CZ20032451A3 - Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7 - Google Patents

Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7 Download PDF

Info

Publication number
CZ20032451A3
CZ20032451A3 CZ20032451A CZ20032451A CZ20032451A3 CZ 20032451 A3 CZ20032451 A3 CZ 20032451A3 CZ 20032451 A CZ20032451 A CZ 20032451A CZ 20032451 A CZ20032451 A CZ 20032451A CZ 20032451 A3 CZ20032451 A3 CZ 20032451A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
cyclohexane
lower alkyl
groups
chloro
Prior art date
Application number
CZ20032451A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Pierre Ducrot
Edwige Lorthiois
Fabrice Vergne
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032451(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20032451A3 publication Critical patent/CZ20032451A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7
Oblast techniky
Vynález se týká spirotricyklických derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy 7 (PDE7).
Dosavadní stav techniky
Fosfodiesterasy hrají důležitou roli při různých biologických procesech. V rámci této role hydrolyzují klíčové druhé posly, adenosin a guanosin 3', 5'-cyklické monofosfáty (cAMP a cGMP), na jejich odpovídající 5'-monofosfátové nukleotidy. Inhibice aktivity PDE tudíž vyvolává zvýšení intracelulární hladiny cAMP a cGMP, čímž dochází k aktivaci fosforylačních drah specifických proteinů, které se podílejí na různých funkčních odpovědích.
Na základě primární struktury, substrátové specificity nebo citlivosti na kofaktory nebo inhibiční léčiva bylo identifikováno alespoň jedenáct isoenzymů savčích cyklický nukleotid fosfodiesteras, které jsou označovány jako PDE 1 až PDE 11.
V rámci těchto fosfodiesteras je PDE7 cAMP-specifickou fosfodiesterasou. Biochemická a farmakologická charakterizace ukazuje cAMP-specifickou PDE s vysokou afinitou (Km - 0,2 μΜ) na kterou nepůsobí inhibitory selektivní vůči isoenzymům cGMP PDE.
• · • · • · · • ·· ·
01-1880 - 03-Ma
Aktivita nebo.protein PDE7 byly detekovány v T-buněčných liniích, B-buněčných liniích, buněčných liniích epitelu dýchacích cest (AE) a několika fetálních tkáních.
Zvýšení hladiny cAMP selektivní inhibici PDE7 se jeví jako potenciálně slibný přístup ke specifickému blokování imunitních odpovědí zprostředkovaných T-buňkami. Další studie ukázaly, že zvýšení intracelulárních hladin cAMP může modulovat zánětlivé a imunologické procesy. Tento selektivní přístup by pravděpodobně nemusel vykazovat vedlejší účinky, které jsou spojeny se známými selektivními inhibitory PDE (například selektivními inhibitory PDE3 nebo PDE4) a omezují jejich použití.
Rovněž byla objevena funkční úlohou PDE7 při T-buněčné aktivaci; což naznačuje, že by mohly být selektivní PDE7 inhibitory kandidáty pro léčbu onemocnění souvisejících s T-buňkami.
AE buňky se aktivně podílejí na zánětlivých onemocnění dýchacích test tím, že uvolňují mediátory, jakými jsou například arachidonatové metabolity a cytokiny. Selektivní inhibice PDE7 může být použita jako protizánětlivý přístup při léčbě onemocnění souvise-jících s AE buňkami.
Stále tedy existuje potřeba nalézt selektivní PDE7 inhibitory, které by byly aktivní při velmi nízkých koncentracích, tj. výhodně nanomolární inhibitory.
WO 88/01508 popisuje sloučeniny obecného vzorce 2
kde R znamená atom vodíku alkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, atom • ·
01-1880 - 03-Ma halogenu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylaminoskupinu nebo aminoskupinu;
X znamená -(CR4R5)-NR6-(CR4R5)b-;
Rl, R2, R3, a R5 znamenají atom vodíku nebo alkyl ovou skupinu;
R4 a R6 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu; a a b jsou 0, 1 nebo 2 a a + b = 0, 1 nebo 2;
R4 a R5 skupiny na vicinálních atomech uhlíku mohou společně tvořit dvojnou vazbu uhlík-uhlík; a geminální R4 a R5 skupiny mohou společně tvořit spirosubstituent,
-(CH2)d-/ kde d znamená 2 až 5; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Tyto sloučeniny jsou popsány jako kardiotonika.
WO 00/66560 popisuje sloučeniny obecného vzorce 3
Tyto sloučeniny jsou popsány jako modulátory progesteronového receptoru.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použití spirotricyklických derivátů, které jsou PDE inhibitory, a zejména PDE7 inhibitorů, obecného vzorce I, II nebo III:
01-1880-03-Ma • 9 99 · · 9 9 9
9 99 99 99 99«··
kde
a) Χχ, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xi, X2, X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku nebo
C—R1, kde R1 se zvolí z:
Q1, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2;
skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z:
jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny, případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubsti-tuované nebo substituované jednou nebo několika identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3
9 9 9 • ·
01-1880-03-Ma • · · · 9 heteroatomy zvolenými z O, S, S (=0) , S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3 ;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H, P(=0) (OH)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) -NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku, CN, SO2NH2 nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, kde
Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0,
S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo' nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované nižší alkyl, OR' nebo NR'R, kde jsou R' a R stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
01-1880-03-Ma • · ·· ··· n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo 4;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C (=O)-NH-SO2-CH3, CF3, 0Rs, COOR6, C(=0)R6, NRSR7, NRSC(=O)R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde jsou R6 a R7 stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=O), SO2 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až
8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde jsou R' a R stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný hetero·· ···· • · • · · • ····
01-1880-03-Ma ·· ·· cyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N; nebo pokud Χχ i X2 reprezentují C—R1, potom mohou 2 substituenty R1 společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit 5členný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku a případně druhý heteroatom zvolený z 0, S nebo N;
b) X znamená 0, S nebo NR9, kde R9 se zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10, COOR10 nebo NR10Ri:l, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c) Y se zvolí z 0, S nebo N—R12, kde se R12 zvolí z:
atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, R10, COOR10 nebo NR10Ri:l, kde jsou R10 a R11 stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
·· «···
01-1880 - 03-Ma
d) Z se zvolí z CH—NO2, O, S nebo NR13, kde R13 se zvolí z:
atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), S02 nebo N, C(=O)R14,
C(=O)NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14, COOR14 nebo NR14R15 ;
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny nebo R14 a R15 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit éčlenný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo pokud Y znamená N—R12 a Z znamená N—R13, potom mohou R12 a R13 společně tvořit —CH=N- skupinu nebo -C=C— skupinu, pokud X znamená N—R9 a Z znamená N—R13, potom mohou R9 a R13 společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu;
e) Z1 se zvolí z H, CH3 nebo NR16R17, kde R1S a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, CN, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), SO2 nebo N, C(=O)R14, C (=0) NR14R15, OR14, nebo
A»A AA ·
A * · ·
A AAAA
A AAA AAAA • AAA
A ·· A
A* • A •
•
A
AAA·
A
01-1880-03-Ma
A A • A
A A·
AA nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14, COOR14 nebo NR14R15,
R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit éčlenný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
<5 σ υ·
kde
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 se z O, S, C, C (=0) , jsou stejné nebo různé a zvolí SO, S02 nebo N—R18, kde se R18 zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylová skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika
01-1880-03-Ma heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N,
CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 nebo
C(=O)OR19, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
* reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, nižší halogenalkylové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, jsou, kde R21 a R22 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a r19 a r2o a/nebo r21 a r22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z O, S nebo N;
za předpokladu, že ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 současně reprezentují heteroatom;
jejich tautomerních forem, jejich racemických forem nebo jejich isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
01-1880 - 03-Ma
Vynález se rovněž týká sloučenin, které jsou PDE7 inhibitory, obecného vzorce I, II nebo III
(l) (II) (lil) kde
a) Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xi, X2,
X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku, nebo C—R1, kde R1 se zvolí z:
Q1, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2;
skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z: jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny; případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, , přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a, • · · · · ·
01-188O - 03-Ma
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny případně 1, 2, nebo 3
O, S, S(=O), SO2 skupiny, cykloalkylové přerušené C(=0) nebo heteroatomy zvolenými z nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, nebo bicyklickou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3 ;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo SO2, R se zvolí z atomu vodíku, CN, SO2NH2 nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=O), Q4-arylovou skupinou, Q4-heteroarylovou skupinou, Q4-cykloalkýlovou skupinou případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, nebo Q4-cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, kde
Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0,
S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou, 0R' nebo NR'R, kde R' a
01-1880-03-Ma
R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny; n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo 4;
tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a,
R6 a R7 a/nebo R3 a R4mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=0), S02, nebo N a který může být substituován (CH2)n~Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až
8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
01-1880 - 03-Ma
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatorny zvolené z 0, S nebo N; nebo pokud Xx i X2 reprezentují C—R1, potom mohou 2 substituenty R1 společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit 5členný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku a případně druhý heteroatom zvolený z 0, S nebo
N;
b) X znamená O nebo NR9, kde R9 se zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto sku-piny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přeru-Senou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), SO2 nebo N, arylovou skupinou, hetero-arylovou skupinou, OR10, COOR10 nebo NR^R11, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c) Y se zvolí z 0, S nebo N—R12, kde R12 se zvolí z: atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, hetero-arylovou skupinou, OR10, COOR10 nebo NR10R11, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
·· ····
01-1880-03-Ma .· í . . í í í.í • · · · · ··· ······« ·· · ·· ·
d) Z se zvolí z CH—N02, O, S nebo NR13, kde R13 se zvolí z:
atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=0)R14,
C(=O)NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14, COOR10 nebo NR14R15;
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, neboR14 a R15 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit áčlenný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo pokud Y znamená N—R12 a Z znamená N—R13, potom mohou společně tvořit —CH=N— skupinu nebo -C=C— skupinu, pokud X znamená N—R9 a Z znamená N—R13, potom mohou R9 a R13 společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu;
e) Z1 se zvolí z H, CH3 nebo NR16R17, kde R16 a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, CN, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S,
S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15 OR14, nebo
-1880 - 03-Ma .· ί .! J .* . í J J.í • 0 000 000 0000000 00 0 00 0 nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14, COOR14 nebo NR14R15,
R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
* * * * , , nebo kde
A1, A2, A4, A5 a A6 jsou stejné nebo různé a zvolí se z O, S, C, C(=O), SO, SO2 nebo N—R18, kde R18 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přeru-šené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 ··*·
01-1880 - 03-Ma
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), SO2 nebo N, CN, NR19R20, C (=O)NR19R20, OR19, C(=0)R19 nebo
C(=O)OR19, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
A3 se zvolí z O, S, C, C(=O), SO nebo SO2, nebo N—R18, pokud A1 a/nebo A2 znamená C(=0) nebo pokud Y znamená O nebo S, přičemž R18 je definován výše;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, z nižší halogenalkylové skupiny, CN, F, =O, SO2NR19R20,
OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, kde R21 a R22 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z O, S nebo N;
za předpokladu, že:
ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 současně reprezentují heteroatom;
« · t * · • · · · *· ····
01-1880 - 03-Ma cyklus A neobsahuje více než 2 atomy uhlíku ve sp2 hybridizačním stavu;
pokud X znamená 0, potom X2 neznamená C—R1, kde R1 znamená thienylovou skupinu substituovanou CN nebo CN a CH3, fenylovou skupinu substituovanou CN, Cl, NO2 nebo CN a F,
Br
F;
nebo jejich tautomerních forem, jejich racemických forem nebo jejich isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Tyto sloučeniny jsou selektivními PDE7 inhibitory. Lze je použít při léčbě různých chorob, například při léčbě chorob dávaných do souvislosti s T-buňkami, autoimunitních onemocnění, osteoartritidy, kloubního revmatizmu, roztroušené sklerózy, osteoporózy, chronického obstruktivního pulmonálního onemocnění (COPD), astmatu, rakoviny, syndromu získané imunodeficience (AIDS), alergie nebo zánětlivého onemocnění střev (IBD).
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy výše popsané sloučeniny.
Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčení poruchy, u které přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem, přičemž tento způsob zahrnuje podání účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III savci, který tuto léčbu potřebuj e.
01-1880-03-Ma • 4 · • · 44 • e • · • · ···· ···
4» ···· · · ♦ 4 4 • · 9 9 • · · ·
• 4 4 * · 4 • · · ·
9 9999
9 9
4
Vynález rovněž poskytuje způsob léčeni chorob dávaných do souvislosti s T-buňkami, autoimunitních onemocnění, osteoartritidy, kloubního revmatizmu, roztroušené sklerózy, osteoporózy, chronického obstruktivního pulmonálního onemocnění (COPD), astmatu, rakoviny, syndromu získané imunodeficience (AIDS), alergie nebo zánětlivého onemocnění střev (IBD), přičemž tento způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III savci, který tuto léčbu potřebuje.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem, ředidlem nebo dopravním systémem.
Vynález poskytuje použití sloučenin, kterými jsou PDE7 inhibitory, obecného vzorce I, II nebo III
(f) (II) (III) kde
a) Χχ, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xlř X2, X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku, nebo C—R1, kde R1 se zvolí z:
Q1, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto • · · · • ·
01-1880-03-Ma « · · skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2; skupiny X5—R5, kde
X5 se zvolí z:
jednoduché vazby, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny, případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), SO2 nebo N, přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H, P(=0)(OH)2 OR2, OC(=O)R2, C(=0)0R2, SR2, S(=0)R2, NR3R4, Q-R2,
Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu • · · · · ·
01-188O - 03-Ma vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=O), (CH2) n-ary lové skupiny, (CH2) n-heteroarylové skupiny, (CH2) n-cykloalkylová skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N nebo (CH2) n-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1,
2, 3 nebo 4;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NRsR7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=O), S02 nebo N a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo • · • · · ·
01-1880 - 03-Ma nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit ěčlenný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X znamená O, S nebo NR9, kde R9 se zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkýlovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10 nebo NR10R1:L, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c) Y se zvolí z 0, S nebo N—R12, kde R12 se zvolí z: atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10 nebo NE^R11, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
a zvolí se z atomu • · · · · ·
01-1880-03-Ma
d) Z se zvolí z CH—NO2, O, S nebo NR13, kde R13 se zvolí z:
atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, oykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=O)R14,
C(=O)NR14R1S, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14 nebo NR14R15;
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo mohou R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit éčlenný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
e) Z1 se zvolí z H, CH3 nebo NR16R17, kde R16 a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, CN, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S,
S(=0), S02 nebo N, oykloalkenylové skupiny případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, C(=0)R14, C (=0) NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z 0R14 nebo NR14R1S,
R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a • 9 9 ·
01-1880-03-Ma
R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
A1 A1—A2 v v * * i
kde
A1, A2, A3, A4, se z 0, S, C,
A5 a A6 jsou stejné nebo různé a zvolí C(=O), SO, SO2 nebo N—R18, kde R18 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 nebo
C(=O)OR19, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
• · · ·
01-1880-03-Ma J . : : .· . ; ;
• · ··· · · · ·····«· ·· · ·· · *reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21or R21 nebo CONR21R22, nižší halogenalkylové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20,
OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, kde R21 a R22 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z O, S nebo N;
za předpokladu, že ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4,
A5 a A6 současně reprezentují heteroatom;
jejich tautomerních forem, jejich racemických forem nebo jejich isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
Výhodné použití se týká PDE7 inhibitorů obecného vzorce I
kde Χι, X2, X3, X4, X, X, Z a A mají výše definované významy, pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
Výhodnější použití se týká PDE7 inhibitorů obecného vzorce II nebo III, kde
a) Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3/ SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované atomem halogenu, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 nebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh ;
skupiny X5—R5, kde
01-1880-03-Ma
X5 se zvolí z nižší alkylenové skupiny nebo jednoduché vazby a
R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylová skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3, kde Q3 se zvolí z:
atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2,
NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z atomu halogenu, OR6, COOR6 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R6 a R7 a/nebo R3 a R mohou společně s atomem dusíku, tvořit 4členný na který jsou navázány, až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N, a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z H nebo ·· ·♦«·
01-188O - 03-Ma nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, • ♦
NR2R3, COOR2, CONR2R3, so2nr2r3 , kde R2 a R3 jsou stejné
nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší
alkylové skupiny;
C) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z1 se zvolí z NR16R17, kde R16 a R 17 3 sou stejné nebo
různé a zvolí se z:
atomu vodíku, CN, C(=O)R14, (C=O)NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14 nebo NR14R15,
R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
R14 a Rls a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
• ♦ » ♦ · · · • * ···
01-188O - 03-Ma
* nebo kde
A1, A2, A3, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atom uhlíku nesubstituovaného nebo substituovaného 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F nebo atomu kyslíku;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, za předpokladu, že:
maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentuje atom kyslíku;
pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
Zvláště výhodné použití se týká PDE7 inhibitorů obecného vzorce I, kde
a) Χχ, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde se R1 zvolí z:
atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované atomem halogenu, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 nebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
Φ φ φφφ φ φφφφ
01-1880-03-Ma «« ·φ«φ
R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
skupiny X5—R5, kde
X5 se zvolí z nižší alkylenové skupiny nebo jednoduché vazby a
R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, hetero-arylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované zvoli z:
atom halogenu, CN, SO3H,
Q3, kde Q3 se
NO2, cf3,
OR2,
OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2,
NR3R4, SO2NR3R4, C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z atomu halogenu, OR6, COOR nebo
NRSR7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
01-1880 - 03-Ma
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklíckým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo
nižší alkylové skupiny pří-
pádně substituované OR nebo
COOR, kde R znamená atom
vodíku nebo nižší alkylovou
skupinu l a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
··« • · • · · • ·· *· • ·
01-1880-03-Ma
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z se zvolí z 0, S nebo NR13, kde R13 znamená atom vodíku nebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
kde
A1, A2, A3, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z :
atomu uhlíku nesubstituovaného nebo substituovaného 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F, nebo atomu kyslíku;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, za předpokladu, že:
maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentuje atom kyslíku;
pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce II nebo III jsou sloučeniny, ve kterých
a) Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde se R1 zvolí z:
atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3,
OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, C0NR2R3, SO2CH3,
SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a
01-1880-03-Ma ·♦ ··»« zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované atomem halogenu, CN, SO3H, OR6, COOR6, NRSR7, SO2NR6R7 nebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
Rs a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který-jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh ;
nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh ;
skupiny X5—R5, kde
X5 se zvolí z nižší alkylenové skupiny nebo jednoduché vazby a
R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3, kde se Q3 zvolí z:
atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH—C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo
C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z :
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z atomu halogenu, OR6, COOR6
9
9 9
999
01-1880 - 03-Ma •9 9999 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
Rs a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N, a který může být substituován
4členným až Sčlenným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 nebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c)
X znamená NH;
d) Y znamená NH;
01-1880 - 03-Ma • 44 •4 4 4 4 4
44 4 • · 4 4 4 • · 4 4 4 4 • · 44 44444 • 4 4 4 4 • 44 4
e) Z1 se zvolí z NR1SR17, kde R16 a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, CN, C(=O)R 4, (C=O)NR 34R 35, OR14, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14 nebo NR14R15,
R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
*
* * nebo * kde
A1, A2, A3, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se
Z :
atomu uhlíku nesubstituovaného nebo substituovaného 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F nebo atomu kyslíku;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
za předpokladu, že:
maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentují atom kyslíku.
01-1880-03-Ma •4 ···· 44 « * · · 4 4 4 • · · ♦ · · <
• · · · 4 4 4444 *·♦ 4 4 4 *44 44 4
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce II nebo III je skupina sloučenin, ve kterých Xlř X2, X3, X4, X, Y,
Zi a A mají výše uvedený význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
a) Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xx, X2,
X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku, nebo
C—R1, kde R1 se zvolí z:
Ql,nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2;
skupiny X5-Rs, kde X5 se zvolí z:
jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny, případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy
01-1880-03-Ma φ · · «
φ·φ· · • φ φφφφ • · · • «φ φ · » φ • · · φ» « φ· φ • · φ • ·φφ • » φφφφ » φ e φφ ♦ zvolenými z Ο, S, S(=O), SO2 nebo Ν, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H,
OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), (CH2) n-arylové skupiny, (CH2) n-heteroarylové skupiny, (CH2)n-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N nebo (CH2)ncykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3z OR6, COOR6, NRSR7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, • 9 99·· • » 9 • · · • · ·
9 9
9· 9
9
9 9 • 9 9 9 • · 9 9999 • · 9 <
vodíku atomem
9
01-1880-03-Ma * .· ’· • · ···· ···
COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenaj í atom nebo nižší alkylovou skupinu, a R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S, S(=0), S02 nebo N, a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X znamená NR9, kde R9 se zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10 nebo NR10R1:L,
01-1880-03-Ma kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c) Y se zvolí z 0, S nebo N—R12, kde R12 se zvolí z: atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10 nebo NR10R1;!·, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
d) Z se zvolí z CH—N02, 0, S nebo NR13, kde R13 se zvolí
Z :
atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=O)R14,
C (=O)NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14 nebo NR14R15 ;
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo
R14 a R15 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z
01-1880-03-Ma • ·
O, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
e) A znamená cyklus zvolený z
Á—A2
kde
A1, A2, A4, A5 a O, S, C, C(=O) ,
A6 jsou stejné nebo různé a zvolí se z SO, SO2 nebo N—R18, kde R18 se zvolí z: atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylová skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), SO2 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou j edním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, CN, NR19R20, C (=O)NR19R20, OR19,
C(=O)R19 nebo C(=O)OR19, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
A3 se zvolí z O, S, C, C(=O) , SO nebo S02, nebo N—R18, pokud A1 a/nebo A2 znamená C(=0) nebo pokud Y znamená 0 nebo S, přičemž R18 je definován výše;
01-1880-03-Ma • « · · *reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny připadne substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, nižší ha 1 og e na 1 kýlové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, kde R21 a R22 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N;
za předpokladu, že:
ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 současně reprezentují heteroatom;
cyklus A neobsahuje více než 2 atomy uhlíku v Sp2 hybridizačním stavu.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde Xlz X2, X3, X4, X, Y, Z a A mají výše definovaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
a) Xx, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
• ·
01-1880-03-Ma • · ·
N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xlř X2, X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku, nebo C—R1, kde R1 se zvolí z:
Ql, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami Q2;
skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z:
jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny, případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S nebo N, atomy uhlíku této skupiny jsou nesubstítuované nebo substituované 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N, oykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N, nebo bicyklické skupiny, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
01-1880-03-Ma atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO3H,
OR
OC(=O)R\ C(=0)0R2, SR\ S(=O)R\ NR3R4, Q-R\
Q-NR3R4, NR4-Q-NRjR* nebo NRJ-Q-R\ kde Q se zvolí z C(=NR), C(=O), C(=S) nebo SO2, R se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=O), (CH2) n-arylové skupiny, (CH2) n-heteroarylové skupiny, (CH2)n-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N nebo (CH2) „-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3/ OR6, COOR6,
NR6R7,
6-r.?
C(=O)NR6R7 nebo S02NR6R', kde R6 a R' jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S, S(=0), S02 nebo N, a který může být substituován
4členným až Sčlenným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvoleně z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo
01-1880-03-Ma nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X znamená NH;
c) Y znamená NH;
d) z se zvolí z 0, S nebo NR13,
vodíku nebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
znamená atom <5 O θ' V * * * __, * kde
A1, A2, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z O, S, C, C(=0), SO, S02 nebo N—R18, kde R18 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou ·· ····
01-1880 - 03-Ma ·· · * ·
skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0) , S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, CN, NR19R20,
C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 nebo C (=0) OR19, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
A3 se zvolí z 0, S, C, C (=0) , S0 nebo S02, nebo N—R18, pokud A1 a/nebo A2 znamená C(=0) nebo pokud Y znamená 0 nebo S, přičemž R18 je definován výše;
♦reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované 0R21, NR21R22, COOR21 nebo C0NR21R22, nižší ha1ogena1kýlové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, 0R19,
SR19, C(=0)0R19 nebo C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované 0R21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, kde
R21 a R22 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N;
předpokladu, že:
maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentují heteroatom; a *···
01-1880-03-Ma .· J . J J , ;
···· ··· *.»* Z ·, cyklus A neobsahuje více než 2 atomy uhlíku v sp2 hybridizačním stavu.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde X2/ X2, X3, X4, X, Y, Z a A mají výše popsaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
a) Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované atomem halogenu, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 nebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, S03H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a,
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
skupiny X5-R5, kde
01-1880-03-Ma
X5 se zvolí z nižší alkylenová skupiny nebo jednoduché vazby a
R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami 30 zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3, kde Q3 se zvolí z:
atomu halogenu, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2,
NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z atomu halogenu, OR6, COOR6 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo • · · • · · · ·· ····
01-1880 - 03-Ma nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo
nižší alkylové skupiny pří-
pádně substituované OR nebo
COOR, kde R znamená atom
vodíku nebo nižší alkylovou
skupinu i a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu
halogenu, CN, NO2, SO2CH3 , so3h, ch3, cf3, OR2, SR2,
NR2R3, COOR2, CONR2R: 5 nebo S02NR2R3, kde R2 a R3 j sou
stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší
alkylové skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z se zvolí z 0, S nebo NR13, kde R13 znamená atom vodíku nebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
At
X Á-A2 A^ XA2 X AĎ nebo různé a zvolí se nebo substituovarůznými skupinami • A • · · • · · · · • ♦
01-1880-03-Ma kde
A1, A2, A3, A4 a A5 jsou stejné nebo z:
atomu uhlíku nesubstituovaného ného 1 nebo 2 identickými nebo zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F, nebo atomu kyslíku;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem
A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
za předpokladu, že:
maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentují atom kyslíku.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde Xlz X2, X3, X4, X, Y, Z a A mají výše popsaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
a) Χχ, X2 a. X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
atomu vodíku, atomu halogenu, CN, OR2, kde R2 se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny; nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, ·· ····
01-1880-03-Ma ·· * • · ·· • · • · · • · ···· ··· • · · • · · • · · • · · ·· · ·« « • · · Λ · · · 9 * · *9999 •99 ·· 9
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a,
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CH3, CN, OR2, kde R2 se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z se zvolí z O, S nebo NR13, kde R13 znamená atom vodíku nebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
kde
A1, A2 A3, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomů uhlíku, nesubstituovaných nebo substituovaných CH3;
*reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Výhodně jsou Xiř X2, X3 a X4 stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde se R1 zvolí z:
Q1, nebo
01-1880 - 03-Ma
nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami Q2; a skupiny X5—R5, kde se X5 zvolí z jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny případně přerušené 1 heteroatomem zvoleným z O,
S a N,
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny případně
2, nebo 3 hetero0, S, S(=O), SO2 nebo N, skupiny, cykloalkylové přerušené C(=O) nebo 1, atomy zvolenými cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), S02 nebo N, nebo z bicyklické skupiny, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO3H,
OR
OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) -NH-SO2-CH3,
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny,
Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nebo Q4-cykloalkenylové • ·
01-1880 - 03-Ma skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, kde
Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou případné substituované nižší alkylovou skupinou, OR' nebo NR'R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo 4;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společné s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=O), SO2 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2 a 3, aQ5 znamená 4členný až
8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo
01-1880-03-Ma nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde Χχ, X2, X3 a X4, mají výše popsaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C-R1 a R1 znamená X5-R5, potom X5neznamená j ednoduchou vazbu.
Výhodně Xlř X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
Q1 nebo nižší alkylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, OR3, COOR3 nebo NR3R4, kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, rovněž tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O nebo N;
skupiny X5—R5, kde X5 znamená jednoduchou vazbu a R5 se zvolí z arylové skupiny, výhodně fenylové skupiny, heteroarylové skupiny, výhodně pyridylové skupiny, nebo bicyklické skupiny, výhodně indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, • · • · · ·
01-1880-03-Ma kde Ql a Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, nižší alkylové skupiny,
OR2, C(=0)0R2, NR3R4, C(=O)NR3R4 nebo SO2NR3R4, kde R2, R3 1 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, kde Q4 se zvolí z nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, CN, SO3H, C (=0)—NH—S02—CH3, OR6, COOR6 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován
6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená • ·
01-1880-03-Ma atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde Χχ, X2 X3 a X4, mají výše popsaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—Rs, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Výhodnou skupinou sloučenin je skupina, kde jeden z Xi, X2, X3 a X4 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku zatímco ostatní jsou identické nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
Q1, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami Q2;
skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z:
jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny případně přerušené 1 heteroatomem zvoleným z 0, S a N,
R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z
0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny • · • · · ·
01-1880-03-Ma nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3 ;
kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H,
OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) -NH-SO2-CH3,
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny,
Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, kde
Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z O,
S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou, OR' nebo NR'R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny; n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo
4;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=0)—NH—
SO2-CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z ·
• 4 ·
01-1880-03-Ma
OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S, S(=0), S02 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0,
1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou s kup i nou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde Xx, X2, X3 a X4, mají výše popsaný význam, přičemž, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
Výhodnou skupinou sloučenin je skupina, kde jeden z X1; X2, X3 a X4 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku, zatímco ostatní jsou identické nebo rozdílné a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z :
Ql,nebo
01-1880-03-Ma · 4·4 · • 44 «
nižší alkylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 atomy halogenu nebo OR3, COOR3 nebo NR3R4, kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, rovněž tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N;
skupiny X5—R5, kde X5 znamená jednoduchou vazbu a R5 se zvolí z arylové skupiny, výhodně fenylové skupiny, heteroarylové skupiny, výhodně pyridylové skupiny, nebo bicyklické skupiny, výhodně indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, kde Q1 a Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atom halogenu, CN, nižší alkylové skupiny,
OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 nebo SO2NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, kde Q4 se zvolí z nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N a (CH2)n/ kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, CN, SO3H, C (=0)-NH-SO2-CH3, 0Rs, COOR6 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 6členný
01-1880-03-Ma
heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován
Sčlenným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové’ skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N.
Výhodnou skupinou sloučenin je výše popsaná skupina, kde X3 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku.
Výhodně X3 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z:
atomu vodíku nebo atomu halogenu, výhodně Cl, nebo
X5—R5, kde R5 znamená jednoduchou vazbu a R5 znamená arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu, výhodně pyridylovou skupinu, případně substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z atomu halogenu, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 a CONR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny.
Výhodně X3 znamená C-R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku nebo atom halogenu, výhodně Cl.
Výhodně X3 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku.
• ·
01-1880-03-Ma • · · * · ♦ ··· ··· · ···
Výhodně X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CF3, O-nižší alkylové skupiny, COOR2 nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR2,
COOR2 nebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny.
Výhodně X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CF3, methylové skupiny a methoxyskupiny.
Výhodně Xx znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, výhodně Cl nebo Br, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, Q4-arylové skupiny,
Q4-heteroarylové skupiny, Q4-cykloalkylové skupiny, případně přerušené C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, nebo N, nebo Q4-oykloalkenylové skupiny případně přerušené
C(=O) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, nebo N, kde
Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z O,
S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z 0,1, 2 nebo
3;
tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, CN, C(=O) —NH— -SO2-CH3, OR6, SO3H, CONR6R7, COOR6, COR6 nebo NR6R7, ···· • ·
01-1880-03-Ma • · · · • · * ♦ ·· kde a R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované NH2, COOH, OH;
R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo
COR' nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
nižší alkylové skupiny případně substituované CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 nebo CONR3R4, kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny případně substituované OH, COOH nebo NH2, skupinu X5—R5, kde X5 znamená nižší alkylenovou skupinu případně přerušenou heteroatom zvoleným z 0 a N a R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N a cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S nebo N, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 0R3 nebo COOR3, kde R3 se zvolí z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny;
9« *
9 • 9
01-1880-03-Ma
9 9 ·
9 9 ·
9 · ···
9 9
R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou s kup i nou, nebo
C(=0)—R' nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
Výhodně Χχ znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, výhodně Cl nebo Br, nebo OR2, kde R2 se zvolí z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituovaná nebo substituované CN, C (=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 nebo NR6R7, Q4-oxadiazolové skupiny, Q4-tetrazolové skupiny,
Q4-morfolinové skupiny, Q4-furanové skupiny,
Q4-isoxazolové skupiny, kde Q4 se zvolí z nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z O, S nebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 1 a 2;
tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované CH3, OR6 nebo COOR6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované NH2 nebo COOH.
Výhodně X2 znamená C—R1, kde R1 znamená X5—R5, kde
X5 znamená jednoduchou vazbu,
R5 znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
999
01-188 O-03-Ma případně substituovanou nižší alkylovou skupinou a substituovanou C(=O)NR3R4, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S (=0) , SO2 nebo N a který může být substituován
4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou
OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N.
Výhodně X2 znamená C—R1, kde R1 znamená X5—R5, kde X5 znamená jednoduchou vazbu,
R5 znamená fenylovou skupinu, případně substituované methylovou skupinou a substituovanou C(=O)NR3R4, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva atomy dusíku a který může být substituován
6členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva atomy dusíku a který
φ
01-1880-03-Ma φ
φ« φφφφ φ φ φφ φ může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R' a R společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N.
V každé ze všech výše definovaných skupin sloučenin jsou dále výhodné následující substituce:
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I.
Výhodně X znamená NH.
Výhodně Y znamená NH.
Výhodně Z znamená 0.
Výhodně X znamená NH, Y znamená NH, a Z znamená 0.
Výhodně se A zvolí z cyklohexylové skupiny nebo cykloheptylové skupiny, případně přerušené C(=0) nebo 0, a nesubstituované nebo substituované CH3, OH nebo 0CH3.
Výhodně se A zvolí z nesubstituované cyklohexylové nebo cykloheptylové skupiny.
Výhodně A znamená nesubstituovanou cyklohexylovou skupinu.
Výhodně X znamená NH, Y znamená NH, Z znamená O a A znamená nesubstituovanou cyklohexylovou skupinu.
·· • * ·
01-1880-03-Ma
A* AAA· • * ···· ·♦· • · · • · · • · · · • · · ♦· ·
AA · • 9 A • A · A
A · · ·ΑΑ· • A A
A· 9
Výhodně X znamená NH, Y znamená NH, Z znamená O, A znamená nesubstituovanou cyklohexylovou skupinu, X3 znamená C-R1, kde R1 znamená atom vodíku a X4 znamená C—R1, kde R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CF3, methylové skupiny nebo methoxyskupiny.
V následujícím a v předchozím textu:
Halogen zahrnuje fluor, chlor, brom, a jod. Výhodnými halogeny jsou F a Cl.
Nižší alkylová skupina zahrnuje skupiny s přímým a větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takové alkylové skupiny zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu apod.
Nižší alkenylová skupina zahrnuje uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takové alkenylové skupiny jsou epotomylová skupina, 3-buten-l-ylová skupina, 2-epotomylbutylová skupina, 3-hexen-l-ylová skupina apod.
Nižší alkynylová skupina zahrnuje uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu. Příklady takové alkynylové skupiny jsou ethynylová skupina, 3-butyn-l-ylová skupina, propynylová skupina, 2-butyn-l-ylová skupina, 3-pentyn-l-ylová skupina apod.
Nižší halogenalkylová skupina zahrnuje nižší alkylovou skupinu, jak je definována výše, substituovanou jedním nebo několika halogeny. Výhodnou halogenalkylovou skupinou je trifluormethylová skupina.
01-1880-03-Ma
Arylová skupina je chápána jako skupina, která označuje aromatický karbocyklus obsahující 6 a 10 atomů uhlíku, výhodně 6 atomů uhlíku. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová skupina.
Heteroarylová skupina zahrnuje aromatické cykly, které mají 5 až 10 kruhových atomů, přičemž 1 až 4 z nich jsou nezávisle zvoleny z množiny sestávající z 0, S, a N.
Výhodné heteroarylové skupiny mají 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy v 5členném nebo 6členném aromatickém kruhu. Příklady takové skupiny jsou tetrazolová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina apod.
Výhodná cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku. Příklady takové skupiny jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.
Výraz „přerušený(á) znamená, že atom uhlíku hlavního řetězce je nahrazen heteroatomem nebo zde definovanou skupinou. Například v „cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupině případně přerušené C(=0) nebo 1 heteroatomem zvoleným z 0, S, S(=0), S02 nebo N, znamená výraz „přerušené, že C(=0) nebo heteroatom může nahradit atom kruhového uhlíku. Příklady takových skupin jsou morfolinová skupina nebo piperazinová skupina.
Cykloalkenylová skupina zahrnuje 3člennou až lOčlennou cykloalkýlovou skupinu obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu.
Heterocyklický kruh zahrnuje výše definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh nebo výše definovaný cykloalkenylový kruh, přerušený 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N.
• ·
01-1880-03-Ma
Bicyklické substituenty označují dva cykly, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny z arylového kruhu, heterocyklického kruhu, cykloalkýlového kruhu nebo cykloalkenylového kruhu, přičemž tyto kruhy jsou kondenzované tak, že tvoří uvedené bicyklické substituenty. Výhodným bicyklickým substituentem je indolylová skupina.
Sp2 hybridizační stav: atomy uhlíku v sp2 hybridizačním stavu jsou trigonální namísto tetraedrických. To znamená, že atomy uhlíku v sp2 hybridizačním stavu jsou navázány na tři atomy a s jedním z těchto tří atomů tvoří dvojnou vazbu.
Výhodnými sloučeninami jsou:
Spiro [cyklohexan-1-4' - (3',4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
6' -methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on, spiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
7'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H) -on,
8'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' ,4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H) -on,
7'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
5'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
8'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on, • · ·
O1-1880-03-Ma • · · ♦ · · · · 4 • · · · · ► · ·» ·
6'-chlorspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
8'-fluorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
6'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H) -on,
5',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
6',7'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2 ' (1 Ή) -on,
5',6'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-jodspiro[cyklohexan-1-4-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cyklobutan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-brom-4-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[bicyklo[3,2,l]oktan-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]^' (l'H) -on,
6',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3’,4’-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin]—2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
01-1880-03-Ma
8'-chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
8'-chlor-6'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'- (3' , 4 ' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-methylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, • · · · · ·
01-1880-03-Ma ···· · • · · • · ·
8'-chlor-6[3-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή) -on,
8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H)-thion,
8'-chlor-2'-kyanoiminospiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro) chinazolin,
8'-chlor-2'-methoxyiminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin,
8'-chlor-2'-dimethylaminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] ,
8'-chlor-1'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-1'-(ethoxykarbonylmethyl)spiro[cyklohexan-1-4'- (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-3'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo[2,1-b]chinazolin,
9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolin,
9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5' - (4',5'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin, • · • · · • · · · · • ·
01-1880-03-Ma spiro[cyklohexan-1-9' -(8' , 9 '-dihydro)pyrazolo [4',3'-f]chinazolin]-7' (6Ή)-on,
8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
5',8'-difluorspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
8'-chlor-6'-(morfolín-4-yl)methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-hydroxy-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-jod-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-kyano-5'-me thoxyspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 ' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-[2-(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-5'-(2-aminoethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'- [2-(methylamino)ethoxy]-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-5'-[2 -(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-ethoxykarbonylmethoxyspiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
5'-karboxymethoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(1'H)-on, ·· ··· · • ·
01-1880-03-Ma «
• · · · • · ··· • · · • · ·
5'-karboxypropoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 ' di-hydro) chinazolin] -2' (l'H) -on,
8'-chlor-5'-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-spiro[cyklohexan- e-l-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
8'-chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-5'-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4' - (-3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -on,
8'-chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-jod-5'-[2-dimethylamino-ethoxy]spiro[cyklohexan- 1-4 ' - (3 ' , 4' - dihydro) chinazolin] - 2' (1Ή) -on,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-[2-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -on,
8'-chlor-6'-[4-(piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6' -[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
01-1880-03-Ma ·· ····
8'-chlor-6'-[4-((l-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
8'-chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -on,
8-chlor-5-methoxyspiro[4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ylamin-44'-(tetrahydropyran-4'-yl)],
8'-trifluormethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin) -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-kyanomethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan—1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan-1—4 '-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-5'-[2-(ethoxykarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-[2-(karboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on hydrochlorid,
8'-chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-5' -(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on.
Z výše zmíněných sloučeniny jsou výhodnější následuJ 1C1 :
6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
5'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on, • ·
01-1880 - 03-Ma
8'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-fluorspiro[cyklohexan-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
5',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
5',6'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-brom-4-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]—2' (l'H)-on,
8'-bromspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]—2' (l'H)-on,
6',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro)chinazolin]—2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 '( 1 ' H) -on,
01-1880-03-Ma ·♦ »··
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (ΓΗ) -on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-on,
8’-chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-methylamínoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'- (3' , - 4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-[4-(4-methyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (l'H) -on,
8'-chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8' -chlor-6' -[4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro [cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
8' - chlor-6' - [3- (3-N-dimethylaminopropylkarboxamid) fenyl] spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8' -chlor-6' - [3- (4-methylpiperazin-1-karbonyl) fenyl] spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-[3-(2-N-dimethylamino-ethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(1Ή)—thion,
8'-chlor-2'-kyanoiminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin,
8'-chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on, • · • · ·
01-1880-03-Ma
8'-chlor-6'-[4 -(4 -(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-lkarbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-6' -[4 -(4 -(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-karbony!) fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
5',8'-difluorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-Chlor-6'-(morfolin-4-yl)methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin)-2'(l'H)-on,
8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-Chlor-6'-kyano-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-Chlor-5'-[2-(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-Chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
5'-karboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
5'-karboxypropoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5' -(2-hydroxyethoxy)spiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
01-1880-03-Ma
4··· 4 ♦ »··
4 • 4 4 • · 4 4 • · 4 444 • ♦ 4
4
8'-chlor-5'-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(-3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
8'-chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on, ' -chlor-5 ' - (lří-tetrazol-5-ylmethoxy) spiro [cyklohexan-1-4 ' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3 ' , 4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-[4-(piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan- 1-4 '-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-((l-methylpiperidin-4-yl)-piperazin-l-karbonyl) fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-kyanomethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan—1-4 ' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyklohexan-1—4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
01-1880-03-Ma ·
• 0 0 ♦ 0 0 • 0 0 0 * 00000 ♦00
0 Λ
8'-chlor-5'-[2-(karboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4 '- (3 ', 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1 ' H) -on hydrochlorid,
8'-chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
8'-chlor-5'-(2 -[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro [cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on.
Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné následující:
8'-bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
5',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3 ' ,4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
8'-bromspiro[cykloheptan-1-4' - (3 ', 4 '-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
8'-chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-(1H-indol-5yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro) chinazolin]-2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on, • 9 •
01-1880-03-Ma
9999 9 ·♦ 9 • · 9 • · 9 9 • · 9 9 9 • · 9
8'-chlor-6'-(3-methylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή) -on,
8'-chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro [cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
8'-chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[3-(2-N-dimethylamino-ethylkarboxamid)fenyl]'spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on, ·
• 99
9* 9999
01-1880-03-Ma
9999 9
8'-chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2 ' (1 Ή) -on,
8'-chlor-6' -kyano-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-[2 -(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4'—dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
5'-karboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
5'-karboxypropoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
8'-chlor-5' -(2-hydroxyethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(1' H)-on,
8'-chlor-5'-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-ylmethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
8'-chlor-5'-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4 ' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
8'-chlor-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on, • φ • · φφφ φ φφφ
01-1880-03-Ma • φ φ
8'-chlor-6'-[4-((l-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on a
8'-chlor-5'-[2-(karboxymethylamino)ethoxy]-spiro[cyklohexan- 1-4 '-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on hydrochlorid,
8'-chlor-5' -(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
8'-chlor-5'-(2- [ (5-methylisoaxazol-3-ylmethyl)-amino]ethoxy)spiro[cyklohexan-1'-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle vynálezu
Jeden způsob přípravy výše definované sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená N—R12, X znamená N—R9 a Z znamená 0, zahrnuje uvedení substituované močoviny obecného vzorce R12 kde Xi, X2, X3, X4, R9 a R12 mají významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, do reakce s cyklickým ketonem obecnéhovzorce
O
····
01-1880-03-Ma ·· « * · · · • · · · • · · ·· · • 9 9 9 « · · 9··· •99 ·· · kde A má význam definovaný v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená N—R9, Y znamená 0, S nebo NH, a Xlz X2, X3, X4, A a R9 mají významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, zahrnuje (1) uvedení sloučeniny 2a
YH (2a) kde Xi, X2, X3, X4 mají významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a Y znamená O, S nebo NH, do reakce se skupinou P-LG, kde P znamená ochrannou skupinu a LG znamená odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny 2b (2fe)
(2) uvedení sloučeniny 2b do reakce s R—Li, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, a potom s ketonem obecného vzorce
01-1880-03-Ma
A má význam definovaný v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu za vzniku sloučenin 2c
(3) odstraněni ochranné skupiny P buď za redukčních podmínek, kyselých podmínek nebo zásaditých podmínek za vzniku sloučeniny 2d
(2d) (4) uvedení sloučeniny 2d do reakce se skupinou O=C=N—R9, kde má R9 význam definovaný v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, za vzniku sloučeniny 2e
(2e) (5)uvedení sloučeniny 2e do reakce s kyselinou za vzniku uvedené sloučeniny obecného vzorce I; a • ·
01-1880-03-Ma • · · (6) izolaci uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená 0, S nebo NR9, Y znamená O, S nebo NR12, Z znamená 0, S nebo NR13, Xx, X2, X3, X4, A, R9, R12 a R13 mají významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a Y znamená 0, S nebo NH, zahrnuje (1) uvedení sloučeniny 2d
YH (2d) kde Xlř X2, X3, X4 a A mají významy definované výše, do reakce se skupinou LG-C(=X)Z' nebo X=C=Z', kde LG znamená odstupující skupinu, X znamená 0, S nebo NR9, Z' znamená OR, SR nebo NR13, kde R znamená nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a R9 a R13 mají významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, za vzniku sloučenin 2'e (£e)
(2) uvedení sloučeniny 2'e do reakce se zdrojem halogenu za vzniku sloučenin 2'f
01-1880-03-Ma • · · • · · · ·
(3) redukci sloučeniny 2'f za vzniku uvedené obecného vzorce I;
sloučeniny (4) případně, pokud Z' znamená OR nebo SR, se provede hydrolýza nebo hydrogenolýza sloučeniny 2'f za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená O nebo S, a (5) izolaci uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny použité v rámci vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, jakými jsou například solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfy (různé deskriptory krystalické mřížky).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III zahrnují soli mající zásaditou část a soli mající kyselinovou část.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III mající zásaditou část by měl být chápán tak, že označuje adiční soli sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, které lze připravit z netoxických anorganických nebo organických kyselin, jakými jsou například kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina sukcinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fumarová a kyselina toluensulfonová apod. Do této kategorie sloučenin
01-1880-03-Ma podle vynálezu jsou rovněž zahrnuty různé kvarterní amoniové soli derivátů I, II nebo III. Obdobně výraz „farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III mající kyselinovou část je třeba chápat jako výraz, který označuje obvyklé soli sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, které mohou být připraveny z netoxických anorganických nebo organických bází, jakými jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemí (sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku), aminy (dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin apod.) nebo alternativně kvarterní amoniové hydroxidy, například tetramethylamoniumhydroxid. (Viz rovněž „Pharmaceutical salts” Berge S. M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, který je zde zabudován formou odkazu).
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá použití proléčiva sloučeniny podle vynálezu, (viz Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246).
Farmaceutické přípravky
Produkty podle vynálezu se podávají ve formě přípravků, které jsou vhodné z hlediska povahy a závažnosti potíží, které mají být léčeny. Denní dávka u lidí se zpravidla pohybuje od 1 mg do 1 g produktu, který lze užívat v jedné nebo více individuálních dávkách. Přípravky se vyrábějí ve formách, které jsou slučitelné se zamýšleným způsobem podání, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, ústních vod, aerosolů, prášků pro inhalaci, čípků, mastí, pěn (například rektálních pěn) gelů nebo suspenzí. Tyto přípravky se připravují postupy, které jsou odborníkům, v daném oboru známy, a zahrnují 0,5 % Hmotn. až 60 %hmotn. účinné složky (sloučeniny podle vynálezu) a • · • · · ·
01-1880-03-Ma % hmotn. až 99,5 % hmotn. farmaceutického vehikula nebo nosiče, který je vhodný a slučitelný s účinnou složkou a fyzickou formou zamýšleného přípravku.
Přípravky mající pevnou formu zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, pastilky a čípky. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovací činidla, solubilizační činidla, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá nebo desintegrační činidla; rovněž jím může být zapouzdřující materiál. U prášků je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, která se nachází ve směsi jemně rozptýlenou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí ve vhodných poměrech s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti a slisuje do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky, tablety, tobolky nebo zapouzdřené formy pro kapsle obsahují výhodně 5 % hmotn. až přibližně 70 % hmotn. účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod.
Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání. Léčivo lze dodávat ve formě spreje (buď v natlakovaných zásobnících opatřených vhodným ventilem nebo v nenatlakovaném zásobníku opatřeným odměrným ventilem)
Přípravky v kapalných formách zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sterilní vodu nebo roztoky účinných sloučenin ve vodě a propylenglykol lze zmínit jako příklad kapalných přípravků vhodných pro parenterálních podání. Kapalné přípravky lze rovněž formulovat jako roztok ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
• ·
9 9
01-1880-03-Ma
Vodné roztoky pro orální podání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a podle potřeby přidáním vhodných barviv, ochucovacích činidel, stabilizátorů a zahušťovadel. Vodné suspenze pro orální použití lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě společně s vískózním materiálem, jakým jsou například přírodní syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další suspendační činidla, která jsou v oboru farmacie známá.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, jakým je například směs glyceridů mastných kyselin a kokosového másla, a v tomto roztaveném vosku se účinná složka disperguje například mícháním. Roztavená homogenní směs se potom nalije do forem majících konvenční rozměry a nechá vychladnout a ztuhnout. Masti se získají za použití postupů známých pro přípravu roztoků uzpůsobených pro rektální podání. Pěny se připraví známými způsoby (je třeba zmínit, že tyto pěny jsou podobné pěnám používaným pro podávání takového léčiva, jakým je například 5-ASA, které je určeno pro léčbu ulcerózní kolitidy).
Výhodně má farmaceutický přípravek jednotkovou dávkovou formu. V takové formě je přípravek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících vhodná množství léčiva. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tobolka nebo samotná tableta nebo ji může tvořit libovolný počet těchto balených forem.
• · · · • ·
Způsoby léčby
Sloučeniny podle vynálezu jsou PDE inhibitory, a zejména PDE7 inhibitory. Tyto sloučeniny mají nízké hodnoty ICS0, zpravidla maximálně 5 μΜ, výhodně nižší než 1 μΜ, a dokonce nižší než 100 nM.
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu are selektivní PDE7 inhibitory. Výraz „selektivní PDE7 inhibitory označuje sloučeniny, které mají IC50 pro PDE7 alespoň 5krát nižší než ICS0 pro PDE lišící se od PDE7, a výhodně alespoň lOkrát, 15krát, 20krát, 30krát, 40krát, 50krát nebo lOOkrát nižší než hodnota IC50 pro PDE lišící se od PDE7.
PDE Lišící se od PDE7 označuje výhodně PDE zvolené z PDE1, PDE3, PDE4 nebo PDE5.
Zejména se ukázalo, že sloučeniny podle vynálezu, a zejména rodina sloučenin uvedených formou příkladů v popisné části přihlášky vynálezu mají často hodnotu IC50 pro enzym PDE7 lOOkrát nižší než je hodnota jejich IC50 pro PDE lišící se od PDE7, zejména PDE1, PDE3, PDE4 nebo PDE5.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít při léčbě různých onemocnění, protože mohou zmírňovat zánětlivé a imunologické procesy tím, že zvyšují hladiny intracelulárního cAMP.
Onemocnění, která lze léčit, jsou onemocnění související s T-buňkami, onemocnění související s AEbuňkami a poruchy imunity, jakými jsou například autoimunitní onemocnění, osteoartritida, kloubní revmatizmus, roztroušená skleróza, osteoporóza, astma, COPD, rakovina, AIDS, zánět, alergie a různé zánětlivé
01-1880-03-Ma .· í . í í .
A A · · · • AA· A · A «· e poruchy, jakým je například zánětlivé onemocnění střev (IBD).
Vynález se konečně týká způsobu léčby výše zmíněných onemocnění, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu savci, zejména člověku, který tuto léčbu potřebuje.
Způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I, II a III
Sloučeniny podle vynálezu lze získat několika syntetickými postupy. Některé z těchto syntetických postupů (protokoly A až 1) budou popsány níže.
Rozpouštědlo, reakční doba, teplota, katalyzátor, pokud se použije, lze ve všech krocích níže popsaných způsobu měnit podle vhodnosti, o které rozhodne odborník v daném oboru.
Protokol A • · · • · · · • · · · · · • * ·
A· ·
Reakční schéma 1
01-1880-03-Ma
•9 ·99«
R9NH2 Χ2 /ΧγΗΗΝ^Κ x!^ <í>^ 7L'p *“ 4< χΧ>
3 χ4 ν thf 3 χ; ν ^ο
------------ -------------------------:--------------------Η—.--------fsten 1) (krok 1)
r9nco
->.
xf^1
H Zr9 HN
R12 (step 2) (krok 2)
PPA
..... 80-130°C
(step 3) (krok 3)
V reakčním schématu 1 mají Χχ, X2, X3, X4, A, R9 a R12 významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu.
Výchozí materiály jsou buď komerčně k dispozici nebo je lze připravit odborníkům v daném oboru známými postupy. Pokud není výchozí močovina v kroku 3 komerčně dostupná, potom ji lze připravit působením primárního aminu na odpovídající isokyanát, a to v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran (krok 1) nebo působením substituovaného isokyanátu na odpovídající anilin v organickém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril (krok 2).
V kroku 3, se močovina převede na požadovaný chinazolinon uvedením močoviny do reakce s cyklickým ketonem v kyselině polyfosforečné při 80 °C až 130 °C.
01-1880-03-Ma
Protokol B
Reakční schéma 2
P-LG yS __ X>'X?'YH Báze/rozpouštědlo Χ·<χ^γ.ρ (krok 1)
'4 (2a) (2b)
(2e)
Y-P= NH ,-Ρ=ΝΗ\Λ.ΝΗ-ν cY-P-O-PorS-P-A'*’ , ' xalkyl s alkyl
V reakčním schématu 2 mají Χχ, X2, X3, X4/ A a R9 významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, Y může být 0, S nebo NH, LG je odstupující skupina a R znamená nižší alkylovou skupinu.
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit odborníkům v daném oboru známými postupy.
V kroku 1 se sloučenina 2a uvede odborníkům v daném oboru známými postupy do reakce s dialkylkarbamoylchloridem za vzniku požadovaného N,N-dialkyl-karbamátu nebo thiokarbamátu. Viz Poirier, M. ; Simard, M. ; Wuest, J. D. ; Organometallics, 1996, 15 (4), 1296-1300.
Směrované metalační skupiny na bázi kyslíku, jakými jsou například OMe, OMOM, OP(OR2), 0P0(NMe)2, lze použít
01-1880-03-Ma ·· ·*·· jako další ochranné skupiny. Viz Snieckus, Chem. Rev. , 1990, 90, 879-933.
Anilinový derivát je chráněn jako terc.butylkarbamát nebo jako pivaloylamid odborníkům v daném oboru známými způsoby. Viz Tet Lett., 1994, 35(48), 9003-9006.
V kroku 2 se sloučenina 2b převede na lithnou sůl (pokud Y znamená 0 nebo S) nebo na dilithnou sůl uvedením do reakce s přebytkem činidla tvořícího lithnou sloučeninu, jakým je například terc.butyllithium, ve smíšeném rozpouštědle bezvodého etheru (například diethyletheru a tetrahydrofuranu) a alkanu (například pentanu), a následným uvedením do reakce s vhodným ketonem. Reakce se provádí při nízké teplotě (-78 °C až 0 °C) za vzniku očekávaného terciálního alkoholu. Organolithný meziprodukt lze rovněž připravit výměnou halogen-kov. Organolithium lze rovněž před působením ketonu převést transmetalací na další organokovové reakční činidlo, jakým je například cerát (například za použití bezvodého chloridu čeřitého). V kroku 3 se odborníkům v daném oboru známými způsoby odstraní ochranná skupina, a to buď za redukčních podmínek (pokud Y = O—P nebo S—P), za kyselinových podmínek nebo za zásaditých podmínek, a získá se sloučenina 2d.
V kroku 4 se sloučenina 2d uvede do reakce s vhodně substituovaným isokyanátem za vzniku sloučeniny 2e.
V kroku 5 se působím kyselinou (minerální kyselina nebo Lewisova kyselina) na sloučeninu 2e spustí krystalizace, která poskytne sloučeninu 2f.
01-1880-03-Ma ·♦ ····
Protokol B'
Reakční schéma 2'
LG
V reakčním schématu 2' mají Xi, X2, X3/ X4 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, Y může být 0, S nebo NR2, X může být 0, S, NR9 a LG znamená odstupující skupinu, Z' může být OR, SR, NR16R17 nebo NR13, Hal znamená atom halogenu, Z2 může být 0 nebo S a R12, R13, R16, R17 a R9 mají významy definované v části přihlášky
01-1880-03-Ma • · ♦ • ♦··· ·· ··· · thionochlorformiát, například kyanamid, nazvané „Podstata vynálezu a R znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
V kroku 1 se meziprodukt 2d získaný podle protokolu B uvede do reakce buď s karbonylovým derivátem, jakým je například uhličitan, chlorformiát, isokyanát; thiokarbonylovým derivátem, jakým je například isothiokyanát, nebo dalšími deriváty, jakými jsou
3,5-dimethyl-lH-pyrazole-l-karboximidamid nitrát, S-methylisothiomočovina nebo jejich ekvivalent. Alternativně, jak ukazuje krok 1' , lze meziprodukt 2'e připravit ve dvou krocích působením buď bromidového nebo karbonylového (nebo thiokarbonylového) derivátu kyanogenů aktivovaného dvěma odstupujícími skupinami, jakou je například fosgen (nebo thiofosgen), 1,1'-karbonyldiimidazol (nebo 1,1'-thiokarbonyldiimidazol), nitrofenylchlorformiát nebo dithíokarboxylát, na sloučeninu 2d a následným přidáním nukleofilu, jakým je například amin, alkohol nebo thiol, čímž se dosáhne zavedení Z'. Vhodné reakční podmínky pro každý způsob j e odborník v daném oboru schopen snadno stanovit. Pokud je to žádoucí, lze určité získané meziprodukty 2e odborníkům v daném oboru známými způsoby derivovat na jiné meziprodukty 2e. Například na thiomočovinový meziprodukt 2e, kde Y = NH,
X = S a Z' = NH2 lze za odborníkům v daném oboru známých podmínek působit alkylhalogenidem R—X a získat tak meziprodukt 2e, ve kterém Y = NH, X = NH a Z' = SR.
V kroku 2 se na meziprodukt 2e působí zdrojem of halogenu, jakým je například jod, N-jodsukcinimid, brom nebo N-bromsukcinimid za vzniku meziproduktu 2'f. Podobně jako 2'e lze odborníkům v daném oboru známými způsoby meziprodukt 2f derivovat na jiné meziprodukty 2'f. Halogenid 2f lze redukovat na sloučeninu 2g způsobem, který ukazuje krok 3 za reakčních podmínek, které jsou odborníkům ·♦ · • · * • · · · » · · ··· • · · ·· ·
01-1880-03-Ma ·· ·· v daném oboru známy, například působením trialkylcínhydridem a radikálovým iniciátorem, jakým je například azobisisobutyronitril (AIBN) v inertním organickém rozpouštědle. Alternativně, jak ukazuje krok 2' , je možné meziprodukt 2e přímo transformovat na sloučeninu 2g zpracováním za kyselinových podmínek, které je schopen odborník v daném oboru snadno určit. Pokud je to nutné, lze meziprodukt 2'g rovněž derivatizovat odborníkům v daném oboru známými způsoby na jiný meziprodukt 2'g. Pokud Z' znamená OR nebo SR, potom lze meziprodukt 2q' převést na 2'h způsobem, který ukazuje krok 4. Toto lze provádět za podmínek, které jsou odborníkům v daném oboru známy, hydrolýzou v přítomnosti vodného kyselinového prostředí nebo hydrogenolýzou, pokud R znamená benzylovou skupinu.
Protokol C
Reakční schéma 3
Z’ = H or CH3
01-1880-03-Ma ·· ···· «« , • · · · · · ϊ ! · · · · · ? ? · · · ···· • · · · · « ·· · ·· · 97
V reakčním schématu 3 mají XX/ X2/ X3, X4 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu,
R9 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, R znamená nižší alkylovou skupinu a Y může být 0, S nebo NH.
Alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je znázorněn níže a provádí se uvedeném organolithného meziproduktu do reakce s iminem.
V kroku 1 se sloučenina 3a převede na lithnou sůl (pokud Y znamená 0 nebo S) nebo na dilithnou sůl (pokud Y znamená NH) uvedeném do reakce s přebytkem činidla tvořícího lithnou sloučeninu, jakým je například terc.butyllithium, ve smíšeném rozpouštědle bezvodého etheru (například diethyletheru a tetrahydrofuranu) a alkanů (například pentanu). Výsledné organolithium se uvede do reakce s vhodným iminem při nízké teplotě za vzniku očekávaného terciálního <aminu 3b. Organolithium lze před působením ketonem rovněž transmetalovat na další organokovové reakční činidlo, například na cerát (například bezvodý chlorid čeřitý).
V kroku 2 se ochranná skupina odstraní odborníkům v daném oboru známými způsoby, a to bud' za redukčních podmínek (pokud Y = 0-P nebo S-P), za kyselinových podmínek nebo za zásaditých podmínek, za vzniku sloučeniny 3c. Pokud R9 znamená alkylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, potom lze tuto skupinu zbavit ochrany na NH derivát redukčními způsoby nebo hydrolýzou prováděnou za použít odborníkům v daném oboru známých postupů. V kroku 3 se sloučenina 3c uvede do reakce se sloučeninou zvolenou z halogenidu kyseliny uhličité, například díester fosgenu a kyseliny uhličité, 1,1'-karbonyldiimidazol atd. za vzniku sloučeniny 3d.
01-1880-03-Ma ·· ·»»» • » · ·» · • ·« ♦ · · » • · ··· • ♦ · ·» »
V kroku 4 se sloučenina 3c uvede do reakce s orthoesterem, v přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny 3e nebo jejích tautomerních forem.
Protokol D
Reakční schéma 4
V reakčním schématu 4 mají Xiz X2, X3/ Χ4/ A, R9 a R12 významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a Z znamená 0 nebo S.
Výchozí materiály jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit odborníkům v daném oboru známými postupy. V kroku 1 se na výchozí kyselinu anthranilovou působí fosgenem nebo ekvivalentním zdrojem karbonylové skupiny, například trifosgenem nebo karbonyldiimidazolem. Lze použít různá rozpouštědla a reakční podmínky, které odborník v daném oboru snadno určí. Na výsledný anhydrid se působí ·* · ♦ · « • · · · » · ··« • · · ·· *
01-1880-03-Ma ·· ·*«·
Grignardovým reakčním činidlem získaným z dihalogenidu a hořčíku v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo ether (krok 2). V kroku 3 se anilin převede na močovinu působením substituovaným isokyanátem. Lze použít různá rozpouštědla a reakční podmínky, které odborník v daném oboru snadno určí. Reakci lze například provádět při teplotě místnosti nebo pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti nebo za absence báze, jakou je například triethylamín nebo pyridin. V kroku 4 se výsledná hydroxymočovina podrobí působeni kyseliny za přítomnosti nebo za absence organického rozpouštědla. Reakci lze například provádět při 70 °C až 90 °C v kyselině sírové. Lze přidat rozpouštědlo, jakým je například toluen nebo kyselina octová.
V kroku 3'se sloučenina 4c převede na sloučeninu 4f působením karbonylového (nebo thiokarbonylového) derivátu aktivovaného dvěma odstupujícími skupinami, například fosgenem (nebo thiofosgenem), 1,1'-karbonyldiimidazolem (nebo 1,1'-thiokarbonyldiimidazolem).
Protokol E
Reakční schéma 5
V reakčním schématu 5 mají Χχ, X3, %4, X, Y a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu. Výchozí tricyklická sloučenina se uvede do reakce s elektrofilem E+, například s halogenovým nebo acylovým ·· * • · • · · • ··· • · ·· · ····
01-188 O - 03-Ma * ···· • · • · • · • ·
100 kationem, v přítomnosti nebo za absence aktivačního činidla
Pro tuto aromatickou závislosti na elektrofilu reakční podmínky, které v organickém rozpouštědle, elektrofilní substituci lze v použít různá rozpouštědla a odborník v daném oboru snadno určí. Na výchozí materiál lze například působit zdrojem halogenu, jakým je například Njodsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, v dimethylformamidu při 60 °C až 7 0 °C za vzniku odpovídajícího halogenidu. U dalšího příkladu lze výchozí materiál uvést při 80 °C do reakce s acylhalogenidem a chloridem hlinitým, jako Lewisovou kyselinou, v rozpouštědle, jakým je například dichlorethan.
Protokol F
Reakční schéma 6
E+
V reakčním schématu 6 mají Xiz X3, X, Y a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a X2 neznamená CH.
Výchozí tricyklická sloučenina se uvede do reakce s elektrofilem E+ v přítomnosti nebo za absence aktivačního činidla v organickém rozpouštědle. Tato aromatická elektrofilní látka je podobná jako v protokolu E s tou výjimkou, že v tomto případě je vzhledem k tomu, že X2 neznamená CH, substituce orientována do polohy 8. Podobně jako v protokolu E, lze pro tuto aromatickou elektrofilní
01-1880-03-Ma
9··9 • 9 9 • ·
9 9
9 9 9 9
101 substituci v závislosti na elektrofilu použít různá rozpouštědla a reakční podmínky, , které odborník v daném oboru snadno určí.
Protokol G
Reakční schéma 7
V reakčním schématu 7 mají Xx, X2, X3 a X4, X, Y, Z a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, R znamená alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Výchozí aryl- nebo heteroaryljodid nebo bromide se podrobí paladiem katalyzované síťovací reakcí s organokovovým činidlem, jakým je například borát ester, kyselina borová, organozinek (Hal = halogen) nebo trialkylstannan, v přítomnosti báze, pokud je to třeba. Organokovové činidlo lze v síťovací reakci nahradit koncovým alkenem nebo alkynem. Při použití alkynu, lze přidat zdroj mědi (1) , například jodid mědhý. Pro tuto síťovací reakci lze použít různé paladnaté katalyzátory, rozpouštědla a reakční podmínky, které odborník v daném oboru snadno určí. Například lze výchozí aryljodid nebo heteroaryljodid nebo bromide uvést do reakce s kyselinou borovou v dimethylformamidu při 80 °C v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia jako katalyzátoru a vodného roztoku uhličitanu draselného jako báze.
• ·
01-1880-03-Ma • · · • · · · • · · · · • · · • · ·
102
Protokol H
Reakční schéma 8
V reakčním schématu 8 mají Xx, X2, X3, X4, X, Y, Z, R2, R3, R4 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a R se zvolí z arylové skupina, alkenylové skupina, alkynylové skupina nebo heteroarylové skupina.
V kroku 1 se na výchozí aryl- nebo heteroaryl-jodid nebo bromid působí bis(pinakoláto)diborem za katalýzy paladiem, čímž se získá odpovídající borát ester. Lze
01-1880-03-Ma
103 použít různé paladnaté katalyzátory, rozpouštědla a reakční podmínky, které odborník v daném oboru snadno určí. Například výchozí heteroaryljodid nebo bromid lze uvést do reakce s bis(pinakoláto)diborem v dimethylformamidu při 80 °C v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paladia jako katalyzátoru. Výsledný borát ester se potom naváže na aryl-, alkenyl-, alkynyl- nebo heteroaryljodid, bromid nebo triflátový (trifluormethylsulfátový) katalyzovaný paladiovým činidlem (krok 2) . Opět lze pro tuto vazebnou reakci použít různé paladnaté katalyzátory, rozpouštědla a reakční podmínky, které odborník v daném oboru snadno určí. Borát ester se například uvede do reakce s aryl-, alkenyl-, alkynyl- nebo heteroaryljodidem v dimethylformamiderrt při 80 °C v přítomnosti octanu sodného jako bázi a tetrakis(trifenyl-fosfin)palladia jako katalyzátoru za vzniku požadovaného produktu.
V kroku 3 se borát ester hydrolyzoval na odpovídající kyselinu borovou. To lze realizovat působením kyseliny, např. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, v organickém rozpouštědle, např. methanolu. Výsledná kyselina borová se naváže (krok 4) za přítomnosti vzduchu na fenol nebo heteroarylalkohol, nebo (krok 5) na primární nebo sekundární amin, heteroarylamin, anilin, amid, sulfonamid, močovinu, karbamát nebo imid, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin nebo pyridin, a zdroj mědi(II), například octanu měďnatého, v rozpouštědle, například v dichlormethanu. Do reakční směsi lze přidat molekulová síta, 0,4 nm nebo 0,3 nm.
• · a
01-1880-03-Ma
104
Protokol I
Reakční schéma 9
V reakčním schématu 9 mají Xi, X2, X3 a X4, Y, R16, R17 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu.
V kroku 1 se močovina, karbamát nebo thiokarbamát nejprve převede přes chlorační činidlo, jakým je například POC13, na halogenimin, který se dále potom (krok 2) uvede do reakce s vhodným aminem za vzniku finální sloučeniny. Reakci lze provádět za absence rozpouštědla nebo v rozpouštědle, například v alkoholu, zejména v ethanolu, při teplotě 4 0 °C až 80 °C nebo v případě těkavého aminu pod tlakem.
V kroku 3 se halogenimin pomocí thiomočoviny převede na thioderivát. Způsob podle výše uvedeného reakčního schématu 9 lze rovněž aplikovat na sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená NH a X znamená N—R9.
• ttt • ♦ • · · • ··«
01-1880-03-Ma
105
Protokol J
Reakční schéma 10
R12-LG —....... >
zásada (krok 1)
V reakčním schématu 10 mají Xiř X2, X3, X4, R9, R12 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a LG je odstupující skupina, například trifuormethansulfonát, mesylát nebo halogen.
V kroku 1 se chinazolinon uvede do reakce s R12-LG za vzniku N-substituovaného chinazolinu.
V kroku 2 se N-substituovaný chinazolinon uvede do reakce s R9-LG.
Lze použít různá rozpouštědla, provozní podmínky a zásady, které odborník v daném oboru snadno určí. Pro reakci lze například bez jakéhokoliv omezení použít jako zásadu hydrid sodný nebo uhličitan česný v dimethylformamidu jako rozpouštědlu.
Krok 2 výše popsaného způsobu lze rovněž aplikovat na sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená 0 nebo S.
Krok 1 výše popsaného způsobu lze rovněž aplikovat na sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená 0 nebo S.
• · · · • · « · ·
01-1880-03-Ma • · · · · ·
106
Protokol K
Reakční schéma 11
V reakčním schématu mají 11, Xi; X2, X3, X4/ R9 a A významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu a LG je odstupující skupina, například trifluormethansulfonát, mesylát nebo halogen.
V kroku 1 se chinazolinon uvede do reakce s paramethoxybenzylchloridem (PMB). Lze použít i jinou ochrannou skupinu. Lze použít různá rozpouštědla, provozní podmínky, zásady, které odborník v daném oboru snadno určí. Pro reakci lze například bez jakéhokoliv omezení použít jako zásadu uhličitan česný v dimethylformamidu jako rozpouštědlu.
V kroku 2 se chráněný chinazolinon uvede do reakce s R9-LG. Lze použít různá rozpouštědla, provozní podmínky, zásady, které odborník v daném oboru snadno určí. Pro reakci lze například bez jakéhokoliv omezení použít jako zásadu hydrid sodný v dimethylformamidu jako rozpouštědlu.
V kroku 3 působení TFA na NI-PMB chráněný chinazolinon odstraní ochrannou skupinu. Lze použít další ochranné skupiny a podmínky pro odstranění této ochranné skupiny.
• · · ·
01-1880-03-Ma • · ··· • · · • · ·
107
Protokol L
Reakční schéma 12
V reakčním schématu 12 mají X2, X3, X4, a A a Y významy definované v části přihlášky nazvané „Podstata vynálezu, R znamená alkylovou skupinu nebo C(=0)-alkylovou skupinu a LG znamená odstupující skupinu.
V kroku 1 je výchozí methoxyderivát demethylován bromidem boritým v rozpouštědle, jakým je například dichlormethan. Na výsledný fenolový meziprodukt se v kroku 2 působí elektrofilem, jakým je například alkylhalogenid, acylhalogenid apod. v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný, uhličitan česný nebo hydrid sodný v rozpouštědle, například v dimethylformamidu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady 1 až 100 ilustrují bez jakéhokoliv omezení syntézy konkrétních účinných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
V následující experimentálních protokolech byla, neníli stanoveno jinak, protonová NMR data získána za použití 400MHz NMR zařízení.
• · • ·
01-1880-03-Ma • · · · • ·· • ·· · ·
108
Příklad 1
Spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A. Fenylmočovina (13,6 g, 0,1 mol) se přidala po částech do roztoku kyseliny polyfosforečné (100 g) míchané při 100 °C. Po úplném rozpuštění močoviny, se do horké směsi po kapkách přidal cyklohexanon (10,3 ml, 0,1 mol). Směs se míchala při 100 °C až 120 °C až do ukončení a nalila do studené vody. Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH40H. Voda se přidávala tak dlouho, až se získal roztok 50 % ethanolu a vody a sraženina přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v ethanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku. Teplota tání (t.t.) = 224 °C až 226 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,11 (br s, 1H, NH) , 7,24 (d,
J = 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,88 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 6 ,78 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 6,74 (br s, 1H,
NH) , 1, 79-1,63 (m, 7H) , 1,50 (m, 2H) , ), 1,20 (m, 1H) .
01-1880-03-Ma • * • · ···· ·
109
Příklad 2
6'-Methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = C-O-CH3, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle'protokolu A, za použití 4-methoxyfenylmočoviny (3 0 g, 0,18 mol) a cyklohexanonu (18,6 ml, 0,18 mol) v kyselině polyfosforečné (200 ml) . Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou,, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH4OH. Přidávala se voda, až se vytvořil roztok 50 % ethanolu a vody, a sraženina se přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v ethanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (8,2 g, 18% výtěžek), t.t. = 233 °C až 235 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,94 (br s, 1H, NH) , 6,80 (br s, 1H) , 6,72 (m, 2H) , 6,61 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 1,76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Příklad 3
Spiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cykloheptyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A, za použití fenylmočoviny (27,2 g, 0,2 mol) a cykloheptanonu (23,5 ml, 0,2 mol) v kyselině polyfosforečné (200 ml).
φ φ φφφ φφφφφ
01-1880-03-Ma • φ φ φ ·· · ·
110
Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH4OH. Voda se přidávala tak dlouho, až se získal roztok 50 % ethanolu a vody, a sraženina se přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v ethanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (14,7 g, 32% výtěžek) t.t. = 198 °C až 200 °C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO] 69,11 (br s, 1H, NH) , 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,54 (m, 6H).
Příklad 4
7'-Methoxyspíro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = C—O—CH3, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A, za použití 3-methoxyfenylmočoviny (33,2 g, 0,2 mol) a cyklohexanonu (20,7 ml, 0,2 mol) v kyselině polyfosforečné (200 ml) . Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH4OH. Voda se přidávala tak dlouho, až se získal roztok 50 % ethanolu a vody, a sraženina se přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v ethanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (9,8 g, 20% výtěžek) t.t. = 228 °C až 230 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,03 (br s, 1H, NH) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,74 (br s, 1H, NH) , 6,45 (dd, J = 8,5, • · · «
φ
01-1880-03-Ma φφ φ
111
2,3 Hz, 1Η) , 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1Η) , 3,68
1,59 (m, 7Η) , 1,47 (m, 2Η) , 1,20 (m, 1Η) .
(s, 3H), 1,78Příklad 5
6'-Fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = CH, A = cykloheptyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 4-fenylfenylmočoviny (42,4 g, 0,2 mol) a cykloheptanonu (23,5 ml, 0,2 mol) v kyselině polyfosforečné (400 g) . Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH4OH. Voda se přidávala tak dlouho, až se získal roztok 50 % ethanolu a vody, a sraženina se přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v ethanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (23,3 g, 38% výtěžek), t.t. = 180 °C až 182 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH) , 7,59 (m, 2H) , 7,43 (m, 4H) , 7,30 (m, 1H) , 7,0 (br S, 1H, NH) , 6,88 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,58 (τη, 6H) .
01-1880-03-Ma
9 ♦ · 9 • 99 99
112
Příklad 6
8'-Methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-O-CH3, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-methoxyfenylmočoviny (49,8 g, 0,3 mol) a cyklohexanonu (31 ml, 0,3 mol) v kyselině polyfosforečné (600 g) . Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou vodou, vyjmula v horkém ethanolu a neutralizovala roztokem NH4OH. Voda se přidávala tak dlouho, až se získal roztok 50 % ethanolu a vody, a sraženina se přefiltrovala, propláchla vodou a vysušila. Surový materiál se purifikoval krystalizací v isopropanolu. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (48,1 g, 65% výtěžek), t.t. = 209 °C až 211 °C.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 7,79 (br s, 1H, NH) , 6,87 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H) , 1,79-1,60 (m, 7H) , 1,48 (τη, 2H) , 1,22 (m, 1H) .
Příklad 7
8'-Chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH.
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-chlorofenylmočoviny (51,15 g, 0,3 mol) a cyklohexanonu (29,4 g, 0,3 mol) v kyselině polyfosforečné (600 g) . Sraženina se přefiltrovala, propláchla studenou
01-188O - 03-Ma
113 vodou a rekrystalizovala z ethylacetátu. Titulní sloučenina se získala ve formě oranžové pevné látky (21% výtěžek), t.t. = 209 °C až 211 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,42 (br s, 1H, NH) , 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,16 (br s, 1H, NH) , 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 1,81-1,61 (m, 7H) , 1,52-1,39 (m, 2H) , 1,25-1,22 (m,
1H) .
Příklad 8 a Příklad 9
7'-Chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on (Příklad 8)
Xi = CH, X2 = CH, X3 = C-Cl, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
5'-Chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on (Příklad 9)
Xx = C-Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu Aza použití 3-chlorfenylmočoviny (0,51 g, 3 mmol) a cyklohexaonu (0,5 ml, 4,8 mmol, 1,6 ekvív.) v kyselině polyfosforečné (11 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/ H3CN: 90/10 až 60/40) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 7'-chlorspiro[cyklohexan-l-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-onu ve formě bílé pevné látky (110 mg, 15% výtěžek),t.t. = 254 °C
01-1880-03-Ma ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · ····
114 XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH) , 7,27 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H, NH), 1,831,61 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H) a 5'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-onu ve formě bílé pevné látky (101 mg, 14% výtěžek),t.t. = 229 °C XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, 1H, NH) , 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,84 (br s, 1H, NH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,60 (td, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 5H), 1,22 (m, 1H).
Příklad 10
8'-Methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-CH3, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití o-tolylmočoviny (551 mg, 3,66 mmol) a cyklohexanonu (430 μΐ, 4,15 mmol, 1,1 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (5 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 290 mg (34% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 204 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,2 (br s, 1H, NH) , 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
*·· ··· ·
01-1880-03-Ma ···· ·· » • · · · • · · <* • · · ···· • · · * · ·
115
Příklad 11
6'-Chlorspiro[cyklohexan-1-4' - (3',4'-dihydro)chinazolin]-2 ' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 4-chlorfenylmočoviny (0,85 g, 5 mmol) a cyklohexanonu (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (29 g). Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 79 mg (6% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 241 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH) , 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) , 6,87 (br s, 1H, NH) , 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 1,76-1,60 (m, 7H) , 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Příklad 12
8'-Bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
X3 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-bromfenylmočoviny (1,075 g, 5 mmol) a cyklohexanonu (0,6 ml, 5,8 mmol, 1,2 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (39 g). Vodná vrstva se extrahovala ·· ····
01-1880-03-Ma • * t
····
9 9
9 9
9 9 9
9 9
9
9
9 9
9 9 9
9 9999 • 99 ·« *
116
CH2Cl2/MeOH (2/1). Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 415 mg (28% výtěžek) titulní sloučeniny
ve formě bílé pevné látky, t.t. = 213 °C.
3Η NMR [(CD3)2SO] δ 7,86 (br s, 1H, NH), 7,45 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (br s, 1H,
NH) , 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 1,81-1,49 (m, 9H) 1,23 (m,
1H) .
Příklad 13
8' -Fluorspiro [cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-F, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-fluorfenylmočoviny (0,77 g, 5 mmol) a cyklohexanonu (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (20 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 95/5) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 272 mg (23% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 221 °C.
’-Η NMR [(CD3)2SO] δ 9,12 (br s, 1H, NH) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94(br s, 1H, NH), 6,90 (m, 1H) , 1,81-1,61 (m, 7H) , 1,50 (m, 2H) , 1,25 (m, 1H) , • · · ·
01-1880-03-Ma ····
117
Příklad 14
6'-Methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 4-methylfenylmočoviny (1,5 g, 10 mmol) a cyklohexanonu (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (38 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/l až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 405 mg (18% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 229 °C.
JH NMR [(CD3)2SO] δ 9,01 (br s, 1H, NH) , 7,05 (s, 1H) , 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,761,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Příklad 15
5' , 8' -Dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on
Xi = C-Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2,5-dichlorfenylmočoviny (0,615 g, 3 mmol) a cyklohexanonu (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) polyfosforečné (15 g). Vodná vrstva se v kyselině extrahovala
CH2Cl2/MeOH (2/1). Sloučené organické extrakty se sušily
01-1880-03-Ma
118 nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 92/8) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 56 mg (7% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 243 °C.
1HNMR [(CD3)2SO] δ 8,35 (br s, 1H, NH) , 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,21 (br s, 1H, NH), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,50 (ddd, J = 13,5,13,5, 4,5 Hz, 2H) , 1,83 (m, 2H) ,
1,68-1,51 (m, 5H), 1,24 (m, 1H).
Příklad 16 a Příklad 17
6', 7'-Dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2 ' (1Ή) -on (Příklad 16)
Xi = CH, X2 = C-Cl, X3 = C-Cl, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
5',6'-Dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1'H)-on (Příklad 17)
Χχ = C-Cl, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 3,4-díchlorfenylmočoviny (0,61 g, 3 mmol) a cyklohexanonu (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (16 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/CH3CN: 90/10 až 60/40) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 6',7'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'»· ···· bílé pevné
1H), 7,03
01-1880-03-Ma ····
119
-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-onu ve formě látky (55 mg, 6% výtěžek), t.t. = 269 °C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO] δ 9,40 (br s, 1H, NH) , 7,51 (s, (br s, 1H, NH) , 6,98 (s, 1H) , 1,75-1,59 (m, 7H) , 1,48 (m, 2H), 1,24 (m, 1H);
a 5',6'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-onu ve formě bílé pevné látky (26 mg, 3% výtěžek), t.t. = 240 °C XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,47 (br s, 1H, NH) , 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (br s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,64 (ddd, J = 13,4,13,4, 4,4 Hz, 2H) , 1,83 (m, 2H) ,
1,65-1,53 (m, 5H), 1,26 (m, 1H).
Příklad 18
6'-Fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -on
Xi = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 4-fenylfenylmočoviny (0,67 g, 3,15 mmol) a cyklohexanonu (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (16 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 410 mg (13% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 213 °C.
• · · ·
01-1880-03-Ma
120
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,25 (br s, 1H, NH) , 7,62 (d,
J = 7,4 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,42 (m, 3H) ,
7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,83
(br S, 1H, NH) , 1,84- 1,79 (m, 6H) , 1,63 (m, 1H) , 1,53 (m,
2H), 1,30 (m, 1H).
Příklad 19
8'-Jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-I, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-jodfenylmočoviny (2 g, 7,6 mmol) a cyklohexanonu (1 ml, 9,6 mmol, 1,25 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (25 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Sloučené organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 80 mg (3% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 256 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH) , 7,52 (m, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) , 6,87 (br s, 1H, NH) , 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,78-1,62 (m, 7H), 1,54 (m, 2H), 1,26 (m,
1H) .
01-1880-03-Ma • · · · · * * · · · · • · · · · ··· • · · · · » · ·· ·
121
Příklad 20
8'-Bromspiro[cyklobutan-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cyklobutyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-bromfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a cyklobutanonu (0,25 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (22 g). Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a výsledný prášek se propláchl diisopropyl-etherem. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (0,03 g, 4% výtěžek), t.t. = 203 °C až 205 °C.
2H NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (br s, 1H, NH) , 7,80 (br s, 1H, NH) , ' 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).
Příklad 21
8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cykloheptyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-bromfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a cykloheptanonu (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (22 g) . Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH
01-1880-03-Ma
9
9 • · 9 •999 9 9
9* ·
122 (2/1). Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a výsledný prášek se propláchl diisopropyl-etherem. Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku (0,12 g, 14% výtěžek), t.t. = 215 °C až 217 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (br S, ÍH, NH) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, ÍH), 7,31 (br S, ÍH, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, ÍH), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, ÍH), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 6H).
Příklad 22
8'-Brom-4-methylspiro(cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = 4-methylcyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-bromfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a 4-methylcyklohexanonu (0,41 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) v kyselině polyfosforeěné (22 g). Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH:99/1 až 90/10) a výsledný prášek se propláchl diisopropyl-etherem.
Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku
(0,11 g , 11% výtěžek), t.t. = 187 °C až 189 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,85 (br s, ÍH, NH), 7,44 (d,
J = 7,8 Hz, ÍH), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, ÍH) , 7,14 (br s, ÍH,
NH) , 6 , 89 (t, J = 7,8 Hz, ÍH), 1, 75 i (m, 4H), 1,56-1,43 (m,
5H), ), 1,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
01-1880-03-Ma • ·
123
Příklad 23
8'-Bromspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = bicyklo [3,2,1]oktan, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-bromfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a bicyklo[3,2,1]oktan-2onu (0,55 g, 4,47 mmol, 1,6 ekviv.) v kyselině polyfosforečné (22 g). Vodná vrstva se extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a výsledný prášek se propláchl diisopropyletherem.
Titulní sloučenina se získala ve formě bílého prášku
(0,003 g, 1% výtěžek) , t.t. = 276 -278 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,92 (br s, 1H, NH), 7, 48 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (br s , 1H, NH) , 7,39 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 13,8, 5,7 Hz , 1H) , 2,15-2,10 (m, 3H) , 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H) , 1,581,52 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 4H), 1,18 (m, 1H).
Příklad 24
6',8'-Dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = 0, Y = NH
Na roztok z příkladu 7 methylformamidu (2 ml) se při chlorsukcinimidem (80 mg, 0,6 (100,2 mg, 60 °C přes mmol, 1,5 0,4 mmol) v di- noc působilo N- ekviv.). Reakční
01-1880-03-Ma .· .....
• · · · » ·· ·* ··· ·· φ
124 směs se zahustila a následně purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 100/0 až 90/10) a HPLC s reverzní fází (C18 kolona, gradient acetonitrilu ve vodě: 50:50 až 95:5), čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (48% výtěžek), t.t. = 245 °C.
1HNMR [(CDC13] δ 7,26 (m, 1H) , 7,19 (br s, 1H, NH) , 7,10 (m, 1H) , 5,80 (br s, 1H, NH) , 1,97 (m, 2H) , 1,82-1,57 (m,
7H), 1,29 (m, 1H).
Příklad 25
8'-Chlor-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4'-dihydro)chinazolin] -2'(1Ή)-on
Xi = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do roztoku z příkladu 7 (5 g, 20 mmol) v kyselině trifluoroctové (25 ml) se postupně přidal N-jodsukcinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 ekviv.) a kyselina sírová (4 ml). Výsledný roztok se přes noc ohříval na 55 °C, zahustil za sníženého tlaku, vyjmul v dichlormethanu a dvakrát propláchl vodou. Reakční směs se zahustila a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3), čímž se získalo 4,5 g (73% výtěžek) titulní sloučeniny ve
formě nažloutlé pevné látky, t.t. = 261 °C.
JH NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH) , 7,64 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H,
NH) , 1,76-1,59 (m, 7H) , 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
• ·9 · ·· *
01-1880-03-Ma
125
Příklad 26
8'-Chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'- H)-on
Xi = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Na roztok z příkladu 18 (232 mg, 0,79 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se při 60 °C přes noc působilo N-chlorsukcinimidem (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.). Reakční směs se zahustila a následně purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) , čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (41% výtěžek), t.t. - 226 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (br S, 1H, NH) , 7,68 (d,
J = 7,3 Hz, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7, 56 (s, 1H) , 7,44 (t,
J = 7,1 Hz, 2H) , 7,34 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H, NH), 1, 88-
1,22 (m, 10H).
Příklad 27
8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4 ' -dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on
Xi = CH, X2 = C-O-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Na roztok z příkladu 2 (500 mg, 2,03 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 60 °C přes noc působilo Nchlorsukcinimidem (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 ekviv.). Reakční směs se zahustila a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku 76 mg (13% výtěžek) ····
01-1880-03-Ma
126 titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 226 °C.
TH NMR [(CD3)2SO] Ó 8,20 (br s, 1H, NH) , 6,96 (br s, 1H, NH) , 6,92 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 1,72-1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Přiklad 28
8'-Chlor-6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xx = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cykloheptyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Na roztok z příkladu 5 (150 mg, 0,49 mmol) v dimethyl formamidu (2 ml) se při 60 °C přes noc působilo N-chlorsukcinimidem (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 ekviv.). Reakční směs se zahustila a následně purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) , čímž se získalo 158 mg (95% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě nažloutlé pevné látky, t.t. = 201 °C.
JH NMR [(CDC13] δ 7,51-7,41 (m, 6H) , 7,36 (m, 2H) , 5,90 (br S, 1H, NH) , 2,75-2,01 (m, 4H), 1,77-1,43 (m, 8H) .
Příklad 29
8'-Chlor-6'-methylspiro[cyklohexan-1-4' - (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1 Ή)-on
Χχ = CH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH ····
01-1880-03-Ma • · • ···♦
127
Na roztok z příkladu 14 (350 mg, 1,51 mmol) v dimethyl formamidu (7 ml) se při 60 °C přes noc působilo N-chlorsukcinimidem (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekviv.). Reakční směs se zahustila a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) . Výsledná pevná látka se triturovala methanolem, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (28% výtěžek), t.t. = 266 °C.
’Ή NMR [(CD3)2SO] δ 8,23 (br s, 1H, NH) , 7,11 (m, 2H) , 7,03 (br s, 1H, NH) , 2,23 (s, 3H) , 1,77-1,61 (m, 7H) , 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Příklad 30
8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] —2 ' (l'H)-on
Xx = CH, X2 = C-(3-pyridyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH
Do suspenze z příkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dimethyl formamidu (5 ml) se postupně přidala kyselina 3-pyridylborová (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakistrifenylfosfinpaladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočním ohřívání na 90 °C, se směs zahustila za sníženého tlaku, triturovala s vodou a přefiltrovala. Výsledná pevná látka se triturovala s ethylacetátem, přefiltrovala a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 až 50/50), čímž se získalo
140 mg (30% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 246 °C.
·· ····
01-1880-03-Ma • ** · ·
128
’Ή NMR [(CD3)2SO] δ 8,93 (br s, 1H, NH), 8,55 (m, 2H) , 8,10
(m, 1H) , 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 1,5 ; Hz,
1H) , 7,45 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH) ,
1,91-1,77 (m, 6H) , 1,63 (m , 1H) , 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m,
1H) .
Příklad 31
8'-Chlor-6'-(4~pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(34'-dihydro) chinazolin] —2 ' (l'H)-on
Xx = CH,, X2 = C-(4-pyridyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dáme thyl formami du (5 ml) se postupně přidala kyselina
4-pyridylborová (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakistrifenylfosfinpaladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočním ohřívání na 90 °C, se směs zahustila za sníženého tlaku, propláchla vodou a ethylacetátem a potom purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 až CH2Cl2/MeOH: 97/3), čímž se získalo mg (10% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 320-321 °C.
‘Ή NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH) , 8,59 (d,
J = 6,0 Hz, 2H) , 7,80-7,72 (m, 4H) , 7,22 (br s, 1H, NH) , 1,99-1,77 (m, 6H) , 1,65 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) , 1,31 (m,
1H) .
9·· 9
01-1880-03-Ma ♦ · · *·«
129
Příklad 32
6'-(4-Karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3’, 4'_dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-(4-karboxyfenyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenze z příkladu 25 (1 g, 2,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se postupně přidala kyselina 4-karboxyfenylborová (0,55 g, 3,3 5 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (3 ml) . Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakistrifenylfosfinpaladium (120 mg, 0,1 mmol,
0,04 ekviv.). PO 4hodinovém ohřevu na 90 °C se směs zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v ethylacetátu a propláchla vodou. Vodná vrstva se okyselila na pH 2 a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku na třetinu svého objemu a přefiltrovala. Výsledná pevná látka se purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3 až 95/5) , čímž se získalo 250 mg (40% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 309 °C,
3h nm :r [(cd3)2so] δ 12,95 (br s, 1H, OH) , 8,58 (br s, 1H,
NH) , 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ,
7,70 (d, J = 1,5 H z, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,20 (br s, 1H,
NH) , 1,93-1,78 (m, 6H) , 1 ,64 (m, 1H) , 1, 54 (m, 2H), 1,32
(m, 1H) .
*···
01-1880-03-Ma ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
130
Příklad 33
6'-(3-Karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on
Xx = CH, X2 = C-(3-karboxyfenyl) , X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 25 (1 g, 2,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se postupně přidala kyselina 3-karboxyfenylborová (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (3 ml) . Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakistrífenylfosfinpaladium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočním ohřevu pod zpětným chladičem, se směs zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v dichlormethanu a propláchla vodou. Vodná vrstva se okyselila na pH 1 a přefiltrovala, čímž se získalo 330 mg (58% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 300 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ NH), 8,14 (S, 1H),
J = 1,5 Hz, 1H) , 7,
1,89-1,78 (m, 6H) ,
13,10 (br s, 1H, OH), 8,54 (br s, 1H,
7,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,64 (d,
59-7,55 (m, 2H) , 7,17 (br s , 1H, NH) ,
1,64 (m, 1H) , 1,55 (m , 2H) , 1,32 (m,
1H) .
Příklad 34
8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3' ,4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-indol-5-yl, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
01-1880-03-Ma
9999 • 9 • · • ···
131
Do suspenze z příkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dáme thyl formami du (5 ml) se postupně přidala kyselina 5-indolylborová (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakístrifenylfosfinpaladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočním ohřívání na 80 °C se směs zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v ethylacetátu a třikrát propláchla vodou. Zbytek se potom purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20), čímž se získalo 210 mg (44% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 257 °C.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 11,12 (br s, 1H, NH) , 8,40 (br s, 1H, NH) , 7,83 (s, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (br S, 1H, NH), 1,891,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Příklad 35
8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] —2 ' (l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-(2-pyridyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do roztoku z příkladu 25 (0,5 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal 0,5 M roztok 2-pyridylzinekbromidu v tetrahydrofuranu (60 μΐ, 30 mmol, 23 ekviv.). Směs se odvzdušnila 30minutovým probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakis(trifenylfosfin)paladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po 4hodinovém varu pod zpětným chladičem, se přidalo další tetrakis(trifenylfosfin)paladium (100 mg) a toluen (5 ml) . Po celonočním ohřívání na 90 °C se směs naředila dichlormethanem a třikrát ··«·
01-1880-03-Ma ·· »9 • » · Λ · · · · ♦ · · ·*·· • · · ·· ·
132 propláchla vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 90/10), čímž se získalo 50 mg (2% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě pevné látky, t.t. = 251 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH) , 7,45 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H) , 8,04-8,01 (m, 3H) , 7,85 (td, J = 7,5, 2,0 Hz,
1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (br s, 1H, NH), 1,89-1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H) , 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H) .
Příklad 36
8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Xi = CH, X2 = C-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = ΝΗ,Ζ = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v pyrrolidinu (10 ml) se postupně přidal 1-dimethylamino-2-propyn (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.), toluen (10 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 ekviv). Po celonočním ohřívání na 45 °C se směs přefiltrovala, naředila ethylacetátem a dvakrát propláchla IM roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným, zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 60 mg titulní sloučeniny ve formě nažloutlé t.t. = 208 °C.
(13% výtěžek) pevné látky, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,63 (br s, 1H, NH) , 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,19 (br s, 1H, NH) , 3,43
01-1880-03-Ma • « >· ► I ·· · • · · • · · · * · ··«· • · · »· ·
133 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,81-1,72 (m, 6H) , 1,62
1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 1H).
(m, 1H) ,
Příklad 37
8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Xi = CH, X2 = C-(3-methylaminoprop-l-ynyl), X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do roztoku z příkladu 25 (0,2 g, 0,5 mmol) ) v dimethylf ormamidu (3 ml) se postupně přidal N-methylpropargylamin (0,1 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) a triethylamin (1 ml, 7 mmol, 14 ekviv.) . Směs se odvzdušnila 3 0minutovým probubláváním dusíkem a potom se přidalo tetrakis(trifenylfosfin)paladium (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.) a jodid měďný (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 ekviv.). Po celonočním ohřívání na 80 °C se směs naředíla dichlormethanem a třikrát propláchla vodou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala, zahustila za sníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 98/2 až CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3/1), čímž se získalo 40 mg (25% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě pevné látky, t.t. = 188 °C.
H NMR [(CD3)2SO] δ 8,62 (br s, 1H, NH) , 7,33 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,19 (br s, 1H, NH) , 3,50 (br s, 2H), 2,35 (br s, 3H) , 1,76-1,73 (m, 6H) , 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,26 (m, 1H).
♦ 9
01-1880-03-Ma .* ·♦ ·· ·· ··«« ·* » • · · ♦ · · · • · 9 999
134
Příklad 38
8'-Chlor-6'-[4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Xx = CH, X2 = C-(4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl),
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (100 mg, 0,27 mmol) v toluenu (3 ml) se přidal thionylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol,
1,5 ekviv.). Výsledná směs se 2H ohřívala pod zpětným chladičem, potom se dvakrát zahustila za sníženého tlaku a vyjmula v toluenu. Do výsledné pevné látky v toluenu (2 ml) se přidal triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a 1-methylpiperazin (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekviv.). Po celonočním míchání se směs naředila dichlormethanem a dvakrát propláchla vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3) , čímž se získalo 20 mg (16% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 277 °C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br S, 1H, NH) , 7,80 (d,
J = 8, 0 Hz, 2H) , 7,67 (S, 1H) , 7,61 (S, 1H), 7,50 (d,
J = 8, 0 Hz, 2H), 7 ,18 (br s, 1H, NH), 3,60 (br m, 4H) , 3,08
(br m, 4H) , 2,67 (br s, 3H) , 1, 91-1,72 (m, 6H) , 1,65 (m,
1H) , 1 ,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
01-1880-03-Ma ·* ····
• · • · • · · • 999
135
Příklad 39
8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (1'H)-on
Xx - CH, X2 = C-[4- (3-N-dimethylaminopropylkarboxamid) fenyl] , X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (122 mg, 0,33 mmol) v toluenu (3 ml) se přidal thionylchlorid (0,04 ml, 0,5 mmol,
1,5 ekvív.). Výsledná směs se přes noc ohřívala pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (2 ml) se přidal triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 1,6 ekviv.) a 3-dimethylaminopropylamin (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 ekviv.). Po 4 h míchání se směs naředila dichlormethanem a dvakrát propláchla vodou a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 40 mg (34% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 232 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,59-8,55 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,18 (br s, 1H, NH) , 3,29 (m, 2H) 2,26 (t,
J = 7,0 Hz, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 1,92-1,77 (m, 6H) , 1,67 (m,
3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
01-1880-03-Ma
136
Příklad 40
8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylamino-ethylkarboxamid)fenyl]spiro [cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi - CH, X2 = C- [4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid) fenyl], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluenu (3 ml) se přidal thionylchlorid (0,03 ml, 0,41 mmol, 1,0 ekviv.). Výsledná směs se 3 h ohřívala pod zpětným chladičem a potom se zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (3 ml) se přidal triethylamin (0,14 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) a 2-dimethylaminoethylamin (0,04 ml, 0,32 mmol, 0,8 ekviv.). Po celonočním míchání se směs zahustila, naředila dichlormethanem a dvakrát propláchla vodou a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 100 mg (56% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 234 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,54 (br s, 1H, NH) , 8,44 (t,
J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7,79 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 1, 5 Hz, 1H) , 7,63 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7 ,18 (br s, 1H, NH) , 3,37 (q, J = 6,5 Hz,
2H), 2, 45 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,22 (s, 6H) , 1,90 -1,74 (m,
6H) , 1,65 (m, 1H) , 1,54 (τη, 2H) , 1,32 (m, 1H) .
• ·
01-1880-03-Ma
137
Příklad 41 i
8' -Chlor-6' -[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Xx = CH, X2 = C-[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl] , X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0,
Y = NH
Do suspenze z příkladu 33 (100 mg, 0,27 mmol) v toluenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.). Výsledná směs se 2 h ohřívala pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (10 ml) se přidal triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a 3-dimethylaminopropylamin (0,03 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Po 3hodinovém míchání se směs zahustila, naředila dichlormethanem a dvakrát propláchla vodou a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se propláchla ethylacetátem, alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 30 mg (30% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 208 °C.
7H NMR [(CD3)2SO] δ 8,60 (m, 1H) , 8,54 (br s, 1H, NH) , 8,03 (br S, 1H, NH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,17 (br S, 1H, NH) , 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85-1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
01-1880-03-Ma
138
Příklad 42
8'-Chlor-6'- [3- (4-methylpiperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[cyklohexan—1-4' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (ΓΗ) -on
Xx = CH, X2 X3 = CH, X4
C-[3-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl], C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 33 (100 mg, 0,27 mmol) v toluenu (5 ml) se přidal thíonylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol,
1,5 ekviv.). Výsledná směs se 3 h ohřívala pod zpětným chladičem a potom dvakrát zahustila za sníženého tlaku a vyjmula v toluenu. Do výsledné pevné látky v toluenu (5 ml) se přidal triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a 1-methylpiperazin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Po celonočním míchání se směs naředila dichlormethanem a dvakrát propláchla vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v ethylacetátu a propláchla IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se propláchla ethylacetátem, alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 60 mg (61 % výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 207 °C.
3Η NMR [(CD3)2SO] δ 8,52 (br s, 1H, NH) , 7,76 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,67 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ,
7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (br s, 1H, NH), 3,64 (br m, 4H),
2,32 (br m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,64 (m,
H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
• · · · • · • * ·
01-1880-03-Ma
139
Příklad 43
8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylamino-ethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-[3 -(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl] , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenze z příkladu 33 (100 mg, 0,27 mmol) v toluenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.). Výsledná směs se 2 h ohřívala pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné se přidal triethylamin 2-dimethylaminoethylamin pevné látky v toluenu (10 ml) (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Po 3hodinnovém míchání se směs zahustila, naředila dichlormethanem a dvakrát propláchl vodou a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se propláchla ethylacetátem, alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 40 mg (40% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 225 °C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH) , 8,51 (t,
J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (b, s, 1H, NH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7, 79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
7,59 (d , J = 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,18
(br s, 1H, NH) , 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t,
J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H) , 1 ,89-1,78 (m, 6H), 1,65 (m,
1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
01-1880-03-Ma
140
Příklad 44
8'-Chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ΓΗ) -thion
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z=S, Y = NH
a) Příprava 2',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4(3',4'-dihydro) chinazolinu] (meziprodukt 1)
Roztok z příkladu 7 (51 mg, 2 mmol) v oxychloridu fosforečném (10 ml) obsahující Na2CO3 (32 mg, 3 mmol) se 5 h ohříval na 95 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se oxychlorid fosforečný odstranil za sníženého tlaku. Surový produkt se použil bez purifikace v následném kroku.
ΧΗ NMR [ (CD3)2SO] δ 8,31 (br s, 1H, NH) , 7,28 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 1,89-1,61 (m, 7H) , 1,51-1,48 (m, 2H) ,
1,28-1,24 (m, 1H).
b) Příprava titulní sloučeniny z příkladu 44
Roztok 2',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazol inu] (2 mmol) a thiomočoviny (88 mg, 10,4 mmol) se přes noc ohříval pod zpětným chladičem, ochladil na teplotu místnosti a zahustil. Tento materiál se rozpustil v EtOAc a postupně propláchl nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organické extrakty se sušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc:95/5) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (288 mg, 54%) ,
t.t.
209-211 °C.
• ·
01-1880-03-Ma • · ·
141 1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,15 (br s, 1H, NH) , 8,69 (br s, 1H,
NH) , 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,85-1,51 (m, 9H), 1,26 (m, 1H).
Příklad 45
8'-Chlor-2'-kyanoiminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z1 = NH-CN, Y = N
2',8'-Dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] (2 mmol) a kyanamid (3 g) se přes noc ohřívaly na 60 °C. Směs se ochladila na teplotu místnosti a přidala Vodný roztok se extrahoval CH2C12. Organické se propláchly nasyceným vodným roztokem NaCl, nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový se purifikoval mžikovou chromatografií na (cyklohexan/EtOAc: 90/10) za vzniku titulní se voda extrakty vysušily materiál silikagelu sloučeniny ve formě bílé pevné látky (260 mg, 23%) , t.t. = 193-195 °C.
NMR [(CD3)2SO] δ 9,45 (br s, 1H, NH) , 8,05 (br s, 1H,
NH) , 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 1,81-1,57 (m, 9H) , 1,28 (m, 1H) .
Příklad 46
8'-Chlor-2'-methoxyiminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z1 = N-O-CH3, Y = NH
01-1880-03-Ma • ·
142
Roztok 2',8'-Dichlorspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro) chinazol inu] (2 mmol) v EtOH (10 ml) se přidal do roztoku methoxylaminu hydrochloridu (1 mg, 11,9 mmol) a triethylaminu (1,67 ml, 11,9 mmol) v EtOH (3 ml) a přes noc vařil pod zpětným chladičem, načež se ochladil na teplotu místnosti a zahustil. Tento materiál se rozpustil v EtOAc a postupně propláchl nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc: 80/20 až cyklohexan/
EtOAc/MeOH: 80/20/1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (120 mg, 22%), t.t. = 113-115 °C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 8,17 (br s, 0,4H, NH), 7,64 (br s, 0,6H,
NH) , 7 , 33 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H) , 7,27 (d, J = 8,0 Hz,
0,6H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz,
0,4H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz,
0,4H), 6,17 (br s, 0,6H, NH) , 5,77 (br s, 0,4H, NH), 1,70
(m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Příklad 47
8'-Chlor-2'-dimethylaminospiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4'-dihydro) chinazolin]
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z1 = N(CH3)2, Y = N
Roztok 2',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3' ,4'dihydro)chinazolinu] (2 mmol) a dimethylaminu (2M v ethanolu) (3 ml, 6 mmol) se přes noc ohříval na 140 °C v uzavřené zkumavce, ochladil na teplotu místnosti a zahustil. Tento materiál se rozpustil v CH2C12 a postupně propláchl nasyceným vodným roztokem NaHC03 a nasyceným
01-1880-03-Ma •9 9999
143 vodným roztokem NaCl. Organické extrakty se sušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/NH3 (28% ve vodě): 70/30/1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (95 mg, 17%), t.t. = 173 °C až 175 °C.
T NMR [(CD3)2SO] δ 7,14 (d, J = 7,8 Hz, ÍH) , 7,04 (d, J = 7,8 Hz, ÍH), 6,73 (t, J = 7,8 Hz, ÍH), 5,84 (br s, ÍH, NH), 3,0 (s, 6H), 1,73-1,53-(m, 9H), 1,29-1,17 (m, ÍH).
Příklad 48
8'-Chlor-1'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = N-CH3
Do míchaného roztoku z příkladu 7 (150 mg, 0,59 mmol) v dimethyl formamidu (10 ml) se pod N2 přidal hydrid sodný (50% v tuku, 35,4 mg, 0,73 mmol). Směs se míchala dokud neustal vývoj vodíku a přidal se methyljodid (40 μΐ, 0,65 mmol). Směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se materiál rozpustil v CH2C12, propláchl nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušil nad Na2SO4, přefiltroval a zahustil. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc 90/10) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (55 mg, 43%), t.t. = 163 °C až 1650 °C.
“Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7,34 (d, J = 7,8 Hz, ÍH) , 7,31 (d, J = 7,8 Hz, ÍH) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, ÍH) , 6,94 (br s, ÍH,
01-1880-03-Ma ·· ··«·
144
NH) , 3,37 (s, 3H) , 1,80-1,62 (m, 7H), 1,53 (m, 2H), l,19(m,
1H) .
Příklad 49
8'-Chlor-1'-(ethoxykarbonylmethyl)spiro[cyklohexan-1-4'(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Xl = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = N—(ethoxykarbonylmethyl)
Do míchaného produktu z příkladu 7 (500 mg, 2 mmol) v dimethyl formamidu (10 ml) se pod N2 přidal hydrid sodný (50% v tuku, 96 mg, 2 mmol) . Směs se míchala dokud neustal vývoj vodíku a přidal se ethylbromacetát (0,77 ml, 7 mmol). Směs se míchala přes noc při 80 °C. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se materiál rozpustil v CH2Cl2, propláchl nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušil nad Na2SO4, přefiltroval a zahustil. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/toluen: 70/30/100) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (50 mg, 7%) , t.t. = 140 °C až 142 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H, NH), 7,07 (t, J = 8,0 Hz,
1H) , 4,71 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m,
2H) , 1,78-1,62 (m, 5H) , 1,54-1,51 (m, 2H) , 1,23 (m, 1H) ,
1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
• · · ♦ · · · • · ··· • · ·
01-1880-03-Ma • ·
145
Příklad 50
8'-Chlor-3'-methylspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = N-CH3, Z = 0, Y = NH
Příprava 8'-Chlor-1'-(4-methoxybenzyl)spiro[cyklohexan-14(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on (meziprodukt 2)
Roztok z příkladu 7 (5 g, 19,9 mmol), uhličitan česný (7,8 g, 23,9 mmol) a 4-methoxybenzylchlorid (2,9 ml, 21,93 mmol) v dimethyl formamidu (250 ml) se míchaly 3 dny při teplotě místnosti. Směs se zahustila. Zbytek se rozpustil v CH2C12, propláchl nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušil nad Na2SO4, přefiltroval a zahustil. Přidal se AcOEt a sraženina se odfiltrovala za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (6,33 g, 86%) .
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,06 (m, 3H) , 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,25 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,67-1,47 (m, 5H), l,40-l,27(m, 4H), 1,13(m, 1H).
Příprava 8'-chlor-3'-methyl-1'-(4-methoxybenzyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-onu (meziprodukt 3)
Do míchaného roztoku 8'-chlor-1'-(4-methoxybenzyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)onu (260 mg, 0,7 mmol) v dimethyl formamidu (15 ml) se pod dusíkem přidal hydrid sodný (50% v tuku, 48 mg, 1 mmol). Směs se míchala dokud neustal vývoj vodíku a přidal se methyljodid (60 μΐ, 0,96 mmol). Směs se míchala přes noc
01-1880-03-Ma ·· ··«♦ • ·
146 při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se materiál rozpustil v CH2C12, propláchl nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušily nad Na2SO4, přefiltroval a zahustil. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/28% vodný roztok NH3: 90/10/1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (190 mg, 70%) .
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,45 (d, J= 7,9 Hz , 1H) , 7,40 (d,
J = 7,9 Hz, 1H) , 7,12 (t,J = 7,9 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,66-1,35 (m, 1OH).
Příprava produktu z příkladu 50
Do roztoku 8'-Chlor-3'-methyl-1'-(4-methoxybenzyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-onu (180 mg, 047 mmol) v CH2C12 (4 ml) ochlazeného na -10 °C se po kapkách přidala kyselina trifluoroctová (4 ml) . Směs se míchala 1 h při -1 °C a 20 min při teplotě místnosti. Směs nalila do nasyceného vodného roztoku NaHC03 a extrahovala CH2C12. Organické extrakty se propláchly nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/NH3 (28% ve vodě): 90/10/1 až 70/30/1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (21 mg, 17%) , t.t. = 135 °C až 137 °C.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 8,80 (br S, 1H, NH) , 7,46 (d,
J = Ί,Ί Hz, 1H), 7,29 (d, J = : 7,7 Hz, 1H) , 7,00 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H) , 1, 96 (m, 4H) , 1, 66 (m, 2H) ,
1,56-1,39 (m, 4H).
Φ φ φφφ φφφφ
01-1880-03-Ma
147
Příklad 51
8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xx = CH, X2 = C-[4-(4-pyrímidín-2-ylpiperazin-l-karbonyl)fenyl], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0,
Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (185 mg, 0,5 mmol) v toluenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 2 h pod zpětným chladičem a potom se zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (4 ml) se přidal triethylamin (0,15 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) a 2-(1-piperazinyl)pyrimidin (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.) . Po 1 h ohřívání na 80 °C se směs naředila dichlormethanem a propláchla vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3), čímž se získalo 210 mg (81% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 271 °C.
ÍH NMR [(CD3)2SO] δ 8,30 (br s, 1H, NH) , 8,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,94 (br s, 1H,
NH), 6,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 8H), 1,69-1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,07 (m, 1H).
• · · • · · · • · ··· • ♦ ·
01-1880-03-Ma ·· • · ·
9
148
Příklad 52
8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = C-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperazin-1— -karbonyl) fenyl] , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluenu (2 ml) se přidal thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 2 h pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (2 ml) se přidal triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) a 1-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]piperazin (64 mg, 0,3 mmol, 0,8 ekviv.). Po 2hodinnovém míchání se směs naředila dichlormethanem, propláchla vodou a 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se triturovala s ethylacetátem/methanolem, čímž se získalo 106 mg (50% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 264 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,75 (m, (s, 1H) , 7,60 (S, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,17 (br s
3,53 (m, 8H), 2,50-2,36 (m, 12H) , 1,84-1,78 (m, (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).
2H), 7,65 1H, NH),
6H), 1,63
01-1880-03-Ma ·* ···· ·« * • · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ····· « · · · · ·
149
Příklad 53
8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = CH, X2 = C- [4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-piperazin-l-karbonyl) fenyl], X3 = CH, X4 = C—Cl, A - cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluenu (2 ml) se přidal thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 3 h pod zpětným chladičem a potom se zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (2 ml) se přidal triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) a 4-[2-(piperazin-l-yl)acetyl]morfolin (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.). Po celonočním míchání se směs naředila dichlormethanem, propláchla vodou a propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se triturovala s ethylacetátem/ methanolem, čímž se získalo 0,1 g (45% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 239 °C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,74 (d,
J = 8,0 Hz, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,60 (S, 1H) , 7,44 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH) , 3,58 -3,22 (m, 14H) ,
2,50 (m , 4H) , 1, 88-1, 79 (m, 6H) , , 1,64 (m, 1H) , 1,55 (m,
2H), 1,30 (m, 1H).
01-1880-03-Ma
150 ·
• · ·· • · c · • · ···» ··· ·· ···· ··>
·· r • · · · • · · · · • · · ····* • · · · • ·· 9
Příklad 54
8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xx = CH, X2 = C-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1- karbonyl) fenyl] , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluenu (2 ml) se přidal thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 3 h pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Do výsledné pevné látky v toluenu (2 ml) se přidal triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) a 1-hydroxyethylethoxypiperazin (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 ekviv.). Po 2 h míchání se směs naředila dichlořmethanem a propláchla vodou a IM vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,06 g (29% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 100 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,75 (d,
J = 8,0 Hz, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,43 (d,
J = 8,0 Hz, 2H) , 7,17 (br S, 1H, NH) , 4,58 (br S, 1H) ,
3,59-3,39 (m, 1OH) , 2,45 (m, 6H) , 1,88-1,77 (m, 6H) , 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), (m, 1H).
01-1880-03-Ma
151
Příklad 55
9'-Chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo[2,1-b]chinazolin
Obecný vzorec I, Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X-Z = NCH = CHNH, Y = NH
Příprava 8'-chlor-2'-(2,2-dimethoxy-ethylamino)spiro[cyklohexan-1—4'-(3',4'-dihydro)chinazolinu] (meziprodukt 4)
Roztok z příkladu 7 (1,34 mmol, 0,5 g) v oxychloridu fosforečném (7 ml) obsahující Na2CO3 (21 mg, 2 mmol) se 4 h ohříval na 95 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se oxychlorid fosforečný odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOH (10 ml), přidal se aminoacetaldehyd dimethylacetal (1 ml, 8,04 mmol) a výsledná směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Přidal se CH2C12 a nasycený vodný roztok NaHC03. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/MeOH: 80/20/5), čímž se získalo 0,43 g (96%) meziproduktu 4.
'‘'H NMR [(CD3)2SO] δ 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,41 (t,
J = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (m, 6H), 1,72-1,56 (m, 9H), 1,22 (m,
1H) .
Příprava produktu z příkladu 55
Roztok meziproduktu 4 (0,436 g, 1,29 mmol) ve směsi isopropylalkoholu (10 ml) a 3M vodného roztoku HCl (4 ml)
01-1880-03-Ma
152 se vařil přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, zahustila za sníženého tlaku a vyjmula v CH2C12 a vodném nasyceném roztoku NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Surový materiál se rekrystalizoval v EtOAc za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,07 g, 23%) (čistota = 95,4%) t.t. = 197 °C až 199 °C.
ÍH NMR [(CD3)2SO] δ 9,58 (br S, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,34 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,03 (m, 4H) , 1,37-1,45 (m, 6H).
Příklad 56
9'-Chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro) ] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolin
Obecný vzorec I, Xi = CH, X2 = CH, X3 - CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X-Z: NCH=NN, Y = NH
Příprava 8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin-2'-yl]hydrazinu
Roztok z příkladu 7 (1,8 mmol, 0,45 g) v oxychloridu fosforečném (9 ml) obsahující Na2CO3 (0,28 g, 2,7 mmol) se 4 h ohříval na 95 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se oxychlorid fosforečný odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOH (10 ml) , přidal se hydrazin (35% hmotn. roztok ve vodě, 2 ml) a výsledná směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Přidal se CH2C12 a nasycený vodný roztok NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se • · · · • · · · ·· · · ♦ *
01-1880-03-Ma .·* · · · · f · · ···;· ······· ·· · ·· *
153 propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Surový materiál (0,43 g, 91%) se použil bez další purifikace v následujícím kroku. NMR [(CD3)2SO] δ7,12 (d, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 1,83-1,60 (m, 7H) , 1,47 (m, 2H) , 1,25 (m, 1H) .
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 56
Roztok 8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin-2'-yl]hydrazinu (0,58 g, 2,19 mmol), triethylorthoformiátu (1,82 ml, 10,95 mmol) a H2SO4 (0,05 ml) v butanolu (20 ml) se vařil 24 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, zahustila za sníženého tlaku a vyjmula ve směsi CH2C12 a vodného nasyceného roztoku NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Surový materiál se rekrystalizoval v EtOAc za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,13 g, 21%). (čistota = 96,6%) t.t. = 237 °C až 239 °C.
[ (CD3)2SO] δ 9,99 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,55 (dd,
, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 6,97
7,9 Hz, 1H), 2,07 (m, 4H) , 1, 72 (m, 5H), 1,53 (m,
1H) .
01-1880-03-Ma ,· j ·; ; : ·; ;··;· ······· ·· · *· ·
154
Příklad 57
9'-Chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(4',5'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[4,3a]chinazolin
Obecný vzorec I, Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Y-Z: NCH=NN
Do roztoku 8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin- 2 ' -yl ] hydrazinu (0,35 g, 1,32 mmol) a triethylorthoformiátu (1,2 ml, 7,22 mmol) v CHC13 (16 ml) se přidala H2SO4 (0,04 ml). Směs se míchala 3 h při teplotě místnosti, zahustila za sníženého tlaku a vyjmula ve směsi CH2C12 a vodného nasyceného roztoku NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Zbytek se vyj mul v butanolu (10 ml) a vařil přes noc pod zpětným chladičem. Po ukončení se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, čímž se získala směs 9' -chlorspiro [cyklohexan-1-5' -(4^57 -dihydro) ] [1,2,4]triazolo [4,3-]chinazolinu a 9'-chlorspiro[cyklohexan- 1-5'-(5',10'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolinu v poměru 88/12. Krystalizace v CH2C12 titulní sloučeninu ve formě bílého prášku (0,045 g, 43%), (čistota = 97,2%), t.t. = 285 °C až 287 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,14 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,46 (s,
1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,85-1,64 (m, 7H), 1,50 (m,
2H), 1,23 (m, 1H).
···· • ·
01-1880-03-Ma
155
Příklad 58
Spiro [cyklohexan-1-9'-(8',9'-dihydro)pyrazolo[4',3'-f]chinazolin]-7'(6H)-on
Obecný vzorec I: Χχ-Χ2 = C-CH:NNH-C, X3 = CH, X4 = CH,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití (N-(IH-indazol-5-yl)močoviny (1 g, 5,67 mmol), kyseliny polyfosforečné (20 g) a cyklohexanonu (0,9 ml,
1,5 ekviv.). Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH.· 99/01 až 97/3) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (14 mg, 1% výtěžek) (čistota 98,8%).
ΧΗ NMR [(CD3)2SO] δ 12,97 (br s, 1H, NH) , 8,98 (br s, 1H,
NH), 8, ,16 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,88 (d,
J = 9,0 Hz, 1H) , 6, 70 (br s, 1H, NH) , 2,33-2,20 (m, 2H) ,
1,89-1,78 (m, 4H), 1,68-1,41 (m, 4H).
Příklad 59
8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: Xi = C—OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Příprava (2-chlor-5-methoxyfenyl)močoviny (meziprodukt 5)
Roztok 2-chlor-5-methoxyanilinu (5 g, 25,76 mmol) a kyanátu draselného (5,22 g, 64,41 mmol) ve směsi kyseliny octové (12 5 ml) a vody (12,5 ml) se míchal přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se • 9
01-1880-03-Ma .· ϊ * ί ϊ Σ *í í‘T ······· ·· · ·· *
156 vyjmul ve směsi CH2C12 a vodného nasyceného roztoku NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc/MeOH: 80/20/2), čímž se získalo 2,06 g (40%) meziproduktu 5.
3Η NMR [ (CD3)2SO] δ 7,97 (br s, 1H, NH) , 7,85 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,54 (dd,
J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4-(br s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 59
Titulní sloučenina z příkladu 59 se připravila podle protokolu A za použití meziproduktu 5 (1 g, 4,98 mmol), kyseliny polyfosforečné (15 g) a cyklohexanonu (0,88 ml, 7,47 mmol). Po ukončení se přidal led, sraženina se přefiltrovala a propláchla studenou vodou. Zbytek se rekrystalizoval v ethanolu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku (0,6 g, 78% výtěžek) (čistota 99,54%) t.t. = 228,5 °C až 230,5 °C.
4} NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (br s, 1H, NH) , 7,27 (d, J = 8,9 Hz,. 1H) , 7,00 (br s, 1H, NH) , 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 2,45-2,38 (m, 2H) , 1,84-1,74 (m, 2H) ,
1,63-1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H) , 1,23-1,13 (m, 1H) .
« ·
01-1880-03-Ma • 9 9 · 9 · 9 • · · · · 9 999 • · 9 · 9 9 • · · · · ·
157
Příklad 60
5', 8'-Difluorspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I : Xx = C-F, X2 = CH, X3 = CH, ) (4 = C-F,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava 2,5-difluorfenylmočoviny (meziprodukt 6)
Do roztoku 2,5-difluorfenylisokyanátu (1 g, 6,45 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při 0 °C přidal 2 8% vodný roztok amoniaku (30 ml) . Směs se míchala lha současně se nechala ohřát na teplotu místnosti, potom se zahustila za sníženého tlaku, vyjmula ve vodě a přefiltrovala. Pevná látka se dvakrát propláchla vodou a etherem, potom se sušila při 65 °C za sníženého tlaku, čímž se získalo 740 mg (67%) meziproduktu 6.
NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 8,02 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 6,29 (br s, 2H, NH2) .
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 60
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití meziproduktu 6 (740 mg, 4,3 mmol), kyseliny polyfosforečné (20 g) a cyklohexanonu (0,70 ml, 6,75 mmol). Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 100/0 až 95/5) a následnou rekrystalizací v toluenu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (28 mg, 3% výtěžek) (čistota 99%) t.t. = 194 °C až 195 °C.
01-1880-03-Ma ·· ·· ·
158 '''H NMR [(CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH) , 7,13 (m, 1H) , 7,05 (br s, 1H, NH) , 6,71 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 1,86-1,75 (m, 4H) , 1,64 (m, 1H) , 1,49 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) .
Příklad 61
'.rChlor-5 ' -methylspiro [cyklohexan-1-4 ' - (3 ' , 4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)on
Obecný vzorec I: Xx = C-CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava (2-chlor-5-methylfenyl)močoviny (meziprodukt 7)
Roztok 2-chlor-5-methylanilinu (10 g, 70,6 mmol) a kyanátu draselného (14,3 g, 176 mmol) ve směsi kyseliny octové (340 ml) a vody (34 ml) se 4 h míchal při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se vyjmul ve směsi CH2C12 a vodného nasyceného roztoku NaHCO3. Sraženina se přefiltrovala, propláchla dichlormethanem a vysušila za vakua, čímž se získalo 12,6 g (97%) meziproduktu 7.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,05 (s, 1H, NH) , 7,96 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,37 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 61
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití meziproduktu 7 (12,6 g, 68,2 mmol), kyseliny polyfosforečné (150 g) a cyklohexanonu (8,5 ml, 81,9 mmol). Po ukončení se směs nalila do ledu a vody a míchala 45 min. Sraženina se přefiltrovala a propláchla studenou vodou a diethyletherem a vysušila za vakua, čímž se získalo 3,1 g titulního produktu. Zbytek (lOOmg) se rekrystalizoval v
01-1880-03-Ma
159 ethanol za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku
(0,06 g, 17% výtěžek) (čistota pomocí HPLC: 99,9%).
XH NMR [(CD3)2SO] Ó 8,02 (br s, ÍH, NH) , 7,20 (d,
J = 8,04 Hz, ÍH) , 6,89 (br s, ÍH, NH) , 6,57 (d,
J = 8,03 Hz, ÍH) , 2,47 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 2H), 1,70-
1,90 (m, 4H), 1,62-1,70(m, ÍH), 1,1,48-1,60 (m, 2H), 1,20-
1,35 (m, ÍH) .
Přiklad 62
8'-Chlor-6'-(morfolin-4-yl)methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C—CH2-morfolinyl, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu E. Do míchaného roztoku z příkladu 7 (1 g, 4 mmol) v ledové kyselině octové (15 ml) se postupně přidal trioxan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekviv.) a 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (5 ml) . Směs se přes noc ohřívala na 95 °C a nalila na led. Sraženina se přefiltrovala, dvakrát propláchla vodou a potom etherem, čímž se získalo 1,39 g 8'-chlor-6'-brommethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (ÍH) -onu ve formě bílé pevné látky. Na surový brommethylový derivát (150 mg, 0,43 mmol) se přes noc působilo morfolinem (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 ekviv.) v DMF (3 ml). Směs se zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v ethylacetátu, extrahovala IN vodným roztokem HCI. Vodná vrstva se dvakrát propláchla ethylacetátem, alkalizovala na pH 9 a třikrát extrahovala ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se třikrát propláchly vodou a solankou a zahustily za sníženého tlaku. Surový materiál se purifikoval rekrystalizací v toluenu, čímž se získala
01-1880-03-Ma • · ·<►·· ··· ·· ·<·· ·· · • · « · · · • · · · · · · • · · · · · (··· • · · · · · ·· ( ·· ·
160 titulní sloučenina (102 mg, 68%) (čistota 97%) ve formě bílé pevné látky, t.t. = 223 °C.
‘'H NMR [(CD3)2SO] δ 8,33 (br s, 1H, NH) , 7,21 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,08 (br s, 1H, NH) , 3,56 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 2,32 (m, 4H), 1,84-1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Příklad 63
8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: X4 = C-OH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 59 (0,83 g, 2,95 mmol) v
CH2C12 (100 ml) se při 0 °C přidal bromid boritý (IN v CH2C12, 21,8 ml, 21,8 mmol). Směs se 48 h míchala při teplotě místnosti, nalila do nasyceného vodného roztoku NaHC03 a extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval vysrážením v Et2O za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky
(0,25 g, 32%), (čistota 97,6%), t.t. = 252 °C až 254 °C.
NMR [(CD3)2SO] δ 9,90 (br s, 1H) , 7,75 (br s, 1H) , 7,08
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H, NH), 6,43 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) ,
1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
·· ·
01-1880-03-Ma
161
• · · · • · · · · • · · · ··♦· • · · · • ·· · *· ····
Příklad 64
8'-Chlor-5'-hydroxy-6’-j odspiro[cyklohexán-1-4'-(3', 4'-dihydro) chinazolin]-2 ' (l'H)-on
Xi = C-OH, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchané suspenze z příkladu 63 (10 g, 37,5 mmol) v kyselině trifluoroctové (150 ml) se při 0 °C až 5 °C po částech během 10 min přidal N-jodsukcinimid (9,47 g, 41,2 mmol) . Reakční směs se míchala při 0 °C až 5 °C 2 h. Směs se nalila na směs vody (700 ml) a ledu (300 ml) . Výsledná hnědá pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (250 ml) a následně heptanem (4krát, 40 ml) . Pevná látka se protahuje filtračním loži 2 h a potom se suspendovala ve směsi dichlormethanu (30 ml) a methanolu (5 ml) . Tmavě růžová sraženina se přefiltrovala a propláchla dichlormethanem (3krát, 20 ml), čímž se získala titulní sloučenina (12,2 g, 31,0 mmol, 83%).
^H NMR [(CD3)2SO] δ 9,10 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,81 (s,
1H) , 7,18 (s, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,75 (m,
3H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Příklad 65
8'-Chlor-6'-jod-5'-methoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3', 4'-dihydro) chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH3, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchané suspenze z příkladu 64 (16,27 g, 41,4 mmol) v DMF (325 ml) se přidal DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) a následně φφ φφφφ
01-1880-03-Ma
ΦΦ
Φ 9 ·· Φ * • Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ·
Φ Φ · Φ *
ΦΦΦΦ Φ »9 ΦΦ 9 • Φ Φ • ΦΦΦ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ
162 methyljodid (6,8 ml, 109 mmol) při 20 °C až 25 °C. Reakční směs se míchala 3 h. Směs se nalila do vody (1625 ml) a výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (500 ml) a následně heptanem (2krát, 150 ml) . Pevná látka se 10 min míchala v ethylacetátu obsahujícím 10% methanol (100 ml) . Sraženina se přefiltrovala a propláchla EtOAc (25 ml), TBME (10 ml) a sušila za vakua při 50 °C., čímž se získala titulní sloučenina ve formě béžové pevné látky (14,4 g, 35,5 mmol, 86%).
’Ή NMR [CDC13] δ 7,67 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,23 (td, J = 13,6, 4,5, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Příklad 66
8'-Chlor-6'-kyano-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4' - (3', 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH3, X2 = C-CN, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 65 (3 g, 7,38 mmol) v
NMP (60 ml) při 18 °C až 20 °C se přidal kyanid měďný (555 mg, 6,2 mmol) . Směs se ohřívala 4 dny na 150 °C, nalila na led/vodu (300 ml) a surový produkt se odfiltroval. Surový produkt se rozpustil v EtOAc (500 ml) a propláchl 33% vodným roztokem NH3 (2krát, 2 00 ml) . Organická vrstva se dále propláchla solankou (2krát, 100 ml) a vodou (2krát, 100 ml) a vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila za vakua při 40 °C, čímž se získal surový produkt (1,2 g, 3,92 mmol). Surový produkt (650 mg, 2,12 mmol) se purifikoval preparativní HPLC, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bledě žluté pevné látky (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (čistota 96%).
01-1880-03-Ma
163 ’Ή NMR (360 MHz, ds-DMSO) δ 1,29-1,43 (m, 1H) , 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,73-1,95 (m, 5H) , 2,25 (ddd, J = 4,5,13,5 &
13,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 5,62-5,68 (br s, 1 h 7,25-7,29 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H).
Příklad 67
8'-Chlor-5'-[2-(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3’,4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: X3 = C—OCH2CH2-(4-morfolinyl) , X2 = CH,
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 63 (1 g, 3,93 mmol) v DMF (30 ml) se pod dusíkem při 18 °C až 20 °C. přidala 60% disperse hydridu sodného (0,16 g, 3,93 mmol). Směs se míchala 15 min, načež se přidal 4-(2-chlorethyl)morfolin (0,59 g, 3,93 mmol). Směs se potom 1,5 h ohřívala na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidala do vody (3 00 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (50 ml). Surová pevná látka se sušila za vakua při 45 °C a následná purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 60 g, eluční činidlo 5% methanol v dichlormethanu) poskytla po vysušení za vakua při 50 °C titulní sloučeninu (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) ve formě krémové pevné látky (čistota 96,9%).
XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7, 04
(s , 1H) , 6, 50 (d , J = 8,8 Hz, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 4,10 ( t,
J = 5,5 Hz, 2H) , 3,73 (t, J = 4 ,5 Hz, 4H), 2,84 ( t,
J = 5,5 Hz, 2H) , 2,68 (td, J = 13,5, , 4,5 Hz, 2H), 2,56 ( t,
J = 4,5 Hz, 4H) , 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H)
01-1880-03-Ma • · φ • · Φ Φ
Φ · ΦΦΦΦ
164
Příklad 68
8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec 1: Xx = C-OCH2CH2N(CH3) 2, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-C, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 63 (6 g, 22,5 mmol) v
DMF (20 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal roztok uhličitanu draselného (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) a následně 2-dimethylaminoethylchloridu hydrochloridu (2M, 37,7 ml, 75,4 mmol).
Směs se 18 h ohřívala na 100 °C a potom nechala ochladit na 18 °C až 20 °C. Reakční směs se přidala do vody (1,5 1) a extrahovala EtOAc (2krát, 1 1) . Sloučená organická vrstva se zpětně propláchla vodou (11) a separovala. Sloučené organické frakce se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za vakua při 40 °C, čímž se získal surový materiál (4,7 g, 13,9 mmol). Surový produkt se purifikoval TBME průplachem (60 ml) a zpracováním na aktivním uhlí (5 g) v DCM (2 00 ml) a sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý; eluční gradient 100% EtOAc až 50% v DCM ku EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bledě žluté pevná látka (2,34 g, 6,93 mmol, 31%) (čistota 99%)
1H NMR (360 MHz, ds-DMSO) δ 1,21- -1,33 (m, 1H), 1,40 -1,55
(m, 2H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2, 29 (s, 6H), 2 ,57 (ddd,
J = 4,5, 13,5, 13,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,02
(t', J = 6,1 Hz, 2H), 5,48-5,54 (br s, 1H), 6,45 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (br s, 1H, 7,14 (d, J = 9, 0 Hz,
1H;
01-1880-03-Ma
165
Příklad 69
8'-Chlor-5'-(2-aminoethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 ' -dihydro)chinazo- lín]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CCl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava 8'-chlor-5'-(2-methansulfonylethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-onu (meziprodukt 8)
Do míchaného roztoku z příkladu 78 (5 g, 1,61 mmol) a triethylaminu (1,95 g, 1,93 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0 °C až 5 °C přidal roztok methansulfonylchloridu (2,21 g, 1,93 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 5 h míchala při 2 0 až 25 °C. Směs se propláchla vodou (2krát, 100 ml) a organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrace a zahuštění za vakua při 40 °C poskytly meziprodukt 8 ve formě ne zcela bílé pevné látky (5,4 g, 1,39 mmol, 86%).
XH NMR [CDC13] δ 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1Ή, 6,99 (s, 1H,
6,38 (d, J = 9, 1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H) , 4,53 (m, 2H), 4,20
(m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H) ,
1,59-1,78 (m, 5H) , 1,48 (m, 2H) , 1,28 (m, 1H) .
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 69
Meziprodukt 8 (1,0 g, 2,57 mmol) se míchal 21 h s roztokem amoniaku v ethanolu (40 ml) při 70 °C v uzavřené natlakované nádobě. Ethanol se odstranil odpařováním za vakua při 4 0 °C, čímž se získal béžové zbarvený pevný zbytek (0,81 g) . Přidal se 2N roztok kyseliny chlorovodíková (40 ml) (nebylo pozorováno žádné rozpouštění), a • · · · • ·
01-1880-03-Ma
166 na kyselinovou vodnou suspenzi se působilo 2N roztokem hydroxidu sodného až do dosažení pH 12. Vodná směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem obsahujícím 10% methanol (45 ml a 80 ml) . Sloučený ethylacetát se jednou propláchl vodou (50 ml) , vysušil nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltroval a zahustil za vakua při 40 °C do nízkého objemu (10 ml). Ne zcela bílá pevná látka se odfiltrovala a propláchla ethylacetátem (5 ml). Surový amin se purifikoval sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 20 g, eluční soustava 2 0% methanol v dichlormethanu) , čímž se po vysušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina ve formě ne zcela bílé pevné látky (0,30 g, 0,97 mmol, 38%) (čistota 98,7%).
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,80 (br s, 1H) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,90 (s, 1H) , 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,78 (t,
J = 5,6, 2H) , 2, 78 (t, J = 5,6, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 1,65 (m,
2H), 1,25 až 1,51 (m, 7H) , 1,01 (m, 1H) .
Příklad 70
8'-Chlor-5'-[2 -(methylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on
Obecný vzorec I: Xi = C-OCH2CH2NHCH3, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X=NH, Z = 0, Y = NH
Meziprodukt 8 (0,4 g, 1,03 mmol) se míchal 7 h při
700 °C s roztokem methylaminu v ethanol (27 ml). Ethanol se odstranil odpařováním za vakua při 40 °C a zbytek se rozdělil mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (50 ml) , přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného (2 ml) se zajistila pH ? 12. Ethylacetát se jednou propláchl vodou (15 ml), vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil za vakua pří 40 °C, čímž se získal růžový pevný zbytek. Surový amin se
01-1880-03-Ma ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · · · « * · · · ·· 9 · · *· ·· ·
167 purifikoval sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 20 g, eluční soustava 4% triethylamin a 16% methanol v ethylacetátu), čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) ve formě ne zcela bílé pevné látky (čistota 99%)
XH NMR (d6 DMSO) δ 1,21 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) , 1,68 (m,
3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,58 (m, 2H) , 2,95 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 6,70 (d,
J = 8,9 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ,
8,02 (s, 1H).
Příklad 71
8'-Chlor-5'-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 63 (1,07 g, 4,0 mmol) v DMF (20 ml) se při teplotě místnosti přidal uhličitan draselný (1,22 g, 8,8 mmol) a 2-[2-(2-chlorethoxy)ethyl]lH-isoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g, 4,8 mmol). Směs se ohřívala 8 h na 100 °C. Přidal se další uhličitan draselný (1,22 g) a 2-[2-(2-chlorethoxy)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion (1,22 g) a míchaná směs se ohřívala dalších 9 h na 100 °C. Po ochlazení na 18 °C až 20 °C se reakční směs přidala do vody (2 00 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (50 ml) . Pevná látka se purifikovala sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 50 g, eluční soustava 5% methanol v dichlormethanu), čímž se získal ftalimidový meziprodukt (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) ve formě růžové skelné pevné látky. Do míchané suspenze ftalimidového meziprodukt (0,9 g, 1,86 mmol) v ethanolu • · · · • · • · φ φ φ φ φ φ
01-1880-03-Ma
ΦΦΦΦ φφφ φφ φ
168 (23 ml) se přidal hydrazin hydrát (0,28 ml, 5,64 mmol). Směs se ohřívala 4 h na 60 °C. Přidal se 2M roztok kyseliny chlorovodíkové (36 ml) a reakční směs se ohřívala 1,2 5 h pod zpětným chladičem. Ochlazení na 18 °C až 20 °C poskytlo pevnou látku, která se izolovala filtrací a propláchla vodou (10 ml) . Hodnota pH filtrátu se nastavila na 14 přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného (2 ml) , vysrážel se surový amin, který se přefiltroval a propláchl vodou (10 ml) a TBME (10 ml) . Amin se purifikoval sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 20 g, eluční soustava 4% triethylamin a 16% methanol v ethylacetátu) , čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) ve formě bílé pevné látky (čistota 98%)
1H NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) ,
1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H) , 2,87 (t,
J = 5,9 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,95 (m, 2H) ,
4,29 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 7,22 (s, 1H) , 7,44
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s,lH).
Příklad 72
8'-Chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on
Obecný vzorec I: = C=OCH2CH2CH2N (CH3) 2, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 63 (l,5g, 5,63mmol) v
DMF (20 ml) při 18 °C až 20 °C se přidal roztok uhličitanu draselného (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) a následně 3-dimethylaminopropylchlorid hydrochlorid (1,02 g, 6,45 mmol). Směs se 18 h ohřála na 100 °C. Potom se přidala do vody (400 ml) a extrahovala EtOAc (2krát,400 ml). Sloučená organická • · ·· · ·
01-1880-03-Ma • · ·· · · ··
169 vrstva se zpět propláchla vodou (300 ml) a separovala. Po vysušení nad MgSO4 a zahuštění za vakua při 40 °C se získal surový materiál (1,27 g, 3,61 mmol). Surový produkt se purifikoval pomocí aktivního uhlí (1 g) v DCM (120 ml) a sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý; eluční gradient 100% EtOAc až 50% v DCM až EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1), čímž se získal požadovaný produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky (305 mg, 0,87 mmol, 15%) (čistota 99%) XH NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,40-1,53 (m, 1H) , 1,65-1,78 (m, 2H) , 1,85-2,0 (m, 5H) , 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H) ,
2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,7 (ddd, J = 4,6,
13,6 & 13,6 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,71-5,75 (br s, 1H) , 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 7,16-7,20 (br s, 1H, 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Příklad 73
8'-Chlor-5'-ethoxykarbonylmethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CO2CH2CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 63 (0,5 g, 1,96 mmol) v DMF (10 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (0,6 g, 4,31 mmol) a ethylbromacetát (0,36 g, 2,16 mmol). Směs se ohřívala 1,5 h na 100 °C, ochladila na teplotu místnosti a potom přidala do vody (100 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (50 ml) a heptanem (20 ml) . Vysušení za vakua při 50 °C poskytlo titulní sloučeninu (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
01-1880-03-Ma
170 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,03 (s,
1H) , 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 5,60 (s, 1H, 4,64 (s, 2H) ,
4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H) ,
1,80 (m, 4H) , 1,55 (m, 3H) , 1, 45 (m, 1H, 1,35 (t,
J = 7,3 Hz, 3H).
Příklad 74
5'-Karboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CO2H, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Roztok hydroxidu draselného (0,32 g, 5,65 mmol) ve vodě (1,1 ml) se přidal do míchané suspenze surového produktu z příkladu 73 (0,4 g, 1,13 mmol) v THF (30 ml) při teplotě místnosti. Směs se míchala 24 h načež se THF odstranil odpařováním za vakua při 400 °C. Do zbytku se přidala voda (20 ml) a směs se jednou propláchla ethylacetátem (10 ml) . Vodný roztok se okyselil na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získala ne zcela bílá pevná látka. Pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (10 ml) a heptanem (5 ml) . Pevná látka se purifikovala sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 10 g, eluční soustava 10% kyselina octová v ethylacetátu) , čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) ve formě ne zcela bílé
pevné látky (čistota 98,9%) t .t. = 284 °C až 286 0 C.
XH NMR [ (CD3) 2SO] δ 13,05 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H) , 7,24
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (br s, 1H, NH), 6,54 (d,
J = 9,0 Hz, 1H, 4,69 (s, 2H) , , 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) ,
1,55 (m, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H) .
• · · · · · · · · • · ♦ 9 · · · • · 9 · 9 I···* • 9 · · · · • 9 9 *9 ·
01-1880-03-Ma
171
Příklad 75
5'-Karboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: X2 = C-OCH2CH2CH2CO2H, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do míchaného roztoku produktu z příkladu 63 (1,07 g, mmol) v DMF (20 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (1,22 g, 8,8 mmol) a ethyl 4-brombutyrát (0,82 g, 4,2 mmol). Směs se ohřívala 2 h na 100 °C, ochladila na teplotu místnosti a přidala do vody (200 ml) . Směs se extrahovala ethylacetátem (2krát, 200 ml). Sloučené extrakty se propláchly vodou (100 ml) , vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařovaly za vakua při 50 °C, čímž se získal pevný zbytek. Triturace zbytku s heptanem (10 ml) poskytla po sušení za vakua při 50 °C ethylesterový meziprodukt (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) ve formě růžové pevné látky.
XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,11 (t+m, 4H) , 1,38 (m, 2H) ,
1,58 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t,
J = 5,7 Hz, 2H) , 4,01 (q, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,46 (s, 1H,
6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 6, 87 (s, 1H, 7,02 (d, J = 8,1 Hz,
1H.
Do míchané suspenze ethylesteru (0,9 g, 2,36 mmol) v dioxanu (6 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal 6N roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Směs se míchala pod zpětným chladičem 2,5 h. Po ochlazení na 18 až 20 °C se pevná látka přefiltrovala a propláchla vodou (50 ml) a TBME (5 ml). Pevná látka se triturovala s TBME (30 ml) za vzniku titulní sloučeniny (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) ve formě ne zcela bílé pevné látky po sušení za vakua při 50 °C (čistota 98%).
• •99
01-1880-03-Ma • 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
172
XH NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1,03 (m, 1H) , 1,34 (m, 2H) ,
1,47 (m, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,30 (m, 4H) ,
3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,40 (d , J = 9, 0 Hz, 1H) , 6,90
(S, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s , 1H) , 12,05 (br
S, 1H).
Příklad 76
8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2CH2SO3H, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 63 (1 g, 3,93 mmol) v DMF (20 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (1,19 g, 8,65 mmol) a následně 3-brompropansulfonát sodný (0,97 g, 4,32 mmol). Směs se 6 h ohřívala na 100 °C, ochladila na teplotu místnosti a potom přidala do vody (300 ml) . Výsledný roztok se okyselil na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se propláchla ethylacetátem (200 ml) a při 70 °C odpařila za vakua dosucha. NA zbytek se působilo TBME (200 ml) a malé množství bílé pevné látky se odfiltrovalo a zlikvidovalo. Oddekantováním TBME z filtrátu se izoloval bledě žlutý nerozpustný olej. Zbývající DMF se z olej odstranil dalším odpařování za vakua při 70 °C. Výsledná guma se triturovala s acetonitrilem (10 ml) , čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) ve formě bílé pevné látky, (čistota = 99,7%)
ΧΗ NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8,27 (br s, 1H, 7,95 (s, 1H,
7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H), 6, 63 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2, 64 (t,
9
9 9
99 99
01-1880-03-Ma • «
173
J = 7,5 Hz, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 1,80 (br m, 2H) , 1,60 (br m, 3H) , 1,38 (br d, J = 12,6 Hz, 2H) , 1,22 (m, 1H).
Příklad 77
8'-Chlor-5'-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-spiro[cyklohexan-1-4' — (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on
Obecný vzorec I: Xi = C—OCH2CH2O- (tetrahydropyran-2-yl) ,
X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 63 (0,5 g, 1,96 mmol) v DMF (10 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (0,6 g, 4,31 mmol) a následně 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (0,45 g, 2,16 mmol). Směs se 3,2 h ohřívala na 100 °C, ochladila na teplotu místnosti a potom přidala do vody (100 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (50 ml) a následně heptanem (20 ml). Vysušení za vakua při 50 °C poskytlo titulní sloučeninu (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
XH NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 7,94 (s, 1H, 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 6,99 (s, 1H, 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 4,68 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H, 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H) , 2,56 (td, J = 13,6, 4,1 Hz, 2H) , 1,33-1,84 (m, 13H) ,
1,19 (m, 1H).
• 9
01-1880-03-Ma *
»··· 9
174
9999 ·· ·
9 · 9 9 ·
9 · 9 9 9 9
9 9 99 ·9·9·
9·· 999
9 99 ·
Příklad 78
8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2OH, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Produkt z příkladu 77 (0,69 g, 1,75 mmol) se míchal ve směsi of THF (20 ml) a vody (4 ml) . Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,4 ml) a směs se 24 h míchala při teplotě místnosti potom se 2 h vařila pod zpětným chladičem. THF se odstranil odpařováním za vakua při 40 °C a zbytek se rozdělil mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (40 ml). Vodná fáze se separovala a extrahovala ethylacetátem (20 ml). Sloučené extrakty se propláchly vodou (2 0 ml) , vysušily nad MgSO4 a zahuštění za vakua při 40 °C poskytlo po sušení za vakua při 50 °C titulní sloučeninu (0,32 g, 1,03 mmol, 59%) ve formě krémové pevné látky (čistota = 95,7%) t.t. = 176 °C až 178 °C.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 7,89 (br s, 1H) , 7,23 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4,81 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4,00 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3,76 (q, J = 5 Hz, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,53 (m, 3H) , 1,45. (m,
2H), 1,30 (m, 1H.
Příklad 79
8'-Chlor-5'-(5-ethoxykarbonylfuran-2-ylmethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(-3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I : Xx = C—OCH2-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
01-1880-03-Ma *♦·· ·· · * · · * · · · • · · ···· • · ♦ ·· ·
175
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku produktu z příkladu 63 (0,5 g, 1,87 mmol) a jodidu sodného (0,14 g, 1,87 mmol) v DMF (10 ml) při se 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (0,258 g, 0,95 mmol) a ethylester kyseliny 5-chlormethylfuran-2-karboxylové (0,29 ml, 1,87 mmol). Směs se míchala 2 h při teplotě místnosti. Po ukončení se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a přidala se směs vody a EtOAc. Vrstvy se separovaly, vodná vrstva se třikrát extrahovala EtOAc. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Pevná látka se purifikovala sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 10 g, eluční soustava CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 98/2) , čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,75 g, 96%) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1 H, NH) , 7,30-7,28 (m, 2H) , 7,01 (br s, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H) , 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H) , 1,75-1,72 (m, 2H) ,
1,56-1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,
0,97 (m, 1H).
Příklad 80
8'-Chlor-5'-(5-karboxy-furan-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan1-4'-(-3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C—OCH2-(5-karboxyfuran-2-yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X=NH, Z=O, Y = NH
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,85 g, 20 mmol) ve vodě (1,35 ml), EtOH (11 ml) a MeOH (67 ml) se při teplotě místnosti přidal do míchané suspenze surového produktu z příkladu 79 (0,6 g, 1,43 mmol) v CH2C12 (17 ml).
Směs se míchala 48 h načež se rozpouštědla odstranila ·< · ·· · · <· · 99 · • · ·· ·♦ · 9 9 9
01-1880-03-Ma ·* í . ϊ · »* » J » ♦·· • · 9·· ··♦ ······· · · 9 · · ·
176 odpařování za vakua při 40 °C. Do zbytku se přidala voda a směs se okyselila koncentrovaným vodný roztok HCl a extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4í přefiltrovaly a zahustily. Pevná látka se purifikovala sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 5 g, eluční soustava CH2Cl2/MeOH: 70/30), čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,05 g, 9%) ve formě bílé pevné látky (čistota 98%).
'’Ή NMR [(CD3)2SO] δ 13,10 (s, 1H, 7,96 (br s, 1 H, NH) , 7,29
(d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7, 12 (br s, 1H, NH) , 6,99 (s, 1H) ,
6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,70 (br s , 1H) , 5,15 (s, 2H) ,
2,43-2,40 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,55-1,52 (m, 3H) , 1,40
(m, 2H), 0,98-1,00 (m, 1H).
Příklad 81
8'-Chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH2CN, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku produktu z příkladu 63 (2 g, 7,85 mmol) v DMF (30 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal uhličitan draselný (2,39 g, 17,3 mmol) a následně bromacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol). Směs se 2 h ohřívala na 100 °C, ochladila na 18 °C až 20 °C a přidala do vody (300 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a propláchla vodou (60 ml) . Sušení za vakua při 50 °C poskytlo surovou titulní sloučeninu (2,35 g) . Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 70 g eluční soustava 10% methanol v dichlormethanu) , čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (1,72 g, 5,6 mmol, 72%) ve « · • · • · · • ····
01-1880-03-Ma • « « · • * · ·· ·
177 formě béžové pevné látky, (čistota = 97%) t.t. = 193 °C až 195 °C.
NMR [(CD3)2SO] 8 8,12 (br s, 1H) , 7,36 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,07 (br s, 1H, NH), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,24 (s, 2H) , 2,34 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,63 (m, 3H) , 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Příklad 82
8'-Chlor-5'-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'- (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (l'H) -on
Obecný vzorec I: Xx = C—OCH2- (lH-tetrazol-5-yl) , X2 = CH,
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Produkt z příkladu 81 (0,05 g, 0,16 mmol), trimethylcínazid (0,05 ml, 0,179 mmol) a toluen (2 ml) se smísily a 15 h vařily pod zpětným chladičem pod dusíkem. Přidal se 10M roztok NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Horní vrstva se odstranila, do zbytku se přidal hexan, výsledná směs se 30 min míchala a hexan se odstranil. Tato operace se třikrát zopakovala a přidal se EtOAc, sraženina se přefiltrovala a propláchla EtOAc. Zbytek se vyjmul v CH2C12 a 1 M roztoku HCl (1 ml, 1 mmol) a zahustil za sníženého tlaku. Sraženina se postupně propláchla vodou a MeOH, čímž se získala titulní sloučenina (0,04 g, 71%) ve formě bílého
prášku (čistota = 98,1%) t.t. = 287 °C až 289 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,02 (br s, 1H) , 7,34 (d, J = 8,9 Hz,
1H) , 7,01 (br s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 5,47 (s,
2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,50 (m, 3H) , 1,36 (m,
2H), 0,88 (m, 1H).
01-1880-03-Ma
9999
178
Příklad 83
8'-Chlor-5'-(5-hydroxy[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1—4 ' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: Xj. = COCH2-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3 -yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Příprava 8'-chlor-5'-(N-hydroxykarbamimidoylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (ΓΗ) -onu (meziprodukt 9)
Do směsi produktu z příkladu 81 (0,6 g, 1,96 mmol) a hydroxylaminu hydrochloridu (0,186 g, 2,94 mmol) v ethanolu (7 ml) se přidal hydroxid sodný (0,114 g, 2,85 mmol) rozpuštěný v minimu vody. Reakční směs se za míchání 24 h ohřívala pod zpětným chladičem. Po ochlazení, se rozpouštědlo zahustilo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v CH2C12, sraženina se přefiltrovala, propláchla CH2C12 a vysušila za vakua při 45 °C, čímž se získal meziprodukt 9 v kvantitativním výtěžku.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, ÍH, OH), 7,94 (br s, ÍH, NH), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, ÍH, 6,98 (br s, ÍH, NH), 6,70 (d,
J = 9,0 Hz, ÍH, 5,61 (s, 2H) , 4,40 (br s, 2H, NH2) , 2,582,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,62-1,53 (m, 3H) , 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, ÍH).
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 83
Do směsi meziproduktu 9 (0,3 g, 0,885 mmol) a ethylchlorformiátu (0,13 ml, 1,3 mmol) v bezvodém CHC13 (4 ml) • · ·· ·
01-1880-03-Ma
• « · » · · • · · • · · ·· *
179 se přidal triethylamin (0,22 ml, 1,6 mmol). Reakční směs se 5 h míchala při teplotě místnosti. Po ukončení se sraženina přefiltrovala, čímž se získal (ethoxykarbonyl)oxy]aminový meziprodukt (0,275 mg, 76%), který se bez čištění použil přímo v následujícím kroku.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1H, NH) , 7,30 (d,
J = 9,0 Hz, 1H) , 6,98 (br s, 1H, NH) , 6,78 (br s, 2H, NH2) ,
6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz,
2H) , 2,58-2,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,62-1,53 (m,
3H), 1,46 (m, 2H) , 1,28-1,20 (m, 1H, l,23(t, J=7,7Hz,
3H) .
Směs [(ethoxykarbonyl)oxy]aminového meziprodukt (0,275 g, 0,67 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,4 ml, 2,67 mmol) v CH3CN (4 ml) se za míchání vařila 24 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a vyjmula ve směsí CH2C12 a 1M vodného roztoku HCl. Došlo k separaci vrstev a vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2S04, přefiltrovaly a zahustily, čímž se po sušení za vakua při 50 °C získala titulní sloučenina (0,17 g, 70%) ve formě bílé pevné látky.
1 H NMR [(CD3)2SO] δ 12,86 (br s, 1H, 8,04 (br s, 1H, 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,03 (br s, 1H, 6,72 (d, J = 9,0 Hz,
1H, 5,07 (s, 2H) , 2,42-2,36 (m, 2H) , 1,78-1,74 (m, 2H) ,
1,59-1,56 (m, 3H) , 1,44 (m, 2H) , 1,11 (m, 1H) .
··» ··»·
01-1880-03-Ma .·* · · ; · J* · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ♦
180
Příklad 84
8'-Chlor-6'-j od-5'-[2 -dimethylaminoethoxy]spiro[cyklohexan-1-4 '-(3', 4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C_OCH2CH2N (CH3) 2, X2 = C-l, X3 = CH ,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu L. Do míchaného roztoku z příkladu 68 (1,5 g, 4,44 mmol) v kyselině trifluoroctové (15 ml) se postupně přidal
N-jodsukcinimid (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 ekviv.) a kyselina sírová (4 ml) . Výsledný roztok se míchal 4 h a potom se přidal ethylacetát a voda. Organická vrstva se separovala.
Vodná vrstva se dvakrát propláchla ethylem, alkalizovala na pH 9 30% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom třikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se propláchly vodou, solankou a zahustily za sníženého tlaku, čímž se získalo 1,95 g (95%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (čistota 99%) .
’Ή NMR (CDC13) δ 7,71 (s, 1H) , 7,06 (br s, 1H) , 5,43 (br s,
1H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,
2,36 (s, 6H) , 2,34 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,80-1,71 (m,
3H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).
Příklad 85
6'-(4-Karboxyfenyl)-8'-chlor~5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C-OCH3, X2 = C-(4-karboxyfenyl),
X3 = CH , X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
01-1880-03-Ma • · ·* « • · · » · · · • · « »·«· • * · ·· ♦
181
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu G. Do míchaného roztoku z příkladu 65 (7 g, 17,2 mmol) v DMF (84 ml) se pod dusíkem při 18 °C až 20 °C přidal roztok kyseliny 4-karboxyfenylborové (343 mg, 20,64 mmol) a uhličitan draselný (2M, 34 ml, 68 mmol). Po odvzdušnění směsi dvouhodinovým probubláváním dusíkem, se přidalo tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,33 g, 1,147 mmol).
Roztok se 18 h ohříval na 100 °C, načež se přidal do vody (11) a EtOAc (1 1). Požadovaný produkt se vysrážel a jímal filtrací, čímž se získal surový produkt (3,5 g, 51%). Vodný filtrát se separoval a okyselil na pH 1 koncentrovanou HCl (20 ml). Bílá pevná látka se jímala filtrací (2,7 g, 39%).
Surové produkty se sloučily a purifikovaly sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 80 g; eluční gradient 20%
DCM v EtOAc až 50% DCM v MeOH) , čímž se získala titulní sloučenina (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) ve formě ne zcela bílé pevné látky (čistota = 99,4%) t.t. = 309 °C až 311 °C.
τΗ NMR [(CD3)2SO] δ 8,27 (s, 1H, 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m,
2H), 1,19 (m, 1H).
Příklad 86
6'-(3-Karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-14 ' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: Xi = C-OCH3, X2 = C-(3-karboxyfenyl) ,
X3 = CH , X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu G. Do míchaného roztoku z příkladu 65 (1,75 g, 4,30 mmol) v DMF (30 ml) se pod dusíkem při 18 °C až 20 °C přidal roztok kyseliny 3-karboxyfenylborové (0,86 g, 5,18 mmol)
01-1880-03-Ma • ••A • A AAAA
A « »
AAA • · A A • A A
A« A • A A
A A A
A AAA
A A AA·· • A A
AA A
182 uhličitan draselný (2M, 8,5 ml, 17 mmol). Směs se odvzdušnila 2 h probubláváním dusíkem přidalo se a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (331 mg, 0,286 mmol). Roztok se 24 h ohříval na 100 °C a nechal ochladit na 18 °C až 20 °C. Reakční směs se přidala do vody (200 ml) a EtOAc (300 ml). Požadovaný produkt se vysrážel a jímal filtrací, vysušil za
vakua při 40 °C, čímž se získala titulní sloučenina
(567 mg, 1,42 mmol, (čistota = 96%) 33%) ve formě bledě hnědé pevné látky
1H NMR ((CD3)2SO) δ 13,06 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H, 8,04
(S, 1H), 7,94 (d, J = 8 , 1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,0 Hz,
1H) , 7,58 (t, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,01 (br s,
1H, 3,21 (s, 3H) , 2,30 (m, 2H) , 1,87-1,78 (m, 4H) , 1,671,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
Příklad 87
8'-Chlor-6'-[2-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spíro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: X2 = CH, X2 = C-(2-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl) fenyl) , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava (2-bromfenyl)-(4-methylpiperazin-l-yl)methanonu (meziprodukt 10)
Do roztoku 2-brombenzoylchloridu (2 g, 9 mmol) v toluenu (30 ml) se přidal N-methylpiperazin (2 ml, 18 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se míchala přes noc. Sraženina se přefiltrovala a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichlormethanu a propláchl vodou.
01-1880-03-Ma ·· «·«· ·· · • · · • · · · • · · ·*· • · · ·» ·
183
Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku, čímž se získaly 2 g (77% výtěžek) meziproduktu 10.
XHNMR [CDC13] δ 7,60 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 3,90-3,80 (m, 2H) , 3,40-3,20 (m, 2H) , 2,60-2,40 (m, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H).
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 87
Do suspenze z příkladu 25 (200 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (6 ml) se postupně přidal octan sodný (130 mg, (152 mg, dusíkem
1,6 mmol, 0,6 mmol). a přidalo ekviv.) a bis(pinakolato)dibor Směs se odvzdušnila proplachováním se tetrakis(trifenylfosfin)paladium (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 ekviv.). Výsledná směs se přes noc ohřívala na 45 °C a 2 h po 90 °C a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichlormethanu a jednou propláchl vodou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (heptan/ethylacetát: 80/20), výsledná pevná látka se hydrolizovala kyselinou chlorovodíkovou (IN) v methanolu a zahustila za sníženého tlaku, čímž se získalo 400 mg (66% výtěžek) kyseliny borové. Do suspenze surové kyseliny borové (40 mg, 0,14 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se postupně přidal meziprodukt 10 (46 mg, 0,16 mmol, l,2eguiv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (0,2 ml, 0,4 mmol, 3equiv.). Směs se odvzdušnila proplachováním dusíkem a přidalo se tetrakis(trifenylfosfin)paladium (8 mg, 0,007 mmol,
0,05 ekviv.). Po 3 h ohřívání na 90 °C se směs zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v ethylacetátu a propláchla vodou. Organická vrstva se třikrát propláchla HCl (IN) . Vodná vrstva se alkalizovala pH 9 a třikrát extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se zahustila za sníženého • ·
01-1880-03-Ma • · · · φ · • · φ ΦΦΦ· ·· · · φφ φφφφ • · φ φφφ • φφφ φ φ ·
184 tlaku, výsledná pevná látka se krystalizovala v toluenu/methanolu, čímž se získalo 10 mg (16% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 250 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,58 (br s, 1H, NH) , 7,50-7,49 (m, 2H) ,
7,43 (m, 1H) , 7,33-7,28 (m, 3H) , 7,18(brs, 1H, NH) , 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,38 (m,
1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) , 1,86-1,75 (m, 6H) , 1,621,48 (m, 4H), 1,24-1,16 (m, 2H).
Příklad 88
8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C-(2-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl) , X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava (4-brom-3-methylfenyl)-(4-methylpiperazin-l-yl)-methanonu (meziprodukt 11)
Do roztoku 4-brom-3-methylbenzoylchloridu (0,5 g, 2 mmol) v toluenu (6 ml) se přidal N-methylpiperazin (0,5 ml, 4 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se míchala přes noc, Sraženina se přefiltrovala a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu a propláchl vodou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,2 g (34% výtěžek) meziproduktu.
01-1880-03-Ma
185
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 88
Do suspenze z příkladu 25 (1 g, 2,5 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se postupně přidal octan sodný (650 mg, 8 mmol, 3 ekviv.) a bis(pinakolato)dibor (760 mg, 3 mmol, 1,2 ekviv.). Směs se odvzdušnila proplachováním dusíkem a přidalo se tetrakis(trifenylfosfin)paladium (150 mg,
0,13 mmol, 0,05 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala přes noc na 45 °C, potom se přidal další bis(pinakolato)dibor (635 mg, 2,5 mmol, 1 ekviv.) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 ekviv.). Směs se ohřála přes noc na 90 °C a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu a jednou propláchl vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se propláchla ethylacetátem, čímž se získalo 0,7 g (78% výtěžek) borátu. Do suspenze borátu (200 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se postupně přidal meziprodukt 11 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 ekviv.) a octan sodný (123 mg, 1,5 mmol, 3 ekviv.). Směs se odvzdušnila probubláváním dusíkem a přidalo se tetrakis(trifenylfosf in) paladium (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.). Po celonočním ohřívání na 90 °C se směs zahustila za sníženého tlaku, vyjmula v dichlormethanu a propláchla vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol: 97/3 až 95/5) a výsledná pevná látka se krystalizovala v toluenu/methanolu, čímž se získalo 10 mg (6% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 184 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (br s, 1H, NH) , 7,30-7,23 (m, 5H) ,
7,15 (br S, 1H, NH) , 3,60-3,37 (m, 4H) , 2,33-2,27 (m, 7H) ,
2,20 (s, 3H), 1, 78 (m, 6H), 1,62 (m , 1H) , 1,5 (m, 2H) , 1,24
(m, 1H) .
• · • · · · • · · • ♦ · · • · · · ·
01-1880-03-Ma • · · ·
186
Příklad 89
8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Obecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C-(4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl) , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (400 mg, 1,08 mmol) v toluenu (4 ml) se přidal thionylchlorid (0,2 ml, 2,16 mmol, ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 3 h pod zpětným chladičem, potom se zahustila za sníženého tlaku a vyj mula v THF (8 ml). Do 0,13 5M roztoku acylchloridu v THF (4 ml, 0,54 mmol) se přidal triethylamin (0,1 ml, 0,15 mmol, ekviv.) a piperazin (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekviv.) . Po 2 dnech míchání se směs zahustila, vyjmula v dichlormethanu, propláchla vodou a extrahovala IN vodným roztokem HCl. Vodná vrstva se dvakrát propláchla dichlormethanem, alkalizovala na pH 9 a třikrát extrahovala dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se zahustily za sníženého tlaku a purifikovaly mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 95/5), čímž se získalo 181 mg (75% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,54 (br s, 1H, NH) , 7,78 (d,
J = 8,5 Hz, 2H) , 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 7,48 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (br s , 1H, NH), 3,57 (br m, 4H) , 2,96
(br m, 4H) , 1,88-1,77 (m, 6H) , 1,64 (m, 1H :, 1,54 (m, 2H) ,
1,28 (m, 1H).
• · · ·
01-1880-03-Ma • ♦ · • · · ·
187
Příklad 90
8'-Chlor-67-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C-(4-karbamoylfenyl),
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (1 g, 2,7 mmol) v toluenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2equiv.). Výsledná směs se ohřívala přes noc pod zpětným chladičem. Sraženina se izolovala filtrací, propláchla toluenem a sušila za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,9 g (90% výtěžek) acylchloridu. Do suspenze acylchloridu (100 mg, 0,25 mmol) v toluenu (2 ml) se přidal 0,5M roztok amoniaku v dioxanu (1 ml, 0,5 mmol, 2 ekviv.) . Směs se míchala přes noc a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichlormethanu a propláchl vodou. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol: 97/3), čímž se získalo 10 mg (66% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 327 °C.
ji NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH). , 8,02 (br s, 1H,
NH), 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,80-7,77 (d,
J = 8,5 Hz, ’2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,36 (br s,
1H, NH) , 7,17 (brs, 1H, NH) , 1,92-1,77 (m, 6H) , 1,66-1,63 (m, 1H) , 1,55-1,53 (m, 2H) , 1,32-1,23 (m, 1H) .
• 9
01-1880-03-Ma
188
Příklad 91
8'-Chlor-6'-[4 -((1-methylpiperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin] -2 ' (1 ' H) -on
Obecný vzorec I: Xi = CH, X2 = C-(4 -((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-karbonyl) fenyl) , X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenze z příkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluenu (2 ml) se přidal thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná směs se ohřívala 3 h pod zpětným chladičem a potom zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se přidala do roztoku 1-(N-methyl-piperidin-4-yl)piperazinu (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.) a triethylaminu (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) v toluenu (2 ml). Po celonočním míchání se směs naředila dichlormethanem a propláchla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se propláchla ethylacetátem/methanolem a krystalizovala v ethylacetátu/methanolu, čímž se získalo 70 mg (33% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 181 °C.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,75 (d, J = 8 Hz,
2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,17 (br s, 1H, NH) , 3,59-3,31 (br m, 7H) , 2,78-2,75 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 4H), 1,88-1,29 (m, 17H).
• · • · · ·
01-1880-03-Ma
189
Příklad 92
8'-Chlor-5'-methoxy-6'- [4-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = C—OCH3, X2 = C-(4 -(4-methylpiperazin1-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = 0, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 85 (1 g, 2,55 mmol) v
DCM (15 ml) se při 18 °C až 2 0 °C přidal roztok thionylchloridu (0,6 g, 5 mmol) a DMF (0,8 ml). Směs se míchala 2 h při 18 °C až 20 °C. Výsledná směs se zahustila za vakua při 55 °C. Toluene (10 ml) se přidal do meziproduktu a zahustil za vakua při 55 °C. (Tento postup se zopakoval, aby se zajistilo odstranění veškerého thionylchloridu.) Surový meziprodukt se rozpustil v toluenu (1 ml) a přidal se N-methylpiperazin (0,5 g, 5 mmol). Reakční směs se míchala 15 h při 18 °C až 20 °C a zahustila za vakua při 55 °C. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 35 g; 60% EtOAc v MeOH), čímž se získala titulní sloučenina ve formě bledě hnědé pevné látky (170 mg, 0,35 mmol, 14%) (čistota 95%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) , 1,68 (m,
1H) , 1,83 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H) , 3,25 (s,
3H) , 3,36-3,40 (br s, 2H) , 3,56-3,70 (br s, 2H), 7,05-7 ,09
(br s, 1H, 7,36 (s, 1H, 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d,
J = 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (br s, 1H).
01-1880-03-Ma • · ·· · 1 • · · •» ·
190
Příklad 93
8-Chlor-5-methoxyspiro[4H-benzo[d] [1,3] oxazin-2-ylamin-44'-(tetrahydropyran-4'-yl)]
Obecný vzorec III, Xx - C-OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = tetrahydropyran-4-yl, X=O, Z1 = NH2, Y = N
Příprava N-(2-chlor-5-methoxyfenyl)-2,2-dimethylpropionamidu (meziprodukt 12)
Do roztoku 2-chlor-5-methoxyanilinu hydrochloridu (8 g, 41,1 mmol) a triethylaminu (12,6 ml, 90,42 mmol) v CH2C12 (200 ml) se pod dusíkem po kapkách přidal při 0 °C pivaloylchlorid (5,57 ml, 45,22 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Směs se nalila do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahovala CH2Cl2. Organické extrakty se propláchly nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (cyklohexan/EtOAc: 98/2), čímž se získal meziprodukt 12 ve formě růžového oleje (7,54 g, 76%) .
’Ή NMR [CDC13] δ 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,0 (br s, 1H) , 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Příprava N-[6-chlor-2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-methoxyfenyl]-2,2-dimethylpropionamidu (meziprodukt 13)
Do míchaného roztoku meziproduktu 12 (1 g, 4,13 mmol) v THF (25 ml) se pod dusíkem při -20 °C po kapkách přidalo n-butyllithium (2,5M v hexanu, 4,13 ml, 10,34 mmol). Reakční směs se 4 h míchala při -10 °C a po kapkách se při -10 °C přidalo n-butyllithium (2,5M v hexanu, 4,13 ml,
01-1880-03-Ma • · · · • ·
191
10,34 mmol) . Směs se míchala dalších 7 h a po kapkách se při 0 °C přidal tetrahydropyran-4-on. Směs se míchala přes noc při teplotě místnosti, nalila do vody a extrahovala EtOAc. Organické extrakty se propláchly nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se purifikoval vysrážením v EtOAc, čímž se získal meziprodukt 13 ve formě bílého prášku (0,25 g, 18%).
1H NMR [CDC13] δ 8,08 (br s, 1H, NH) , 7,32 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 11,5 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,35 (m, 1H, OH), 2,86 (m, 1H, 2,33 (m, 1H, 1,84 (m, 2H), 1,33 (s, 9H) .
Příprava 6-chlor-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methoxyfenylaminu (meziprodukt 14) zahustily.
sloupcovou
Roztok meziproduktu 13 (0,365 g, 1,06 mmol) a hydroxidu draselného (0,24 g, 4,27 mmol) v glykolu (0,5 ml) se míchala přes noc při 100 °C. Reakční směs se nalila do vody a třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií (eluční soustava: cyklohexan/
EtOAc: 90/10), čímž se získala titulní sloučenina (0,187 g, 73%) ve formě bílé pevné látky.
3H NMR [CDCI3] δ 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 6,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,71 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
Příprava [6-chlor-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methoxyfenyl]močoviny (meziprodukt 15)
01-1880-03-Ma • φ
192
Roztok meziproduktu 14 (0,187 g, 0,78 mmol) a kyanátu draselného (0,15 g, 1,95 mmol) ve směsi kyseliny octové (5 ml) a vody (0,5 ml) se přes noc míchal při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se vyjmul ve směsi CH2C12 a vodného nasyceného roztoku NaHCO3. Došlo k separaci vrstev, vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4 a zahustily, čímž se získalo 0,15 g (68%) surového meziproduktu 15.
3Η NMR [(CD3)2SO] δ 7,51 (br s, 1H, 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 5,75 (br s, 2H), 5,49 (m, 1H, 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 2,16 (m, 2H).
Příprava 8-chlor-5-methoxyspiro[4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ylamin-4— 4'-(3'-jodtetrahydropyran-4'-ylu)] (meziprodukt 16)
Do míchaného roztoku surový meziprodukt 15 (0,128 g,
0,45 mmol) v CH2C12 (5 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidal roztok jodu (0,23 g, 0,9 mmol) a jodidu sodného (0,2 g, 1,35 mmol) ve vodném roztoku NaHCO3 (10%) (3 ml) . Po dalších 3 h se na reakční směs působilo malým množstvím Na2S2O3. Došlo k separaci vrstev a vodná vrstva se třikrát extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily. Surový materiál se vysrážel v Et2O a po sušení za vakua při 50 °C poskytl meziprodukt 16 (0,1 g, 56%) ve formě bílé pevné látky.
3H NMR [(CD3)2SO] δ 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,17 (br s,
2H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 4,47 (m, 1H, 4,25 (dd,
J = 10,3, 2,0 Hz, 1H, 3,97 (m, 1H, 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 1H), 1,81 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
• · « · ♦ ·
01-1880-03-Ma · • · « · · ···· ··· ·· ·
193
Příprava titulní sloučeniny z příkladu 93
Do směsi meziproduktu 16 (100 mg, 0,24 mmol) a AIBN (0,02 g, 0,12 mmol) v toluenu (4 ml) se pod argonem přidal tributylcínhydrid (0,08 ml, 0,29 mmol). Reakční směs se 10 h ohřívala na 80 °C. Po ukončení se směs zahustila za sníženého tlaku, zbytek se vyjmul v CH3CN a třikrát propláchl hexanem. Surový produkt se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (eluční soustava: CH2Cl2/MeOH: 95/5) , čímž se získala titulní sloučenina (31 mg, 46%) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR [CDC13] δ 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,29 (br s, 2H), 3,88-3,85 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H), 1,81 (d, J = 14 Hz, 2H).
Příklad 94
8'-Trifluormethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on
Obecný vzorec I: Xx = CH, X2 = CH ; X3 = CH , X4 = C-CF3,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu A za použití 2-trifluormethylfenylmočoviny (500 mg, 2,45 mmol), kyseliny polyfosforečné (3 g) a cyklohexanonu (0,3 ml, 2,89 mmol). Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (hexane/EtOAc: 100/0 až 50/50) a následně chromatografií s reverzní fází na C18 koloně (voda/acetonitril: 90/10 až 0/100), čímž se získala titulní sloučenina (13 mg, 2% výtěžek).
♦ · · • · · • · · · • · ···· • · ·
01-1880-03-Ma
194 XH NMR [CDC13] δ 7,46 (m, 2H) , 7,07 (m, 1H, 7,01 (br s, 1H, NH) , 5,60 (br s, 1H, NH) , 2,00 (m, 2H) , 1,83-1,57 (m, 7H) , 1,30 (m, 1H).
Příklad 95
8' -Chlor-6' -kyanomethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3' ,4' - dihydro) chinazolin]—2' (l'H)-on
Obecný vzorec I: Xx = CH , X2 = C-CH2CN, X3 = CH ,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulní sloučenina se připravila podle protokolu E. Do míchaného roztoku z příkladu 7 (1 g, 4 mmol) v ledové kyselině octové (15 ml) se postupně přidal trioxan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekviv.) a 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (5 ml) . Směs se přes noc ohřívala na 95 °C a nalila na led. Sraženina se přefiltrovala, dvakrát propláchla vodou a potom etherem, čímž se získalo 1,39 g 8'-chlor-6'-brommethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H) -on ve formě bílé pevné látky. Na surový brommethylový derivát (256 mg, 74 mmol) se působilo kyanidem sodným (40 mg, 82 mmol, 1,1 ekviv.) v DMF (10 ml) a produkt se ohříval 2 h na 60 °C. Směs se zahustila za sníženého tlaku, vyjmula ve vodě, dvakrát extrahovala CH2C12, vysušila nad Na2SO4, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Surový materiál se purifikoval dvakrát mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 9 9/1 a následně cyklohexan/EtOAc: 60/40 + 2% NH4OH) , čímž se získala titulní sloučenina (60 mg , 28%) (čistota 95%) ve formě bílé pevné látky, t.t. = 239 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (brs, 1H, NH) , 7,30-7,29 (d, 2H) ,
7,15 (br s, 1H, NH). 3,94 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 7H), 1,541,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
* ·
01-1880-03-Ma
J_2jS
Příklad 96
8' -Chlor-5' - (3-dimethylamíno-2-hydroxypropoxy) spiro [cyklohexan-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on
Xi = C—OCH2CH (OH) CH2N (CH3) 2, X2 = CH , X3 = CH , X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Příprava 8'-chlor-5'-(oxiran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-onu (meziprodukt 17)
Do míchaného roztoku z příkladu 63 (5 g, 18,75 mmol) v DMF (80 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal bezvodý uhličitan draselný (6,5 g, 46,9 mmol) a následně najednou epibromhydrin (2,83 g, 20,6 mmol). Směs se ohřála na 80 °C, při této teplotě se udržovala 2 h a následně se ohřívala 2 h na 90 °C. Surová směs se nalila do vody (800 ml) a extrahovala EtOAc (2krát, 11). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO4, přefiltrovala a zahustila za vakua při 40 °C, čímž se získal surový produkt (3,4 g, 57% výtěžek) . Surový produkt se podrobil sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý 100 g, eluční soustava 30% až 50% EtOAc v heptanu) , čímž se po sušení za vakua při 45 °C získal meziprodukt 17 (2,7 g, 45% výtěžek) ve formě bílé pevné látky (čistota 98,9%).
XH NMR [CDC13] δ 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 6,76-6,79 (br s,
1H, 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H , 5, 30-5,35 (br s, 1H, 4,09 (dd,
J = 2,8, 10,9 Hz, 1H, 3, 67 (dd, J = 6,3, 10 ,9 Hz, 1H), 3,16
(m, 1H) , 2,73 (dd, J = 4 ,3, 4,8 Hz, 1H), 2, 53 (dd, J = 2,5,
4,8 Hz, 1H) , 2,28-2,38 (m, 2H) , 1,45-1,61 (m, 5H) , 1,23-
1,36 (m, 2H) , 1,04-1,15 (m, 1H)
• · · ·
01-1880-03-Ma ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ··· • · ·
197
Příprava titulní sloučeniny příkladu 96
Do míchaného roztoku dimethylamin v EtOH (17 ml, 5,6M, 95,2 mmol) se při 18 °C až 20 °C najednou přidal meziprodukt 17 (730 mg, 2,26 mmol) . Směs se ohřívala 2,6 h na 40 °C. Pevná látka se přefiltrovala, propláchla EtOH (40 ml) a sušila za vakua při 40 °C, čímž se získal požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (515 mg, 1,40 mmol, 62%)(čistota 99%).
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,90-6,94 (br s, 1H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,44-5,50 (br s, 1H, 3,99 (m, 1H, 3,91 (m, 2H) , 3,50-3,54 (br s, 1H) , 2,52 (m, 3H) , 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H) , 2,27, (s, 6H) , 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H.
Příklad 97
8'-Chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan-1-4 '-(3',-4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
Xx =. C-OCH2CH (OH) CH2NHCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku methylaminu v EtOH (12 ml, 8M, 96 mmol) se při 18 °C až 20 °C najednou přidal meziprodukt 17 (500 mg, 1,55 mmol). Směs se 2 h ohřívala na 40 °C. Přidala se další část methylaminu v EtOH (10 ml, 8M, 80 mmol) a reakční rychlost se ohřívala na dalších 20 Min 40 °C. Směs se zahustila za vakua při 40 °C a přidal se TBME (30 ml). Vytvořená bílá pevná látka (390 mg, 1,1 mmol) se přefiltrovala, čímž se získal surový produkt (390 mg, 1,1 mmol) . Tento materiál se rozpustil v DCM (20 ml) a 10 min ohříval na 35 °C v přítomnosti aktivního uhlí (2 g).
*· ··· ·
01-1880-03-Ma í . J .* .· * · · · · ···· ··· ·· Φ
198
Suspenze se přefiltrovala přes filtrační vložku celit, propláchla DCM (20 ml) a zahustila za vakua při 40 °C, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (200 mg, 36% výtěžek) (čistota 97,3%).
ΤΗ NMR [(CD3)2 SO] δ 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 -7,06 (br
s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,55-5,59 (br s, 1H) , 4,04
(m, 2H) , 4,13 (m, 1H, 2, 90 C dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H) , 2,80
(dd, J = 8,4, 12 ,0 Hz, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,54 (S, 3H) ,
2,05-2, 25 (br s, 2H), 1, 70-1 ,88 (m, 5H), 1,48-1,63 (m, 2H) ,
1,25-1,38 (m, 1H).
Příklad 98
8'-Chlor-5'-[2-(ethoxykarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4-'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on
Xi = C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2 = CH , X3 = CH , X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do míchané suspenze meziproduktu 8 (2,0 g, 5,14 mmol) v acetonitrilu (28 ml) se přidal roztok ethylglycinátu (3,72 g, 3,6 mmol) v acetonitrilu (12 ml). Směs se míchala pod zpětným chladičem 24 h. Zahuštění za vakua při 4 0 °C poskytlo oranžový olej (5 g) , který se podrobil sloupcové chromatografií (oxid křemičitý 110 g, eluční soustava 50% až 100% EtOAc v heptanu a následně 90% EtOAc v DCM) , čímž se po sušení za vakua při 45 °C získala titulní sloučenina (450 mg, 22% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
NMR [(CD3)2SO] δ 7,94-7,98 (br S, 1H, 7,24 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7, 01-7,05 (br s, 1H) , 6,62 (d, J = 9, 0 Hz,
1H) , 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4 ,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ,
3,41 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz , 2H) , 2,45-2,55 (m, 2H) ,
2,12 (br s, 1H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 1,52-1,63 (m, 3H) ,
01-1880-03-Ma «* *·«·
199
1,40-1,49 (m, 2H) , 1,21-1,25 (m, 1Η) , 1,18 (t, J = 7,1 Hz,
3H). Hz, 3H).
Příklad 99
8'-Chlor-5'- [2-(karboxymethylamino)ethoxy]-spiro[cyklohexan-1-4 '-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on hydrochlorid
Xi = C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2 = CH , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do míchaného roztoku z příkladu 98 (600 mg, 1,52 mmol) v 1,4-dioxanu (8 ml) se při 18 °C až 20 °C přidal roztok HCl (6N, 10,5 ml) . Reakční směs se 2 h ohřívala na 90 °C. Potom se nalila do vody (100 ml) a propláchla DCM (200 ml). Vodná vrstva se zahustila a při 60 °C vysušila za vakua, čímž se získala titulní sloučenina (614 mg, 99,9% výtěžek) ve formě bílé pevné látky (čistota 95,9%).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,56
(d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,86 (s,
2H), 3,39 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H) , 1,40-1,60
(m, 7H), 1,15-1,26 (m, 1H).
Biologické výsledky
In vitro Inhibice fosfodiesterázy 7 a dalších fosfodiesteráz
Kapacita sloučenin podle vynálezu inhibit cyklické nukleotidové fosfodiesterázy se hodnotila na základě měření jejich IC50 (koncentrace nezbytná pro inhibici enzymatické aktivity o 50%).
01-1880-03-Ma ···· ·
200
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 Se klonovaly a exprimovaly v hmyzích buňkách Sf21 za použití bakulovirového expresního systému a jako zdroj enzymů se použil přímo supernatant buněčné kultury. Zdrojem PDE1 a PDE5 byly lidské buněčné linie (respektive TPH1 lidské monocyty a kavkazský MCF7 lidský prsní adenokarcinom).
Tyto se získaly částečnou purifikací na aniontomšničové koloně (Mono Q) metodou odvozenou z metody podle Lavan Β. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Měření enzymatické aktivity pro různé typy PDE se následně provádělo metodou odvozenou z metody podle W. J. Thompson et al. 1979, Advances v Cyclic Nucleotide Research, Vol, 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.
Jako substrát pro PDE1 a PDE5 se použil cGMP a jako substrát pro PDE 3, PDE 4 a PDE 7 se použil cAMP. Koncentrace substrátu byla 0,2 μΜ v případě PDE 1, PDE 3 a PDE 5, 0,25 μΜ v případě PDE 4 a 50 nM v případě PDE 7.
Enzymatická reakce se zastavila po 1 h v případě PDE 1, PDE 3 a PDE 5 a po 10 min v případě PDE 4 a PDE 7.
Stanovení IC50, se u sloučenin podle vynálezu provádělo při 8 až 11 koncentracích v rozmezí od 0,02 nM do 100 nM v případě PDE 4 a PDE 7 a alespoň při 6 koncentracích v rozmezí od 0,1 μΜ do 3 0 μΜ v případě PDE 1, PDE 3 a PDE 5.
Hodnota IC50 (μΜ) se určovala pro některé sloučeniny podle vynálezu, přičemž hodnota IC50 většiny sloučenin z příkladů 1 až 99 ležela v rozmezí od 0,008 μΜ do 18 μΜ.
01-1880-03-Ma
201
Aktivita některých nejaktivnějších sloučenin je shrnuta v následující tabulce:
Příklad číslo ICS0 PDE7 (μΜ)
15 0,014
26 0,016
34 0,012
38 0,018
41 0,02
51 0,008
52 0,015
53 0,013
54 0,013
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu inhibuji PDE7 při velmi nízké koncentrace, přičemž některé hodnoty IC50 jsou nižší než 100 nM. Výsledky testů prováděných na ostatních PDE (1, 3, 4 a 5) vykazovaly hodnoty IC50 často vyšší než 1 μΜ nebo dokonce vyšší než 10 μΜ.
Tyto výsledky demonstrují, že sloučeniny podle vynálezu jsou silnými a selektivními PDE7 inhibitory.
01-1880-03-Ma

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny mající obecný vzorec I, II nebo III (O (II) (lil) kde
    a) Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xlz X2, X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku nebo
    C—R1, kde se R1 zvolí z:
    Ql, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2;
    skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z:
    jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny, případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NRSR7, =0, =S nebo =N-R6, kde R5 a R7 jsou stejné nebo
    01-1880-03-Ma
    9 · ···· ·· 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 99 99999
    9 9 9 9 9 9
    999 99 9
    203 různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
    R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=O) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), S02 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3 ;
    kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, NO2, SO3H, P(=O) (OH)2 OR2, 0C(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde se Q zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku, CN, SO2NH2 nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny,
    Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C{=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S (=0) , S02 nebo N, kde
    Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0,
    S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto ·» ··· · • »
    01-1880-03-Ma • · · ·
    204 skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou, OR' nebo NR'R, kde jsou R' a R stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7z C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde jsou R6 a R7 stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
    R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=O), SO2 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až
    8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde jsou R' a R stejné nebo různé a zvolí se z
    H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená
    01-1880-03-Ma • · · · · 4
    205 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N; nebo pokud Xi i X2 reprezentují C—R1, potom mohou 2 substituenty R1 společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit 5členný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku a případně druhý heteroatom zvolený z O, S nebo N;
    b) X znamená 0 nebo NR9, kde se R9 zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, OR10, COOR10 nebo NR10R11, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    c) Y se zvolí z O, S nebo N—R12, kde se R12 zvolí z:
    atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S,
    S(=0) , S02 nebo N, arylovou skupinou, hetero• · • · • · · ·
    01-1880-03-Ma • · • · · ·· ·
    206 arylovou skupinou, OR10, COOR10 nebo NR10R1;L, kde jsou R10 a R11 stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    d) Z se zvolí z CH—NO2, O, S nebo NR13, kde se R13 zvolí z:
    atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, C(=O)R14, C (=O)NR14R15, OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14, COOR14 nebo NR14R15 ;
    R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny nebo R14 a R15 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo pokud Y znamená N-R12 a Z znamená N—R13, potom mohou R12 a R13 společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu, pokud X znamená N-R9 a Z znamená N-R13, potom mohou R9 a R13 společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu;
    e) Z1 se zvolí z H, CH3 nebo NR16R17, kde R16 a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, CN, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z • 9
    9 9 9
    01-1880-03-Ma
    9 9 · 9 9
    207
    99 9 9
    O, S, S(=O), nebo
    SO2 nebo N, C(=O)R14,
    C (=O)NR14R15,
    OR nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14, COOR14 nebo NR14R15,
    R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
    R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    kde
    A1, A2, A4, A5 a A6 jsou 0, S, C, C(=O), S0, S02 stejné nebo různé a zvolí se z nebo N—R18, kde se R18 zvolí z: atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(-0), S02 nebo N, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou • A
    A · · • AAA
    01-1880-03-Ma
    208 skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 nebo
    C(=O)OR19, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    A3 se zvolí z O, S, C, C(=O) , SO, SO2 nebo N—R18, pokud A1, a/nebo A2 znamená C(=O) nebo pokud Y znamená O nebo S, přičemž R18 má výše definovaný význam;
    * reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku cyklu A je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, nižší halogenalkylové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R2°, OR19,
    SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R2°, kde jsou R19 a R20 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, jsou, kde R21 a R22 stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
    R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
  2. 2 atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z O, S nebo N;
    za předpokladu, že ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 současně reprezentují heteroatom;
    • · • · · • ····
    01-1880-03-Ma
    209 jejich tautomerních forem, jejich racemických forem nebo jejich isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů;
    · v „v pricemz nižší alkylová skupina nebo nižší alkylenová skupina označuje skupinu s přímým a větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku;
    nižší alkenylová skupina nebo nižší alkenylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu;
    nižší alkynylová skupina nebo nižší alkynylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu;
    nižší halogenalkylová skupina zahrnuje nižší alkylovou skupinu, jak je definována výše, substituovanou jedním nebo několika halogeny;
    arylová skupina označuje aromatický karbocyklus obsahující 6 a 10 atomů uhlíku;
    heteroarylová skupina označuje aromatický cyklus, který má 5 až 10 kruhových atomů, přičemž 1 až 4 z nich jsou nezávisle zvoleny z množiny sestávající z O, S, a N;
    heterocyklický kruh zahrnuje výše definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh nebo cykloalkenylový kruh přerušený 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), S02 nebo N;
    bicyklická skupina označují dva cykly, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny z arylového kruhu, ·» ····
    01-1880-03-Ma
    210 heterocyklického kruhu, cykloalkylového kruhu nebo cykloalkenylového kruhu, přičemž tyto kruhy jsou kondenzované tak, že tvoří uvedenou bicyklickou skupinu.
    2. Sloučenina obecného vzorce II nebo III podle nároku 1, kde
    a) Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C-R1, kde se R1 zvolí z:
    atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případné substituované atomem halogenu, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 nebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
    R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
    nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
    skupiny X5—R5, kde
    X5 se zvolí z nižší alkylenové skupiny nebo jednoduché vazby, a φ · ·Φφ·
    01-1880-03-Ma • Φ · φ · · φ φφφ • φ φφφ φ φφφ
    211
    R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3, kde Q3 se zvolí z:
    atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2,
    NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z atomu halogenu, OR6, COOR6 nebo NR6R7, kde
    R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
    R6 a R7 a/nebo R3 a R4mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0,
    S nebo N, a který může být substituován
    4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z ·· *···
    03-Ma 212 w » ·· • · • · • · ···· ··· • · · • · · • · · · · • · · • · · • · · • · · · • · ··· • · · ·· · H nebo nižší alkylové skupiny pří- pádně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou
    skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
    b) X4 znamená C-R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 nebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    c) X znamená NH; d) Y znamená NH; e) Z1 se zvolí z NR16R17, kde jsou R16 a R17 stejné nebo různé a zvolí se z: atomu vodíku, CN, C(=O)R14, (C=O)NR14R15, or14 nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo
    substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14 nebo NR14R15,
    R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
    R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    ·· «··· ·· * kde
    A1, A2, A3, A4 a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu uhlíku nesubstituovaného nebo substituovaného 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F, nebo atom kyslíku;
    * reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
    2 atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    za předpokladu, že:
    maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentuje atom kyslíku.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I, kde Xlř X2, X3, X4, X, Y, Z a A mají stejný význam jako v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kde
    a) Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde R1 se zvolí z:
    atomu vodíku, atomu halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové
    01-1880-03-Ma ·· 9
    9 9 99
    9 9 * · • · ···· 999
    99 9999
    9 · *
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 9
    99 « • · Φ • · · · ·> 9 9 9999
    9 9 9
    99 9
    214 skupiny případně substituované atomem halogenu, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 nebo C(=0) NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
    R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
    nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z atomu halogenu, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
    R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh;
    skupiny X5-R5, kde
    X5 se zvolí z nižší alkylenové skupiny nebo jednoduché vazby, a
    R5 se zvolí z fenylové skupiny, pyridylové skupiny nebo indolylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z
    Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3, kde se Q3 zvolí z:
    atom halogenu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2,
    NR3R4, SO2NR3R4 nebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvole-
    01-1880-03-Ma • ·
    215
    nými z atomu halogenu, OR6 , COOR6 nebo NR6R7, kde -R6 a R7 j sou stej né nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo • V SZ mzsi alkylové skupiny a
    R6 a R7 a/nebo R3 a R4mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován
    4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
    H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N;
    b) X4 znamená C-R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02/ SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2,
    01-1880-03-Ma
    216
    NR2R3, COOR2, CONR2R3 nebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    c) X znamená NH;
    d) Y znamená NH;
    e) Z se zvolí z 0, S nebo NR13, kde R13 znamená atom vodíku nebo CN;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    A' <>
    kde a A5 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu uhlíku nesubstituovaného nebo substituovaného 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, OH nebo F, nebo atomu kyslíku;
    * reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y;
    2 atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být navázány přes řetězec se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    za předpokladu, že:
    maximálně jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 současně reprezentuje atom kyslíku.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a znamenají C-R1, kde se R1 zvolí z:
    • · · ·
    01-1880-03-Ma
    217
    Ql nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami Q2;
    skupiny Xs-R5, kde X5 se zvolí z:
    jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, případně přerušené 1 heteroatomem zvoleným z O, S a N
    R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z nebo N, cykloalkenylové přerušené C(=0) nebo heteroatomy zvolenými z nebo N, nebo bicyklické skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvole0, S, S(=0), S02 skupiny případně 1, 2, nebo 3
    0, S, S(=0), S02 nými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3;, kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H,
    OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=0)-NHSO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3Q-R2, kde Q se zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případně přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny,
    01-1880-03-Ma
    218
    Q4-cykloalkylové přerušené C(=0) skupiny nebo 1 případně nebo 2
    S, S(=0), heteroatomy zvolenými z 0,
    S02 nebo N nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S (=0) , S02 nebo N, kde
    Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z O, S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny j sou případně substituované nižší alkylovou skupinou, OR' nebo NR'R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0,
    1, 2, 3 nebo 4;
    tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN,
    CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=0)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenaj i atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva
    01-1880-03-Ma • ·
    219 heteroatomy zvolené z 0, S, S(=0), S02 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
    H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kde Xi, X2/ X3 a X4 jsou stejné nebo různé a znamenají C—R1, kde se R1 zvolí z:
    Q1 nebo nižší alkylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, OR3, COOR3 nebo NR3R4, kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    • · · ·
    01-1880-03-Ma • · · ·
    220
    R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, rovněž tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O nebo N;
    skupiny X5—R5, kde X5 znamená jednoduchou vazbu a
    R5 se zvolí z arylové skupiny, skupiny nebo bicyklické skupiny, skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 skupinami zvolenými z Q3, kde Ql a Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, nižší alkylové skupiny, heteroarylové přičemž tyto
    OR
    R2, . C(=0)0R2, NRR, C(=O)NRjR4 nebo S02NRJR4, kde R3and R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, kde Q4 se zvolí z nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3; tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, CN, SO3H, C(=O)—NH— -SO2-CH3, OR6, COOR6 nebo NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a a R7 a/nebo R3 atomem dusíku, na tvořit 4členný až a R mohou společně s který jsou navázány, 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva ·· ·
    01-1880-03-Ma
    221 heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován
    6členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
    H, nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kde Xi znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, nebo N, nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, nebo N, kde
    01-1880-03-Ma
    9 9 • 99 9 9 9 9 9
    222
    Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 nebo 3;
    tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, CN, OR6, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6 nebo NR6R7, kde a R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované NH2, COOH, OH; R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován (CH2) n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až
    Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo
    COR' nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR' , kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    nižší alkylové skupiny případně substituované CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 nebo CONR3R4, kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny případně substituované OH, COOH nebo NH2
    01-1880-03-Ma ·· · 9
    223
    99 9 9 skupiny X5—R5, kde X5 znamená nižší alkylenovou skupinu případně přerušenou heteroatomem zvoleným z 0 a N a R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S nebo N a cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S nebo N, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované OR3 nebo COOR3, kde R3 se zvolí z atomu vodíku a nižší alkyl;
    R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 6členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0 nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo
    C(=0)—R' nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kde Xx znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu nebo OR2, kde se R2 zvolí z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nesubsti-tuované nebo substituované CN, C (=0)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 nebo NR6R7;
    • · ·
    0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0
    0 0 0
    01-18 80-03-Ma · · · · · · • 9 9 9 9
    9999 999 99 9
    224
    Q4-oxadiazolové skupiny, Q4-tetrazolové skupiny, Q4-morfolinové skupiny, Q4-furanové skupiny, Q4-isoxazolové skupiny, kde se Q4 zvolí z nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 1 a 2;
    přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované CH3, OR6 nebo COOR6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované NH2 nebo COOH.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z
    nároků 5, 7 a 8, kde X2 znamená C—R1, kde R1 znamená X5—R5, kde - X5 znamená j ednoduchou vazbu, - R5 znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou
    skupinu,
    případně substituované skupinou a 1 v v >* mzsi alkylovou - substituované C(=0)NR3R4, kde R3 a R4
    společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S, S(=0), S02 nebo N a který může být substituován
    4členným až 8členným heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou případně substituovanou OR' , NR'R, C(=0)NR'R
    01-1880-03-Ma
    225 nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
    H nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit éčlenný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9, kde jeden z Xlz X2, X3 a X4 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku, zatímco ostatní jsou identické nebo rozdílné a znamenají C—R1, kde R1 je jiný než atom vodíku.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde X3 znamená C—R1, kde R1 znamená atom vodíku.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10, kde X3 znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku nebo atom halogenu nebo
    X5—R5, kde R5 znamená jednoduchou vazbu a R5 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, případně substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z atomu halogenu, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 a CONR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
    01-1880-03-Ma ··· ·· « · · « ·· «·· **·« • · ·· ·· ·· · · · · • · ··· «·· ··»· ·»· ·· · ·· «
    226
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 12, kde X3 znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku nebo atom halogenu.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 13, kde X4 znamená C—R1, kde se R1 zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, CF3, O-nižší alkylové skupiny,
    COOR2 nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR2, COOR2 nebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 14, kde X znamená NH.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 15, kde Y znamená NH.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 16, kde Z znamená 0 nebo N—CN.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 17, kde Z znamená 0.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 18, kde se A zvolí z cyklohexylové skupiny nebo cykloheptylové skupiny, případně přerušené C(=0) nebo 0, a nesubstituované nebo substituované CH3, OH nebo 0CH3.
    01-1880-03-Ma ·· ·· · • » « • · · t • · · ··· • · * • · ·
    227
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 5 až 19, kde se A zvolí z nesubstituované cyklohexylové skupiny nebo cykloheptylové skupiny.
  21. 21. Sloučenina obecného vzorce I, II nebo III podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, kde, pokud X2 znamená C—R1 a R1 znamená Xs-R5, potom X5 neznamená jednoduchou vazbu.
  22. 22. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z následujících sloučenin:
    spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on, spiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    7'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    8'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
    8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    7'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    5'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    8'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    6'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
    99 999 9
    01-1880-03-Ma ·* · · · · ·’ · · ίί·ϊ· • · 9 9 9 9 9 9
    9··· 9 99 99 9 99 9
    228
    8'-bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1Ή) -on,
    8'-fluorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H) -on,
    6'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
    5',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3 ' , 4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    6',7'-dichlorspiro [cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    5',6'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή) -on,
    8'-jodspiro[cyklohexan-1-4-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1' H)-on,
    8'-bromspiro[cyklobutan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-brom-4-methylspiro[cyklohexan-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]—2' (1Ή) -on,
    8'-bromspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]—2' (l'H)-on,
    6',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]—2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    01-1880-03-Ma ·· • · ·· · · 9 9 9 9
    9 9 · 9 9
    9 9 9 9
    9999 999 99
    99 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9 • · 9 ·999
    9 9 9 9
    9 99 9
    229
    8'-chlor-6'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl) spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-(3-methylaminoprop-l-ynyl) spiro[cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1 Ή) -on,
    01-1880-03-Ma
    9999 • ♦ 9 • · 9 • 99 • 99
    99 9
    99 <
    • 9 9 • ·99
    99 ·999 • 99
    99 9
    230
    8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (1'H)-thion,
    8'-chlor-2'-kyanoiminospíro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro) chinazolin,
    8'-chlor-2'-methoxyiminospiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4'-dihydro) chinazolin,
    8'-chlor-2'-dimethylaminospiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin],
    8'-chlor-1'-methylspiro[cyklohexan-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-1'-(ethoxykarbonylmethyl)spiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
    8'-chlor-3' -methylspiro[cyklohexan-1-4'- (3', 4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro [cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo[2,1-b]chinazolin,
    9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(5',10'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolin,
    9'-chlorspiro[cyklohexan-1-5'-(4',5'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin, spiro[cyklohexan-1-9'-(8',9'-dihydro)pyrazolo[4',3'-f]chinazolin] -7' (6Ή) -on,
    01-1880-03-Ma
    9« • 9 9 •
    9999 ·
    99 9 · ·· 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9999
    9 9 9 • 9 9
    231
    8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    5',8'-difluorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-methylspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(morfolin-4-yl)methylspiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3 ' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-hydroxy-6'-jodspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-jod-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-kyano-5'-me thoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-5'-[2 -(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'- (3 ' , 4 '—dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
    8'-chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-5'-(2-aminoethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-5'-[2 -(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'- (3' , 4' -dihydro) chinazolin] -2' (l'H) -on,
    8'-chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-5'-ethoxykarbonylmethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-karboxymethoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    5'-karboxypropoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2'(l'H)-on, ** · • · · • * · · • · 999 • 99
    99 9
    01-1880-03-Ma ·· ··»·
    232
    8'-chlor-5'-(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3', 4' di-hydro) chinazolin] -2' (l'H) -on,
    8'-chlor-5'-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-spiro[cyklohexan-· e-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
    8'-chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(-3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-jod-5'-[2-dimethylamino-ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[2-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H/-on,
    8'-chlor-6'-[4-((l-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    01-1880-03-Ma *· ·«·· ·* * • · · • · 9 · • * ···· • · · ·· «
    233
    8'-chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4' - (3' , 4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    8-chlor-5-methoxyspiro[4H-benzo[d] [1,3] oxazin-2-ylamin-44'-(tetrahydropyran-4'-yl)],
    8'-trifluormethylspiro[cyklohexan-1-4' -(3', 4'-dihydro)chinazolin] -2' (ΓΗ) -on,
    8'-chlor-6'-kyanomethylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexan-1—4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-[2-(ethoxykarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή, -on,
    8'-chlor-5'-[2-(karboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4 '- (3 ', 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on hydrochlorid,
    8'-chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3' ,4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on.
  23. 23. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z následujících sloučenin:
    8'-bromspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    5',8'-dichlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -on,
    8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    01-1880-03-Ma ·· ·· • · • φ φ φφφφ φ · · φφφ φφ •φ φφφφ • Φ φ φ φ φ • φφφ φ φ φφφφ • φ φ φφ φ
    234
    8'-chlor-6'-fenylspiro[cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 '-dihydro)chinazolin] -2' (Ι'Η)-οη,
    8'-chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(34'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3' , 4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-(1H-indol-5yl)spiro[cyklohexan-1-4'-(34'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-(3-methylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-methyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6' -[3-(3-N-dimethylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro [cyklohexan-1-4' - (3 ' , 4 ' -dihydro) chinazolin] -2 ' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-[3-(2-N-dimethylamino-ethylkarboxamid)fenyl] spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    01-1880-03-Ma • ·
    235
    8'-chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro[-cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-methylspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-hydroxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-6'-kyano-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-[2-(4-morfolino)ethoxy]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'—dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-karboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    5'-karboxypropoxy-8'-chlor-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (l'H) -on,
    8'-chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-ethoxykarbonyl-furan-2-ylmethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, • ·
    01-1880-03-Ma
    236
    8'-chlor-5'-kyanomethoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(34'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[ cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4 ' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-on,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-on,
    8' -chlor-6' -[4-(piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4 ' - (3 ' , 4' -dihydro) chinazolin] -2' (1Ή) -on,
    8'-chlor-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on,
    8'-chlor-6'-[4-((l-methylpiperidin-4-yl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on a
    8'-chlor-5'-[2-(karboxymethylamino)ethoxy] - spiro[cyklohexan-1-4 ' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1Ή)-on hydrochlorid,
    8'-chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)-spiro[cyklohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on,
    8'-chlor-5'-(2-[(5-methylisoaxazol-3-ylmethyl)-amino]ethoxy)spiro[cyklohexan-1'-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-on.
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro použití jako léčivo.
    01-1880-03-Ma
    237
  25. 25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 v kombinaci s vhodným nosičem.
  26. 26. Použití sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III (l) (II) (lil) kde
    a) Xlz X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    N, za předpokladu, že ne více než dvě skupiny Xx, X2, X3 a X4 současně reprezentují atom dusíku, nebo C—R1, kde R1 se zvolí z:
    Q1, nebo nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami Q2;
    skupiny X5—R5, kde X5 se zvolí z:
    jednoduché vazby, nižší alkylenové skupiny, nižší alkenylenové skupiny nebo nižší alkynylenové skupiny; případně přerušené 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, , přičemž atomy uhlíku těchto skupin jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika • ·
    01-1880-03-Ma
    238 identickými nebo různými skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S nebo =N—R6, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny a
    R5 se zvolí z arylové skupiny, heteroarylové skupiny případně 2, nebo 3 heterotyto skupiny substituované skupiny, cykloalkylové přerušené C(=0) nebo 1, atomy zvolenými z 0, S, S (=0) , S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, nebo bicyklické skupiny, přičemž jsou nesubstituované nebo jednou nebo několika skupinami zvolenými z Q3, heteroarylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny případně substituované Q3; kde Ql, Q2, Q3 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku, atomu halogenu, CN, N02, SO3H, P(=0) (0H)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) -NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 nebo NR3-Q-R2, kde se Q zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) nebo S02, R se zvolí z atomu vodíku, CN, SO2NH2 nebo nižší alkylové skupiny a R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a zvolí se z: atomu vodíku, nižší alkylové skupiny případné přerušené C(=0), Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylové skupiny, Q4-cykloalkylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N nebo Q4-cykloalkenylové skupiny případně přerušené C(=0) nebo 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, kde
    Q4 se zvolí z (CH2)n, nižší alkylové skupiny přerušené jedním heteroatomem zvoleným z 0, • · 9 ······ · · a • a aa a a a ···
    01-1880-03-Ma ·’ i · ϊ ί • · aaa a · ·
    9999999 9· 9 99 9
    239
    S nebo N, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou, OR' nebo NR'R, kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, CN, CH3,
    SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3í CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z OR, COOR nebo NRR8, kde R a R8 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
    R6 a R7 a/nebo R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S, S(=0),
    SO2, nebo N a který může být substituován (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené zO, 1, 2a3, a Q5 znamená 4členný až
    8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo nižší alkylovou skupinou případné substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R nebo COOR', kde R' a R jsou stejné nebo různé a zvolí se z
    H nebo
    01-1880-03-Ma
    240 nižší alkylové skupiny případně substituované OR nebo COOR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
    R' a R mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N; nebo pokud Xi i X2 reprezentují C—R1, potom mohou 2 substituenty R1 společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit 5členný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku a případně druhý heteroatom zvolený z 0, S nebo N;
    b) X znamená 0 nebo NR9, kde se R9 zvolí z atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=O), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), SO2 nebo N, arylovou skupinou, heteroaryl ovou skupinou, OR10, COOR10 nebo NR10R11, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    c) Y se zvolí z 0, S nebo N—R12, kde R12 se zvolí z: atomu vodíku, CN, OH, NH2, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkynylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované cykloalkylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou 1 nebo 2 heteroatomy
    01-1880-03-Ma 241 • · • · 9 • 9 9 9 9· 9 9···*· 999 •9 99 9 999 9 99 9 9999 9 99 9 9 99 9999 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9 ·· 9 zvolenými z 0, S, S(=0) , S02 nebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10, COOR10 nebo
    NR10ri:l, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a zvolí se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny;
    d) Z se zvolí z CH—N02, 0, S nebo NR13, kde R13 se zvolí Z :
    atomu vodíku, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=O)R14,
    C(=O)NR14R15, OR14 nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, které jsou stejné nebo různé a které se zvolí z OR14, COOR10 nebo NR14R15; R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo R14 a R15 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, nebo pokud Y znamená N—R12 a Z znamená N—R13, potom mohou společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu, pokud X znamená N—R9 a Z znamená N—R13, potom mohou R9 a R13 společně tvořit —CH=N— skupinu nebo —C=C— skupinu;
    e) Z1 se zvolí z H, CH3 nebo NR1SR17, kde R16 a R17 jsou stejné nebo různé a zvolí se z:
    atomu vodíku, CN, arylové skupiny, heteroarylová skupiny, cykloalkylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z O, S,
    01-1880-03-Ma • 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • 9 99 99999
    9 9 9 9 9 ♦ 9 9 9
    242
    S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, C(=0)R14, C(=0)NR14R15 OR14, nebo nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami zvolenými z OR14, COOR14 nebo NR14R15,
    R14 a R15 jsou zvoleny z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny a
    R14 a R15 a/nebo R16 a R17 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S nebo N, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    ★ kde
    A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou stejné nebo různé a zvolí se z 0, S, C, C(=0), SO, S02 nebo N-R18, kde se R18 zvolí z:
    atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylová skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylové skupiny případně přerušené jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, • ·
    01-1880-03-Ma *··· ·· · ··· • · · · · · · · · • · · · · · · · ···· • · ··· ··· ······· ·· · ·· 1
    243 nižší alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy zvolenými z 0, S, S(=0), S02 nebo N, cykloalkenylovou skupinou případně přerušenou jedním nebo několika heteroatomy
    zvolenými z 0, S, S( = =0) , so2 nebo N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR 19, C( =0) R19 nebo C(=O)OR19, kde j sou R 19 a R20 stej né nebo různé a jsou zvoleny Z atomu vodíku nebo
    nižší alkylové skupiny;
    *reprezentuje atom uhlíku, který je sdílen mezi cyklem A a hlavním cyklem obsahujícím X a/nebo Y; každý atom uhlíku z cyklu A je ne substituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 identickými nebo různými skupinami zvolenými z nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22,
    COOR21 nebo CONR21R22, z nižší hal ogenal kýlové skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19, SR19,
    C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 nebo NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny případně substituované OR21, NR21R22, COOR21 nebo CONR21R22, kde R21 a R22 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny, a
    R19 a R20 a/nebo R21 a R22 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
    2 atomy cyklu A, které spolu nesousedí, mohou být spojeny pomocí řetězce obsahujícího 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který může být přerušen 1 heteroatomem zvoleným z 0, S nebo N;
    za předpokladu, že:
    • · 9
    9 ·
    01-1880-03-Ma ·· »·» ···· • · » · · · · · ··«· • · *·· · · * ······· ·· 9 9 9 9
    244 ne více než dvě skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a As současně reprezentují heteroatom;
    přičemž nižší alkylová skupina nebo nižší alkylenová skupina označuje skupinu s přímým a větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku;
    nižší alkenylová skupina nebo nižší alkenylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu;
    nižší alkynylová skupina nebo nižší alkynylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu;
    nižší halogenalkylová skupina zahrnuje nižší alkylovou skupinu, jak je definována výše, substituovanou jedním nebo několika halogeny;
    arylová skupina označuje aromatický karbocyklus obsahující 6 a 10 atomů uhlíku;
    heteroarylové skupina označuje aromatický cyklus, který má 5 až 10 kruhových atomů, přičemž 1 až 4 z nich jsou nezávisle zvoleny z množiny sestávající z O, S, a N;
    heterocyklický kruh zahrnuje výše definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh nebo cykloalkenylový kruh přerušený 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolenými z O, S, S(=O), SO2 nebo N;
    nebo jejich tautomerních forem, jejich racemických forem nebo jejich isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů • · • · ·
    01-1880-03-Ma
    245 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých je relevantní terapie PDE7 inhibitorem.
  27. 27. Použití podle nároku 26, kde je sloučeninou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají Xlř X2, X3,
    X4, X, Y, Z a A stejný význam jako v nároku 25.
  28. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu poruch, u kterých je relevantní terapie PDE7 inhibitorem.
  29. 29. Použití podle kteréhokoliv z nároků 26 až 28, kde se uvedená porucha zvolí z onemocnění dávaných do souvislosti s T-buňkami, autoimunitních onemocnění, osteoartritidy, roztroušené sklerózy, osteoporózy, chronického obstruktivního pulmonálního onemocnění, astmatu, rakoviny, syndromu získané imunodeficience, alergie nebo zánětlivého onemocnění střev.
  30. 30. Způsob prevence nebo léčby poruch, u kterých přichází v úvahu terapie PDE7 inhibitorem, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 savci, který tuto léčbu potřebuj e.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se uvedená porucha zvolí z onemocnění dávaných do souvislosti s T-buňkami, autoimunitních onemocnění, osteoartritidy,
    01-1880-03-Ma ·· · ·
    99 9 ·· 9
    246 roztroušené sklerózy, osteoporózy, chronického obstruktivního pulmonálního onemocnění, astmatu, rakoviny, syndromu získané imunodeficience, alergie nebo zánětlivého onemocnění střev.
  32. 32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y znamená N—R12, X znamená N—R9 a Z znamená 0, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení substituované močoviny obecného vzorce
    X1x/H
    HN x; XN^0 4 I R12 kde jsou Xi, X2, X3, X4, R9 a R12 definovány v nároku 1, do reakce s cyklickým ketonem obecného vzorce kde je A definován v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a izolaci uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
  33. 33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Xx, X2, X3, X4, A a R9 mají významy definované v nároku 1, zahrnuje (1) uvedení sloučeniny 2a • · · ·
    01-1880-03-Ma ···· ·
    247 Xk^YH (2a) kde Xi, X2, X3, X4 mají významy definované v nároku 1 a Y znamená 0, S nebo NH, do reakce se skupinou P-LG, kde P znamená ochrannou skupinu a LG znamená odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny 2b (2) uvedení sloučeniny 2b do reakce s R—Li, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, a potom s ketonem obecného vzorce kde A má význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučenin 2c (2c) ·· » v ► ···
    01-1880-03-Ma »· ·
    248 (3) odstranění ochranné skupiny P buď za redukčních podmínek, kyselých podmínek nebo zásaditých podmínek za vzniku sloučeniny 2d (2d) (4) uvedení sloučeniny 2d do reakce se skupinou O=C=N—R9, kde má R9 význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny 2e (2g) (5)uvedení sloučeniny 2e do reakce s kyselinou za vzniku uvedené sloučeniny obecného vzorce I; a (6) izolaci uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
CZ20032451A 2001-03-21 2002-03-18 Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7 CZ20032451A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032451A3 true CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032451A CZ20032451A3 (cs) 2001-03-21 2002-03-18 Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (cs)
EP (2) EP1373224B1 (cs)
JP (1) JP4086663B2 (cs)
KR (1) KR100617435B1 (cs)
CN (1) CN100447136C (cs)
AP (1) AP1699A (cs)
AR (1) AR033617A1 (cs)
AT (1) ATE367381T1 (cs)
AU (1) AU2002304800B2 (cs)
BG (1) BG108181A (cs)
BR (1) BR0208192A (cs)
CA (1) CA2441313C (cs)
CU (1) CU23218A3 (cs)
CY (1) CY1106829T1 (cs)
CZ (1) CZ20032451A3 (cs)
DE (1) DE60221233T2 (cs)
DK (1) DK1373224T3 (cs)
EA (1) EA006815B1 (cs)
EC (1) ECSP034750A (cs)
EE (1) EE200300459A (cs)
ES (1) ES2288552T3 (cs)
GE (1) GEP20053631B (cs)
GT (1) GT200200053A (cs)
HK (1) HK1061854A1 (cs)
HR (1) HRP20030740A2 (cs)
HU (1) HUP0303637A3 (cs)
IL (2) IL157659A0 (cs)
IS (1) IS2529B (cs)
MA (1) MA27001A1 (cs)
MX (1) MXPA03008485A (cs)
MY (1) MY142045A (cs)
NO (1) NO326086B1 (cs)
NZ (1) NZ527847A (cs)
OA (1) OA12454A (cs)
PA (1) PA8541601A1 (cs)
PE (1) PE20021010A1 (cs)
PL (1) PL367058A1 (cs)
PT (1) PT1373224E (cs)
RS (1) RS50429B (cs)
SI (1) SI1373224T1 (cs)
SK (1) SK11562003A3 (cs)
SV (1) SV2003000925A (cs)
TN (1) TNSN03076A1 (cs)
TW (1) TWI267509B (cs)
UA (1) UA74243C2 (cs)
WO (2) WO2002076953A1 (cs)
ZA (1) ZA200306601B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗***的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
EE9800116A (et) * 1995-10-17 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Limited Farmatseutiliselt aktiivsed kinasoliini ühendid
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
CN100447136C (zh) 2008-12-31
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
UA74243C2 (uk) 2005-11-15
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032451A3 (cs) Nové spirotricyklické deriváty a jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterasy-7
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US7429598B2 (en) Spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
CN101198610B (zh) 制备4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺的盐的方法及在其中制备的新型稳定形式
JP2010523522A (ja) Ｊａｋ３阻害剤としてのピロロピリミジン誘導体
BRPI0622030A2 (pt) Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão
JP2010538004A (ja) キナーゼ阻害剤としての２−ビフェニルアミノ−４−アミノピリミジン誘導体
TW201217340A (en) JAK1 inhibitors
CA2810024A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use thereof
CN111542522B (zh) 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
ES2279447T3 (es) Compuestos heterociclicos sustituidos y sus metodos de uso.
KR20180088318A (ko) 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
CN112939982A (zh) 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP2007530471A (ja) 抗ウイルス性４−アミノカルボニルアミノ−置換イミダゾール化合物
CN116283764A (zh) 硝羟喹啉前药及其制备方法和用途
TW200536834A (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
NZ732796A (en) Benzazepine dicarboxamide compounds