CN109988114B - 一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代的4,5‑二氢吡唑化合物的制备方法,包括如下步骤:将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中,加热至100~110℃进行反应,反应完全后,后处理得到所述的多取代的4,5‑二氢吡唑化合物。该制备方法步骤简单,原料容易得到,而且反应不需要在无水无氧条件下进行,便于操作。该反应还可以轻易扩大至克级,具有大规模应用的前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其涉及一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法。
背景技术
4,5-二氢吡唑化合物作为一种重要的五元含氮杂环,是许多具有生物活性的天然产物以及有机功能分子的核心结构骨架,在医药、生物、功能材料、染料和农药等领域都有着广泛的用途(Journal of Medicinal Chem istry,2009,52(14),4329-4337),许多4,5-二氢吡唑分子都显示了较强的生理活性,例如镇静止痛、消炎、杀菌、降血糖以及安眠的活性等,而磺酰基类杂环化合物又是许多新型药物及农药的关键结构:
文献报道中合成4,5-二氢吡唑的主要方法有:一、采用α,β不饱和酮与水合肼反应;二、碱催化的炔丙醇与肼反应;三、金催化的采用炔烃,醛或酮以及肼一锅法合成;四、以α卤代的腙类化合物和硫叶立德发生环化反应等。但是以上方法具有一些缺点和局限性,比如需要预合成反应底物,增加反应步骤,降低整体反应效率;另外采用价格昂贵的炔烃等,不利于扩大规模反应。出于对反应效率以及整体反应经济性的考虑,如果可以采用廉价易得的原料直接高效的合成4,5-二氢吡唑化合物则具有更大的应用价值和研究意义。
发明内容
本发明提供了一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,该制备方法步骤简单,原料廉价易得,而且反应不需要在无水无氧条件下进行,便于操作。
一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,包括如下步骤:将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中,加热至100~110℃进行反应,反应完全后,后处理得到所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物;
所述的硫叶立德的结构如式(II)所示:
所述的苯磺酰腙的结构如式(III)所示:
所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)~(III)中,R1为取代或者未取代的芳基、杂芳基、C1~C5烷基;
R2为氢、C1~C5烷基、C1~C5烷氧基或卤素;
R3为取代或者未取代的芳基、杂芳基、C1~C5烷基;
所述的芳基上的取代基为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或卤素;
所述的二价铜盐和新戊酸的摩尔比为1:1.5~2.0。
R2的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下:
反应中可能是二价铜盐促使苯磺酰腙脱氢后形成1,2-氮杂双烯中间体,然后硫叶立德失去一分子二甲亚砜生成卡宾中间体,进攻氮杂双烯双键发生Michael加成反应,随后在铜催化下发生分子内C-N键形成得到最终的4,5-二氢吡唑化合物。其中,新戊酸作为反应的促进剂,可能在反应中促进了1,2-氮杂双烯中间体的形成。
本发明中,可选用的后处理过程包括:过滤,硅胶拌样,最后经过柱层析纯化得到相应的4,5-二氢吡唑化合物,采用柱层析纯化为本领域常用的分离技术手段。
作为优选,R1为甲基、乙基、叔丁基、4-溴苯基、4甲氧基苯基、3甲氧基苯基或苯基,此时,所述的硫叶立德容易得到,并且反应的产率较高。
作为优选,R2氢、甲基、甲氧基、氟、氯,溴、乙基或正丁基,R3为甲基、乙基、叔丁基、苯基、4-叔丁基苯基或4-甲基苯基,此时,所述的苯磺酰腙容易得到,并且反应的产率较高。
所述的硫叶立德的价格较便宜,其前体有机酸在自然界中广泛存在,相对于所述的苯磺酰腙的用量为过量,作为优选,以摩尔量计,硫叶立德:苯磺酰腙:二价铜盐:新戊酸=1~2:1:1~2:1~2;作为进一步的优选,以摩尔量计,对硫叶立德:苯磺酰腙:二价铜盐:添加剂=2:1:2:2。
作为优选,所述的反应的时间为3~6小时,反应时间过长增加反应成本,相反则难以保证反应的完全。
本发明中,能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生,但反应效率差别较大,优选为非质子性溶剂,非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行;作为优选,所述的有机溶剂为甲苯,DMSO或者DCE;作为进一步的优选,所述的有机溶剂为甲苯,此时,各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可,1mmol的苯磺酰腙使用的有机溶剂的量约为3~5mL。
作为优选,所述的二价铜盐为醋酸铜或一水醋酸铜,这两种二价铜盐价格较便宜,而且使用这两种二价铜盐时反应效率较高。
作为进一步的优选,所述的4,5-二氢吡唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种:
如式(I-1)-(I-5)所示的化合物都为已知的化合物。
上述制备方法中,所述的金属盐以及特戊酸一般采用市售产品,都能从市场上方便地得到,所述的苯磺酰腙可由相应的芳基酮与磺酰肼简便快捷的制备得到,所述的硫叶立德可由相应的酰氯与三甲基碘化亚砜方便的制备得到。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:该制备方法无需无水无氧条件,易于操作,后处理简便;反应原料廉价易得,底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入二价铜盐、新戊酸、硫叶立德(II)、苯磺酰腙(III)和有机溶剂3ml,混合搅拌均匀,按照表2的反应条件反应完成后,过滤,硅胶拌样,经过柱层析分离纯化得到相应的4,5-二氢吡唑化合物(Ⅰ),反应过程如下式所示:
表1
表2
表1和表2中,T为反应温度,t为反应时间,Me为甲基,OMe为甲氧基,Et为乙基,t-Bu为叔丁基,Ph为苯基,DMSO为二甲基亚砜。
实施例1~8制备得到化合物的结构确认数据:
由实施例1制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.07(d,2H,J=7.2Hz),7.87(d,2H,J=8.0Hz),7.64(m,3H),7.51(t,2H,J=7.4Hz),7.39(m,3H),7.33(d,2H,J=7.6Hz),5.27(t,1H,J=11.2Hz),3.53(dd,1H,J1=16.6Hz,J2=12.2Hz),3.33(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),2.42(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.6,155.8,144.6,134.4,133.8,132.7,130.8,130.3,129.6,129.1,128.9,128.8,128.7,127.0.HRMS(ES+-TOF)calcd forC23H21N2O3S+(M+H+):405.1267,found:405.1278.
由实施例2制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.06(d,2H,J=7.6Hz),7.86(d,2H,J=8.0Hz),7.62(t,1H,J=7.4Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.51(t,2H,J=7.6Hz),7.32(d,2H,J=8.0Hz),7.18(d,2H,J=8.0Hz),5.20(t,1H,J=11Hz),3.50(dd,1H,J1=17Hz,J2=11.8Hz),3.31(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),2.41(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.6,156.0,144.5,141.3,134.4,133.8,132.5,130.1,129.6,129.4,129.2,128.8,128.7,127.5,126.9,64.9,39.1,21.6,24.5.HRMS(ES+-TOF)calcd for C24H23N2O3S+(M+H+):419.1424,found:419.1428.
由实施例3制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)8.07(d,2H,J=9.2Hz),7.87(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,2H,J=6.8Hz),7.40(m,3H),7.32(d,2H,J=8.0Hz),6.98(d,2H,J=9.2Hz),5.19(t,1H,J=11.0Hz),3.89(s,3H),3.50(dd,1H,J1=17.0Hz,J2=12.2Hz),3.33(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),2.42(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)193.0,164.1,155.9,144.5,132.6,131.6,130.7,130.3,129.6,128.7,128.6,127.2,126.9,114.1,64.7,55.6,39.2,21.6.HRMS(ES+-TOF)calcd for C24H23N2O4S+(M+H+):435.1373,found:435.1381.
由实施例4制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.94(d,2H,J=8.4Hz),7.84(d,2H,J=8.0Hz),7.65(t,4H,J=6.8Hz),7.40(m,3H),7.32(d,2H,J=8.0Hz),5.14(t,1H,J=11.2Hz),3.51(dd,1H,J1=17.0Hz,J2=12.2Hz),3.33(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),2.41(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)193.8,156.2,144.7,133.0,132.3,132.2,130.9,130.7,130.1,130.0,129.2,128.7,128.7,127.0,65.0,38.9,21.6.HRMS(ES+-TOF)calcd forC23H19BrN2O3S(M+H+):483.0373,found:483.0374.
由实施例5制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)8.07(d,2H,J=7.2Hz),7.91(d,2H,J=8.0Hz),7.67(d,2H,J=6.8Hz),7.63(t,1H,J=7.4Hz),7.52(m,4H),7.39(m,3H),5.30(t,1H,J=11.0Hz),3.57(dd,1H,J1=17.0Hz,J2=11.8Hz),3.34(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),1.33(s,9H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.6,157.4,155.7,134.3,133.8,132.7,130.7,130.3,129.1,128.8,128.6,128.5,127.0,126.0,64.7,39.0,32.2,31.0.HRMS(ES+-TOF)calcd for C26H27N2O3S+(M+H+):447.1737,found:447.1741.
由实施例6制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.07(d,2H,J=7.2Hz),7.85(d,2H,J=8.4Hz),7.61(m,3H),7.50(t,2H,J=7.8Hz),7.32(d,2H,J=8.0Hz),6.88(d,2H,J=8.8Hz),5.18(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=10.4Hz),3.83(s,3H),3.47(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=12Hz),3.31(dd,1H,J1=17Hz,J2=10.2Hz),2.41(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.7,161.7,155.8,144.5,134.4,133.8,132.5,129.6,129.2,128.8,128.7,128.6,122.8,114.1,64.9,55.4,39.1,21.6.HRMS(ES+-TOF)calcd for C24H23N2O4S+(M+H+):435.1373,found:435.1381.
由实施例7制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.06(d,2H,J=7.6Hz),7.85(d,2H,J=6.8Hz),7.60(m,3H),7.50(t,2H,J=6.8Hz),7.31(d,2H,J=7.2Hz),7.21(d,2H,J=6.4Hz),5.19(t,1H,J=10.6Hz),3.50(dd,1H,J1=17Hz,J2=11.8Hz),3.31(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz),2.66(q,2H,J=6.9Hz),2.41(s,3H),1.23(t,3H,J=7.4Hz).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.6,156.0,147.5,144.5,134.3,133.8,132.5,129.6,129.1,129.0,128.8,128.7,128.2,127.6,127.0,64.9,39.1,28.8,21.6,15.3.HRMS(ES+-TOF)calcd for C25H25N2O3S+(M+H+):433.1580,found:433.1583.
由实施例8制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.86(m,4H),7.66(d,2H,J=6.8Hz),7.39(m,5H),7.30(d,2H,J=8.4Hz),5.35(t,1H,J=11.2Hz),3.53(dd,1H,J1=17.0Hz,J2=11.8Hz),3.31(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=10.4Hz),2.43(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.1,155.8,144.9,144.5,132.7,131.8,130.7,130.3,129.6,129.5,129.2,128.7,128.6,126.9,64.7,39.1,21.7,21.6.HRMS(ES+-TOF)calcd for C24H23N2O3S+(M+H+):419.1424,found:419.1429。
Claims (5)
1.一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中,加热至100~110℃进行反应,反应完全后,后处理得到所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物;
所述的硫叶立德的结构如式(II)所示:
所述的苯磺酰腙的结构如式(III)所示:
所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)~(III)中,R1为甲基、乙基、叔丁基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或苯基;
R2为氢、C1~C5烷基、C1~C5烷氧基或卤素;
R3为甲基、乙基、叔丁基、苯基、4-叔丁基苯基或4-甲基苯基;
所述的二价铜盐和新戊酸的摩尔比为1:1.5~2.5;
所述的有机溶剂为甲苯;
所述的二价铜盐为醋酸铜或一水醋酸铜。
2.根据权利要求1所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,其特征在于,R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯,溴、乙基或硝基。
3.根据权利要求1所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,其特征在于,以摩尔量计,硫叶立德:苯磺酰腙:二价铜盐:新戊酸=1~2:1:1~2:1~2。
4.根据权利要求1所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法,其特征在于,所述的反应的时间为4~6小时。
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