ
ンと2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸のN−ヒドロ
キシスクシニドエステルとをDMF溶液中で反応させるこ
とによって、下記の化合物が調製された: N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−ピペリジン(N−(2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetyl)−piperidine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−モルフォリン(N−(2−(3−(5−methyl−
6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−ca
rbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)
−acetyl)−morpholine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−チアモルフォリン(N−(2−(3−(5−meth
yl−6−cyano−7−(3−nitro−phenyl)−8−etho
xy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridi
nyl)−acetyl)−thiamorpholine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−4、5−ジチアゼピン(N−(2−(3−(5−
methyl−6−cyano−7−(3−nitro−phenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetyl)−4,5−dithiazepine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチル)
−アゼチジン(N−(2−(3−(5−methyl−6−cy
ano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acet
yl)−azetidine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−アジリジン(N−(2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetyl)−aziridine); N,N−ジエチル,2−(3−(5−メチル−6−シアノ−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニ
ル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−ア
セトアミド(N,N−diethyl,2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetamide); N−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)
−N'−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)
−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−ピペラジン(N−(3,5−dimethoxy−4−hydrox
y−benzyl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−cya
no−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acet
yl)−piperazine); N−(2−アミノ−5−(ピロリジン−1−イル)−フ
ェニル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボ
ニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−
アセチル)−ピペラジン(N−(2−amino−5−(pyr
rolidin−1−yl)−phenyl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetyl)−piperazine); N−ベンジロキシ,2−(3−(5−メチル−6−シアノ
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボ
ニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−
アセトアミド(N−benzyloxy,2−(3−(5−methyl
−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−
carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridiny
l)−acetamide); N−シクロペンチル,2−(3−(5−メチル−6−シア
ノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カル
ボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
−アセトアミド(N−cyclopentyl,2−(3−(5−met
hyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethox
y−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin
yl)−acetamide); N−シクロプロピル、2−(3−(5−メチル−6−シ
アノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カ
ルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)−アセトアミド(N−cyclopropyl,2−(3−(5
−methyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetamide; 実施例5 メチルプロパルジレート4.2mlとNaOH水溶液(35%)
の10.8mlを不活性ガス気体中で室温下攪拌しながらメタ
ノール200ml中の20gのS−[(6−メチル−5−メトキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)
メチル]−イソチオウロニウム塩酸(S−[(6−meth
yl−5−methoxycarbonyl−3−ethoxycarbonyl−4−
(3−nitrophenyl)−1,4−dihidropyridin−2−yl)
methyl]−isothiouronium chloride)の分散液に添加
した。試薬が完全に溶解した後、沈殿物の分離が始っ
た。この沈殿はDMFの75mlの添加によって再溶解され
た。攪拌はさらに24時間継続した; 次に沈澱が分離し濾過されて9.7gのメチル2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−酢酸(methyl 2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thia
zolo[3,4−a]pyridinyl)−acetate)を得た(融点1
58−160℃)。前記の沈澱母液は小容量に濃縮し、水で
希釈後pH1になるようにHClで希釈と同時に酸性化を行っ
た。AcOEtで抽出し通常の作業後、残査8gが溶媒の蒸発
後得られた。残査はシリカゲルカラム(250g,溶出液
ヘキサン/AcOEt/AcOH80/15/5)で精製され6.7gの2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thia
zolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)を得た(ナトリ
ウム塩、融点270−272℃で分解)。
(morpholine)、チアモルフォリン(thiamorpholin
e)、4,5−ジチアゼピン(4,5−dithiazepine)、アゼ
チジン(azetidine)、アジリデン(aziridine)、ジエ
チルアミン(diethyl−amine)、シクロペンチルアミン
(cyclopentylamine)、シクロプロピルアミン(cyclop
ropylamine)、N−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シベンジル)−ピペラジン(N−(3,5−dimethoxy−4
−hydroxybenzyl)−piperazine)、N−(2−アミノ
−5−(ピロリジン−1−イル−フェニル)ピペラジン
(N−(2−amino−5−(pyrrolidin−1−yl−pheny
l)piperazine)、O−ベンジル−ヒドロキシラミン
(O−benzyl−hydroxylamine)の中から選択したアミ
ンと2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸のN−ヒドロ
キシスクシニドエステルとをDMF溶液中で反応させるこ
とによって、下記の化合物が調製された: N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−ピペリジン(N−(2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetyl)−piperidine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−モルフォリン(N−(2−(3−(5−methyl−
6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−ca
rbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)
−acetyl)−morpholine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−チアモルフォリン(N−(2−(3−(5−meth
yl−6−cyano−7−(3−nitro−phenyl)−8−etho
xy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridi
nyl)−acetyl)−thiamorpholine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−4、5−ジチアゼピン(N−(2−(3−(5−
methyl−6−cyano−7−(3−nitro−phenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetyl)−4,5−dithiazepine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチル)
−アゼチジン(N−(2−(3−(5−methyl−6−cy
ano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acet
yl)−azetidine); N−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−(3
−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−アジリジン(N−(2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetyl)−aziridine); N,N−ジエチル,2−(3−(5−メチル−6−シアノ−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニ
ル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−ア
セトアミド(N,N−diethyl,2−(3−(5−methyl−6
−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carb
onyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−a
cetamide); N−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)
−N'−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボニル)
−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−アセチ
ル)−ピペラジン(N−(3,5−dimethoxy−4−hydrox
y−benzyl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−cya
no−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)−acet
yl)−piperazine); N−(2−アミノ−5−(ピロリジン−1−イル)−フ
ェニル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−シアノ
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボ
ニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−
アセチル)−ピペラジン(N−(2−amino−5−(pyr
rolidin−1−yl)−phenyl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetyl)−piperazine); N−ベンジロキシ,2−(3−(5−メチル−6−シアノ
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カルボ
ニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−
アセトアミド(N−benzyloxy,2−(3−(5−methyl
−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−
carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridiny
l)−acetamide); N−シクロペンチル,2−(3−(5−メチル−6−シア
ノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カル
ボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
−アセトアミド(N−cyclopentyl,2−(3−(5−met
hyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−ethox
y−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin
yl)−acetamide); N−シクロプロピル、2−(3−(5−メチル−6−シ
アノ−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシ−カ
ルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)−アセトアミド(N−cyclopropyl,2−(3−(5
−methyl−6−cyano−7−(3−nitrophenyl)−8−
ethoxy−carbonyl)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]py
ridinyl)−acetamide; 実施例5 メチルプロパルジレート4.2mlとNaOH水溶液(35%)
の10.8mlを不活性ガス気体中で室温下攪拌しながらメタ
ノール200ml中の20gのS−[(6−メチル−5−メトキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)
メチル]−イソチオウロニウム塩酸(S−[(6−meth
yl−5−methoxycarbonyl−3−ethoxycarbonyl−4−
(3−nitrophenyl)−1,4−dihidropyridin−2−yl)
methyl]−isothiouronium chloride)の分散液に添加
した。試薬が完全に溶解した後、沈殿物の分離が始っ
た。この沈殿はDMFの75mlの添加によって再溶解され
た。攪拌はさらに24時間継続した; 次に沈澱が分離し濾過されて9.7gのメチル2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−酢酸(methyl 2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thia
zolo[3,4−a]pyridinyl)−acetate)を得た(融点1
58−160℃)。前記の沈澱母液は小容量に濃縮し、水で
希釈後pH1になるようにHClで希釈と同時に酸性化を行っ
た。AcOEtで抽出し通常の作業後、残査8gが溶媒の蒸発
後得られた。残査はシリカゲルカラム(250g,溶出液
ヘキサン/AcOEt/AcOH80/15/5)で精製され6.7gの2−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thia
zolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)を得た(ナトリ
ウム塩、融点270−272℃で分解)。
4−モルフォリノエチルイソニトリル(4−morpholi
noethyl isonitrile)の2.4mlを、3.4gのN−ヒドロキ
シスクシニミドと6.5gの上記酸を50mlのTHFに溶解した
溶液中に滴下し、約0℃に冷却した。得られた溶液は2
時間室温に保たれ真空下で体積1/5に濃縮した。N塩酸
で希釈後、溶液はAcOEtで充分に抽出した。有機溶媒抽
出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固し、7.2gの2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジニル)酢酸(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)aceta
te)のN−ヒドロキシスクシニイミドエステル(融点22
8−229℃)を得た。
noethyl isonitrile)の2.4mlを、3.4gのN−ヒドロキ
シスクシニミドと6.5gの上記酸を50mlのTHFに溶解した
溶液中に滴下し、約0℃に冷却した。得られた溶液は2
時間室温に保たれ真空下で体積1/5に濃縮した。N塩酸
で希釈後、溶液はAcOEtで充分に抽出した。有機溶媒抽
出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固し、7.2gの2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジニル)酢酸(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarb
onyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)aceta
te)のN−ヒドロキシスクシニイミドエステル(融点22
8−229℃)を得た。
実施例6 アジドナトリウムの水溶液5mlを2.3gの2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)acetate)のN−ヒドロキシス
クシニイミドエステルを含む20mlのアセトン溶液に添加
した。24時間後反応液は氷水中に注ぎ次にベンゼンの10
mlで3回繰り返し抽出した。集められた有機溶媒抽出物
が水5mlで3回洗浄され硫酸ナトリウム上で乾燥し続い
て濾過し2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)ア
セチルアジド(2−(3−(5−methyl−6−methoxyc
arbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbon
yl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetyla
zide)のベンゼン溶液を得た; 本溶液は直ちに窒素が生産されなくなるまでゆるやかに
還流加熱した(約3時間)。溶媒が蒸発された後、1.7g
の2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)メチルイソ
シアネート(2−(3−(5−methyl−6−methoxycar
bonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)methylis
ocyanate)を得た。上記イソシアネート1.6gとN−(3,
6−ビス−ジエチルアミノピリジン−2−イル)ピペラ
ジンの1.1g(N−(3,6−bis−diethylaminopyridin−
2−yl)piperazine)の無水アセトニトリル溶液20mlを
2時間還流しながら加熱し、次いで蒸発乾固した。残査
はシリカゲルカラム(70g,溶出液ヘキサン/AcOEt 70/3
0)により精製し、1.94gのN−(3,6−ビス−ジエチル
−アミノピリジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チア
ゾロ[3,4−a]ピリジニル)メチルアミノカルボニ
ル)−ピペラジン(N−(3,6−bis−diethylamino−py
ridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6
−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−et
hoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridiny
l)methylaminocarbonyl)−piperazine)を得た。1 H NMR(200MHz)δ0.95(t,J=7.1Hz,6H),1.05(t,J
=7.1Hz,J=6H),1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.65(s,3
H),2.96(g,J=7.1,4H),3.4(m,10H),3.5(g,J=7.
1,4H),3.67(s,3H),4.15(m,2H),4.17(d,J=18Hz,1
H),4.66(d,J=18Hz,1H),5.18(s,1H),5.26(t,J=5
Hz,1H),5.73(t,J=7.5Hz,1H),6.03(d,J=8Hz,1H),
7.10(d,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=7.8Hz,1H),7.67
(d,J=8Hz,1H),8.05(d,J=7Hz,1H),8.07(s,1H). 実施例7 1.1gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢
酸(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)のN−
ヒドロキシスクシニイミドエステルをNH2OHハイドロク
ロライドの0.14gと重炭酸カリウム0.21gを含むDMF10ml
中に添加した。12時間攪拌後、反応液は水で希釈し、繰
り返しAcOEtで抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後残査は
エチルエステルから再結晶化し、0.75gの2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)アセチルヒドロキシ
ラミン(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetylhydro
xylamine)を得た。(融点174−175℃) 実施例8 a)6.4gのメチル2−(3−(5−メチル−6−メトキ
シカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジ
ニル)酢酸(methyl2−(3−(5−methyl−6−metho
xycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycar
bonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acet
ate)をLiBrの3.8gとほう水素ナトリウム(sodium boro
hydride)の1.75gを含むジグリム(diglyme)10ml分散
液に添加した。得られた溶液は30分間室温で保ち、次に
50℃で1時間加熱した。反応液は水中に注ぎ、N−塩酸
で酸性化した。AcOEtで抽出後、有機溶媒抽出物は繰り
返し水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固
し4.8gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エ
タノール(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbo
nyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)etanol)
を得た。1 H NMR(200MHz)δ1.36(t,J=6.5Hz,3H),1.72(br
s,1H),1.96(m,1H),2.26(m,1H),2.60(s,3H),3.
70(s,3H),3.81(m,2H),4.16(m,2H),4.21(d,J=18
Hz,1H),4.67(d,J=18Hz,1H),5.19(s,1H),5.64(d
d,J=5.10Hz,1H),7.40(t,J=Hz,1H),7.62(d,J=8H
z,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),8.05(s,1H). b)トリフェニルフォスフィン(triphenylphosphine)
の2.65gとカーボンテトラブロマイド(carbon tetrabro
mide)の7.2gを、上記a)で得た化合物4.8gを含むジク
ロロメタン溶液60mlに攪拌しながら室温で添加した。
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)acetate)のN−ヒドロキシス
クシニイミドエステルを含む20mlのアセトン溶液に添加
した。24時間後反応液は氷水中に注ぎ次にベンゼンの10
mlで3回繰り返し抽出した。集められた有機溶媒抽出物
が水5mlで3回洗浄され硫酸ナトリウム上で乾燥し続い
て濾過し2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)ア
セチルアジド(2−(3−(5−methyl−6−methoxyc
arbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbon
yl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetyla
zide)のベンゼン溶液を得た; 本溶液は直ちに窒素が生産されなくなるまでゆるやかに
還流加熱した(約3時間)。溶媒が蒸発された後、1.7g
の2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)メチルイソ
シアネート(2−(3−(5−methyl−6−methoxycar
bonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)methylis
ocyanate)を得た。上記イソシアネート1.6gとN−(3,
6−ビス−ジエチルアミノピリジン−2−イル)ピペラ
ジンの1.1g(N−(3,6−bis−diethylaminopyridin−
2−yl)piperazine)の無水アセトニトリル溶液20mlを
2時間還流しながら加熱し、次いで蒸発乾固した。残査
はシリカゲルカラム(70g,溶出液ヘキサン/AcOEt 70/3
0)により精製し、1.94gのN−(3,6−ビス−ジエチル
−アミノピリジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チア
ゾロ[3,4−a]ピリジニル)メチルアミノカルボニ
ル)−ピペラジン(N−(3,6−bis−diethylamino−py
ridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6
−methoxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−et
hoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridiny
l)methylaminocarbonyl)−piperazine)を得た。1 H NMR(200MHz)δ0.95(t,J=7.1Hz,6H),1.05(t,J
=7.1Hz,J=6H),1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.65(s,3
H),2.96(g,J=7.1,4H),3.4(m,10H),3.5(g,J=7.
1,4H),3.67(s,3H),4.15(m,2H),4.17(d,J=18Hz,1
H),4.66(d,J=18Hz,1H),5.18(s,1H),5.26(t,J=5
Hz,1H),5.73(t,J=7.5Hz,1H),6.03(d,J=8Hz,1H),
7.10(d,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=7.8Hz,1H),7.67
(d,J=8Hz,1H),8.05(d,J=7Hz,1H),8.07(s,1H). 実施例7 1.1gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢
酸(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)のN−
ヒドロキシスクシニイミドエステルをNH2OHハイドロク
ロライドの0.14gと重炭酸カリウム0.21gを含むDMF10ml
中に添加した。12時間攪拌後、反応液は水で希釈し、繰
り返しAcOEtで抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後残査は
エチルエステルから再結晶化し、0.75gの2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)アセチルヒドロキシ
ラミン(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetylhydro
xylamine)を得た。(融点174−175℃) 実施例8 a)6.4gのメチル2−(3−(5−メチル−6−メトキ
シカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジ
ニル)酢酸(methyl2−(3−(5−methyl−6−metho
xycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycar
bonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acet
ate)をLiBrの3.8gとほう水素ナトリウム(sodium boro
hydride)の1.75gを含むジグリム(diglyme)10ml分散
液に添加した。得られた溶液は30分間室温で保ち、次に
50℃で1時間加熱した。反応液は水中に注ぎ、N−塩酸
で酸性化した。AcOEtで抽出後、有機溶媒抽出物は繰り
返し水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固
し4.8gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エ
タノール(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbo
nyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxy−carbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)etanol)
を得た。1 H NMR(200MHz)δ1.36(t,J=6.5Hz,3H),1.72(br
s,1H),1.96(m,1H),2.26(m,1H),2.60(s,3H),3.
70(s,3H),3.81(m,2H),4.16(m,2H),4.21(d,J=18
Hz,1H),4.67(d,J=18Hz,1H),5.19(s,1H),5.64(d
d,J=5.10Hz,1H),7.40(t,J=Hz,1H),7.62(d,J=8H
z,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),8.05(s,1H). b)トリフェニルフォスフィン(triphenylphosphine)
の2.65gとカーボンテトラブロマイド(carbon tetrabro
mide)の7.2gを、上記a)で得た化合物4.8gを含むジク
ロロメタン溶液60mlに攪拌しながら室温で添加した。
5時間後反応液は減圧乾固し残査をシリカゲルカラム
(120g,溶出液ヘキサン/AcOEt 9/1,2/1)で精製した。
エチルエステルで結晶化後、3.2gの2−(3−(5−メ
チル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェ
ニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)エチルブロマイド(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)ethylbromide)(融点181−184
℃)を得た。
(120g,溶出液ヘキサン/AcOEt 9/1,2/1)で精製した。
エチルエステルで結晶化後、3.2gの2−(3−(5−メ
チル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェ
ニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)エチルブロマイド(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)ethylbromide)(融点181−184
℃)を得た。
c)0.4gの炭酸カリウムをb)で得られた化合物の1.26
gとN−メチルピペラジンの0.38gを含むアセトニトリル
20ml溶液に添加した。この分散液は攪拌しながら12時間
室温に保ち、小容量に濃縮し、水で希釈しジクロロメタ
ンで繰り返し抽出した。有機溶媒抽出物は通常の作業工
程後、濃縮し、1.1gのN−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジニル)エチル)−N'−メチルピペラジン(N
−2−(3−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethyl)−N'−met
hylpiperazine)(塩酸塩、融点220℃で分解)を得た. 実施例9 0.5gの2−メルカプト−チオメチル−3−エトキシカ
ルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−5−シアノ−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン(2−mercapto−t
hiomethyl−3−ethoxycarbonyl−4−(3−nitrophen
yl)−5−cyano−6−methyl−1,4−dihydropyridin
e)をN−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミ
ジン−4−イル)−N−プロパルギロイルピペラジン
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N−propargylpiperazine)の0.54gを含むDM
Fの5ml中に不活性化ガス気体中で室温下、攪拌しながら
添加した。NaOHの0.12gを次に添加し、そして24時間攪
拌した。反応液は1N塩酸で希釈した。そしてAcOEtで数
回抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。ヘキサン/AcOEtから
残査の結晶化後、0.65gのN−(2,6−ビス(ピロリジン
−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(5
−メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル−アセチル]ピペラジン(N−
(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−[2−(5−methyl−6−cyano−7−(3−
nitro−phenyl)−8−ethoxycarbonyl−acetyl]piper
azine)(融点130−132℃)を得た。
gとN−メチルピペラジンの0.38gを含むアセトニトリル
20ml溶液に添加した。この分散液は攪拌しながら12時間
室温に保ち、小容量に濃縮し、水で希釈しジクロロメタ
ンで繰り返し抽出した。有機溶媒抽出物は通常の作業工
程後、濃縮し、1.1gのN−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジニル)エチル)−N'−メチルピペラジン(N
−2−(3−(5−methyl−6−methoxy−carbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethyl)−N'−met
hylpiperazine)(塩酸塩、融点220℃で分解)を得た. 実施例9 0.5gの2−メルカプト−チオメチル−3−エトキシカ
ルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−5−シアノ−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン(2−mercapto−t
hiomethyl−3−ethoxycarbonyl−4−(3−nitrophen
yl)−5−cyano−6−methyl−1,4−dihydropyridin
e)をN−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミ
ジン−4−イル)−N−プロパルギロイルピペラジン
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N−propargylpiperazine)の0.54gを含むDM
Fの5ml中に不活性化ガス気体中で室温下、攪拌しながら
添加した。NaOHの0.12gを次に添加し、そして24時間攪
拌した。反応液は1N塩酸で希釈した。そしてAcOEtで数
回抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。ヘキサン/AcOEtから
残査の結晶化後、0.65gのN−(2,6−ビス(ピロリジン
−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(5
−メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル−アセチル]ピペラジン(N−
(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−[2−(5−methyl−6−cyano−7−(3−
nitro−phenyl)−8−ethoxycarbonyl−acetyl]piper
azine)(融点130−132℃)を得た。
実施例10 0.6gの2−アセチルチオメチル−3−エトキシカルボ
ニル−4−(3−ニトロフェニル)−5−シアノ−6−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン(2−acetylthiomethy
l−3−ethoxycarbonyl−4−(3−nitrophenyl)−5
−cyano−6−methyl−1,4−dihidropyridine)を不活
性ガス下室温で攪拌しながら0.58gのN−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N
−プロパルギロイルピペラジン(N−(2,6−bis(pyrr
olidon−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−propargyl
oyl piperazine)とトリエチルベンジルアンモニウム塩
酸0.1gのベンゼン溶液5mlに添加した。0.51gの35%NaOH
を添加し、18時間攪拌を続け次に有機溶媒相を分離し、
水で繰り返し洗浄し、そしてNa2SO上で乾燥した。溶媒
は減圧下で蒸発させた。残査をヘキサン/AcOEtで再結晶
化後、0.6gのN−(2,6−ビス(ピロロリジン−1−イ
ル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(3−(5−
メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)アセチル]ピペラジン(N−
(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−[2−(3−(5−methyl−6−cyano−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)acetyl]p
iperazine)(融点130−132℃)を得た。
ニル−4−(3−ニトロフェニル)−5−シアノ−6−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン(2−acetylthiomethy
l−3−ethoxycarbonyl−4−(3−nitrophenyl)−5
−cyano−6−methyl−1,4−dihidropyridine)を不活
性ガス下室温で攪拌しながら0.58gのN−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N
−プロパルギロイルピペラジン(N−(2,6−bis(pyrr
olidon−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−propargyl
oyl piperazine)とトリエチルベンジルアンモニウム塩
酸0.1gのベンゼン溶液5mlに添加した。0.51gの35%NaOH
を添加し、18時間攪拌を続け次に有機溶媒相を分離し、
水で繰り返し洗浄し、そしてNa2SO上で乾燥した。溶媒
は減圧下で蒸発させた。残査をヘキサン/AcOEtで再結晶
化後、0.6gのN−(2,6−ビス(ピロロリジン−1−イ
ル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(3−(5−
メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)アセチル]ピペラジン(N−
(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−[2−(3−(5−methyl−6−cyano−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)acetyl]p
iperazine)(融点130−132℃)を得た。
実施例11 500mgのN−(2,6−ビス(ピロロリジン−1−イル)
ピリミジン−4−イル)−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン(N−(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidi
n−4−yl)−N'−propargyloyl piperazine)を含むベ
ンゼン1ml溶液を0.5gのS−[6−メチル−5−シアノ
−3−エトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]イ
ソチオウレイド(S−[6−methyl−6−cyano−3−e
thoxycarbonyl−4−(3−nitrophenyl)−1,4−dihyd
ropyridin−2−yl)methyl]isothioureide)および90
mgのトリエチルベンジルアンモニウム塩酸を含む5mlの
ベンゼン溶液の分散液に添加した。35%NaOHの0.43gを
つぎに本分散液に添加した。
ピリミジン−4−イル)−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン(N−(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidi
n−4−yl)−N'−propargyloyl piperazine)を含むベ
ンゼン1ml溶液を0.5gのS−[6−メチル−5−シアノ
−3−エトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]イ
ソチオウレイド(S−[6−methyl−6−cyano−3−e
thoxycarbonyl−4−(3−nitrophenyl)−1,4−dihyd
ropyridin−2−yl)methyl]isothioureide)および90
mgのトリエチルベンジルアンモニウム塩酸を含む5mlの
ベンゼン溶液の分散液に添加した。35%NaOHの0.43gを
つぎに本分散液に添加した。
2時間攪拌を続け、次に有機溶媒相を分離し、H2Oで
繰り返し洗浄しそしてNa2SO4で乾燥した。次に溶媒を減
圧下で蒸発させ0.7gのN−(2,6−ビス(ピロリジン−
1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(3−
(5−メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)アセチル]ピペラジン
(N−(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−[2−(3−(5−methyl−6−cyano
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)ace
tyl]piperazine)(融点130−132℃)を得た。
繰り返し洗浄しそしてNa2SO4で乾燥した。次に溶媒を減
圧下で蒸発させ0.7gのN−(2,6−ビス(ピロリジン−
1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'−[2−(3−
(5−メチル−6−シアノ−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)アセチル]ピペラジン
(N−(2,6−bis(pyrrolidon−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−[2−(3−(5−methyl−6−cyano
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)ace
tyl]piperazine)(融点130−132℃)を得た。
実施例12 a)0.6gのメチル2−(3−(5−メチル−6−アリロ
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリ
ジニル)酢酸を、0.15gの蟻酸アンモン、75mgのトリフ
ェニルフォスフィンおよび0.13gの10%Pd/Cを含むジオ
キサン6ml分散溶液中に不活性ガス気体下室温で攪拌し
ながら添加した。
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリ
ジニル)酢酸を、0.15gの蟻酸アンモン、75mgのトリフ
ェニルフォスフィンおよび0.13gの10%Pd/Cを含むジオ
キサン6ml分散溶液中に不活性ガス気体下室温で攪拌し
ながら添加した。
1時間攪拌続け、次に反応液はセライト板で濾過しPd
/Cを除去し、水で希釈し、次にAcOEtで繰り返し抽出し
た。
/Cを除去し、水で希釈し、次にAcOEtで繰り返し抽出し
た。
有機溶媒抽出物を5mlの1NのNaOHで処理した。こうし
て得た塩基性水溶相を続いて2NのHClで中和しそしてAcO
Etで繰り返し抽出した。
て得た塩基性水溶相を続いて2NのHClで中和しそしてAcO
Etで繰り返し抽出した。
有機溶媒抽出物は水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒は減圧下で蒸発させた。そして得られた
残査0.55gをシリカゲルカラム(14g;溶出液AcOEt/AcOH
97/3)で精製され、0.5gのメチル2−(3−(5−メ
チル−6−カルボキシ−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸を得た。
し、そして溶媒は減圧下で蒸発させた。そして得られた
残査0.55gをシリカゲルカラム(14g;溶出液AcOEt/AcOH
97/3)で精製され、0.5gのメチル2−(3−(5−メ
チル−6−カルボキシ−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸を得た。
b)4−モルフォリノエチルイソニトリルの0.17mlを、
N−ヒドロキシスクシニミドの0.14gとa)で得た化合
物0.45gを含むTHF溶液5mlに0℃で適下した。添加完了
後、温度を室温に戻し2時間攪拌した。反応液は次に減
圧下1/5の容量に濃縮した。N塩酸で希釈後AcOEtで繰り
返し抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.52gの
メチル2−(3−(5−メチル−6−(N−スクシニイ
ミドオキシカルボニル)−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジニル)酢酸を得た。
N−ヒドロキシスクシニミドの0.14gとa)で得た化合
物0.45gを含むTHF溶液5mlに0℃で適下した。添加完了
後、温度を室温に戻し2時間攪拌した。反応液は次に減
圧下1/5の容量に濃縮した。N塩酸で希釈後AcOEtで繰り
返し抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.52gの
メチル2−(3−(5−メチル−6−(N−スクシニイ
ミドオキシカルボニル)−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジニル)酢酸を得た。
実施例13 0.12gのN−(3,6−ビス−ジエチルアミノピリジン−
2−イル)ピペラジンを、0.2gのメチル2−(3−(5
−メチル−6(N−スクシニミドキシカルボニル)−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸を含む
DMFの2ml中に室温で攪拌しながら添加した。
2−イル)ピペラジンを、0.2gのメチル2−(3−(5
−メチル−6(N−スクシニミドキシカルボニル)−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸を含む
DMFの2ml中に室温で攪拌しながら添加した。
攪拌は1時間続け、次に反応液は水で希釈しAcOEtで
繰り返し希釈した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残
査を0.24gをシリカゲルカラム(8g;溶出液 ヘキサン/A
cOEt 80/20)により精製し0.21gのN−(3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−[(5−メ
チル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル−3−メトキシカルボニル−メチル−[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−6−イル)カルボニ
ル]ピペラジンを得た。
繰り返し希釈した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残
査を0.24gをシリカゲルカラム(8g;溶出液 ヘキサン/A
cOEt 80/20)により精製し0.21gのN−(3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−[(5−メ
チル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル−3−メトキシカルボニル−メチル−[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−6−イル)カルボニ
ル]ピペラジンを得た。
実施例14 0.25gのメチル2−(3−(5−メチル−6−(N−
スクシニイミドオキシカルボニル)−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,−7H]チ
アゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(methyl2−(3−
(5−methyl−6−(N−succinimido−oxycarbonyl)
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3
H,−7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)
を、NH2OH塩酸塩30mgとNaHCO3の50mgを含む3mlDMF溶液
に添加し18時間攪拌した。
スクシニイミドオキシカルボニル)−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,−7H]チ
アゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(methyl2−(3−
(5−methyl−6−(N−succinimido−oxycarbonyl)
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3
H,−7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)
を、NH2OH塩酸塩30mgとNaHCO3の50mgを含む3mlDMF溶液
に添加し18時間攪拌した。
H2Oで希釈後、反応液はAcOEtで繰り返し抽出した。有
機溶媒抽出物を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。溶媒を
蒸発後、残査の0.24gをシリカゲルカラム(7g、溶出液A
cOEt/ヘキサン50/50)で精製し、120mgのN−[(5−
メチル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル−3−メトキシカルボニルメチル−[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−6−イル)カルボニ
ル]ヒドロキシラミン(N−[(5−methyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl−3−methoxyca
rbonylmethyl−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin
−6−yl)carbonyl]hydroxylamin)を得た。
機溶媒抽出物を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。溶媒を
蒸発後、残査の0.24gをシリカゲルカラム(7g、溶出液A
cOEt/ヘキサン50/50)で精製し、120mgのN−[(5−
メチル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル−3−メトキシカルボニルメチル−[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−6−イル)カルボニ
ル]ヒドロキシラミン(N−[(5−methyl−7−(3
−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl−3−methoxyca
rbonylmethyl−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin
−6−yl)carbonyl]hydroxylamin)を得た。
実施例15 0.7gカルボジイミダゾールを含む5mlのTHF溶液を室温
で窒素気体下に2−(3−(5−メチル−6−メトキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)エタノール(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl)−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)eth
anol)1.7gを含む10mlのTHF溶液に滴下した。6時間攪
拌し、次に、1.16gのN−(3,6−ビス−ジエチルアミノ
ピリジン−2−イル)ピペラジンを含む8mlTHF溶液に滴
下した。反応液は18時間室温に保持し攪拌を続けた。次
に小容量に濃縮した。残査を水中に注ぎ、繰り返しAcOE
tで抽出した(3×10ml)。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発
後、2.9gの粗生成物を得た。シリカゲルカラム(80g、
溶出液ヘキサン/AcOEt8/2)で精製し、2.1gのN−(3,6
−ビス−ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−
(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキ
シカルボニル)ピペラジン(N−(3,6−bis−diethyla
mino−pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−met
hyl−6−methoxycarbonyl)−7−(3−nitropheny
l)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−
a]pyridinyl)ethoxycarbonyl)piperazine)を得
た。1 H NMR(200MHz)0.95(t,J=7.1Hz,6H),1.06(t,J=
7.1Hz,6H),1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.60(s,3H),2.96
(q,J=7.1,4H),3.5(m,12H),3.68(s,3H),4.12(m,
2H),4.20(d,J=18Hz,1H),4.30(m,2H),4.69(d,J=
18Hz,1H),5.20(s,1H),5.50(dd,J=10.4Hz,1H),6.0
5(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.41(dd,J=
7.8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=7Hz,1
H),8.05(s,1H). 実施例16 57.3mlのエチル4−クロロ−3−オクソ−ブタノエー
ト、53.65mlのシクロヘキシルアルデヒドおよび2.75ml
の酢酸、4.38mlのベンジルアミン混合液を24時間室温で
放置した。続いて150mlのエチル酢酸で希釈し100mlの水
で洗浄し、次に100mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し最後に飽和NaH2PO4溶液100mlで洗浄した。溶媒は蒸発
させ、108.43gの4−クロロ−3−オキソ−2−エトキ
シカルボニル−1−シクロヘキシル−ブト−1−エン
(4−chloro−3−oxo−2−ethoxycarbonyl−1−cyc
lohexyl−but−1−ene)を得た。
で窒素気体下に2−(3−(5−メチル−6−メトキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)エタノール(2−(3−(5−methyl−6−methox
ycarbonyl)−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)eth
anol)1.7gを含む10mlのTHF溶液に滴下した。6時間攪
拌し、次に、1.16gのN−(3,6−ビス−ジエチルアミノ
ピリジン−2−イル)ピペラジンを含む8mlTHF溶液に滴
下した。反応液は18時間室温に保持し攪拌を続けた。次
に小容量に濃縮した。残査を水中に注ぎ、繰り返しAcOE
tで抽出した(3×10ml)。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発
後、2.9gの粗生成物を得た。シリカゲルカラム(80g、
溶出液ヘキサン/AcOEt8/2)で精製し、2.1gのN−(3,6
−ビス−ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−
(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキ
シカルボニル)ピペラジン(N−(3,6−bis−diethyla
mino−pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−met
hyl−6−methoxycarbonyl)−7−(3−nitropheny
l)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−
a]pyridinyl)ethoxycarbonyl)piperazine)を得
た。1 H NMR(200MHz)0.95(t,J=7.1Hz,6H),1.06(t,J=
7.1Hz,6H),1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.60(s,3H),2.96
(q,J=7.1,4H),3.5(m,12H),3.68(s,3H),4.12(m,
2H),4.20(d,J=18Hz,1H),4.30(m,2H),4.69(d,J=
18Hz,1H),5.20(s,1H),5.50(dd,J=10.4Hz,1H),6.0
5(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.41(dd,J=
7.8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=7Hz,1
H),8.05(s,1H). 実施例16 57.3mlのエチル4−クロロ−3−オクソ−ブタノエー
ト、53.65mlのシクロヘキシルアルデヒドおよび2.75ml
の酢酸、4.38mlのベンジルアミン混合液を24時間室温で
放置した。続いて150mlのエチル酢酸で希釈し100mlの水
で洗浄し、次に100mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し最後に飽和NaH2PO4溶液100mlで洗浄した。溶媒は蒸発
させ、108.43gの4−クロロ−3−オキソ−2−エトキ
シカルボニル−1−シクロヘキシル−ブト−1−エン
(4−chloro−3−oxo−2−ethoxycarbonyl−1−cyc
lohexyl−but−1−ene)を得た。
実施例17 a)60gの4−クロロ−3−オキソ−2−エトキシカル
ボニル−1−シクロヘキシル−ブト−1−エン(4−ch
loro−3−oxo−2−ethoxycarbonyl−1−cyclohexyl
−but−1−ene)溶液とメチル3−アミノクロトン酸塩
26.7gを含むアセトニトリル500mlを60℃で3時間加熱
し、35℃に冷却し次にp−トルエンスルフォン酸をpH1
に達するまで添加した。攪拌を30分続けそしてアセトニ
トリルを蒸発させた。反応液は300mlのジエチルエーテ
ルと300mlの水で処理した。溶媒相を分離し、溶媒の蒸
発と結晶化後75.1gの(±)−2−クロロメチル−3−
エトキシ−カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−
(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン((±)−2−chloromethyl−3−ethoxy−carbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6−m
ethyl−1,4−dihydro−pyridine)(融点103〜105℃)
を得た。
ボニル−1−シクロヘキシル−ブト−1−エン(4−ch
loro−3−oxo−2−ethoxycarbonyl−1−cyclohexyl
−but−1−ene)溶液とメチル3−アミノクロトン酸塩
26.7gを含むアセトニトリル500mlを60℃で3時間加熱
し、35℃に冷却し次にp−トルエンスルフォン酸をpH1
に達するまで添加した。攪拌を30分続けそしてアセトニ
トリルを蒸発させた。反応液は300mlのジエチルエーテ
ルと300mlの水で処理した。溶媒相を分離し、溶媒の蒸
発と結晶化後75.1gの(±)−2−クロロメチル−3−
エトキシ−カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−
(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン((±)−2−chloromethyl−3−ethoxy−carbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6−m
ethyl−1,4−dihydro−pyridine)(融点103〜105℃)
を得た。
b)a)で得た6gの(±)−1,4−ジヒドロピリジン、
1.35gのチオ尿素および40mlのエタノールを2時間還流
加熱した。
1.35gのチオ尿素および40mlのエタノールを2時間還流
加熱した。
冷却後、(±)−[(3−エトキシカルボニル−5−
メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−6−1,
4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチ
オウロニウムクロライド((±)−[(3−ethoxycarb
onyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6
−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]
−isothiouronium chloride)(融点201〜203℃)の結
晶の沈殿を得、濾過して集め6.9gを得た。
メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−6−1,
4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチ
オウロニウムクロライド((±)−[(3−ethoxycarb
onyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6
−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]
−isothiouronium chloride)(融点201〜203℃)の結
晶の沈殿を得、濾過して集め6.9gを得た。
同一の方法に従って、メチル3−アミノ−クロトン酸
塩と適当の1置換4−クロロ−3−オキソ−エトキシカ
ルボニル−ブト−1−エンから得た2−クロロメチルジ
ヒドロピリジンとチオ尿素との反応によって下記の化合
物を得た: (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclopropyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]イソチオウロ
ニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbonyl−
5−methoxycarbonyl−4−(cyclobutyl)−6−methy
l−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−isothi
ouroniumu chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclopentyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cycloheptyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(3−メチル−スルフォンアミドフェニ
ル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イ
ル)−メチル]−イソチオウロニウム クロライド
((±)−[3−ethoxy−carbonyl−5−methoxycarbo
nyl−4−(3−methyl−sulphonamidophenyl)−6−m
ethyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−is
othiouronium chloride); 実施例18 3−アミノ−3−メチルアクリルニトリルあるいはア
リル3−アミノクロトン酸と1置換4−クロロ−3−オ
キソ−2−エトキシカルボニル−1−ブテンを調製する
ための工程を用いて調製した適当な2−クロロメチルジ
ヒドロピリジンをチオ尿素と反応することによって下記
の化合物を調製した: (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−
4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−
cyano−4−(cuclopropyl)−6−methyl−1,4−dihyd
ropyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlo
ride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム ク
ロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cyan
o−4−(cuclobutyl)−6−methyl−1,4−dihydropyr
idin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlorid
e); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclopentyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlori
de); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclohexyl)−6−methyl−1,4−dihydrop
yridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlorid
e); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cycloheptyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlori
de); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−
イソチオウロニウム クロライド((±)−[(3−et
hoxycarbonyl−5−cyano−4−(3−methyl sulphona
midophenyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2
−yl)−methyl]−isothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclopropyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロ
ニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl
−5−carboallyloxy−4−(cyclobutyl)−6−methy
l−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isothi
ouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclopentyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclohexyl)−6−met
hyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isot
hiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cycloheptyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−
メチル]−イソチオウロニウム クロライド((±)−
[(3−ethoxy−carbonyl−5−carboallyloxy−4−
(3−methylsulphonamidophenyl)−6−methyl−1,4
−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isothiouroni
um chloride); 実施例19 重炭酸カリウムの1.16gを(±)−[(3−エトキシ
カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘ
キシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−
イル)−メチル)−イソチオウロニウム クロライド
((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−methoxy−car
bonyl−4−(cyclohexyl)−6−methyl−1,4−dihydr
opyridin−2−yl)methyl]−isothiouronium chlorid
e)の5gを含むエチル酢酸100mlと水50mlからなる溶液に
室温下で添加し、30分間激しく攪拌を続けた。溶媒相を
分離し水相をエチル酢酸25mlで2回抽出した。有機溶媒
相はNaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。溶媒の除去後、3.6gの(±)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル)−イソチオ尿素((±)−[(3−
ethoxycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohe
xyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)me
thyl]−isothiourea)(融点141−143℃)をEt2Oから
結晶化して得た。
塩と適当の1置換4−クロロ−3−オキソ−エトキシカ
ルボニル−ブト−1−エンから得た2−クロロメチルジ
ヒドロピリジンとチオ尿素との反応によって下記の化合
物を得た: (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclopropyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]イソチオウロ
ニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbonyl−
5−methoxycarbonyl−4−(cyclobutyl)−6−methy
l−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−isothi
ouroniumu chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclopentyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオ
ウロニウム クロライド((±)−[3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cycloheptyl)−6−
methyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−i
sothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−メトキシカ
ルボニル−4−(3−メチル−スルフォンアミドフェニ
ル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イ
ル)−メチル]−イソチオウロニウム クロライド
((±)−[3−ethoxy−carbonyl−5−methoxycarbo
nyl−4−(3−methyl−sulphonamidophenyl)−6−m
ethyl−1,4−dihidropyridin−2−yl)−methyl]−is
othiouronium chloride); 実施例18 3−アミノ−3−メチルアクリルニトリルあるいはア
リル3−アミノクロトン酸と1置換4−クロロ−3−オ
キソ−2−エトキシカルボニル−1−ブテンを調製する
ための工程を用いて調製した適当な2−クロロメチルジ
ヒドロピリジンをチオ尿素と反応することによって下記
の化合物を調製した: (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−
4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−
cyano−4−(cuclopropyl)−6−methyl−1,4−dihyd
ropyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlo
ride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム ク
ロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cyan
o−4−(cuclobutyl)−6−methyl−1,4−dihydropyr
idin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlorid
e); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclopentyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlori
de); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclohexyl)−6−methyl−1,4−dihydrop
yridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlorid
e); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cycloheptyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)−methyl]−isothiouronium chlori
de); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−4
−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−
イソチオウロニウム クロライド((±)−[(3−et
hoxycarbonyl−5−cyano−4−(3−methyl sulphona
midophenyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2
−yl)−methyl]−isothiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclopropyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロブチル)−6−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロ
ニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl
−5−carboallyloxy−4−(cyclobutyl)−6−methy
l−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isothi
ouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロペンチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclopentyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロヘキシル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cyclohexyl)−6−met
hyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isot
hiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(シクロヘプチル)−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウ
ロニウム クロライド((±)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−carboallyloxy−4−(cycloheptyl)−6−me
thyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−iso
thiouronium chloride); (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−カルボアリ
ロキシ−4−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−
メチル]−イソチオウロニウム クロライド((±)−
[(3−ethoxy−carbonyl−5−carboallyloxy−4−
(3−methylsulphonamidophenyl)−6−methyl−1,4
−dihydropyridin−2−yl)−methyl]−isothiouroni
um chloride); 実施例19 重炭酸カリウムの1.16gを(±)−[(3−エトキシ
カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘ
キシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−
イル)−メチル)−イソチオウロニウム クロライド
((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−methoxy−car
bonyl−4−(cyclohexyl)−6−methyl−1,4−dihydr
opyridin−2−yl)methyl]−isothiouronium chlorid
e)の5gを含むエチル酢酸100mlと水50mlからなる溶液に
室温下で添加し、30分間激しく攪拌を続けた。溶媒相を
分離し水相をエチル酢酸25mlで2回抽出した。有機溶媒
相はNaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。溶媒の除去後、3.6gの(±)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル)−イソチオ尿素((±)−[(3−
ethoxycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohe
xyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)me
thyl]−isothiourea)(融点141−143℃)をEt2Oから
結晶化して得た。
こうして得たイソチオ尿素3.6gを、3.43gのO,O'−ジ
ベンジル−D−タータリックアジドを含む500mlのアセ
トニトリル中で1時間還流で加熱した。反応液は一昼夜
室温で放置した。:1.86gのビス(+)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル]−イソチオウロニオ−O,O'−ジベン
ゾイル−D−タータレート(bis(+)−[(3−ethox
ycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)
−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methy
l]−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−D−tartrate
(融点158−159℃)を得た。もし結晶母溶液を室温で一
昼夜放置した場合、1.92gの(−)−[(3−エトキシ
カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘ
キシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−
イル)−メチル]−イソチオウロニオ−O,O'−ジベンゾ
イル−D−タータレート(bis(+)−[(3−ethoxyc
arbonyl−5−methoxy−carbonyl−4−(cyclohexyl)
−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methy
l]−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−D−tartrate
(融点174−177℃)が結晶化する。
ベンジル−D−タータリックアジドを含む500mlのアセ
トニトリル中で1時間還流で加熱した。反応液は一昼夜
室温で放置した。:1.86gのビス(+)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル]−イソチオウロニオ−O,O'−ジベン
ゾイル−D−タータレート(bis(+)−[(3−ethox
ycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)
−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methy
l]−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−D−tartrate
(融点158−159℃)を得た。もし結晶母溶液を室温で一
昼夜放置した場合、1.92gの(−)−[(3−エトキシ
カルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘ
キシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−
イル)−メチル]−イソチオウロニオ−O,O'−ジベンゾ
イル−D−タータレート(bis(+)−[(3−ethoxyc
arbonyl−5−methoxy−carbonyl−4−(cyclohexyl)
−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methy
l]−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−D−tartrate
(融点174−177℃)が結晶化する。
フリー塩基としてキラルイソチオ尿素をこの調製法の
最初に述べたのと同じ方法で重炭酸ナトリウム溶液と処
理することによってイソチオウロニウムのキラル塩から
得た。この方法で(+)−[(3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メ
チル]−イソチオ尿素((+)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6−m
ethyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methyl]−isot
hiourea)[α]D=+65゜と(−)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル]−イソチオ尿素((−)−[(3−
ethoxycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohe
xyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)me
thyl]−isothiourea)[α]D=+62゜を得た。
最初に述べたのと同じ方法で重炭酸ナトリウム溶液と処
理することによってイソチオウロニウムのキラル塩から
得た。この方法で(+)−[(3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メ
チル]−イソチオ尿素((+)−[(3−ethoxycarbon
yl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−6−m
ethyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methyl]−isot
hiourea)[α]D=+65゜と(−)−[(3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(シクロ
ヘキシル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−2
−イル)−メチル]−イソチオ尿素((−)−[(3−
ethoxycarbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohe
xyl)−6−methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)me
thyl]−isothiourea)[α]D=+62゜を得た。
実施例20 (±)−[(3−エトキシカルボニル−5−シアノ−
4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclopropyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)methyl]−isothiouronium chlorid
e)200mg、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸の30mg
そしてN−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−
イル)−N'−プロパルギロイル ピペラジンの160mgを
含む2mlベンゼン溶液中に35%NaOH溶液0.14mlを窒素気
体下で攪拌しながら添加した。反応液は真空下で濃縮さ
れ、水で希釈されエチル酢酸の3mlで2回繰り返して抽
出された。有機溶媒抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残査はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した(9g、溶出液
ヘキサン/エチル酢酸 8/2)250mgのN−(3,6−ビス
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−[2−(5
−メチル−8−エトキシカルボニル−7−シクロプロピ
ル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ−[3,4−a]ピリ
ジン−3−イル]ピペラジンを得た。
4−(シクロプロピル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−2−イル)−メチル]−イソチオウロニウム
クロライド((±)−[(3−ethoxycarbonyl−5−cy
ano−4−(cyclopropyl)−6−methyl−1,4−dihydro
pyridin−2−yl)methyl]−isothiouronium chlorid
e)200mg、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸の30mg
そしてN−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−
イル)−N'−プロパルギロイル ピペラジンの160mgを
含む2mlベンゼン溶液中に35%NaOH溶液0.14mlを窒素気
体下で攪拌しながら添加した。反応液は真空下で濃縮さ
れ、水で希釈されエチル酢酸の3mlで2回繰り返して抽
出された。有機溶媒抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残査はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した(9g、溶出液
ヘキサン/エチル酢酸 8/2)250mgのN−(3,6−ビス
ジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'−[2−(5
−メチル−8−エトキシカルボニル−7−シクロプロピ
ル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ−[3,4−a]ピリ
ジン−3−イル]ピペラジンを得た。
同様の方法で適当なイソチオウロニウム塩とプロパル
ギルアミドを反応することによって下記生成物が調製さ
れた: N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロプロピル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclopropyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロブチル−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxy−c
arbonyl−7−cyclobutyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclopentyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cycloheptyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジン−3−イル)アセチル]ピペラジン(N−(3,6
−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−[2−(5
−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−methylsul
phonamidophenyl)−8−ethoxy−carbonyl)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロブチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clobutyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clopentyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pi
ridin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clohexyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine; N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
cloheptyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pi
ridin−3−yl)acetyl]piperazine; N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−シ
アノ)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イ
ル)アセチル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylami
nopyridin−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−e
thoxycarbonyl−7−(3−methylsulphoamidephenyl)
−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3
−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロブチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclopropyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロプロピル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclobutyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclopentyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cycloheptyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)ア
セチル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyri
din−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxyc
arbonyl−7−(3−methylsulphonamidophenyl)−6
−carboallyloxy)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−chlor
ophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−シクロヘキシル)−8−エト
キシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−
yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−met
hyl1−6−alloxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−etho
xycarbonyl)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1、3、
5−トリアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−アリロキシカルボニル−7−(3−クロロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)
−N'−(2−(3−(5−methyl1−6−alloxycarbony
l−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1、3、
5−トリアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−アリロキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)
−N'−(2−(3−(5−methyl1−6−alloxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−アリロキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8
−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−cyclo
hexyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−y
l)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−chlor
ophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyri
din−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−a
llyloxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8−eth
oxycarbonyl); N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); 実施例21 a)10gの(±)−[(3−エトキシカルボニル−5−
メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]
−イソチオウロニウムクロライド((±)−[(3−et
hoxycarbonyl−5−cyano−4−(cyclopropyl)−6−
methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methyl]−iso
thiouronium chloride)を1.8mlのメチルプロピオレー
トと3.6mlの35%NaOHを含む200mlのメタノールに溶解し
た。20分後、溶液を減圧室温下で濃縮し、半分の容量に
した。こうして9.8gの3−[(3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−
6−メチル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル]−
メチルチオメチルアクリレート(3−[(3−ethoxyca
rbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−
6−methyl)−1,4−dihydropyridin−2−yl]−methy
lthiomethyl acrylate)(融点188−190℃)を得た。
ギルアミドを反応することによって下記生成物が調製さ
れた: N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロプロピル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclopropyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロブチル−8−エトキシカルボニル)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxy−c
arbonyl−7−cyclobutyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclopentyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−8−エトキシカルボニル)−[3
H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセ
チル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridi
n−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−6−methoxyca
rbonyl−7−cycloheptyl−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]
piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピ
リジン−3−イル)アセチル]ピペラジン(N−(3,6
−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−[2−(5
−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−methylsul
phonamidophenyl)−8−ethoxy−carbonyl)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロブチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clobutyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clopentyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pi
ridin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
clohexyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine; N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−6−シアノ)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジ
ン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−
N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarbonyl−7−cy
cloheptyl−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pi
ridin−3−yl)acetyl]piperazine; N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−シ
アノ)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イ
ル)アセチル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylami
nopyridin−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−e
thoxycarbonyl−7−(3−methylsulphoamidephenyl)
−6−cyano[3H,7H]thiazolo[3,4−a]piridin−3
−yl)acetyl]piperazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロブチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclopropyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロプロピル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclobutyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロペンチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclopentyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘキシル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−シクロヘプチル−6−カルボアリロキシ)−[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)アセチ
ル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyridin
−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxycarb
onyl−7−cycloheptyl−6−carboallyloxy)−[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]piridin−3−yl)acetyl]pip
erazine); N−(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)
−N'−[2−(5−メチル−8−エトキシカルボニル−
7−(3−メチルスルフォンアミドフェニル)−6−
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジン−3−イル)ア
セチル]ピペラジン(N−(3,6−bisdiethylaminopyri
din−2−yl)−N'−[2−(5−methyl−8−ethoxyc
arbonyl−7−(3−methylsulphonamidophenyl)−6
−carboallyloxy)−[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pir
idin−3−yl)acetyl]piperazine); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−chlor
ophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−シクロヘキシル)−8−エト
キシカルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−
yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−met
hyl1−6−alloxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−etho
xycarbonyl)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1、3、
5−トリアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−アリロキシカルボニル−7−(3−クロロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)
−N'−(2−(3−(5−methyl1−6−alloxycarbony
l−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1、3、
5−トリアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−
メチル−6−アリロキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)
−N'−(2−(3−(5−methyl1−6−alloxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−アリロキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8
−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin
−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−cyclo
hexyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−y
l)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl1−6−alloxycarbonyl−7−(3−chlor
ophenyl)−8−ethoxycarbonyl)); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyri
din−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−a
llyloxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8−eth
oxycarbonyl); N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)); 実施例21 a)10gの(±)−[(3−エトキシカルボニル−5−
メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−メチル]
−イソチオウロニウムクロライド((±)−[(3−et
hoxycarbonyl−5−cyano−4−(cyclopropyl)−6−
methyl−1,4−dihydropyridin−2−yl)methyl]−iso
thiouronium chloride)を1.8mlのメチルプロピオレー
トと3.6mlの35%NaOHを含む200mlのメタノールに溶解し
た。20分後、溶液を減圧室温下で濃縮し、半分の容量に
した。こうして9.8gの3−[(3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−4−(シクロヘキシル)−
6−メチル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル]−
メチルチオメチルアクリレート(3−[(3−ethoxyca
rbonyl−5−methoxycarbonyl−4−(cyclohexyl)−
6−methyl)−1,4−dihydropyridin−2−yl]−methy
lthiomethyl acrylate)(融点188−190℃)を得た。
b)DBUの1.83mlをa)で得られた化合物5gを含む溶液
中に滴下した。24時間後反応は完了し、結晶生成物の形
成が見られ濾過によって分離した。
中に滴下した。24時間後反応は完了し、結晶生成物の形
成が見られ濾過によって分離した。
4.9gのメチル2−[(3−(5−メチル−6−メトキ
シカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)ア
セテート(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)を得た。
シカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)ア
セテート(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetate)を得た。
実施例22 a)1.5gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカル
ボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エタノール(2−3(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethanol)、
6.28mlの1.8M HN3ベンゼン溶液および1.64gのトリフェ
ニルフォスフィンをベンゼン8mlに溶解した。0℃に冷
却後2mlベンゼン中の0.94mlジエチルアザジカルボキシ
レート溶液を反応液に添加し窒素気体下で室温攪拌を1
時間保持した。次に1NNaOHを塩基性pHとなるまで添加し
た;有機溶媒相を分離し、水で洗浄後(3×15ml)硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発し、3.2gの
粗反応生成物をシリカゲルカラム(90gシリカ;溶出液
クロロフォルム)により精製し910mgのメチル2−(3
−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチルアジド(me
thyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]
thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylazide)(融点15
5−157℃)を得た。
ボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エタノール(2−3(5−methyl−6−methoxycarbony
l−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethanol)、
6.28mlの1.8M HN3ベンゼン溶液および1.64gのトリフェ
ニルフォスフィンをベンゼン8mlに溶解した。0℃に冷
却後2mlベンゼン中の0.94mlジエチルアザジカルボキシ
レート溶液を反応液に添加し窒素気体下で室温攪拌を1
時間保持した。次に1NNaOHを塩基性pHとなるまで添加し
た;有機溶媒相を分離し、水で洗浄後(3×15ml)硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発し、3.2gの
粗反応生成物をシリカゲルカラム(90gシリカ;溶出液
クロロフォルム)により精製し910mgのメチル2−(3
−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−
ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチルアジド(me
thyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]
thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylazide)(融点15
5−157℃)を得た。
b)0.9gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカル
ボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エチルアジド(2−3(5−methyl−6−methoxycarbo
nyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylazid
e)と0.4mlのトリエチルフォスファイトを9mlのベンゼ
ンに溶解した。室温で攪拌しながら24時間後、反応液は
ガス状塩酸で飽和した。48時間後、900mgの2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチラミン塩酸(met
hyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]
thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylamine hydrochlo
ride)(融点118−121℃)を濾過後に得た。
ボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エチルアジド(2−3(5−methyl−6−methoxycarbo
nyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)
[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylazid
e)と0.4mlのトリエチルフォスファイトを9mlのベンゼ
ンに溶解した。室温で攪拌しながら24時間後、反応液は
ガス状塩酸で飽和した。48時間後、900mgの2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチラミン塩酸(met
hyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−
(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]
thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylamine hydrochlo
ride)(融点118−121℃)を濾過後に得た。
c)b)で得た化合物の0.9gを10mlのエチル酢酸中に分
散した。10mlの飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた分
散液を20分間攪拌した、次に有機溶媒相を分離し硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.8gの
2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチラミン
(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylamine)を得
た。
散した。10mlの飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた分
散液を20分間攪拌した、次に有機溶媒相を分離し硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.8gの
2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エチラミン
(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylamine)を得
た。
実施例23 0.3gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エ
チラミン(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylami
ne)を3mlのTHFに溶解した;132mgのチオカルボニルジイ
ミダゾールを前記溶液に添加した。室温で2時間攪拌
し、次に220mgのN−(3,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジンを3mlのTHFに溶解した溶液を
滴下した。さらに3時間後、反応液に水を添加し次にエ
チル酢酸で抽出(3×3ml)した。有機溶媒相を分離し
水で洗浄し(3×5ml)硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒は減圧下で蒸発させ170mgの粗精製物を得た。続い
てシリカゲルカラムで精製することによって(5gシリ
カ;溶出液ヘキサン/酢酸エチル80/25)120mgのN−
(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'
−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−エチ
ルアミノチオカルボニル)ピペラジン)(N−(3,6−b
isdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)ethylaminothiocarbonyl)pipe
razine)(融点110−130℃)を得た。
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エ
チラミン(methyl2−3(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethylami
ne)を3mlのTHFに溶解した;132mgのチオカルボニルジイ
ミダゾールを前記溶液に添加した。室温で2時間攪拌
し、次に220mgのN−(3,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジンを3mlのTHFに溶解した溶液を
滴下した。さらに3時間後、反応液に水を添加し次にエ
チル酢酸で抽出(3×3ml)した。有機溶媒相を分離し
水で洗浄し(3×5ml)硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒は減圧下で蒸発させ170mgの粗精製物を得た。続い
てシリカゲルカラムで精製することによって(5gシリ
カ;溶出液ヘキサン/酢酸エチル80/25)120mgのN−
(3,6−ビスジエチルアミノピリジン−2−イル)−N'
−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−エチ
ルアミノチオカルボニル)ピペラジン)(N−(3,6−b
isdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)ethylaminothiocarbonyl)pipe
razine)(融点110−130℃)を得た。
実施例24 a)1gの2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボ
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢
酸(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetic acid)を1
0mlの無水THFに溶解した。カルボニルジイミダゾール38
0mgを添加した。室温で攪拌しながら窒素雰囲気下1時
間後、283mgのジメチルアミノピリジンと340mgのメルド
ルム酸を添加した。混合液は60℃2時間加熱し、次に濃
縮した。0.1N HClの20mlを添加した。混合液はAcOEtで
抽出(3×10ml)した。有機溶媒相を分離し、0.1NNaOH
(3×10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、970mgの粗生成物を得、アセ
トニトリルで再結晶した。濾過後、900mgのエノレート
が得られた(融点190−193℃)。
ニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカル
ボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢
酸(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)acetic acid)を1
0mlの無水THFに溶解した。カルボニルジイミダゾール38
0mgを添加した。室温で攪拌しながら窒素雰囲気下1時
間後、283mgのジメチルアミノピリジンと340mgのメルド
ルム酸を添加した。混合液は60℃2時間加熱し、次に濃
縮した。0.1N HClの20mlを添加した。混合液はAcOEtで
抽出(3×10ml)した。有機溶媒相を分離し、0.1NNaOH
(3×10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、970mgの粗生成物を得、アセ
トニトリルで再結晶した。濾過後、900mgのエノレート
が得られた(融点190−193℃)。
b)900mgのa)で得られた生成物を酢酸エチル10mlに
懸濁した。
懸濁した。
0.1NHClの10mlを添加し20分攪拌した;次に有機溶媒
相が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減
圧下で蒸発させ850mgの1−(2,,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)−2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−2−イル)−エタン−
1−オン)(1−(2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−
dioxan−5−yl)−2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin−2−y
l)ethan−1−one)を得た。
相が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減
圧下で蒸発させ850mgの1−(2,,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)−2−(3−
(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニ
トロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]
チアゾロ[3,4−a]ピリジン−2−イル)−エタン−
1−オン)(1−(2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−
dioxan−5−yl)−2−(3−(5−methyl−6−meth
oxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxyca
rbonyl)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridin−2−y
l)ethan−1−one)を得た。
実施例25 630mgの1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−
ジオキサン−5−イル)−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン−2−イル)−エタン−1−オン(1−
(2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−dioxan−5−yl)
−2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridin−2−yl)ethan−1−
one)と200mgのp−トルエンスルフォン酸を10mlエタノ
ールに溶解した;4時間攪拌し次に反応液を濃縮し、10ml
の飽和NaHCO3を添加した。混合液はAcOEtで抽出した
(3×10ml)、有機溶媒相を分離し水で洗浄(3×10m
l)そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下
で蒸発させ550mgの粗生成物を得た。シリカゲルカラム
で精製(シリカ15g;溶出液メチレンクロライド酢酸95/
5)後540mgのメチル4−(3−(5−メチル−6−メト
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリ
ジニル)−3−オキソブタノエート(methyl4−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−3−oxobutanoate)を得た; 1H NMR(200MHz)1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.60(s,3
H),3.3(d,J=7Hz,2H),3.55(m,2H),3.70(s,3H),
3.77(s,3H),4.18(m,2H),δ4.25(d,J=18Hz,1H),
4.62(d,J=18Hz,1H),5.20(s,1H),5.80(t,J=7Hz,1
H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),8.00
(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H). 実施例26 500gの1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−
ジオキサン−5−イル)−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン−2−イル)−エタン−1−オンを10mlの
アセトニトリルに溶解し、2−アミノピリジン200mgと
p−トルエンスルフォン酸160mgを添加した。反応液を
1時間還流加熱をし濃縮した。10mlの0.1NHClを添加
し、反応液はAcOEtで抽出した(3×10ml)。そして有
機溶媒相を飽和NaHCO3で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、粗生成物の450m
gを得た。シリカゲルカラム上で精製(シリカ15g;溶出
液ヘキサン/エチル酢酸1/1)し、400mgのN−[4−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−3−オキ
ソブタノイル]−2−アミノピリジン(N−[4−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−3−oxobutanoyl]−2−ami
nopyridine)を得た。
ジオキサン−5−イル)−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン−2−イル)−エタン−1−オン(1−
(2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−dioxan−5−yl)
−2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7
H]thiazolo[3,4−a]pyridin−2−yl)ethan−1−
one)と200mgのp−トルエンスルフォン酸を10mlエタノ
ールに溶解した;4時間攪拌し次に反応液を濃縮し、10ml
の飽和NaHCO3を添加した。混合液はAcOEtで抽出した
(3×10ml)、有機溶媒相を分離し水で洗浄(3×10m
l)そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下
で蒸発させ550mgの粗生成物を得た。シリカゲルカラム
で精製(シリカ15g;溶出液メチレンクロライド酢酸95/
5)後540mgのメチル4−(3−(5−メチル−6−メト
キシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エ
トキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリ
ジニル)−3−オキソブタノエート(methyl4−(3−
(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nitro
phenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−3−oxobutanoate)を得た; 1H NMR(200MHz)1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.60(s,3
H),3.3(d,J=7Hz,2H),3.55(m,2H),3.70(s,3H),
3.77(s,3H),4.18(m,2H),δ4.25(d,J=18Hz,1H),
4.62(d,J=18Hz,1H),5.20(s,1H),5.80(t,J=7Hz,1
H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),8.00
(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H). 実施例26 500gの1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−
ジオキサン−5−イル)−2−(3−(5−メチル−6
−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−
8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−
a]ピリジン−2−イル)−エタン−1−オンを10mlの
アセトニトリルに溶解し、2−アミノピリジン200mgと
p−トルエンスルフォン酸160mgを添加した。反応液を
1時間還流加熱をし濃縮した。10mlの0.1NHClを添加
し、反応液はAcOEtで抽出した(3×10ml)。そして有
機溶媒相を飽和NaHCO3で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、粗生成物の450m
gを得た。シリカゲルカラム上で精製(シリカ15g;溶出
液ヘキサン/エチル酢酸1/1)し、400mgのN−[4−
(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)−3−オキ
ソブタノイル]−2−アミノピリジン(N−[4−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−3−oxobutanoyl]−2−ami
nopyridine)を得た。
1H NMR(200MHz)δ1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.60(s,3
H),3.34(d,J=7Hz,2H),3.67(s,5H),4.15(m,2H),
4.25(d,J=18Hz,1H),4.62(d,J=18Hz,1H),5.20(s,
1H),5.80(t,J=7Hz,1H),7.09(dd,J=5.7Hz,1H),7.
42(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=5
Hz,1H),800(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),8.18(m,1
H),8.18(m,1H),8.30(m,1H),9.22(br s,1H). 実施例27 N−ヒドロキシスクシニイミド(172mg)とアンチ−
2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(an
ti−2−(3−(5−methyl−6−methoxyvcarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]−pyridinyl)−acetic aci
d)300mgを含むテトラヒドロフラン(THF、5ml)溶液を
0℃に冷却し、そして4−モルフォリノエチルイソニト
リル(0.13ml)を攪拌下で添加した。反応液は室温に30
分保持し過剰のN−HCl中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有
機溶媒抽出物を蒸発乾固させ、アンチ−2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7H]チ
アゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸の粗N−ヒドロキ
シスクシニイミドエステル0.7mMを得た。後者はDMF5ml
に溶解し194mgのN−(2,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジンに添加した。混合液は室温で
1時間保持し、水で充分に希釈しAcOEtで抽出した。有
機溶媒相について通常の工程とシリカゲルカラム(シリ
カ15g;溶出液ヘキサン/酢酸エチル1/1)による残査の
精製後360mgのアンチ−N−(2,6−ビスジエチルアミノ
ピリジン−2−イル)−N'−2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4
−a]ピリジニル)−アセチル)−ピペラジン(anti−
N−(2,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxyvcarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]−pyridinyl)−acetyl)−pi
perazine)を得た;1 H NMR(200MHz)δ0.93(t,J=7.1Hz,6H),1.08(t,J
=7.1Hz,6H),1.20(t,J=6.5Hz,3H),2.57(s,3H),2.
8(dd,J=15.2Hz,1H),2.96(q,J=7.1,4H),3.02(dd,
J=11.15Hz,1H),3.4−3.8(m,12H),3.60(s,3H),4.1
5(m,2H),4.17(d,J=18Hz,1H),4.66(d,J=18Hz,1
H),5.08(s,1H),5.33(dd,J=11.2Hz,1H),6.07(d,J
=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.45(dd、J=7.8H
z,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=7Hz,1H),8.1
2(s,1H). 実施例28 実施例12(a)の方法に従って、下記((6−カルボ
キシ−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]−ピリジニル)ア
セチル)ピペラジン類が得られた: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−(3−
chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−(3−
nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル)(N−(2,6
−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−7−cyclohexyl−8−et
hoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5
−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5
−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)(N
−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cycl
ohexyl−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6
−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)−8−
ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6
−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)−8−e
thoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(di
ethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l); 実施例29 N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジ
ン−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−
カルボキシ−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)アセチル)ピペラジン300mgとTHF3mlの混合溶液に
不活性ガス気体下室温で攪拌しながらカルボジイミダゾ
ール(75mg)を添加した。3時間後、反応液に0.26mlの
2−(N−ピロリジン)エチラミンを溶解したTHF1ml溶
液を滴下し、5時間攪拌を続けた。次に20mlの水で希釈
しAcOEtで繰り返し抽出した。
H),3.34(d,J=7Hz,2H),3.67(s,5H),4.15(m,2H),
4.25(d,J=18Hz,1H),4.62(d,J=18Hz,1H),5.20(s,
1H),5.80(t,J=7Hz,1H),7.09(dd,J=5.7Hz,1H),7.
42(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=5
Hz,1H),800(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),8.18(m,1
H),8.18(m,1H),8.30(m,1H),9.22(br s,1H). 実施例27 N−ヒドロキシスクシニイミド(172mg)とアンチ−
2−(3−(5−メチル−6−メトキシカルボニル−7
−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸(an
ti−2−(3−(5−methyl−6−methoxyvcarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3
H,7H]thiazolo[3,4−a]−pyridinyl)−acetic aci
d)300mgを含むテトラヒドロフラン(THF、5ml)溶液を
0℃に冷却し、そして4−モルフォリノエチルイソニト
リル(0.13ml)を攪拌下で添加した。反応液は室温に30
分保持し過剰のN−HCl中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有
機溶媒抽出物を蒸発乾固させ、アンチ−2−(3−(5
−メチル−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロ
フェニル)−8−エトキシカルボニル)−[3H,7H]チ
アゾロ[3,4−a]ピリジニル)酢酸の粗N−ヒドロキ
シスクシニイミドエステル0.7mMを得た。後者はDMF5ml
に溶解し194mgのN−(2,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−2−イル)ピペラジンに添加した。混合液は室温で
1時間保持し、水で充分に希釈しAcOEtで抽出した。有
機溶媒相について通常の工程とシリカゲルカラム(シリ
カ15g;溶出液ヘキサン/酢酸エチル1/1)による残査の
精製後360mgのアンチ−N−(2,6−ビスジエチルアミノ
ピリジン−2−イル)−N'−2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)−[3H,7H]チアゾロ[3,4
−a]ピリジニル)−アセチル)−ピペラジン(anti−
N−(2,6−bisdiethylaminopyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxyvcarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)−[3H,
7H]thiazolo[3,4−a]−pyridinyl)−acetyl)−pi
perazine)を得た;1 H NMR(200MHz)δ0.93(t,J=7.1Hz,6H),1.08(t,J
=7.1Hz,6H),1.20(t,J=6.5Hz,3H),2.57(s,3H),2.
8(dd,J=15.2Hz,1H),2.96(q,J=7.1,4H),3.02(dd,
J=11.15Hz,1H),3.4−3.8(m,12H),3.60(s,3H),4.1
5(m,2H),4.17(d,J=18Hz,1H),4.66(d,J=18Hz,1
H),5.08(s,1H),5.33(dd,J=11.2Hz,1H),6.07(d,J
=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.45(dd、J=7.8H
z,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=7Hz,1H),8.1
2(s,1H). 実施例28 実施例12(a)の方法に従って、下記((6−カルボ
キシ−[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]−ピリジニル)ア
セチル)ピペラジン類が得られた: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−(3−
chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル)
(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−
4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−(3−
nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル)(N−(2,6
−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−7−cyclohexyl−8−et
hoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5
−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5
−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)(N
−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cycl
ohexyl−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6
−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)−8−
ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6
−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)−8−e
thoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル)(N−(3,6−bis(di
ethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l); 実施例29 N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジ
ン−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−
カルボキシ−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)アセチル)ピペラジン300mgとTHF3mlの混合溶液に
不活性ガス気体下室温で攪拌しながらカルボジイミダゾ
ール(75mg)を添加した。3時間後、反応液に0.26mlの
2−(N−ピロリジン)エチラミンを溶解したTHF1ml溶
液を滴下し、5時間攪拌を続けた。次に20mlの水で希釈
しAcOEtで繰り返し抽出した。
有機溶媒抽出物を水で洗浄し(3×10ml)、硫酸ナト
リウムで乾燥させ溶媒は減圧下で蒸発し、0.5gの残査を
得た。そしてシリカゲルカラムで(13g;溶出液AcOEt95/
トリエチラミン5)で精製し0.3gのN−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'
−(2−(3−(5−メチル−6−(2−(N−ピロリ
ジン)エチルアミノカルボニル)−7−(3−クロロフ
ェニル)−8−エトキシカルボニル[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)−アセチル)ピペラジン(N
−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N
−pyrrolidin)ethylaminocarbonyl)−7−(3−chlo
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−acetyl)piperazine)を得
た。
リウムで乾燥させ溶媒は減圧下で蒸発し、0.5gの残査を
得た。そしてシリカゲルカラムで(13g;溶出液AcOEt95/
トリエチラミン5)で精製し0.3gのN−(2,6−ビス
(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N'
−(2−(3−(5−メチル−6−(2−(N−ピロリ
ジン)エチルアミノカルボニル)−7−(3−クロロフ
ェニル)−8−エトキシカルボニル[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)−アセチル)ピペラジン(N
−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N
−pyrrolidin)ethylaminocarbonyl)−7−(3−chlo
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thiazolo
[3,4−a]pyridinyl)−acetyl)piperazine)を得
た。
同様に下記6−(2−(N−ピロリジン)エチルアミ
ノカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)アセチル)ピペラジンを調製した: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N
−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N
−pyrrolidin)ethylaminocarbonyl)−7−(3−chlo
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル(N−(2,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N−pyrrolid
in)ethylaminocarbonyl)−7−cyclohexyl−8−etho
xycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−t
riazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−t
riazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル(N−
(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−
2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cycloh
exyl−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−b
is(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)−8−
ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−b
is(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)−8−e
thoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−bis(diet
hylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl); 実施例30 実施例8aと15の方法と同様にして、下記(([3H,7
H]チアゾロ[3H,4−a]ピリジニル)−エトキシカル
ボニル)ピペラジン類が得られた: (7R)−N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピ
リミジン−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)((7R)−N−(2,6
−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)、サ
ルフェート、融点122−126℃; (7R)−N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)塩酸((7R)−N−(3,6−bis
(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)(融点110−115℃)
[α]D=+29.2゜(c=DMF中で0.2%); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)((7R)−N−(2,6−bis(pyrr
olidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridi
n−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−met
hoxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxy
carbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシ
カルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)
pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−6−methoxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxyc
arbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−
エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−cyclohexy
l−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3−ni
trophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl−8−e
thoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−nitrophenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3−ch
lorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8
−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−chlorophenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1
−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−m
ethyl−6−allyloxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−e
thoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボ
ニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−ally
loxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−シクロヘキシル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2
−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−cy
clohexyl−8−ethoxycarbonyl)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−フェニル−8−エトキシカルボ
ニル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)py
rimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−phenyl−8−ethoxycarbon
yl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−フェニル−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−
2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−allylo
xycarbonyl−7−phenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−フェニル−8−エトキシ
カルボニル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−
yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−phenyl−8
−ethoxycarbonyl)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(2、3−ジクロロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(py
rrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(2,3
−dichlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamin
o)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−6−methoxycarbonyl−7−(2,3−dichlorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl
−7−(2,3−dichlorophenyl−8−ethoxycarbony
l))))。
ノカルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニ
ル)アセチル)ピペラジンを調製した: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N
−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N
−pyrrolidin)ethylaminocarbonyl)−7−(3−chlo
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル(N−(2,6−b
is(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−(2−(N−pyrrolid
in)ethylaminocarbonyl)−7−cyclohexyl−8−etho
xycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−t
riazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−t
riazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル(N−
(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−
2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cycloh
exyl−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−b
is(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)−8−
ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−b
is(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)−8−e
thoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル(N−(3,6−bis(diet
hylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5
−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl); 実施例30 実施例8aと15の方法と同様にして、下記(([3H,7
H]チアゾロ[3H,4−a]ピリジニル)−エトキシカル
ボニル)ピペラジン類が得られた: (7R)−N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピ
リミジン−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)((7R)−N−(2,6
−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'
−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−
7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl)、サ
ルフェート、融点122−126℃; (7R)−N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン
−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)塩酸((7R)−N−(3,6−bis
(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3−nit
rophenyl)−8−ethoxycarbonyl)(融点110−115℃)
[α]D=+29.2゜(c=DMF中で0.2%); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−
エトキシカルボニル)((7R)−N−(2,6−bis(pyrr
olidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(3
−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシ
カルボニル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridi
n−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−met
hoxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxy
carbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(py
rrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbonyl); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシ
カルボニル)(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)
pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−6−methoxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxyc
arbonyl); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニ
ル)(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarb
onyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル
−6−メトキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−
エトキシカルボニル)(N−(4,6−bis(pyrrolidin−
1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−cyclohexy
l−8−ethoxycarbonyl)); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3−ni
trophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−(3−nitrophenyl−8−e
thoxycarbonyl); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−(3−ニトロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−nitrophenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3−ch
lorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)
pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−(3−chlorophenyl)−8
−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl
−7−(3−chlorophenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−ア
リロキシカルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキ
シカルボニル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1
−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−m
ethyl−6−allyloxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−e
thoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシ
カルボニル−7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボ
ニル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin
−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−ally
loxycarbonyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−アリロキシカルボニル−7−シクロヘキシル)−8
−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis(pyrrol
idin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2
−(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−cy
clohexyl−8−ethoxycarbonyl)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−フェニル−8−エトキシカルボ
ニル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)py
rimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−
6−allyloxycarbonyl−7−phenyl−8−ethoxycarbon
yl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−フェニル−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(3,6−bis(diethylamino)pyridin−
2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−allylo
xycarbonyl−7−phenyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−フェニル−8−エトキシ
カルボニル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−
yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−
(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−phenyl−8
−ethoxycarbonyl)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メ
トキシカルボニル−7−(2、3−ジクロロフェニル)
−8−エトキシカルボニル)))(N−(2,6−bis(py
rrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl−7−(2,3
−dichlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−メトキシカ
ルボニル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−8−エト
キシカルボニル)))(N−(3,6−bis(diethylamin
o)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl
−6−methoxycarbonyl−7−(2,3−dichlorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
6−メトキシカルボニル−7−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)))(N−(4,6−bis
(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−triazin−2−yl)−
N'−(2−(3−(5−methyl−6−methoxycarbonyl
−7−(2,3−dichlorophenyl−8−ethoxycarbony
l))))。
実施例31 実施例12−(a)の方法に従って750mgのN−(2,6−
ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)
−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシカル
ボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エトキシカルボニル)ピペラジン(N−(2,6−bis(py
rrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3
−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thi
azolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxycarbonyl)piperaz
ine)を、670mgのN−(2,6−ビス(ピロリジン−1−
イル)ピリミジン−4−イル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−カルボキシ−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニル)ピペラ
ジン(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidi
n−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−car
boxy−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxyca
rbonyl)piperazine)に変換した。
ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)
−N'−(2−(3−(5−メチル−6−アリロキシカル
ボニル−7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカ
ルボニル)[3H,7H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)
エトキシカルボニル)ピペラジン(N−(2,6−bis(py
rrolidin−1−yl)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−
(3−(5−methyl−6−allyloxycarbonyl−7−(3
−chlorophenyl)−8−ethoxycarbonyl)[3H,7H]thi
azolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxycarbonyl)piperaz
ine)を、670mgのN−(2,6−ビス(ピロリジン−1−
イル)ピリミジン−4−イル)−N'−(2−(3−(5
−メチル−6−カルボキシ−7−(3−クロロフェニ
ル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7H]チアゾロ
[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニル)ピペラ
ジン(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidi
n−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−6−car
boxy−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxyca
rbonyl)piperazine)に変換した。
THF中の後者化合物650mgの溶液をカルボニルジイミダ
ゾールの160mgに添加し、室温に保ち攪拌しながら不活
性ガス雰囲気下で3時間保持し、次に反応液に0.52mlの
2−(N−ピロリジン)エチルアミンを添加し、20時間
攪拌した。反応液は20mlの水で希釈し繰り返しAcOEtで
抽出した。有機物性抽出物は水で洗浄(3×10ml)し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒は減圧下で蒸発させた。
残査0.8gを得、シリカゲルカラム(25g;溶出液AcOEt/ト
リエチルアミン95/5)により精製し、0.55gのN−(2,6
−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−(2−(N
−ピロリジン)エチルアミノカルボニル)−7−(3−
クロロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニ
ル)ピペラジン(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−y
l)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−6−(2−(N−pyrrolidin)ethylaminocarbony
l)−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxyca
rbonyl)piperazine)を得た。
ゾールの160mgに添加し、室温に保ち攪拌しながら不活
性ガス雰囲気下で3時間保持し、次に反応液に0.52mlの
2−(N−ピロリジン)エチルアミンを添加し、20時間
攪拌した。反応液は20mlの水で希釈し繰り返しAcOEtで
抽出した。有機物性抽出物は水で洗浄(3×10ml)し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒は減圧下で蒸発させた。
残査0.8gを得、シリカゲルカラム(25g;溶出液AcOEt/ト
リエチルアミン95/5)により精製し、0.55gのN−(2,6
−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−6−(2−(N
−ピロリジン)エチルアミノカルボニル)−7−(3−
クロロフェニル)−8−エトキシカルボニル)[3H,7
H]チアゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニ
ル)ピペラジン(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−y
l)pyrimidin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−6−(2−(N−pyrrolidin)ethylaminocarbony
l)−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)[3H,7H]thiazolo[3,4−a]pyridinyl)ethoxyca
rbonyl)piperazine)を得た。
実施例32 実施例31の方法に従って、次の(6−(2−(N−ピ
ロリジン)エチルアミノカルボニル)−[3H,7H]チア
ゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニル)ピ
ペラジン類を調製した: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyri
midin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l))))、 N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)))(N−
(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)
−8−ethoxycarbonyl))))、 N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,
3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)))(N−
(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,
3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル)))(N−
(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cyclohexyl
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル)))(N−(3,6−bis
(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)))
(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−tri
azin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−
cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl))))。
ロリジン)エチルアミノカルボニル)−[3H,7H]チア
ゾロ[3,4−a]ピリジニル)エトキシカルボニル)ピ
ペラジン類を調製した: N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−
(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyri
midin−4−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7
−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l))))、 N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−ニト
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)))(N−
(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−7−(3−nitrophenyl)
−8−ethoxycarbonyl))))、 N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−(3−ニトロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,
3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−7−(3−nitrophenyl)−8−ethoxycarbony
l)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−(3−クロ
ロフェニル)−8−エトキシカルボニル)))(N−
(3,6−bis(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−
(2−(3−(5−methyl−7−(3−chlorophenyl)
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−(3−クロロフェニル)−8−エトキシカルボニ
ル)))(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,
3,5−triazin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−meth
yl−7−(3−chlorophenyl)−8−ethoxycarbony
l)))); N−(2,6−ビス(ピロリジン−1−イル)ピリミジン
−4−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シ
クロヘキシル−8−エトキシカルボニル)))(N−
(2,6−bis(pyrrolidin−1−yl)pyrimidin−4−y
l)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−cyclohexyl
−8−ethoxycarbonyl)))); N−(3,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリジン−2−イ
ル)−N'−(2−(3−(5−メチル−7−シクロヘキ
シル−8−エトキシカルボニル)))(N−(3,6−bis
(diethylamino)pyridin−2−yl)−N'−(2−(3
−(5−methyl−7−cyclohexyl−8−ethoxycarbony
l)))); N−(4,6−ビス(ピロリジン−1−イル)−1,3,5トリ
アジン−2−イル)−N'−(2−(3−(5−メチル−
7−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル)))
(N−(4,6−bis(pyrrolidin−1−yl)−1,3,5−tri
azin−2−yl)−N'−(2−(3−(5−methyl−7−
cyclohexyl−8−ethoxycarbonyl))))。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガリコ,リチア イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス.ウグツォーネ,5 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 513/04 345 A61K 31/4375 A61P 11/06 A61P 29/00 BIOSIS(STN) CAPLUS(STN) MEDLINE(STN) EMBASE(STN)
Claims (8)
- 【請求項1】式(I)の化合物 RはC1−C4のアルキル; R1はシアノ基、遊離カルボキシル基あるいはカルボキシ
ル塩(salified carboxyl)基、アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシアミノカルボニル基あるいは式 のカルボキシアミド基であってRaとRbは下記に規定され
る、あるいは式 の基であってqは2から4の整数であり;Rcは水素、C1
−C6のアルキル、ベンジル;Rdは水素あるいはC1−C6の
アルキルあるいはRcとRdは窒素原子と一緒にピロリジ
ン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、C1
−C4のアルキルピペラジンを形成する; R2はC3−C7のシクロアルキル基、α、βあるいはγ−ピ
リジル、置換あるいは非置換フェニルあるいはビサイク
リック環であってベンゼン環がO,S,Nから選択される1
個あるいはそれ以上のヘテロ原子を含む5あるいは6員
ヘテロサイクリック環に融合している、該ビサイクリッ
ク環は好ましくはベンゼン環を経て結合している; R3は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基、ア
ルコキシカルボニル基あるいは−CONRaRbあるいは であって上記により規定される; Yは次の基のひとつである: COOX;−NHCOA;−NCO;−COA;−CONHORe;−OCOA;A;−CO−
CH2−CO−Rf;−NHCSA; Reは水素、C1−C6のアルキル、あるいは置換あるいは非
置換フェニルあるいはベンジル; RfはC1−C6のアルコキシ、 ここでRaとRbは下記に規定される、あるいは(ピリジン
−2−イル)アミノ基;Xは水素、C1−C4のアルキル、ア
リル、プロパルギルあるいは下記式のN−スクシニイミ
ド基 ここでRaあるいはRbは同一か異なっており、水素、C1−
C4のアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C7のシクロ
アルキル、非置換あるいは置換フェニル、ヒドロキシお
よび/あるいはメトキシ基で非置換あるいは置換のベン
ジル、ハロゲンあるいは窒素原子に結合し、それらはア
ジリジン、アゼチジン基あるいは式 の環を形成する非置換あるいは置換のベンズヒドリルで
あって、ここでZはO,S,CH2あるいは−S−S−あるい
は式 の環でありここでBは水素、C1−C4のアルキル、ヒドロ
キシ及び/又はアルコキシ基によって非置換または置換
されたベンジル、ハロゲン原子によって非置換または置
換のベンズヒドリル、非置換あるいは置換フェニル、1
−3窒素原子を持ち1あるいは2アミノ、モノアルキ
ル、モノアルケニルあるいはモノアルキニルアミン、ジ
アルキルアミン、アルキルアルケニルアミン、ピペリジ
ン−1−イル、モルフォリン−4−イル、ピロリドン−
1−イル基によって非置換あるいは置換の5から6員ヘ
テロサイクリック; nは1あるいは2の整数、 これらの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーあるい
はラサミ体混合物。 - 【請求項2】R1及びR3基がC1−C6のアルコキシカルボニ
ル基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】R2が置換あるいは非置換フェニル基である
請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項4】nが1または2でYが−COA、−OCOAまた
はA基であってAは請求項1によって規定される請求項
1〜3のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項5】Aが1−アジリジニル、1−アゼチジニ
ル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルフ
ォリニル、4−チアモルフォリニル基、式 からなりBが請求項1によって規定される請求項1〜4
のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項6】式(II a)あるいは(II b)のミカエル受
容体と、式(III)の1,4−ジヒドロピリジンとを反応さ
せ、式(I c)の化合物を生成させ、これを式(I)の
化合物に変換することからなる式(I)で示される化合
物の調製法; ここでHalは塩素、臭素あるいはヨウ素からなるハロゲ
ン原子、そしてφはカルボキシエステル、クロロカルボ
ニル、シアノ、アジドカルボニル C1−C4のアルキル−カルボニル、ベンゾイルあるいはC7
−C10アルキルカルボニル求電子基である。 ここでRとR2は請求項1に規定されたものであり;R1′
とR3′は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基
以外であって請求項1に規定されるR1とR3と同じ意味を
有する;R6は水素、C2−C6のアシル、ベンゾイルあるい
は式C(=NH)−NH2あるいはC(=NH)−NH2・H+P-で
あってここでP-は塩酸、臭化水素酸、酢酸、樟脳スルホ
ン酸、マンデル酸、酒石酸あるいはO,O−ジベンゾイル
酒石酸のような無機あるいは有機酸のカウンンターイオ
ンである。 - 【請求項7】賦形剤、増量剤と一緒に混合により調製さ
れた請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含有する
呼吸器官に対する抗炎症用の製剤学的組成物。 - 【請求項8】賦形剤、増量剤と一緒に混合により調製さ
れた請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含有する
抗喘息用の製剤学的組成物。
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