KR20180088318A - 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체 - Google Patents

다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20180088318A
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이영훈
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유희원
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부광약품 주식회사
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Abstract

다음의 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
[화학식 1]
Figure pat00024

상기 식에서, X, Y, W, Z 및 R1은 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 다중 표적 키나아제 저해제로 작용하여, 암, 또는 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 건선, 전신 홍반 루푸스, 아토피, 천식, 다발성 경화증 등의 면역 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체{FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVE AS MULTI-KINASE INHIBITOR}
본 발명은 다중 표적 키나아제 저해제로서 유용한 융합피리미딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 이를 약리학적 유효량으로 포함하는 암 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
키나아제는 ATP(adenosine triphosphate)의 감마 위치 인산기를 특정 기질에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소이다. 키나아제는 세포증식, 생존, 세포사멸, 대사, 전사 등의 생체신호전달에 폭넓게 관여한다. 지금까지 저분자 키나아제 저해제를 이용하여 암, 자가면역질환, 대사성 질환 등을 치료할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 일부 키나아제 저해제들이 치료제로 승인되었거나 개발 중이다. (Trends of Pharmacological Sciences 2014, 35, 604-620. Advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials)
TEC family에 속하는 BTK, BMX 키나아제는 비-수용체 타이로신 키나아제에 속하며, 이들 키나아제는 면역세포 신호전달에 중요한 역할을 한다. 따라서, 이들 키나아제를 효과적으로 억제함으로써 자가면역질환 및 암의 치료에 적용할 수 있다. (Nature Reviews Immunology, 2005, 5, 284-295. TEC-FAMILY KINASES: REGULATORS OF T-HELPER-CELL DIFFERENTIATION)
JAK3 키나아제는 비-수용체 타이로신 키나아제에 속하며 면역반응에 관여하는 싸이토카인을 분비한다. 따라서, JAK3 키나아제를 저해함으로써 자가면역질환 치료에 적용할 수 있다. (Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4(11), 1297-1303. JAK3 inhibition as a new concept for immune suppression)
면역 세포 신호전달은 서로가 상호 네트워크를 통해 이루어지기 때문에 특정 신호전달에 관여하는 키나아제만 억제할 경우 다른 경로를 통해 면역 세포 신호전달이 활성화될 수 있다. 따라서 면역 세포 신호 전달에 관여하는 여러 개의 키나아제를 동시에 억제할 경우 자가 면역 질환이나 암치료에 보다 효과적일 수 있다.
이에 본 발명의 목적은 암 및 면역 관련 질환의 치료에 적용할 수 있는 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 융합 피리미딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 기술된 BTK, BMX 및 JAK3 키나아제를 동시에 억제할 수 있는 다중 표적 키나아제 저해제인 융합 피리미딘 유도체를 합성하였고, 이를 질환 모델 동물시험을 통해 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 직접결합, O, NH, C(=O) 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Y는 알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;
W는 O 또는 NH이고;
Z는
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
이며;
R1은 수소, 알콕시 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 다이알킬아미노알킬이다.
본원에서 용어 "알킬"은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 알콕시) 직쇄형 또는 측쇄형의 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다.
본원에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I인 라디칼을 의미한다.
본원에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 N, O, S, Si 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 의미하고, 구체적인 예로는 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 1,4-아자실란(1,4-azasilinane), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), 몰포린(morpholine), 피페라진(piperazine), 1,4-아자포스피난(1,4-azaphosphinane) 및 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인(2,7-diazaspiro[3.5]nonane)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체 등의 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서 X가 직접결합, O, NH, C(=O), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서 X가 직접결합, O, NH, C(=O), 또는 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서 Y가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬이고, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 N, O, S, Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 비치환되거나 C1-C6-알킬, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, 아미노카보닐, 할로겐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬카보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 화합물이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서 Y가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬이고, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 N, O, S, Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 비치환되거나 C1-C6-알킬, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, 아미노카보닐, 할로겐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬카보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 화합물이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 수소, C1-C6-알콕시 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 것이 포함된다:
N-(3-((2-((4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
(R)-N-(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
(S)-N-(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-플루오로-4-몰포리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)에탄설폰아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
(S)-1-(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드;
N-(3-((2-((4-(2-아세틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-몰포리노에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-(2-(다이메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]미리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
(E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드; 및
(E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1의 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식에서,
X, Y, W, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Z는 OH 또는 Cl이다.
상기 반응식 1에서, 화합물 8을 탄산칼륨 존재하에 N,N-다이메틸폼아마이드/아세톤 용매에서 화합물 7과 반응하여 중간체 6을 얻는다. 이어서, 팔라듐 촉매를 이용한 수소반응을 통하여 중간체 5를 얻는다. 그 다음으로, 중간체 5와 화합물 4의 축합반응을 통하여 중간체 3을 얻는다. 이어서, 트라이플루오로아세트산 존재하에 2-부탄올 용매에서 화합물 2와 반응하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이 경우 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 BTK, BMX 및 JAK3 키나아제를 효과적으로 억제한다.
이에, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 암 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 암은 예를 들면, B-세포 림프종, 췌장암, 전립선암, 대장암, 위암 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다. 상기 면역 관련 질환은 예를 들면, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 건선, 전신 홍반 루푸스, 아토피, 천식, 다발성 경화증 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 락토스, 덱스트로스, 옥수수전분, 수크로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는, 예를 들면 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알코올, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면 BTK, BMX 및 JAK3 키나아제를 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 융합 피리미딘 유도체가 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 융합 피리미딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 상기 키나아제의 활성화에 의해 유발되는 암 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 이용할 수 있다.
도 1은 콜라겐으로 유도한 마우스 관절염(CIA, collagen-induced arthritis) 모델에서 실시예 3의 화합물의 경구투여에 따른 관절염 스코어의 변화를 나타낸 그래프이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예: N -(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00005
단계 1: 2-클로로-4-(3-나이트로페녹시)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
Figure pat00006
2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘(100 g, 0.48 mol)과 3-나이트로페놀(67.2 g, 0.48 mol)을 아세톤/N,N-다이메틸폼아마이드 혼합 용매(3:1, 2L)에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (133.5 g, 0.96 mol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척하였다. 얻어진 고체를 n-헥산/다이클로로메탄 혼합 용매(1:10, 2L)에 트리튜레이션(trituration)하여 여과하고 건조하여 표제화합물 (146 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.20 - 8.18 (m, 2H), 7.79 - 7.78 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H)
단계 2: 3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노 [3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)아닐린의 제조
Figure pat00007
상기 단계 1에서 제조된 화합물(146 g, 0.47 mol)을 메탄올(4L)에 묽힌 후 염화제일주석(445.6 g, 2.35 mol)을 가하고 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 결과로 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트(2L)와 증류수(2L)을 가하고 교반하면서 탄산 나트륨을 넣어 중화시켰다. 생성된 침전물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 제거하고, 여액을 층분리를 이용하여 물과 유기층으로 분리시킨 후, 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하여 표제화합물(121 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06 (t, 1H) 6.49 - 6.47 (m, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H)
단계 3: N -(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00008
상기 단계 2에서 제조된 화합물(120 g, 0.43 mol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(150 mL, 0.86 mol)을 테트라하이드로퓨란(2.4 L)에 용해시킨 후, 아크릴로일 클로라이드(52 mL, 0.65 mol)를 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 결과로 얻어진 고체에 물/메탄올 혼합용매(4:1, 1.2 L)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여과하고 증류수로 세척하였다. 결과로 얻어진 고체를 에틸 아세테이트에 트리튜레이션(trituration)하여 여과하고 건조하여 표제화합물(136 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H) 6.96 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.39 (t, 2H)
실시예 1: N -(3-((2-((4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1-1: 1-(4-나이트로페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘의 제조
4-플루오로나이트로 벤젠(2 g, 14.17 mmol)과 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(2.4 g, 15.59 mmol)을 아세토나이트릴(20 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(2.37 mL, 17.01 mmol)을 가하고 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각한 후, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제화합물(3.6 g, 92%)을 얻었다.
실시예 1-2: 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 화합물(3 g, 10.9 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C, 0.3 g, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(2.3 g, 87%)을 얻었다.
실시예 1-3: N -(3-((2-((4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 화합물(290 mg, 1.2 mmol)과 N-(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드(500 mg, 1.5 mmol)을 2-부탄올(15 mL)에 현탁시킨 후, 트라이플루오로아세트산(180 μL, 2 mmol)을 가하고 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 다이클로로메탄에 묽힌 후, 염화 암모늄 수용액으로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(23 mg, 3.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 4H) 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.18 (d, 2H), 2.06 (s, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)
실시예 2: N -(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 2-1: 3-(4-나이트로페녹시)테트라하이드로퓨란의 제조
소듐 하이드라이드(60%, 0.65 g, 14.88 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(14 mL)에 넣고 0℃로 냉각한 후, 질소가스하에 3-하이드록시테트라하이드로퓨란(1.18 mL, 14.88 mmol)을 적가하고 30분간 교반시켰다. 4-플루오로나이트로 벤젠(2 g, 14.17 mmol)을 한번에 집어넣은 후, 상온으로 서서히 상승하여 4시간 동안 교반시킨 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사(2.96 g)를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2-2: 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)아닐린의 제조
상기 실시예 2-1에서 제조된 화합물(2.96 g, 14.17 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 0.3 g, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(2.54 g, 100%)을 얻었다.
실시예 2-3: N -(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)아닐린(1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(0.25 g, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H)
실시예 3: N -(3-((2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 3-1: 4-(4-나이트로페닐)피리딘의 제조
1-브로모-4-나이트로벤젠(3.94 g, 19.52 mmol)과 4-피리딘보로닉에시드(3 g, 24.41 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.13 g, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨(5.4 g, 39.04 mmol)을 1,4-다이옥세인/물 혼합용매(40 mL, 3:1)에 넣고, 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시킨 후 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 고체를 n-헥산/다이클로로메탄 혼합 용매(1:10, 2L)에 트리튜레이션(trituration)하고 여과, 건조하여 표제화합물 (3.63 g, 93%)을 얻었다.
실시예 3-2: 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)피리딘-1-윰 아이오다이드의 제조
상기 실시예 3-1에서 제조된 화합물(2 g, 10 mmol)을 아세톤(20 mL)에 용해시킨 후, 아이오도메테인(3.1 mL, 50 mmol)을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면, 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제화합물(3.04 g, 89%)을 얻었다.
실시예 3-3: 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
상기 실시예 3-2에서 제조된 화합물(2 g, 5.85 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드(0.66 g, 17.54 mmol)를 소분하여 투입하였다. 반응혼합물을 상온으로 상승한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 농축한 후, 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사(1.2 g)를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 3-4: 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린의 제조
상기 실시예 3-3에서 제조된 화합물(630 mg, 2.89 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 63 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(490 mg, 90%)을 얻었다.
실시예 3-5: N -(3-((2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린 (1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(135 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 4H)
실시예 4: N -(3-((2-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 4-1: 1-에틸-4-(4-나이트로페닐)피리딘-1-윰 아이오다이드의 제조
실시예 3-1에서 제조된 화합물(0.7 g, 3.5 mmol)을 아세톤(7 mL)에 용해시킨 후, 아이오도에테인(2.8 mL, 35 mmol)을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면, 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제화합물(0.86 g, 69%)을 얻었다.
실시예 4-2: 1-에틸-4-(4-나이트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
상기 실시예 4-1에서 제조된 화합물(0.8 g, 2.25 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드(0.26 g, 6.74 mmol)를 소분하여 투입하였다. 반응혼합물을 상온으로 상승한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 농축한 후, 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(0.44 g, 84%)을 얻었다.
실시예 4-3: 4-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린의 제조
상기 실시예 4-2에서 제조된 화합물(0.44 g, 1.9 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 44 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(0.38 g, 98%)을 얻었다.
실시예 4-4: N -(3-((2-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린 (1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(205 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 2.76 (t, 3H)
실시예 5: (R) - N -(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 5-1: (R) -1-메틸-3-(4-나이트로페녹시)피롤리딘의 제조
소듐 하이드라이드(60%, 0.4 g, 9.89 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 넣고 0℃로 냉각한 후, 질소가스 하에 (R)-1-메틸-3-피롤리딘올(0.5 g, 4.94 mmol)을 적가하고 60분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 4-플루오로나이트로 벤젠(0.73 mL, 6.92 mmol)을 적가하고 상온으로 서서히 상승하여 12시간 동안 교반시킨 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5 (부피비))로 분리하여 표제화합물(1 g, 91%)을 얻었다.
실시예 5-2: (R) -4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)아닐린의 제조
상기 실시예 5-1에서 제조된 화합물(1 g, 4.5 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 100 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(0.87 g, 100%)을 얻었다.
실시예 5-3: (R) - N -(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 (R)-4-((1-메틸피롤리딘 -3-일)옥시)아닐린(1.09 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(214 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 7H), 3.41 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.88 (s, 3H)
실시예 6: (S) - N -(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 6-1: (S) -1-메틸-3-(4-나이트로페녹시)피롤리딘의 제조
소듐 하이드라이드(60%, 0.4 g, 9.89 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 넣고 0℃로 냉각한 후, 질소가스 하에 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리딘올(0.5 g, 4.94 mmol)을 적가하고 60분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 4-플루오로나이트로 벤젠(0.73 mL, 6.92 mmol)을 적가하고 상온으로 서서히 상승하여 12시간 동안 교반시킨 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5 (부피비))로 분리하여 표제화합물(1 g, 91%)을 얻었다.
실시예 6-2: (S) -4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)아닐린의 제조
상기 실시예 6-1에서 제조된 화합물(1 g, 4.5 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 100 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(0.87 g, 100%)을 얻었다.
실시예 6-3: (S) - N -(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 (S)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)아닐린(1.04 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(0.17 g, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 6H), 3.52 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.85 (s, 3H)
실시예 7: N -(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 7-1: 1-메틸- N -(4-나이트로페닐)피페리딘-4-아민의 제조
1-메틸피페리딘-4-아민(5.7 g, 49.49 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(5 mL, 47.13 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(47 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(1.98 g, 49.49 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(9.0 g, 81%)을 얻었다.
실시예 7-2: N 1 -(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민의 제조
상기 실시예 7-1에서 제조된 화합물(9.0 g, 38.09 mmol)을 메탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 0.9 g, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(6.6 g, 84%)을 얻었다.
실시예 7-3: N -(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 N 1-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민(0.81 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(13 mg, 3.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 3H), 6.23 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 2.81 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H)
실시예 8: N -(3-((2-((4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 8-1: 4,4-다이메틸-1-(2-(4-나이트로페녹시)에틸)-1,4-아자실란의 제조
1-(2-브로모에톡시)-4-나이트로벤젠(0.5, 2.03 mmol)과 4,4-다이메틸-1,4-아자실란 염산염(0.37 g, 2.24 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.78 mL, 4.48 mmol)을 가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(424 mg, 71%)을 얻었다.
실시예 8-2: 4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)아닐린의 제조
상기 실시예 8-1에서 제조된 화합물(0.42 g, 1.43 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 42 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(0.37 g, 97%)을 얻었다.
실시예 8-3: N -(3-((2-((4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)아닐린(0.33 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(65 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.78 - 5.75 (m 1H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.73 (s, 4H), 2.67 (s, 2H), 0.70 (s, 4H), 0.04 (s, 6H)
실시예 9: N -(3-((2-((3-플루오로-4-몰포리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 3-플루오로-4-몰포리노아닐린(1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(0.1 g, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.83 (t, 4H)
실시예 10: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 10-1: 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진의 제조
1-메틸피페라진(7.3 g, 72.68 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(10 g, 70.87 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(15 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(10.8 g, 77.85 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(15.2 g, 97%)을 얻었다.
실시예 10-2: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 10-1에서 제조된 화합물(15.0 g, 67.79 mmol)을 메탄올(450 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 1.5 g, 10 wt%)를 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(11.0 g, 85%)을 얻었다.
실시예 10-3: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(0.78 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(80 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
실시예 11: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)에탄설폰아마이드의 제조
2-클로로에탄설포닐 클로라이드(500 mg, 3.07 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, -78℃로 냉각하였다. 질소가스 하에 피리딘(1 mL, 12.28 mmol)을 적가한 후, 0℃로 서서히 상승시켜 1시간 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란(500 μL)에 용해시킨 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민(50 mg, 0.15 mmol)을 반응 혼합물에 적가한 후, 실온으로 서서히 상승시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 물에 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을, 염화 암모늄 수용액으로 3회 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(20 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 6.53 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.27 (s, 3H)
실시예 12: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 12-1: N -(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
2,4-다이클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘(500 mg, 3.7 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(5 mL)에 용해시킨 후, N-(3-아미노페닐)아크릴아마이드(766 mg, 3.08 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(0.54 mL, 3.08 mmol)을 가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 다이클로로메탄에 묽힌 후, 염화 암모늄 수용액으로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(542 mg, 53%)을 얻었다.
실시예 12-2: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
N-(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드 대신 N-(3-((2-클로로-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드(1.37 mmol)를, 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(130 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
실시예 13: N -(3-((2-((4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 13-1: 4-메틸-1-(4-나이트로페닐)-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드의 제조
4-메틸-1,4-아자포스피네인-4-옥사이드(3.5 g, 25.98 mmol)와 4-플루오로 나이트로벤젠(3.7 g, 25.98 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(6 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(4.0 g, 28.58 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(5.5 g, 84%)을 얻었다.
실시예 13-2: 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드의 제조
상기 실시예 13-1에서 제조된 화합물(1 g, 3.93 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 100 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(0.85 g, 96%)을 얻었다.
실시예 13-3: N -(3-((2-((4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드(0.67 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 (160 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (d, 3H)
실시예 14: N -(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 14-1: 1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-4-메틸피페라진의 제조
1-메틸피페라진(2 mL, 18.17 mmol)과 4-플루오로-2-메톡시-1-나이트로벤젠(3.1 g, 18.17 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(4 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(2.8 g, 19.99 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(3.9 g, 85%)을 얻었다.
실시예 14-2: 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 14-1에서 제조된 화합물(3.0 g, 11.94 mmol)을 메탄올(150 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 300 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(2.5 g, 96%)을 얻었다.
실시예 14-3: N -(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(0.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(158 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)
실시예 15: N -(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 15-1: 1-메틸-4-(4-나이트로페녹시)피페리딘의 제조
소듐 하이드라이드(60%, 1.98 g, 49.49 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(47 mL)에 넣고 0℃로 냉각한 후, 질소가스 하에 1-메틸피페리딘-4-올(5.82 mL, 49.49 mmol)을 적가하고 60분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 4-플루오로 나이트로벤젠(5 mL, 47.13 mmol)을 적가하고 상온으로 서서히 상승하여 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5 (부피비))로 분리하여 표제화합물(9 g, 81%)을 얻었다.
실시예 15-2: 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아닐린의 제조
상기 실시예 15-1에서 제조된 화합물(9.0 g, 38.09 mmol)을 메탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 0.9 g, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(6.6 g, 84%)을 얻었다.
실시예 15-3: N -(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아닐린(1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(126 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 5H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H)
실시예 16: N -(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 16-1: 1-(2-메톡시에톡시)-4-나이트로벤젠의 제조
2-메톡시에탄올(2 mL, 25.49 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(2.7 mL, 25.49 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(4 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(3.9 g, 28.04 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(2.7 g, 53%)을 얻었다.
실시예 16-2: 4-(2-메톡시에톡시)아닐린의 제조
상기 실시예 16-1에서 제조된 화합물(1g, 5.07 mmol)을 메탄올(40 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 100 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(720 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 16-3: N -(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(2-메톡시에톡시)아닐린(1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(167 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.23 (t, 2H)
실시예 17: N -(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 17-1: 1-에틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진의 제조
1-에틸피페라진(5.0 mL, 31.17 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(3.3 mL, 31.17 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(4.7 g, 34.29 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(6.9 g, 94%)을 얻었다.
실시예 17-2: 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 17-1에서 제조된 화합물(2.0 g, 8.5 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 200 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(1.2 g, 69%)을 얻었다.
실시예 17-3: N -(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(20 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 4H), 2.60 - 2.31 (m, 6H), 1.03 (t, 3H)
실시예 18: N -(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 18-1: 1-아이소프로필-4-(4-나이트로페닐)피페라진의 제조
1-아이소프로필피페라진(5.0 g, 39 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(4.1 mL, 38.61 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(12 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(5.9 g, 42.9 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물(9.3 g, 95%)을 얻었다.
실시예 18-2: 4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 18-1에서 제조된 화합물(2g, 8.02 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 200 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(400 mg, 23%)을 얻었다.
실시예 18-3: N -(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)아닐린(1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(20 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 1.00 (d, 6H)
실시예 19: N -(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 19-1: 1-아세틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진의 제조
1-아세틸피페라진(5.0 g, 39.01 mmol)과 4-플루오로 나이트로벤젠(4.1 mL, 39.01 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(5.9 g, 42.91 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물 (8.7 g, 89%)을 얻었다.
실시예 19-2: 4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐린의 제조
상기 실시예 19-1에서 제조된 화합물(2 g, 8.02 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 200 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(1.2 g, 67%)을 얻었다.
실시예 19-3: N -(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐린(1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(110 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)
실시예 20: (S) -1-(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드의 제조
실시예 20-1: (S) -1-(4-나이트로페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드의 제조
(S)-피롤리딘-2-카르복사마이드(4 g, 35.04 mmol)와 4-플루오로 나이트로벤젠(3.7 mL, 34.7 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(5.3 g, 38.17 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고 증류수로 세척한 뒤 감압건조하여 표제화합물 (4.1 g, 50%)을 얻었다.
실시예 20-2: (S) -1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드의 제조
상기 실시예 20-1에서 제조된 화합물(2g, 8.5 mmol)를 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 200 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(1.1 g, 61%)을 얻었다.
실시예 20-3: (S) -1-(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 (S)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드(1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(20 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.30 - 6.18 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H)
실시예 21: N -(3-((2-((4-(2-아세틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 21-1: 1-(7-(4-아미노페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온의 제조
1-(7-(4-나이트로페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온(150 mg, 0.52 mmol), 아연(170 mg, 2.59 mmol) 및 염화 암모늄 (140 mg, 2.59 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)과 메탄올(10 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 아연 및 염화 암모늄을 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(48 mg, 36%)을 얻었다.
실시예 21-2: N -(3-((2-((4-(2-아세틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-일l)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 1-(7-(4-아미노페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온(36 mg, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(11 mg, 14%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.99 (t, 3H), 1.89 (s, 3H)
실시예 22: N -(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 22-1: 4-몰폴리노아닐린의 제조
1-(7-(4-나이트로페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온 대신 4-(4-나이트로페닐)몰폴린(1.8 g, 8.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21-1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(0.8 g, 51%)을 얻었다.
실시예 22-2: N -(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-몰폴리노아닐린(320 mg, 1.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(300 mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H)
실시예 23: N -(3-((2-((4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 23-1: 4-(피페리딘-1-일)아닐린의 제조
1-(7-(4-나이트로페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온 대신 1-(4-나이트로페닐)피페리딘(2.8 g, 13.58 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21-1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(2.1 g, 86%)을 얻었다.
실시예 23-2: N -(3-((2-((4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(피페리딘-1-일)아닐린(317 mg, 1.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(380 mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.92 (ddd, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)
실시예 24: N -(3-((2-((4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 24-1: 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아닐린의 제조
1-(7-(4-나이트로페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온 대신 4,4-다이플루오로-1-(4-나이트로페닐)피페리딘 (600 mg, 2.48 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 21-1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 (347 mg, 66%)을 얻었다.
실시예 24-2: N -(3-((2-((4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아닐린(347 mg, 1.63 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(97 mg, 11%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 4H)
실시예 25: N -(3-((2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 25-1: 1-(4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-일)에탄온의 제조
1-(7-(4-나이트로페닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-일)에탄온 대신 1-(4-(4-나이트로페녹시)피페리딘-1-일)에탄온(1.5 g, 5.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 21-1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(0.8 g, 59%)을 얻었다.
실시예 25-2: N -(3-((2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 1-(4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-일)에탄온(600 mg, 2.56 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(330 mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 2H)
실시예26: N -(3-((2-((4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 26-1: 4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린의 제조
1-(2-메톡시에틸)-4-(4-나이트로페닐)피페라진(4.3g, 16.02 mmol)를 메탄올(120 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 430 mg, 10 wt%)를 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(3.7 g, 97%)을 얻었다.
실시예 26-2: N -(3-((2-((4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린(2.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 (130 mg, 11%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.54 - 2.48 (m, 6H)
실시예 27: N -(3-((2-((4-(2-몰포리노에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 27-1: 4-(2-몰포리노에톡시)아닐린의 제조
4-(2-(4-나이트로페녹시)에틸)몰폴린(3 g, 11.89 mmol)를 메탄올 (80 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 300 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물 (2.24 g, 85%)을 얻었다.
실시예 27-2: N -(3-((2-((4-(2-몰포리노에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 4-(2-몰포리노에톡시)아닐린(1.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(50 mg, 7%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.55- 7 .39 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
실시예 28: N -(3-((2-((4-(4-(2-(다이메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 28-1: 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-2-(다이메틸아미노)에타논의 제조
2-(다이메틸아미노)-1-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)에타논(2 g, 6.84 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 촉매(10% Pd/C, 200 mg, 10 wt%)을 가하고 수소가스 하에 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(1.6 g, 89%)을 얻었다.
실시예 28-2: N -(3-((2-((4-(4-(2-(다이메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-2-(다이메틸아미노)에타논(1.91 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(150 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 4H), 2.22 (s, 6H)
실시예 29: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 29-1: (4-아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조
(4-메틸피페라진-1-일)(4-나이트로페닐)메타논(5.3 g, 21.14 mmol), 아연(7.1 g, 108.67 mmol) 및 염화 암모늄(5.8 g, 108.67 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)과 메탄올(60 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트가 충진된 필터로 여과시켜 아연 및 염화 암모늄을 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표제화합물(4.6 g, 99%)을 얻었다.
실시예 29-2: N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 (4-아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(77 mg, 12%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47 -7.39 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (br, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (br, 4H), 2.19 (s, 3H)
실시예 30: (E) -4-(다이메틸아미노)- N -(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드의 제조
4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-아민(400 mg, 0.92 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 용해시키고 (E)-4-(다이메틸아미노)뷰트-2-엔산 염산염(244 mg, 1.47 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염(282 mg, 1.47 mmol)과 피리딘(0.3 mL, 3.68 mmol)을 가하여 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 3 : 3 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물(226 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, δ 10.20 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.86 (ddd, 1H), 6.69 (dt, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.22 (dt, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.00 (dd, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.39 - 2.34 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
실시예 31: (E) -4-(다이메틸아미노)- N -(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3- d ]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드의 제조
4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-몰폴리노페닐)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-아민(150 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(70 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, δ 10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H).
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
실험예 1: 키나아제 활성 시험
화합물의　BTK, BMX, JAK3 키나아제에 대한 활성억제율은　FRET을 이용한 기질(substrate)의 인산화작용 억제율을 측정함으로서 결정하였고, Thermo Fisher Scientific사에 의뢰하여　Z'-LYTE assay　시험법에 따라 진행되었다.
측정하고자 하는 화합물은 각　키나아제를 반응하여　기질인　FRET-peptide　인산화 반응이 조절되고,　인산화 유무에 따라　FRET-peptide가 분열되거나 분열되지 않는다.　분열된　FRET-peptide(445 nm)와 분열되지 않은　FRET-peptide(520 nm)의 각각의　emission을 측정하고, emission ratio(445 nm/520 nm)를 계산하여 활성을　50%　억제하는　IC50 values를 확인하였다. IC50 값 범위는 표 1에 다음과 같이 표기하였다: A (IC50<100 nM), B (100 nM<IC50<1,000 nM), C (IC50>1,000 nM).
[표 1] BTK, BMX 및 JAK3 키나아제 저해 활성 (IC50)
Figure pat00020
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물들이 BTK, BMX 및 JAK3 키나아제를 매우 우수한 활성으로 억제함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: CIA(collagen-induced arthritis) 마우스 모델 시험
콜라겐 주입을 통한 류마티스 관절염모델을 이용하여 시험물질의 관절염 개선효능을 탐색하고자 콜라겐-유도 관절염(collagen-induced arthritis, CIA) 모델을 제작하였다. 2 mg/ml의 소의 2형 콜라겐(collagen)과 4 mg/ml의 CFA(Freund's complete adjuvant)를 혼합하여 에멀젼화(emulsion)한 후, 이 용액을 6주령 수컷 DBA/1J 마우스의 꼬리 기저에서 2 cm 가량 되는 부위에 피내 주사하여 1차 면역을 유도하였다. 1차 면역 후 21일째에 소의 2형 콜라겐을 IFA(Freund's incomplete adjuvant)와 혼합하여 상기와 동일한 방법으로 에멀젼화 한 후, 꼬리 부위에 피내 주사하여 2차 면역(boosting) 반응을 유도하였으며, 2차 면역 반응 유도 10일 후 clinical score의 평균값(score index)을 기준으로 6 마리씩 5 그룹으로 군분리 하였다. 각 군은 (1) 질환 유도군 (2) 실시예 3 (10 mg/kg, QD), (3) 실시예 3 (30 mg/kg, QD), (4) 덱사메타손(dexamethasone) (0.05mg/kg, QD), (5) 실시예 3 (30 mg/kg, BID)의 조건으로 2주간 매일 경구 투여하였고, 투여기간 동안 매일 일반증상을 관찰하였으며, 주 2회씩 index score를 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 1]
    Figure pat00021


    상기 식에서,
    X는 직접결합, O, NH, C(=O) 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Y는 알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;
    W는 O 또는 NH이고;
    Z는
    Figure pat00022
    또는
    Figure pat00023
    이며;
    R1은 수소, 알콕시 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 다이알킬아미노알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 직접결합, O, NH, C(=O), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  3. 제2항에 있어서, X가 직접결합, O, NH, C(=O), 또는 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서, Y가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬이고, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 N, O, S, Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 비치환되거나 C1-C6-알킬, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, 아미노카보닐, 할로겐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬카보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  5. 제4항에 있어서, Y가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬이고, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 N, O, S, Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 비치환되거나 C1-C6-알킬, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, 아미노카보닐, 할로겐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬카보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  6. 제1항에 있어서, R1은 수소, C1-C6-알콕시 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 다이(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  7. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
    N-(3-((2-((4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    (R)-N-(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    (S)-N-(3-((2-((4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(4,4-다이메틸-1,4-아자실란-1-일)에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-몰포리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)에탄설폰아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    (S)-1-(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-2-카르복사마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-아세틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-몰포리노에톡시)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-(2-(다이메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-d]미리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드; 및
    (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-5,6-다이하이드로싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)뷰트-2-엔아마이드.
  8. 유효성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암이 B-세포 림프종, 췌장암, 전립선암, 대장암 및 위암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 면역 관련 질환이 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 건선, 전신 홍반 루푸스, 아토피, 천식 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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