ES2292607T3 - Amidas heterociclicas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es carbonilo o metileno y Q (mostrando L en su punto de unión) es un resto de fórmula QA, en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5, y A6 es CR6; en el que R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, hidroxilo o carboxilo.
Description
Amidas heterocíclicas sustituidas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional estadounidense número 60/221.092, presentada
el 27 de julio de 2000, incorporada al presente documento por
referencia en su totalidad.
Esta invención se refiere a amidas
heterocíclicas sustituidas anticoagulantes que demuestran actividad
como inhibidores del factor Xa y, en consecuencia, que son
antitrombóticos útiles en los mamíferos. En particular, se refiere
a amidas heterocíclicas sustituidas que tienen alta actividad
anticoagulante, y actividad antitrombótica. Por tanto, esta
invención se refiere a nuevas amidas heterocíclicas sustituidas que
son inhibidores del factor Xa, a composiciones farmacéuticas que
contienen las amidas heterocíclicas sustituidas como principios
activos, y al uso de las amidas heterocíclicas sustituidas como
anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos
tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar,
trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de
miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y
estados hipercoagulables locales, tales como tras operaciones de
angioplastia y derivación coronaria, y lesión tisular generalizada
según se refiere al proceso inflamatorio. Además, las amidas
heterocíclicas sustituidas son útiles como anticoagulantes en
aplicaciones in vitro.
El proceso de coagulación sanguínea, la
trombosis, está desencadenado por una compleja cascada proteolítica
que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina
proteolíticamente péptidos de activación de las cadenas A\alpha y
las cadenas B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma
sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La
formación de trombina a partir de protrombina está catalizada por el
factor Xa.
Actualmente, se obtiene anticoagulación mediante
la administración de heparinas y cumarinas. El control farmacológico
por vía parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la
inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las
heparinas actúan directamente sobre la trombina acelerando el efecto
inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor
fisiológico de la trombina). Debido a que los niveles de
antitrombina III varían en plasma y dado que la trombina unida a
coágulos parece ser resistente a este mecanismo indirecto, las
heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Debido a que se cree
que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y
con la seguridad, deben controlarse los niveles de heparina con los
ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA)). Las cumarinas impiden la
generación de trombina bloqueando la
gamma-carboxilación postraduccional en la síntesis
de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su
mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede
desarrollarse lentamente, 6-24 horas después de la
administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las
cumarinas también requieren control con ensayos de coagulación
(particularmente el ensayo del tiempo de protrombina (TP)).
Recientemente, ha crecido el interés sobre
pequeñas moléculas sintéticas que demuestran una potente inhibición
directa de la trombina y el factor Xa. Véase, B. Y. Zhu; R. M.
Scarborough Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal
Investigational Drugs, (1999), 1(1), 63-88,
Recent Advances in Inhibidors of factor Xa in the Prothrombinase
Complex.
Aunque las heparinas y las cumarinas son
anticoagulantes eficaces, todavía existe la necesidad de
anticoagulantes que actúen selectivamente sobre el factor Xa o la
trombina, y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan
una acción inhibidora poco después de su administración,
preferiblemente mediante una vía oral, y no interfieren en la lisis
de coágulos sanguíneos, tal como se requiere para mantener la
hemostasia.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que las amidas heterocíclicas sustituidas de la
presente invención, tal como se definen a continuación, son
potentes inhibidores del factor Xa que pueden tener una elevada
biodisponibilidad tras la administración oral. El documento WO
99/38849 se refiere a derivados de fenilpiperazina como los
antagonistas de la integrina \alpha\nu\beta3. Los documentos
WO 00/07980 y WO 00/07991 se refieren a derivados de fenilamida que
son útiles como inhibidores de citocinas. Los documentos EP 385 351
y EP 385 350 se refieren a derivados del ácido nicotínico y
derivados de amida de ácido piridincarboxílico, respectivamente,
que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de
enfermedades en el sistema cardiovascular. El documento WO 97/44334
se refiere a derivados novedosos de piperazina o homopiperazina, a
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a un
procedimiento para su preparación y a su uso para influir en el sistema nervioso central y neurotransmisor periférico.
procedimiento para su preparación y a su uso para influir en el sistema nervioso central y neurotransmisor periférico.
Según la invención, se proporciona un compuesto
de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
L es carbonilo o metileno y Q (mostrando L en su
punto de unión) es un resto de fórmula Q^{A},
en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que
R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo,
metoxilo, hidroxilo o carboxilo;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, ciano, hidroximetilo, acilo
(C_{1-3}), R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
metiltio o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
halógeno o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o
metoxilo;
en el que R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acilo
(C_{1-3}), trifluoroacetilo, metoxiacetilo, o
R^{h}SO_{h}- (en el que h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, fenilo, amino,
metilamino o dimetilamino; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que uno de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3},
CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en el que cada uno
de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente
hidrógeno o metilo, o uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
unido a un carbono que no está enlazado a un átomo de N es cloro y
los otros son hidrógeno;
R^{1} es 2-piridinilo (que
puede portar un sustituyente metilo, metoxilo, metiltio, fluoro o
cloro en la posición 5), o R^{1} es 3-piridinilo
(que puede portar un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la
posición 6), o R^{1} es fenilo (que puede portar uno, dos o tres
sustituyentes en la(s) posición/posiciones 3, 4 ó 5
seleccionados independientemente de halógeno, ciano, carbamoílo,
metilo, metoxilo, difluorometoxilo, hidroximetilo, formilo, vinilo,
amino, hidroxilo y 3,4-metilendioxi; y además el
fenilo puede portar un sustituyente 2-cloro o
2-fluoro), o R^{1} es 6-indolilo
(que puede portar un sustituyente cloro o metilo en la posición 3);
o
L es carbonilo y Q (mostrando L en su punto de
unión) es un resto de fórmula Q^{B},
en la
que:
Q^{1} es fenilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo o
naftalen-2-ilo, cualquiera de los
cuales puede portar uno o más sustituyentes halógeno,
trifluorometilo, metoxilo o metilo;
L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno
o eten-1,2-diilo;
uno o dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
es N; y cada uno de los otros de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
es CH; y
R es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}), acilo (C_{1-3}),
acetiloxiacetilo, aminoacetilo, hidroxiacetilo, {alcoxi
(C_{1-4})}carbonilo, {alcoxi
(C_{1-4})}carbonilmetilo,
R^{a}R^{b}N-CO- o R^{j}SO_{j}-, en la que
cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}), o R^{a}R^{b}N- es
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolinilo o
4-tiomorfolinilo; j es 1 ó 2; y R^{j} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, amino, metilamino o
dimetilamino.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión un compuesto de fórmula I o la expresión un compuesto de
la invención incluye el compuesto, así como una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Un compuesto de fórmula I particular es uno en
el que
cuando Q es Q^{A},
R^{3} es hidrógeno;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, ciano, hidroximetilo, acilo
(C_{1-3}), R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
metiltio o R^{g}NH- en el que R^{g} es hidrógeno, acilo
(C_{1-3}), o R^{h}SO_{2}-; y
R^{h} es alquilo (C_{1-4}),
trifluorometilo, amino, metilamino o dimetilamino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
halógeno o metilo; y
R^{6} es hidrógeno; o
A^{6} es N, y cada uno de los otros es
CR^{3}, CR^{4} y CR^{6}, respectivamente, en el que R^{3} y
R^{4} es cada uno hidrógeno y R^{6} es hidrógeno o metilo; y
cuando Q es Q^{B}, Q^{1}L^{1} es
trans-estirilo (que puede portar uno o más
sustituyentes halógeno, metoxilo o metilo en el anillo aromático),
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede portar uno o más sustituyentes halógeno, metoxilo o
metilo en la posición 5 y/o 6) o
naftalen-2-ilo (que puede portar uno
o más sustituyentes halógeno, metoxilo o metilo en la posición 6 y/o
7); y
R es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}), acilo (C_{1-3}),
acetiloxiacetilo, hidroxiacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
{alcoxi (C_{1-4})} carbonilmetilo,
R^{a}R^{b}N-CO- o R^{j}SO_{2}-, en el que
cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}), o R^{a}R^{b}N es
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolinilo o
4-tiomorfolinilo; y R^{j} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, amino, metilamino o
dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto más particular, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describió
anteriormente es uno en el que cuando Q es Q^{A},
A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que cada uno de
R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es fluoro, cloro,
metilo, acetilo, metoxicarbonilo o carboxilo; o cada uno de
R^{3}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno y R^{4} es metoxicarbonilo
o carboxilo;
o cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y
cada uno de R^{4} y R^{5} es fluoro; o
A^{6} es N, y cada uno de A^{3}, A^{4} y
A^{5} es CH; y
R^{1} es 2-piridinilo que
porta un sustituyente fluoro, cloro o metilo en la posición 5; y
cuando Q es Q^{B},
Q^{B} es
6-cloronaftalen-2-ilo;
y L^{1} es un enlace directo;
cada uno de X^{1} y X^{2} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{3} es N; y cada uno
de X^{2} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{4} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
X^{1} es N y cada uno de X^{2}, X^{3} y
X^{4} es CH; o
X^{2} es N y cada uno de X^{1}, X^{3} y
X^{4} es CH; y
R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo,
acetoxiacetilo, hidroxiacetilo,
t-butoxicarbonilmetilo, metilsulfonilo o
dimetilaminosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particular, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
descripciones anteriores, es uno en el que Q es Q^{A}; y más
particularmente en el que
L es carbonilo;
A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que cada uno de
R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es fluoro, cloro,
metilo, acetilo, metoxicarbonilo o carboxilo (particularmente en el
que R^{5} es fluoro); o cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y R^{4} es metoxicarbonilo o carboxilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es 2-piridinilo que
porta un sustituyente fluoro, cloro o metilo (particularmente un
sustituyente cloro) en la posición 5; y
cada uno de X^{1} y X^{3} es N; y cada uno
de X^{2} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{4} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
X^{1} es N y cada uno de X^{2}, X^{3} y
X^{4} es CH; o
X^{2} es N y cada uno de X^{1}, X^{3} y
X^{4} es CH; y
R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo,
acetoxiacetilo, hidroxiacetilo, metilsulfonilo o
dimetilaminosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto específico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es Q^{A} es uno
cualquiera de los proporcionados en los ejemplos, especialmente el
del ejemplo 1, 14, 23, 25 ó 32.
Otro compuesto particular, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según las descripciones
anteriores, es uno en el que Q es Q^{B}; y más particularmente en
el que cada uno de X^{1} y X^{2} es N y cada uno de X^{3} y
X^{4} es CH, y R es hidrógeno o metilo.
Para cualquier compuesto descrito en el presente
documento según una fórmula que incluye los valores
X^{1}-X^{4}, cuando uno de
X^{1}-X^{4} es N, un conjunto particular de
valores para X^{1}-X^{4} es que X^{1} es N y
cada uno de X^{2}-X^{4} es CH; y otro conjunto
particular de valores para X^{1}-X^{4} es que
X^{2} es N y cada uno de X^{1} y X^{3}-X^{4}
es CH.
Para cualquier compuesto descrito en el presente
documento según una fórmula que incluye los valores
X^{1}-X^{4}, cuando dos de
X^{1}-X^{4} son N, un conjunto particular de
valores para X^{1}-X^{4} es que cada uno de
X^{1} y X^{3} es N y cada uno de X^{2} y X^{4} es CH; otro
conjunto particular de valores para X^{1}-X^{4}
es que cada uno de X^{1} y X^{4} es N y cada uno de X^{2} y
X^{3} es CH; y otro conjunto particular de valores para
X^{1}-X^{4} es que cada uno de X^{1} y X^{2}
es N y cada uno de X^{3} y X^{4} es CH.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la presente invención es una que es la sal de adición
de ácido de un compuesto básico de fórmula I con un ácido orgánico o
inorgánico que produce un anión fisiológicamente aceptable o que es
la sal formada por un compuesto ácido de fórmula I con una base que
produce un catión fisiológicamente aceptable y proporciona un
aspecto particular de la invención. Se proporcionan a continuación
en el presente documento ejemplos de tales ácidos y bases.
Como un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende junto con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un
compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) tal como se prevé en cualquiera de las descripciones del
presente documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable) tal como se
describe en el presente documento como un principio activo en la
fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un
efecto anticoagulante o antitrombótico.
También, se proporciona un compuesto de fórmula
I (o una sal farmacéuticamente aceptable) que tiene cualquiera de
las definiciones del presente documento para su uso como un agente
antitrombótico.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones del presente
documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno tromboembólico.
Como característica adicional de la invención,
se proporciona una formulación farmacéutica que comprende junto con
un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, una
sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I tal
como se prevé en cualquiera de las descripciones del presente
documento.
En esta memoria descriptiva, se usan las
siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario:
halógeno es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxilo, etc.
indican tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia
a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el
radical de cadena lineal ("normal"), indicándose
específicamente un isómero de cadena ramificada tal como
"isopropilo".
Se enumeran a continuación valores particulares
para radicales, sustituyentes e intervalos, sólo para ilustración,
y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los
intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. Por tanto,
un valor particular para halógeno es fluoro, cloro o bromo; para
alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o
isopropilo; para alquilo (C_{1-4}) es metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o
t-butilo; para alcoxilo (C_{1-4})
es metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo
o t-butoxilo; y para acilo
(C_{1-3}) es formilo, acetilo o propionilo.
\newpage
Se apreciará que determinados compuestos de
fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables) pueden existir en,
y aislarse en, formas isoméricas, incluyendo formas tautoméricas,
isómeros cis o trans, así como formas ópticamente activas,
racémicas o diastereoméricas. Ha de entenderse que la presente
invención engloba un compuesto de fórmula I en cualquiera de las
formas tautoméricas o como una mezcla de las mismos; o como una
mezcla de diastereómeros, así como en la forma de un diastereómero
individual, y que la presente invención engloba un compuesto de
fórmula I como una mezcla de enantiómeros, así como en la forma de
un enantiómero individual, teniendo cualquiera de las mezclas o
formas propiedades inhibidoras frente al factor Xa, conociéndose
bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y
cómo determinar las propiedades inhibidoras frente al factor Xa
mediante pruebas convencionales incluyendo las descritas a
continuación.
Además, un compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable) puede presentar polimorfismo o puede
formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente
invención también engloba cualquiera de tales formas polimórficas,
cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Puede prepararse un compuesto de fórmula I
mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la
técnica química para la producción de compuestos estructuralmente
análogos o mediante un procedimiento novedoso descrito en el
presente documento. Un procedimiento novedoso descrito en el
presente documento proporciona otro aspecto de la invención. Un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I (o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y productos
intermedios novedosos para la fabricación de un compuesto de
fórmula I proporcionan además características de la invención y se
ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los
significados de los radicales genéricos son tal como se definieron
anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Se
reconocerá que puede preferirse o ser necesario preparar un
compuesto de fórmula I en el que se protege un grupo funcional
usando un grupo protector convencional, luego eliminar el grupo
protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, tal como se prevé en cualquiera de las
descripciones anteriores, que comprende:
(A) sustituir el grupo Y^{a} de un compuesto
de fórmula II,
en la que Y^{a} es fluoro, cloro,
metoxilo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina, usando una amina de fórmula
III;
(B) para un compuesto de fórmula I en la que L
es carbonilo, acilar una amina de fórmula Q-H usando
un ácido correspondiente de fórmula IV,
o un derivado activado del
mismo;
\newpage
(C) para un compuesto de fórmula I en la que R
no es hidrógeno, sustituir el nitrógeno de un compuesto
correspondiente en el que R es hidrógeno usando un procedimiento
convencional;
\vskip1.000000\baselineskip
(D) para un compuesto de fórmula I en la que L
es metileno y Q es Q^{A}, sustituir el grupo Y^{a} de un
compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{a} es un grupo
saliente para la sustitución nucleófila aromática con una amina de
fórmula VI;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
alquilar una amina de fórmula
Q-H directamente, usando un compuesto de fórmula
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{b} es cloro, bromo,
yodo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina, o indirectamente mediante alquilación reductora usando
un aldehído de fórmula
VIII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\newpage
(E) para un compuesto de fórmula I en la que Q
es Q^{A}, acilar una amina de fórmula
H_{2}N-R^{1}, o un derivado desprotonado de la
misma, usando un ácido de fórmula IX o un derivado activado del
mismo,
tras lo cual, para cualquiera de
los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional de un
material de partida se protege usando un grupo protector, eliminar
el grupo
protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se
obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico
de fórmula I con un ácido que produce un contraión fisiológicamente
aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con
una base que produce un contraión fisiológicamente aceptable o
mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se especifique lo
contrario, Q, L, X^{1}-X^{4}, y R tienen
cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
descripciones anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, un
grupo saliente "Y^{a}" es un resto que se desplaza en una
reacción de sustitución nucleófila aromática (o heteroaromática),
por ejemplo un grupo halógeno (tal como fluoro o cloro), un grupo
alcoxilo (tal como metoxilo), un grupo éster de sulfonato (tal como
metilsulfoniloxi,
p-toluil-sulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi), o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenil-fosfina,
azodicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de
Mitsunobu). La sustitución puede llevarse a cabo calentando una
mezcla de los reactivos en un disolvente polar, por ejemplo en
dimetilsulfóxido en un tubo sellado tal como se describe en el
ejemplo P1 y el ejemplo 84-F.
Para un ácido carboxílico, un derivado activado
típico incluye un éster (particularmente un éster de alquilo
inferior tal como el éster metílico o etílico), un haluro de ácido
(particularmente el cloruro de ácido), y un anhídrido o éster
activado (incluyendo el éster de 4-nitrofenilo y un
anhídrido o éster activado derivado de un agente de acoplamiento),
así como (cuando el producto es una urea) el isocianato. Los
procedimientos típicos incluyen los descritos para la preparación
de compuestos intermedios en el producto intermedio
A-1 y el ejemplo 84-E.
Para un compuesto de fórmula I en la que R es
alquilo (C_{1-}) o {alcoxi
(C_{1-4})}carbonilmetilo, un procedimiento
convencional para sustituir el nitrógeno de un compuesto en el que R
es hidrógeno comprende alquilar el nitrógeno, por ejemplo
alquilando de manera reductora el nitrógeno con el aldehído o la
cetona requeridos o alquilando el nitrógeno con un reactivo de
fórmula R-Y^{b}, en la que Y^{b} es un grupo
saliente para la sustitución nucleófila, por ejemplo tal como se
describe en el ejemplo 79.
Para un compuesto de fórmula I en la que R es
acilo (C_{1-3}), acetiloxiacetilo, aminoacetilo,
hidroxiacetilo, {alcoxi (C_{1-4})}-carbonilo o
R^{a}R^{b}N-CO-, un procedimiento convencional
para sustituir el nitrógeno de un compuesto en el que R es
hidrógeno comprende acilar el nitrógeno usando el ácido carboxílico
requerido o derivado activado del mismo (en el que puede protegerse
un grupo funcional), por ejemplo tal como se describe en el ejemplo
75 (y que puede estar seguido por la eliminación del grupo
protector, por ejemplo como en el ejemplo 77).
Para un compuesto de fórmula I en la que R es
R^{j}SO_{j}-, un procedimiento convencional para sustituir el
nitrógeno de un compuesto en el que R es hidrógeno comprende tratar
la amina con el haluro de sulfinilo o sulfonilo requerido, por
ejemplo usando el cloruro de fórmula
R^{j}SO_{j}-Cl tal como se describe en los
ejemplos 82-83 para compuestos en los que j es
2.
Tal como se usa en el presente documento, un
grupo saliente "Y^{b}" es un resto que se desplaza en una
reacción de sustitución nucleófila, por ejemplo un grupo halógeno
(tal como cloro, bromo o yodo), un grupo éster de sulfonato (tal
como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi), o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenil-fosfina,
azodicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de
Mitsunobu).
Un compuesto de material de partida o producto
intermedio novedoso proporciona otro aspecto de la invención. Los
diversos materiales de partida pueden prepararse mediante
procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica
química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o
mediante un procedimiento novedoso descrito en el presente documento
o uno análogo al mismo.
Por tanto, un producto intermedio particular es
un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{a} es fluoro, cloro,
metoxilo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina, y Q, L, X^{1}-X^{4}, y R tienen
cualquiera de los valores definidos en una cualquiera de las
descripciones
anteriores.
Otro producto intermedio es un ácido de fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo;
en la que X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de
los valores definidos en cualquiera de las descripciones anteriores
y en el que el derivado activado es el éster metílico o etílico, un
haluro de ácido o el éster de 4-nitrofenilo; siempre
que el derivado activado no sea
6-(1-homopiperazinil)nicotinato de metilo o
6-(4-metil-1-homopiperazinil)-nicotinato
de
metilo.
Otro producto intermedio es un ácido de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo, o
una sal del ácido o derivado activado, en la
que
dos de X1, X2, X3 y X4 son N; y cada uno de los
otros de X1, X2, X3 y X4 es CH tal como se definieron en cualquiera
de las descripciones anteriores; y
R tiene cualquiera de los valores definidos en
cualquiera de las descripciones anteriores; y en el que el derivado
activado es el éster metílico o etílico, un haluro de ácido o el
éster de 4-nitrofenilo.
\newpage
Otro producto intermedio es una amina de fórmula
VI, o una sal de la misma;
un compuesto de fórmula
VII,
en la que Y^{b} es cloro, bromo,
yodo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina, o un aldehído de fórmula
VIII;
en la que
X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de los
valores definidos en cualquiera de las descripciones
anteriores.
Otro producto intermedio es un ácido de fórmula
IX,
o un derivado activado del mismo,
en la que A^{3}-A^{6}, L,
X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de los
valores definidos en cualquiera de las descripciones anteriores, y
más particularmente, el ácido de fórmula IX en la que L es
carbonilo.
\newpage
Para un ácido de fórmula IX en la que L es
carbonilo, un derivado activado particular es un compuesto de
fórmula X,
en la que
A^{3}-A^{6}, X^{1}-X^{4}, y
R tienen cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
descripciones
anteriores.
Para un ácido de fórmula IX en la que L es
metileno, un derivado activado particular es un compuesto de fórmula
XI,
en la que
A^{3}-A^{6}, X^{1}-X^{4}, y
R tienen cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
descripciones anteriores, o un derivado del mismo en el que se
protege un grupo funcional distinto al derivado activado del grupo
carboxilo usando un grupo
protector.
Como otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula II, IV, VI, VII, VIII,
IX, X o XI como material de partida en la preparación de un
inhibidor del factor Xa.
Tal como se mencionó anteriormente, un compuesto
correspondiente a un compuesto de fórmula I, pero en el que se
protege un grupo funcional, puede servir como producto intermedio
para un compuesto de fórmula I. En consecuencia, tal producto
intermedio protegido para un compuesto novedoso de fórmula I
proporciona otro aspecto de la invención. Por tanto, como un
aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto
correspondiente a un compuesto novedoso de fórmula I, tal como se
definió anteriormente, en el que hay un hidroxilo, pero en el que el
sustituyente correspondiente es -OPP en lugar de hidroxilo, en el
que PP es un grupo protector de fenol distinto de metilo. Los
grupos protectores de fenol se conocen bien en la técnica, por
ejemplo tal como se describe en T.W. Green y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además, PP
puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo tal como se
describe en H.V. Meyers, et al., Molecular Diversity, (1995),
1, 13-20.
\newpage
Tal como se mencionó anteriormente, la invención
incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que
inhibe el factor Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto
básico de esta invención tiene uno o más grupos funcionales
suficientemente básicos como para reaccionar con cualquiera de
varios ácidos orgánicos e inorgánicos que producen un contraión
fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente
aceptable. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables son ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos
orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromobencensulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y
similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables,
por tanto, son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metansulfonato, propansulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato, y
similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables preferidas incluyen las formadas con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido
sulfúrico.
Si no está disponible comercialmente, puede
prepararse un material de partida necesario para la preparación de
un compuesto de fórmula I mediante un procedimiento que se
selecciona de técnicas convencionales de la química orgánica,
incluyendo transformación y sustitución aromática y heteroaromática,
a partir de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos
conocidos, estructuralmente similares, y técnicas que son análogas
a los procedimientos descritos anteriormente o los procedimientos
descritos en los ejemplos. Estará claro para un experto en la
técnica que se dispone de una variedad de secuencias para la
preparación de los materiales de partida. Los materiales de partida
que son novedosos proporcionan otro aspecto de la invención.
Se conocen bien en la técnica procedimientos
selectivos de sustitución, protección y desprotección para la
preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II.
Generalmente, un compuesto básico de la
invención se aísla mejor en la forma de una sal de adición de ácido.
Una sal de un compuesto de fórmula I formada con un ácido tal como
uno de los mencionados anteriormente es útil como una sal
farmacéuticamente aceptable para la administración del agente
antitrombótico y para la preparación de una formulación del agente.
Pueden prepararse otras sales de adición de ácido y usarse en el
aislamiento y la purificación de los compuestos.
Tal como se indicó anteriormente, los
diastereómeros e isómeros ópticamente activos de los compuestos de
fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales
isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus
respectivos precursores ópticamente activos mediante los
procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas
racémicas. Esta resolución puede llevarse a cabo mediante la
derivatización con un reactivo quiral seguido por cromatografía o
mediante cristalización repetida. La eliminación del agente auxiliar
quiral mediante procedimientos convencionales produce isómeros de
manera sustancial ópticamente puros de los compuestos de la
presente invención o sus precursores. Pueden obtenerse otros
detalles referentes a las resoluciones en Jacques, et al.,
Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons,
1981.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben selectivamente el factor Xa con respecto a otras proteinasas
y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación sanguínea
sin interferencia apreciable con la capacidad natural de lisis de
coágulos del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor
sobre la fibrinólisis). Además, se cree que tal selectividad
permite su uso con agentes trombolíticos sin interferencia
sustancial con la trombólisis y la fibrinólisis.
En uno de sus aspectos, la invención proporciona
un uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno tromboembólico.
La invención, en otro de sus aspectos,
proporciona un uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para inhibir la coagulación en un mamífero.
Se espera que los compuestos de la invención
sean útiles en mamíferos, incluyendo el hombre, en el tratamiento o
la profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y
los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una
posible utilidad son en el tratamiento o la profilaxis de la
trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos. Los
trastornos en los que los compuestos tienen una posible utilidad, en
el tratamiento y/o la profilaxis, incluyen trombosis venosa y
embolia pulmonar, trombosis arterial, tales como en isquemia
miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, accidente
cerebrovascular ocasionado por trombosis y trombosis arterial
periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en
el tratamiento o la profilaxis de trastornos (enfermedades)
ateroscleróticos tales como enfermedad de arteria coronaria,
enfermedad de arteria cerebral y enfermedad de arteria periférica.
Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con
trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos
tienen una utilidad esperada en la profilaxis para la reoclusión
tras trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y
operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos tienen
una utilidad esperada en la prevención de una nueva trombosis tras
microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en
el tratamiento anticoagulante en relación con órganos artificiales,
incluyendo artroplastia, y válvulas cardiacas. Además, los
compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento
anticoagulante en hemodiálisis y coagulación intravascular
diseminada. Además, los compuestos pueden ser útiles en la
reducción del aumento de la generación de trombina que se produce en
las vías respiratorias de pacientes con asma; véase, E.C. Gabazza,
et al., Lung, (1999), 177(4), 253-262.
Otra utilidad esperada es en el aclarado o recubrimiento de
catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in
vivo, y como un anticoagulante para la conservación de sangre,
plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Todavía más,
los compuestos tienen una utilidad esperada en otras enfermedades en
las que la coagulación sanguínea podría ser un proceso
contribuyente fundamental o una fuente de patología secundaria, tal
como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias,
incluyendo artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se
administra por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo mediante
infusión intravenosa (i.v.), inyección intramuscular (i.m.) o por
vía subcutánea (s.c.).
La dosis específica de un compuesto administrado
según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o
profilácticos estará determinada, naturalmente, por las
circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración,
la vía de administración y el estado que se está tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosificación puede variar,
por ejemplo para uso profiláctico, puede administrarse una dosis
diaria única o pueden ser apropiadas múltiples dosis tales como 3 ó
5 veces al día. En situaciones de cuidados críticos, se administra
un compuesto de la invención mediante infusión i.v. a una velocidad
entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente
5 mg/kg/h.
El uso de esta invención también se pone en
práctica junto con un agente para la lisis de coágulos, por ejemplo
el activador del plasminógeno tisular (t-PA),
t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En
los casos cuando se ha producido la formación de un coágulo y está
bloqueada una arteria o una vena, parcial o bien totalmente,
normalmente se emplea un agente para la lisis del coágulo. Puede
administrarse un compuesto de la invención antes de o junto con el
agente de lisis o después de su uso, y preferiblemente además se
administra junto con aspirina para prevenir la nueva aparición de
formación del coágulo.
El uso de esta invención también se pone en
práctica junto con un antagonista de los receptores plaquetarios de
glucoproteínas (IIb/IIIa), que inhibe la agregación plaquetaria.
Puede administrarse un compuesto de la invención antes de o junto
con el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la
aparición o nueva aparición de formación del coágulo.
El uso de esta invención también se pone en
práctica junto con aspirina. Puede administrarse un compuesto de la
invención antes de o junto con aspirina o después de su uso para
prevenir la aparición o nueva aparición de formación del coágulo.
Tal como se estableció anteriormente, se administra preferiblemente
un compuesto de la presente invención junto con un agente de lisis
de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica para su uso en el uso descrito
anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención
comprende una cantidad inhibidora del factor Xa eficaz de un
compuesto de fórmula I junto con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
El principio activo en tales formulaciones
comprende desde el 0,1% hasta el 99,9% en peso de la formulación.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el
vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás
componentes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor
del mismo.
Para la administración oral, el compuesto
antitrombótico se formula en cápsulas de gelatina o comprimidos que
pueden contener que excipientes tales como aglutinantes,
lubricantes, agentes de disgregación y similares. Para la
administración parenteral, el antitrombótico se formula en un
diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina
fisiológica (al 0,9%), dextrosa al 5%, disolución de Ringer y
similares.
El compuesto de la presente invención puede
formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden
una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg.
Preferiblemente, el compuesto está en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, la sal de
sulfato, sal de acetato o una sal de fosfato. Un ejemplo de una
formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto
de la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable
en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una
formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg
de un compuesto de la presente invención como una sal
farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica
contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse a través de
una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos
de la presente invención se formulan preferiblemente antes de su
administración.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando componentes bien
conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta
invención pueden formularse de modo que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retardada del principio activo tras la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica. En la preparación de las composiciones de la presente
invención, normalmente se mezclará el principio activo con un
vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá dentro
de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, sobre,
papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede
ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa vehículo,
excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, las
composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles, (como
un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y
dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles, polvos
envasados estériles y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos. Naturalmente, "principio activo" significa un
compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1: se preparan cápsulas de
gelatina dura usando los siguientes componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 2: se prepara un comprimido
usando los componentes de a continuación:
Se mezclan y comprimen los componentes para
formar comprimidos, que pesan cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 3: se prepara una disolución
en aerosol que contiene los siguientes componentes:
Se mezcla el compuesto activo con etanol y se
añade la mezcla a una parte del propulsor 22, se enfría hasta -30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. Entonces se alimenta la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propulsor. Entonces se ajustan las unidades de
válvula al recipiente.
\newpage
Formulación 4: se preparan comprimidos,
que contienen cada uno 60 mg de principio activo, tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen pasar el principio activo, el almidón y
la celulosa a través de un tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezclan
meticulosamente. Se mezcla la disolución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona con el polvo resultante y entonces se hace
pasar la mezcla a través de un tamiz U.S. de malla nº 14. Se secan
los gránulos así producidos a 50ºC y se hacen pasar a través de un
tamiz U.S. de malla nº 18. Entonces se añaden el carboximetilalmidón
sódico, el estearato de magnesio y el talco, que se hicieron pasar
previamente a través de un tamiz U.S. de malla nº 60, a los
gránulos que, tras mezclado, se comprimen en una máquina de
comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno
150 mg.
150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 5: se preparan cápsulas, que
contienen cada una 80 mg de principio activo, tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan el principio activo, la celulosa, el
almidón y el estearato de magnesio, se hacen pasar a través de un
tamiz U.S. de malla nº 45, y se llenan en cápsulas de gelatina dura
en cantidades de 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 6: se preparan supositorios,
que contienen cada uno 225 mg de principio activo, tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace pasar el principio activo a través de un
tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente usando el mínimo calor
necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorios
de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación 7: se preparan suspensiones,
que contienen cada una 50 mg de principio activo por dosis de 5 ml,
tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace pasar el principio activo a través de un
tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la
disolución de ácido benzoico, el aroma y el color con una parte del
agua y se añaden, con agitación. Entonces, se añade suficiente agua
para producir el volumen
requerido.
requerido.
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de
la presente invención para ser un inhibidor del factor Xa eficaz y
activo por vía oral en uno o más de los siguientes ensayos o en
otros ensayos convencionales conocidos para los expertos en la
técnica.
Se determina in vitro la inhibición por
un compuesto de la inhibición de una serina proteasa del sistema de
coagulación sanguínea o del sistema fibrinolítico humanos, así como
de tripsina, para la enzima particular midiendo su afinidad de
unión al inhibidor en un ensayo en el que la enzima hidroliza un
sustrato cromogénico particular, por ejemplo, tal como se describe
en Smith, G.F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T.J.;
Chirgadze, N.; Ruterbories, K.J.; Lindstrom, T.D.; Satterwhite,
J.H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New
Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.;
Hanley & Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; págs.
265-300. Se mide la afinidad de unión al inhibidor
como la constante de disociación aparente Kass que es la constante
de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el
compuesto (I) inhibidor de prueba.
De forma conveniente, la cinética de inhibición
enzimática se realiza en un protocolo de gran volumen usando
diluciones automatizadas de los inhibidores (n=3 para cada uno de
cuatro a ocho concentraciones de inhibidor) en placas de
poliestireno de 96 pocillos y se determinan las velocidades de
reacción a partir de la velocidad de hidrólisis de sustratos de
p-nitroanilida apropiados a 405 nm usando un lector
de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se
sigue el mismo protocolo general para todas las enzimas estudiadas:
en cada pocillo se ponen 50 \mul de tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3
M, pH 7,4), seguido por 25 \mul de disolución de inhibidor (en
metanol al 100%) y 25 \mul de disolución de enzima (por ejemplo,
factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HAS 1 mg/ml);
finalmente, en el plazo de dos minutos, se añaden 150 \mul de
disolución acuosa del sustrato cromogénico (por ejemplo,
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA
0,3 mM) para iniciar la reacción enzimática. La concentración final
de factor Xa es de 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de
hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación
lineal con las enzimas estudiadas, de tal manera que puede
cuantificarse la enzima libre en las mezclas de reacción. Los datos
se analizan directamente como velocidades mediante el programa
Softmax para producir cálculos [enzima libre] para determinaciones
de Kass de unión estrecha. Para determinaciones de Kass aparente,
se usa factor Xa humano para hidrolizar
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA;
se usa trombina humana 5,9 nM para hidrolizar
BzPhe-Val-Arg-pNA
0,2 mM; se usa plasmina humana 3,4 nM con
HD-Val-Leu-Lys-pNA
0,5 mM; se usa nt-PA humano 1,2 nM con
HD-Ile-Pro-Arg-pNA
0,8 mM; y se usa uroquinasa 0,4 nM con
piro-Glu-Gly-Arg-pNA
0,4 mM.
Se calcula Kass para un intervalo de
concentraciones de los compuestos de prueba que producen inhibición
de la hidrólisis de entre el 20% y el 80% del control y se notifica
el valor medio en unidades de litro por mol mole. En general,
compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa de la presente
invención, tal como se ejemplifica en el presente documento,
muestra una Kass de 10 x 10^{6} l/mol o muy superior.
El inhibidor del factor Xa preferiblemente debe
reducir la fibrinólisis inducida por uroquinasa, activador del
plasminógeno tisular (t-PA) y estreptoquinasa. Esto
sería importante para el uso terapéutico de un agente de este tipo
como un complemento para el tratamiento trombolítico con
estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa y para el uso
de un agente de este tipo como agente antitrombótico endógeno
reductor de la fibrinólisis (con respecto a t-PA y
uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad
amidasa de las proteasas fibrinolíticas, puede estudiarse tal
reducción del sistema fibrinolítico mediante el uso de coágulos de
plasma humano y sus lisis por los activadores del plasminógeno
fibrinolíticos respectivos.
Se obtiene plasma canino de perros de caza
mestizos conscientes (de cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva
York, EE.UU.) mediante venopunción en citrato al 3,8%. Se prepara
fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara
fibrinógeno humano a partir de sangre humana tratada con ACD no
caducada en la fracción I-2 según procedimientos y
especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980; y Smith, et al., Biochemistry,
11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (puro
al 98%/libre de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. Se realiza el radiomarcaje de las preparaciones de
fibrinógeno I-2 tal como se notificó anteriormente.
Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967,
(1972). Se adquiere la uroquinasa de Leo Pharmaceuticals,
Dinamarca, como 2200 unidades Ploug/vial. Se adquiere la
estreptoquinasa de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals,
Somerville, Nueva Jersey.
Se forman coágulos de plasma humano en
microtubos de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades
NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi
de fibrinógeno marcado con yodo 125. Se estudia la lisis de
coágulos recubriendo los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o
estreptoquinasa (50, 100 o 1000 unidades/ml) e incubando durante 20
horas a temperatura ambiente. Tras la incubación, se centrifugan los
tubos en una centrífuga Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de
sobrenadante a un volumen de 1,0 ml de tampón de tris 0,03 M /NaCl
0,15 M para el recuento gamma. Se obtienen controles de recuento del
100% de lisis omitiendo la trombina (y sustituyendo el tampón). Se
evalúan los inhibidores del factor Xa para determinar la posible
interferencia con la fibrinólisis incluyendo los compuestos en las
disoluciones de recubrimiento a concentraciones de 1, 5 y 10
\mug/ml. Se estiman aproximaciones brutas de los valores de
CI_{50} mediante extrapolaciones lineales de los puntos de datos
hasta un valor que representaría el 50% de lisis para esa
concentración particular de agente fibrinolítico.
Se obtienen plasma canino y plasma de rata de
perros de caza mestizos conscientes (de cualquier sexo, Butler
Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) o de ratas
Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana,
EE.UU.) mediante venopunción en citrato al 3,8%. Se prepara
fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara
fibrinógeno humano a partir de sangre humana tratada con ACD no
caducada en la fracción I-2 según procedimientos y
especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980); y Smith, et al., Biochemistry,
11, 2958-2967 (1972). También se adquiere
fibrinógeno humano como puro al 98%/libre de plasmina de American
Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación
actina, tromboplastina, Innovin y plasma humano son de Baxter
Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. Se usa la trombina
bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) para
ensayos de coagulación en plasma.
Los procedimientos de ensayos de coagulación son
tal como se describieron previamente. Smith, et al.,
Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un
instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para
todas las mediciones de los ensayos de coagulación. Se mide el
tiempo de protrombina (TP) añadiendo 0,05 ml de solución salina y
0,05 ml de reactivo de tromboplastina-C o reactivo
de factor tisular humano recombinante (Innovin) a 0,05 ml de plasma
de prueba. Se mide el tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPA) mediante incubación de 0,05 ml de plasma de prueba con 0,05
ml de reactivo de actina durante 120 segundos seguido por 0,05 ml
de CaCl_{2} (0,02 M). Se mide el tiempo de trombina (TT) añadiendo
0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades NIH
/ml) a 0,05 ml de plasma de prueba. Se añaden los compuestos de
fórmula I a plasma humano o animal en un amplio intervalo de
concentraciones para determinar los efectos de prolongación sobre
los ensayos de TTPA, TP y TT. Se realizan extrapolaciones lineales
para estimar las concentraciones requeridas para que el tiempo de
coagulación sea doble para cada ensayo. Los compuestos de la
presente invención extendieron de forma potente los tiempos de
prolongación en los ensayos de TTPA y TP, por ejemplo en algunos
casos, siendo las concentraciones de ensayo necesarias para doblar
el APPT o el TP inferiores a 1 \muM.
\newpage
Se anestesian ratas Sprague Dawley macho
(350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc.,
Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y ketamina (120
mg/kg, s.c.) o preferiblemente se anestesian usando anestesia de
isoflurano (al 2-3%, de forma conveniente al 2,5%,
para cirugía; 1,5-2,5%, de forma conveniente al
2,5%, para mantenimiento; se mantuvo el caudal al 0,5% todo el
tiempo) y se mantuvieron sobre una manta de agua calentada (37ºC).
Se canuló/canularon
la(s) vena(s) yugular(es) para permitir las infusiones.
la(s) vena(s) yugular(es) para permitir las infusiones.
Se canulan la vena yugular izquierda y la
arteria carótida derecha con longitudes de 20 cm de tubos de
polietileno PE 60. Se ajusta por fricción una sección central de 6
cm de tubo mayor (PE 190) con hilo de algodón (5 cm) en la luz,
entre las secciones más largas para completar el circuito de
derivación arteriovenosa. Se hace circular sangre a través de la
derivación durante 15 min. antes de que se retire cuidadosamente el
hilo y se pese. Se resta el peso de un hilo húmedo del peso total
del hilo y el trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29,
1982).
Se aislaron las arterias carótidas a través de
una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un
termopar debajo de cada arteria y se registra la temperatura del
vaso de manera continua en un registrador de banda. Se coloca un
manguito de tubo (silicona de calidad médica de d.i. de 0,058 x d.e.
de 0,077 x 4 mm, de Baxter), cortado longitudinalmente, alrededor
de cada carótida directamente por encima del termopar. Se disuelve
FeCl_{3} hexahidratado en agua y se expresa la concentración (20%)
en términos del peso real de FeCl_{3} sólo. Para lesionar la
arteria e inducir trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito
para mojar la arteria por encima de la sonda del termopar. La
oclusión arterial está indicada por una rápida disminución de la
temperatura. Se notifica el tiempo hasta la oclusión en minutos y
representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3}
y la rápida disminución en la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz,
Thromb. Res., 60:269, 1990).
Se miden el tiempo de trombina (TT), el tiempo
de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPA) en plasma ex vivo con un fibrómetro. Se toman muestras
de sangre desde un catéter yugular y se recogen en una jeringa que
contiene citrato de sodio (al 3,8%, 1 parte con respecto a 9 partes
de sangre). Para medir TT, se mezcla plasma de rata (0,1 ml) con
solución salina isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30
U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para TP, a plasma (0,1 ml)
mezclado con solución salina isotónica (0,1 ml) se añade reactivo
de TP (0,1 ml, Dade, tromboplastina-C); y se
encendió el fibrómetro inmediatamente después de la adición del
reactivo final. Para TTPA, se incuban plasma (0,1 ml) y disolución
de TTPA (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC); y se
añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la coagulación. Los
ensayos se realizan por duplicado y se promedian.
Pueden llevarse a cabo estudios de
biodisponibilidad tal como sigue. Se administran los compuestos como
disoluciones acuosas, o como disoluciones en PEG 200 al 5%, a ratas
Fisher macho, por vía intravenosa (i.v.) a 5 mg/kg mediante
inyección en la vena de la cola y por vía oral (v.o.) como
disoluciones acuosas, o como una suspensión en goma arábiga al 5%,
a animales en estado de ayuno a 20 mg/kg mediante sonda
nasogástrica. Se obtienen muestras de sangre en serie a los 5, 30,
120 y 240 minutos después de la dosis tras administración
intravenosa y a las 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación
oral. Se analiza el plasma para determinar la concentración de
fármaco usando un procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8
Bond Elute (Varian) para la preparación de las muestras y un
gradiente de metanol/tampón acetato de amonio 30 nM (pH 4)
optimizado para cada compuesto. Se calcula el % de biodisponibilidad
oral mediante la siguiente ecuación:
en la que AUC es el área bajo la
curva calculada a partir del nivel en plasma del compuesto durante
el transcurso de tiempo del experimento tras dosificación oral (AUC
v.o.) e intravenosa (AUC
i.v.).
Para determinaciones orales, el compuesto puede
administrarse por vía oral, mediante sonda nasogástrica, como una
suspensión en goma arábiga al 5% a ratas en estado de ayuno
conscientes. Se selecciona el tiempo de pretratamiento antes de que
se establezca el flujo a través de la derivación basándose en la
concentración plasmática pico aparente registrada en los
experimentos preliminares de transcurso de tiempo que siguen la
pista de la concentración de fármaco aparente en plasma tras la
administración oral a ratas en estado de ayuno conscientes, y
normalmente varía entre 1 y 5 horas. Se anestesian los animales
usados en experimentos de eficacia antitrombótica tal como se
describió 15 minutos antes del tiempo de pretratamiento
predeterminado para permitir la preparación quirúrgica de los
animales. Se preparan las disoluciones de compuesto de nuevo cada
día en solución salina normal o en PEG200 al 5% en agua para las
determinaciones i.v. y se inyectan como un bolo o se infunden
empezando 15 minutos antes y continuando en toda la alteración
experimental que es 15 minutos en el modelo de derivación
arteriovenosa y 60 minutos en el modelo con FeCl_{3} de lesión
arterial y en el modelo de trombólisis espontánea. Normalmente, el
volumen de inyección en bolo es de 1 ml/kg para i.v., y 5 ml/kg para
v.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/h. Para un procedimiento
similar llevado a cabo en el conejo anestesiado, por ejemplo, se
usó una velocidad de infusión de 6,8 ml/h para un compuesto
infundido en PEG200 al 5% en agua.
Se expresan los resultados como medias +/- EEM.
Se usa un análisis de la varianza de un factor para detectar
diferencias estadísticamente significativas y entonces se aplica la
prueba de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El
nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de
medias iguales es P < 0,05.
Se someten a ayuno durante la noche perros macho
(Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall
Farms, North Rose, Nueva York 14516) y se alimentan con la dieta de
prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis,
Missouri) 240 minutos después de la dosificación. Se dispone de agua
a voluntad. Se mantiene la temperatura ambiente entre
19ºC-23ºC; humedad relativa del 45%-50%; e iluminado
desde 06:00-18:00 horas.
Se formula el compuesto de prueba inmediatamente
antes de la dosificación preparando una suspensión en una
"granulación en húmedo" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0
mg/ml; y polisorbato 80, 65 \mul en 250 ml de agua). Se
administra a los perros una dosis única de 20 mg/kg (en 25 ml de
granulación en húmedo) del compuesto de prueba mediante sonda
nasogástrica. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena
cefálica a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la
dosificación. Se recogen las muestras en tubos en Vacutainer con
citrato y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma
mediante centrifugación. Se analizan las muestra de plasma mediante
HPLC-EM. Se registra la concentración plasmática del
compuesto de prueba y se usa para calcular los parámetros
farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke;
aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo
de concentración plasmática máxima del compuesto de prueba, Tmax;
concentración máxima del compuesto de prueba de Tmax, Cmax; semivida
plasmática, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción del
compuesto de prueba absorbido, F.
Se someten a ayuno durante la noche perros macho
(Beagles, tal como se describió anteriormente) y se dosifican con
el compuesto de prueba que se formula inmediatamente antes de la
dosificación preparando una suspensión en una "granulación en
húmedo" tal como se describió anteriormente. Se les administra a
los perros una dosis única de 5, 10 ó 20 mg/kg (en 25 ml de
granulación en húmedo) del compuesto de prueba mediante sonda
nasogástrica. Basándose en la farmacocinética del compuesto de
prueba, se dosifican los perros 1 o bien 2 horas antes de la
anestesia. Se anestesian los perros con pentobarbital sódico (30
mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban, y se conectan a
respiración con aire ambiente. Se ajustan el volumen corriente y las
frecuencias respiratorias para mantener PO_{2}, PCO_{2}, y pH
en sangre dentro de los límites normales. Se insertan electrodos de
aguja subdérmicos para el registro de un ECG de II derivaciones.
Se aíslan la vena yugular izquierda y la arteria
carótida común a través de una incisión mediolateral en la parte
izquierda del cuello. Se mide de manera continua la tensión arterial
(TA) con un transductor Millar calibrado previamente (modelo
MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.)
insertado en la arteria carótida. Se canula la vena yugular para la
toma de muestras de sangre durante el experimento. Además, se
canulan las venas femorales de ambas patas traseras para la
administración del compuesto de prueba.
Se realiza una toracotomía izquierda en el
quinto espacio intercostal, y se suspende el corazón en un soporte
pericárdico. Se aísla un segmento de 1 cm a 2 cm de la arteria
coronaria circunfleja izquierda (LCX) de manera proximal a la
primera rama ventricular diagonal mayor. Se inserta un electrodo
anódico de hilo metálico de punta de aguja de calibre 26 (hilo de
cobre plateado de calibre 30, recubierto con Teflon) de 3
mm-4 mm de largo en la LCX y se pone en contacto
con la superficie de la íntima de la arteria (confirmado al final
del experimento). Se completa el circuito de estimulación colocando
el cátodo en un lugar subcutáneo (s.c.). Se coloca el oclusor de
plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del
electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnético calibrada
previamente (Carolina Medical Electronics, King, NC, EE.UU.)
alrededor de la LCX proximal al ánodo para la medición del flujo
sanguíneo coronario (FSC). Se ajusta el oclusor para producir una
inhibición del 40%-50% de la respuesta de flujo sanguíneo hiperémico
observada tras una oclusión mecánica de 10 s de la LCX. Se
registran y analizan todas las mediciones hemodinámicas y de ECG con
un sistema de adquisición de datos (sistema de análisis de datos
Notochord HEM, Croissy, Francia).
Se produce la lesión electrolítica de la íntima
de la LCX aplicando corriente continua (CC) de 100 \muA al ánodo.
Se mantiene la corriente durante 60 min. y luego se interrumpe se
haya ocluido el vaso o no. La formación de trombos continúa
espontáneamente hasta que la LCX está totalmente ocluida
(determinado como FSC cero y un aumento en el segmento
S-T durante un mínimo de 30 minutos). Se sigue la
preparación durante 4 horas, momento en el cual se sacrifica el
animal y se disecciona el trombo de la LCX y se pesa.
Se extrae sangre con citrato (3 ml, 1 parte de
citrato al 3,8%: 9 partes de sangre) antes de la administración del
fármaco, a los 60 min. después de la administración, a los 60 min.
después del inicio de la lesión del vaso y justo antes del final
del experimento. Se determinan los valores de hemograma completo,
hemoglobina y hematocrito en una muestra de 40 \mul de la sangre
completa con citrato con un analizador de hematología
(Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount
View, CA, EE.UU.). Se centrifugó el resto de la sangre a 3.000 g
durante 5 min. para preparar plasma libre de células. Se realizaron
los tiempos de coagulación, tiempo de protrombina (TP) y tiempos de
tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma usando reactivos de
Dade y el dispositivo de coagulación Coa-Screener
(American Labor, Largo, FL) convencionales. Se determinan los
tiempos normalizados de hemorragia gingival con un dispositivo para
el tiempo de hemorragia Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C.,
EE.UU.). Se usa el dispositivo para practicar 2 incisiones
horizontales en la encía de la parte izquierda de la mandíbula
superior o bien inferior del perro. Cada incisión tiene 3 mm de
anchura x 2 mm de profundidad. Se practican las incisiones, y se
usa un cronómetro para determinar durante cuánto tiempo se produce
hemorragia. Se usa un hisopo de algodón para empapar la sangre a
medida que sale de la incisión. El tiempo normalizado de hemorragia
es el tiempo desde que se practica la incisión hasta que se detiene
la hemorragia. Los tiempos de hemorragia se toman justo antes de la
administración del compuesto de prueba (0 min.), 60 min. en
infusión, a la conclusión de la administración del compuesto de
prueba (120 min.) y al final del experimento.
Se analizan todos los datos mediante un análisis
de la varianza de un factor (ANOVA) seguido por la prueba de la t
de comparaciones múltiples a posteriori de Dunnet para
determinar el nivel de significación. Se utilizan medidas repetidas
de ANOVA para determinar diferencias significativas entre puntos de
tiempo durante los experimentos. Se determinan los valores que van
a ser estadísticamente diferentes al menos al nivel de p <0,05.
Todos los valores son la media \pm EEM. Se llevan a cabo todos
los estudios según los principios orientativos de la Sociedad
Fisiológica Americana. Se describen otros detalles referentes a los
procedimientos en Jackson, et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.,
(1993), 21, 587-599.
Los compuestos de la presente invención son
potentes agentes anticoagulantes y antitrombóticos que muestran una
exposición plasmática particularmente buena tras la administración
oral, así como propiedades deseables de selectividad tisular y
volumen de distribución, tal como se evidencia mediante ensayos
farmacocinéticos/farmacodinámicos y de flujo cerebral
convencionales.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
describir adicionalmente la invención.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
Ac. = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
Calc. = calculado
Conc. = concentrado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
MeOH = metanol
HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución
IR = espectro infrarrojo
EM-APCI = espectro de masas con
ionización química a presión atmosférica
EM-ESI (o EM-ES)
= espectro de masas con ionización por electropulverización
EM-FD = espectro de masas con
desorción por campo
EM-IS = espectro de masas con
pulverización iónica
RMN = resonancia magnética nuclear
RPHPLC = cromatografía líquida de alta
resolución de fase inversa
TR (o t_{R}) = tiempo de retención
Sat. = saturado
SCX = fuerte intercambio catiónico (resina)
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, los ajustes
del pH y el tratamiento final son con disoluciones acuosas de ácido
o base. RMN de ^{1}H indica que se obtuvo un espectro de RMN de
protón satisfactorio para el compuesto descrito. IR indica que se
obtuvo un espectro infrarrojo satisfactorio para el compuesto
descrito.
El procedimiento de HPLC analítica fue un
gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (TFA al 0,1% en agua/TFA al 0,1%
en acetonitrilo) durante 40 minutos con un caudal de 1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
NA-A
A una disolución con agitación de
2-amino-5-metilpiridina
(3,1 g, 29 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió piridina (7,3
ml, 90 mmol) seguido por cloruro de 2-nitrobenzoílo
(5,7 g, 30 mmol). Tras 4 h, se eliminó el disolvente a vacío y se
repartió el resto entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml).
Se separó la fase orgánica y se lavó con agua, salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se filtró, y entonces se concentró a vacío hasta un
volumen de aproximadamente 100 ml (se observó precipitado). Entonces
se sonicó la mezcla y se dejó reposar durante la noche, luego se
filtró. Entonces se lavó el sólido recogido con dietil éter, se
filtró y se secó a vacío proporcionando 3,9 g (52%) del compuesto
del título.
RMN de ^{1}H
EM-FD, m/e 256,9 (M^{+}).
Análisis para
C_{13}H_{11}N_{3}O_{3}:
| Calc: | C, 60,70; | H, 4,31; | N, 16,33; | |
| Hallado: | C, 61,21; | H, 4,32; | N, 16,63. |
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
NA-B
A una suspensión con agitación de ácido
4-cloro-2-nitrobenzoico
(20 g, 99 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadieron unas cuantas
gotas de DMF, seguido por cloruro de oxalilo (15,1 g, 119 mmol).
Tras 1 h, se eliminó el disolvente a vacío y se disolvió el resto
en diclorometano (500 ml). A esta disolución con agitación se
añadió piridina (24 ml, 297 mmol) seguido por
2-amino-5-cloropiridina
(12,7 g, 99 mmol). Tras agitar durante la noche, se eliminaron los
disolventes a vacío y se agitó el resto vigorosamente con acetato de
etilo y agua durante varias horas. Se filtró la mezcla
proporcionando un sólido blanco, que se lavó con acetato de etilo y
se secó a vacío proporcionando 23 g (74%) del compuesto del título.
Entonces se lavaron los lavados combinados de acetato de etilo y el
extracto dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos
veces con bicarbonato de sodio ac. saturado, y de nuevo con
salmuera. Entonces se secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. Entonces se suspendió el sólido en
dietil éter, se sonicó y se filtró proporcionando una segunda
producción del compuesto del título como un sólido blanco (5,79 g,
19%).
RMN de ^{1}H
EM-IS, m/e 312,0 (M+1)
Análisis para
C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}Cl_{2}:
| Calc.: | C, 46,18; | H, 2,26; | N, 13,46; | |
| Hallado: | C, 46,24; | H, 2,37; | N, 13,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios de nitro-amida a modo de ejemplo usando
un procedimiento convencional tal como el del procedimiento general
NA-A o el procedimiento general
NA-B, o como se describa si no.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 278,09
(M-1).
Se prepara el ácido
5-fluoro-2-nitrobenzoico
de partida a partir de
5-fluoro-2-nitrotolueno
usando un procedimiento similar a aquel para la preparación de
4-fluoro-2-nitroácido
benzoico que sigue:
A una disolución con agitación de KMnO_{4} (76
g, 483 mmol) en agua (1 l) se añadió
4-fluoro-2-nitrotolueno
y se calentó la disolución hasta reflujo. Tras 4 h, se filtró la
mezcla caliente y se enfrió el filtrado con hielo, se lavó con
dietil éter, se acidificó con HCl conc., y entonces se extrajo dos
veces con dietil éter. Se lavaron los extractos de éter combinados
con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío proporcionando 12,07 g (34%) de un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H
EM-IS, m/e 184,0
(M-1).
Análisis para C_{7}H_{4}NO_{4}F:
| Calc.: | C, 45,42; | H, 2,18; | N, 7,57; | |
| Hallado: | C, 45,63; | H, 2,30; | N, 7,61. |
\newpage
Producto intermedio
NA-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 296,22 (M+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 48,75; | H, 2,39; | N, 14,21; | |
| Hallado: | C, 48,57; | H, 2,37; | N, 14,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-3
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 296,24 (M+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 48,75; | H, 2,39; | N, 14,21; | |
| Hallado: | C, 48,97; | H, 2,61; | N, 14,13. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-IS, m/e 184,0
(M-1).
Análisis para C_{7}H_{4}NO_{4}F:
| Calc.: | C, 45,42; | H, 2,18; | N, 7,57; | |
| Hallado: | C, 45,63; | H, 2,30; | N, 7,61. |
\newpage
Producto intermedio
NA-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 311,96 (M+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 46,18; | H, 2,26; | N, 13,46; | |
| Hallado: | C, 46,24; | H, 2,22; | N, 13,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 291,97 (M+1).
Análisis para
C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 53,53; | H, 3,46; | N, 14,41; | |
| Hallado: | C, 53,76; | H, 3,41; | N, 14,35. |
\newpage
Producto intermedio
NA-6
RMN de ^{1}H
EM-APCI, m/e 276 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-7
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 292 (M+1).
Análisis para
C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 53,53; | H, 3,46; | N, 14,41; | |
| Hallado: | C, 53,52; | H, 3,56; | N, 14,49. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-8
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 272,37 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 313,95 (M+1).
Análisis para
C_{12}H_{6}ClF_{2}N_{3}O_{3}:
| Calc.: | C, 45,95; | H, 1,93; | N, 13,40; | |
| Hallado: | C, 45,77; | H, 2,00; | N, 13,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-10
[Compuesto AA-10
preparado a través de
4-amino-3-yodoacetofenona.]
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
NA-11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 336,09 (M+1).
Análisis para
C_{14}H_{10}ClN_{3}O_{5}:
| Calc.: | C, 50,09; | H, 3,00; | N, 12,52; | |
| Hallado: | C, 49,83; | H, 3,08; | N, 12,25. |
\newpage
Producto intermedio
NA-12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 336,07 (M+1).
Análisis para
C_{14}H_{10}ClN_{3}O_{5}:
| Calc.: | C, 50,09; | H, 3,00; | N, 12,52; | |
| Hallado: | C, 50,37; | H, 3,08; | N, 12,52. |
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
AA-A
A una disolución con agitación de
N-(5-metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
(1,5 g, 5,8 mmol) y Ni(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O
(2,9 g, 11,7 mmol) en THF (20 ml) y metanol (40 ml) a 0ºC se añadió,
en pequeñas porciones, borohidruro de sodio (0,88 g, 23,2 mmol).
Tras la adición completa y otros 5 min., se evaporó el disolvente a
vacío y se repartió el resto entre acetato de etilo (200 ml) y
NH_{4}OH conc. al 50% (200 ml). Se separó la fase orgánica y se
lavó de nuevo con NH_{4}OH conc. al 50%, seguido por salmuera,
entonces se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
proporcionando 1,25 g (95%) de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H
EM-FD, m/e 227,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
AA-B
A una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
(2 g, 7,2 mmol) en THF (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se añadió
Ni Raney (0,2 g) y se puso la mezcla bajo hidrógeno (4,1 bar) en un
aparato a alta presión. Tras agitar durante la noche, se filtró la
mezcla y se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía
de resolución rápida proporcionando 1,5 g (83%) de un sólido color
crema.
RMN de ^{1}H
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios de amino-amida a modo de ejemplo usando
un procedimiento convencional tal como el del procedimiento general
AA-A o el procedimiento general
AA-B, o como se describa si no.
\newpage
Producto intermedio
AA-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 248
(M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 264,17
(M-1).
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
| Calc.: | C, 54,25; | H, 3,41; | N, 15,82; | |
| Hallado: | C, 53,96; | H, 3,43; | N, 15,54. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 264,13
(M-1).
\newpage
Producto intermedio
AA-4
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 281,12
(M-1).
Análisis para
C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
| Calc.: | C, 51,09; | H, 3,22; | N, 14,89; | |
| Hallado: | C, 51,19; | H, 3,33; | N, 14,61. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-5
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 260,02
(M-1).
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O:
| Calc.: | C, 59,66; | H, 4,62; | N, 16,06; | |
| Hallado: | C, 59,89; | H, 4,57; | N, 15,99. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-6
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 244,41
(M-1).
\newpage
Producto intermedio
AA-7
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 260,01
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-8
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 240,15
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-9
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 282,12
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-10
A una disolución con agitación de
4-aminoacetofenona (50 g, 370 mmol) en etanol (1 l)
y diclorometano (750 ml) a 0ºC, se añadió yodo (94 g, 370 mmol) y
sulfato de plata (116 g, 370 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a 0ºC durante 10 min. y entonces a temperatura ambiente durante 4 h,
se filtró y se concentró. Se repartió el resto resultante entre
diclorometano y hidróxido de sodio 5 N. Se secó (sulfato de
magnesio) la fase orgánica, se filtró, y se concentró a vacío. Se
cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente escalonado desde diclorometano hasta acetato de etilo al
10% en diclorometano, proporcionando 38,2 g (40%) de
4-amino-3-yodoacetofenona
como un aceite amarillo.
Se agitó una mezcla de
4-amino-3-yodoacetofenona
(5,0 g, 19,2 mmol),
2-amino-5-cloropiridina
(7,4 g, 54,5 mmol), acetato de paladio (431 mg, 1,92 mmol),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (2,37
g, 5,75 mmol), trietilamina (5,4 ml, 38,3 mmol) en acetonitrilo
(100 ml) bajo una atmósfera de monóxido de carbono (54,4 bar)
durante 16 h. Se filtró la mezcla bruta a través de tierra de
diatomeas, y se separó el filtrado casi hasta sequedad y se trituró
con etil éter para eliminar la
2-amino-5-cloropiridina
en exceso. Se aisló el producto mediante una columna SCX, entonces
se sometió a cromatografía de resolución rápida usando acetonitrilo
al 10% en cloroformo. Esto produjo 1,17 g (21%) del producto del
título.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 288,1
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 304,09
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 304
(M-1).
\newpage
Producto intermedio
AA-13
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 247,19
(M-1).
Se preparó la amina usando un procedimiento
similar al siguiente:
Se cargó un aparato a presión (Parr) con
3-amino-2-cloropiridina
(500 mg, 3,89 mmol),
2-amino-5-cloropiridina
(1,00 g, 7,78 mmol), acetato de paladio (88 mg, 0,39 mmol),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (483
mg, 1,17 mmol) y trietilamina (590 mg, 5,84 mmol). La mezcla se
puso bajo una atmósfera de monóxido de carbono (4,1 bar) y se
calentó a 100ºC. Tras 72 h, se filtró la mezcla, se concentró y se
purificó el resto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}:
EtOAc a del 0 al 5% en cloruro de metileno) produciendo 550 mg (57%)
del compuesto del título.
RMN de ^{1}H, IR
EM-IS, m/e 249 (M+1).
Análisis para C_{11}H_{9}ClN_{4}O:
| Calc.: | C, 53,13; | H, 3,65; | N, 22,53; | |
| Hallado: | C, 53,40; | H, 3,66; | N, 22,45. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
AA-14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos anteriormente para el producto
intermedio AA-13, se preparó
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
(16 g, 46%) a partir de
3-amino-2-cloro-6-metilpiridina
y
2-amino-5-cloropiridina.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 263,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios mediante la acilación de la amina requerida usando
cloruro de
5-cloropirazin-2-carbonilo
y un procedimiento similar al descrito para la preparación del
producto intermedio A-1, o como se describa si
no.
\newpage
Producto intermedio
A-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de cloruro de tionilo (75
ml), tolueno (25 ml) y DMF (0,2 ml) se añadió ácido
5-hidroxipirazin-2-carboxílico
(8 g, 57 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3,5 h. La
evaporación del disolvente a vacío proporcionó el cloruro de ácido
sólido que se disolvió en cloruro de metileno (100 ml).
A una suspensión enfriada (0ºC) de
2-amino-5-fluoro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(13,815 g, 52 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) y piridina
(5,86 g, 6 ml, 74 mmol) se añadió gota a gota la disolución de
cloruro de ácido de la etapa 1 anterior durante un periodo de
15-30 min. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 ml), y
se agitó la mezcla durante 30 min. antes de que se filtraran los
sólidos. Se lavaron los sólidos con agua (100 ml) y se secaron a
vacío. Se suspendieron los sólidos en éter (100 ml), se sonicaron
durante 15 min., se filtraron y se secaron.
Rendimiento = 19,6 g.
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,13 (d, J = 1,1
Hz), 8,97 (d, J = 1,1 Hz), 8,55 (dd, J = 9,1 Hz, y 5,1 Hz), 8,47 (d,
J = 2,6 Hz), 8,11 (d, J = 8,8 Hz), 8,01 (dd, J = 9,1 Hz, y 2,6 Hz),
7,82 (dd, J = 9,5 Hz, y 2,9 Hz) 7,5-7,6 (m).
EM-ESI, m/e 406,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 404,1
(M-1).
\newpage
Producto intermedio
A-3
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,25 (d, J
= 1,1 Hz), 8,83 (d, J = 9,1 Hz), 8,71 (d, J = 1,1 Hz), 8,62 (a, s),
8,23-8,30 (m), 7,8-7,72 (m), 7,59
(dd, J = 8,8 Hz y 2,6 Hz).
EM-FIA, m/e 423,49 (M+1).
Análisis para
C_{17}H_{10}Cl_{3}N_{5}O_{2}:
| Calc.: | C, 48,31; | H, 2,38; | N, 16,57; | |
| Hallado: | C, 47,87; | H, 2,31; | N, 16,39. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-4
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,13 (d, J = 1,1
Hz), 8,98 (d, J = 1,1 Hz), 8,62 (d, J = 8,8 Hz), 8,25 (a, s), 8,03
(d, J = 2,6 Hz), 7,96 (d, J = 8,4 Hz), 7,71 (dd, J = 10,5 Hz y 2,2
Hz), 2,30 (s).
EM-ESI, m/e 402,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-5
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 384,1
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-6
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,12 (d, J = 1,5
Hz), 8,97 (d, J = 1,5 Hz), 8,29-8,46 (m), 8,12 (d, J
= 8,4 Hz), 8,00 (dd, J = 9,1 Hz y 2,6 Hz), 7,82 (d, J = 1,5 Hz),
7,46 (dd, J = 8,4 Hz y 1,8 Hz), 2,36 (s).
EM-ESI, m/e 402,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-7
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,14 (d, J = 1,5
Hz), 8,99 (d, J = 1,2), 8,51 (d, J = 8,5 Hz), 8,25 (d, a, J = 1,5),
8,00 (d, J = 8,2 Hz), 7,84 (d, J = 1,5 Hz), 7,71 (dd, J = 9,4 Hz y
2,1 Hz), 7,46 (dd, J = 10 Hz y 1,4 Hz), 2,37 (s), 2,31 (s).
EM-ESI, m/e 380,33
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-8
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,14 (d, J = 1,5
Hz), 8,98 (d, J = 1,1 Hz), 8,59-8,66 (m), 8,48 (d, J
= 2,6 Hz), 8,08-8,19 (m), 8,01 (dd, J = 9,0 Hz y 2,4
Hz).
EM-ESI, m/e 424,04 (M+1).
Análisis para
C_{17}H_{9}Cl_{2}F_{2}N_{5}O_{2}:
| Calc.: | C, 48,14; | H, 2,14; | N, 16,51; | |
| Hallado: | C, 47,65; | H, 2,26; | N, 16,04. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,16 (d, J = 1,3
Hz), 9,00 (d, J = 1,3 Hz), 8,76 (d, J = 8,8 Hz), 8,54 (d, J = 2,0
Hz), 8,50 (d, J = 2,0 Hz), 8,12-8,23 (m), 8,03 (dd,
J = 8,9 Hz y 2,6 Hz), 2,66 (s).
EM-ESI, m/e 430,18 (M+1).
Análisis para
C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O_{3}:
| Calc.: | C, 53,04; | H, 3,04; | N, 16,28; | |
| Hallado: | C, 53,07; | H, 3,07; | N, 15,96. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,16 (dd, J = 3,7
Hz y 1,5 Hz), 8,98 (d, J = 1,5 Hz), 8,48 (d, J = 2,2 Hz),
8,01-8,15 (m), 7,82 (dd, J = 8,1 Hz y 1,6 Hz), 3,39
(s).
EM-ESI, m/e 446,08 (M+1).
Análisis para
C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O_{4}:
| Calc.: | C, 51,14; | H, 2,94; | N, 15,69; | |
| Hallado: | C, 50,83; | H, 2,89; | N, 15,17. |
\newpage
Producto intermedio
A-11
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,16 (d, J = 1,5
Hz), 9,00 (d, J = 1,1 Hz), 8,74 (d, J = 8,8 Hz), 8,50 (dd, J = 6,8
Hz y 2,4 Hz), 8,21 (dd, J = 8,8 Hz y 1,8 Hz), 8,13 (d, J = 8,8 Hz),
8,02 (dd, J = 8,8 Hz y 2,6 Hz), 3,90 (s).
EM-FD, m/e 445,62
(M-1).
Análisis para
C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O_{4}:
| Calc.: | C, 51,14; | H, 2,94; | N, 15,69; | |
| Hallado: | C, 50,84; | H, 2,80; | N, 15,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
A-12
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,28 (dd, J = 8,4
Hz y 1,0 Hz), 9,19 (d, J = 1,1 Hz), 9,07 (d, J = 1,1 Hz),
8,48-8,54 (m), 8,26 (d, J = 8,8 Hz), 8,10 (dd, J =
8,8 Hz y 2,6 Hz), 7,81-7,86 (m).
EM-ESI, m/e 389,10 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios mediante acilación de la amina requerida usando cloruro
de
6-cloropiridin-3-carbonilo
y un procedimiento similar al descrito para la preparación del
producto intermedio A-1, o como se describa si
no.
Se prepara el cloruro de
6-cloropiridin-3-carbonilo
de forma conveniente mediante procedimientos convencionales tal como
sigue (Referencia: J. Chem. Soc. 1948
2195-2198).
A una disolución agitada de
3-cloro-6-metilpiridazina
(11 g, 86 mmol) en H_{2}SO_{4} (100 ml) a 45ºC se añadió
K_{2}Cr_{2}O_{7} en porciones (30,3 g). Se agitó la reacción a
45ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla sobre hielo y se extrajo la
disolución acuosa resultante con etil éter hasta que no se obtuvo
más producto (aproximadamente 4 l). Se secaron (Na_{2}SO_{4})
los extractos, se filtraron y se eliminó el disolvente. Se disolvió
el resto resultante en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trituró con
hexanos. Esto produjo 5,1 g (32,2 mmol, rendimiento del 37%) de
ácido
6-cloropiridazin-3-carboxílico
como un sólido blanco.
A una disolución del ácido (951 mg, 6,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añadió piridina (0,64 ml, 7,9
mmol) y DMF (2 gotas) seguido por cloruro de oxalilo (3,3 ml de una
disolución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,6 mmol). Esto se agitó a 0ºC
durante 30 min., entonces a temperatura ambiente durante 1 h. Este
material se usó sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-1
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,83-8,87 (m), 8,64 (s, a), 8,44 (d, J = 9,1 Hz),
8,34 (d, J = 8,8 Hz), 8,27 (s, a), 7,72-7,79 (m),
7,48 (dd, J = 8,7 Hz y 2,7 Hz), 7,32-7,38 (m).
EM-ESI, m/e 406,35 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-2
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,84 (d, J
= 8,8 Hz), 8,62 (s, a), 8,43 (d, J = 8,8 Hz), 8,34 (d, J = 8,8 Hz),
8,28 (s, a), 7,78 (d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,75 (m),
7,57-7,61 (2d, J_{1} = 2,2 Hz, J_{2} = 2,6
Hz).
EM-ESI, m/e 421,94 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-3
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, J
= 9,1 Hz), 8,36 (d, J = 8,8 Hz), 8,24 (s, a), 8,17 (d, J = 8,8 Hz),
8,00-8,05 (m), 7,71 (dd, J = 9,0 Hz y 2,4 Hz), 2,30
(s).
EM-ESI, m/e 402,17 (M+1).
Análisis para
C_{18}H_{13}Cl_{12}N_{5}O_{2}
| Calc.: | C, 53,75; | H, 3,26; | N, 17,41; | |
| Hallado: | C, 53,66; | H, 3,30; | N, 17,18. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta
8,46-8,49 (m), 8,35 (d, J = 8,8 Hz),
8,15-8,21 (m), 8,00 (d, J = 8,8 Hz y 2,6 Hz), 7,84
(d, J = 1,5 Hz), 7,47 (d, J = 8,4 Hz), 2,37 (s).
EM-ESI, m/e 402,13 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 8,50 (d, J = 8,4
Hz), 8,35 (d, J = 8,8 Hz), 8,23 (s, a), 8,16 (d, J = 8,8 Hz), 8,04
(d, J = 8,4 Hz), 7,85 (s), 7,70 (dd, J = 8,4 Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d,
J = 8,4 Hz), 2,37 (s), 2,29 (s).
EM-ESI, m/e 382,24 (M+1).
Análisis para
C_{19}H_{16}ClN_{5}O_{2}:
| Calc.: | C, 59,77 | H, 4,22 | N, 18,34 | |
| Hallado: | C, 59,72 | H, 4,26 | N, 18,13 |
\newpage
Producto intermedio
B-6
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 430,09 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-7
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,16 (d, J = 1,5
Hz), 8,48 (d, J = 2,6 Hz), 8,38 (d, J = 8,8 Hz), 8,19 (d, J = 8,8
Hz), 8,00-8,10 (m), 7,84 (dd, J = 8,4 Hz y 1,5 Hz),
3,93 (s).
EM-ESI, m/e 446,08 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
B-8
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,36 (dd, J
= 8,8 Hz y 1,5 Hz), 8,53 (d, J = 8,8 Hz), 8,32-8,41
(m), 7,72-7,77 (m), 7,57-7,61
(m).
EM-ESI, m/e 388,61 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios mediante acilación de la amina requerida usando cloruro
de
5-fluoropirimidin-2-carbonilo
y un procedimiento similar al descrito para la preparación del
producto intermedio A-1, o como se describa si
no.
Se prepara el cloruro de
5-fluoropirimidin-2-carbonilo
de forma conveniente mediante procedimientos convencionales tal como
sigue (Referencia: Organic Preparations and Procedures Int., Vol.
27, No. 5, 1995, 600-602).
En un matraz de tres cuellos de 2 l equipado con
un condensador de reflujo y un agitador elevado se puso THF (500
ml),
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
(20 g, 120 mmol) y zinc (23,5 g, 360 mmol). Se agitó esta mezcla
vigorosamente y se calentó hasta reflujo. A esto se añadió ácido
acético durante un periodo de 1 h. Se agitó la reacción a reflujo y
se controló mediante EM/GC hasta la finalización. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, entonces se vertió
en una disolución de sal tetrasódica del ácido
etilendiaminatetracético en H_{2}O. Esto se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió tierra de diatomeas, y se
filtró la mezcla con lavado de éter. Se lavó la disolución de éter
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se eliminó el
disolvente, produciendo 5,1 g (38,5 mmol, rendimiento del 32%) de
2-cloro-5-fluoropirimidina.
Usando procedimientos similares a los descritos
a continuación para la preparación de cloruro de
5-fluoropiridin-2-carbonilo
a partir de
2-bromo-5-fluoropiridina,
se transformó
2-cloro-5-fluoropirimidina
en cloruro de
5-fluoropirimidin-2-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
C-1
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 372,07
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
C-2
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 388
(M-1).
Análisis para
C_{17}H_{10}ClF_{2}N_{5}O_{2}:
| Calc.: | C, 52,39; | H, 2,59; | N, 17,97; | |
| Hallado: | C, 52,44; | H, 2,44; | N, 17,77. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
C-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 403,9
(M-1).
Análisis para
C_{19}H_{12}Cl_{2}FN_{3}O_{2}:
| Calc.: | C, 50,27; | H, 2,48; | N, 17,24; | |
| Hallado: | C, 50,32; | H, 2,22; | N, 16,79. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios mediante acilación de la amina requerida usando cloruro
de
5-fluoropiridin-2-carbonilo
y un procedimiento similar al descrito para la preparación del
producto intermedio A-1, o como se describa si
no.
Se prepara el cloruro de
5-fluoropiridin-2-carbonilo
de forma conveniente mediante procedimientos convencionales tal como
sigue (Referencia: Org. Syn. Collective Vol. 3, 136).
A HBr (222 ml, 48%, 1,96 M) a 0ºC se añadió en
porciones durante 10 min.
2-amino-5-fluoropiridina
(50 g, 446 mmol) seguido por la adición gota a gota de Br_{2} (67
ml, 1,32 mol) durante 20 min. Se añadió una disolución de
NaNO_{2} (77,5 g, 1,12 mol) en H_{2}O (150 ml) gota a gota
durante 1 h, manteniendo la temperatura a 0ºC. Esto se agitó a 0ºC
durante 30 min., y se añadió gota a gota una disolución de NaOH (168
g, 4,2 mol) en H_{2}O (168 ml) manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Entonces se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Se extrajo la mezcla
con éter (6 X 500 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos,
se filtraron y se eliminó el disolvente. La cromatografía de
resolución rápida con acetato de etilo al 3%-10% en hexanos produjo
72,5 g, 412 mmoles, (rendimiento del 92%) de
2-bromo-5-fluoropiridina
como un aceite rojo oscuro.
Se agitó una mezcla de
2-bromo-5-fluoropiridina
(72,5 g, 412 mmol), acetato de paladio(II) (2,5 g, 11,2
mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno
(11,9 g, 21,5 mmol), trietilamina (100 ml), CH_{3}OH (350 ml), y
DMF (350 ml) en un aparato a presión a 80ºC bajo 4,1 bar (60 psig,
4,1 x 10^{5} Pa) de monóxido de carbono durante la noche. Se
diluyó la mezcla bruta con éter (3 l) y se filtró a través de tierra
de diatomeas. Se lavó el filtrado con salmuera (3X500 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente. La
cromatografía de resolución rápida, usando acetato de etilo al
10-25% en hexanos, produjo 26,2 g (169 mmol,
rendimiento del 41%) de
5-fluoropiridin-2-carboxilato
de metilo.
A una disolución del éster (5,7 g, 36,8 mmol) en
CH_{3}OH (100 ml) a temperatura ambiente se añadió una disolución
de hidróxido de litio en H_{2}O 1 M (40,4 ml). Esto se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con
NaHCO_{3} saturado (200 ml) y se lavó con éter. Se acidificó la
disolución acuosa con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo (5
X 200 ml). Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente produciendo
4,73 g (33,5 mmol, rendimiento del 91%) de ácido
5-fluoropiridin-2-carboxílico.
Se transformó el ácido
5-fluoropiridin-2-carboxílico
en el cloruro de
5-fluoropiridin-2-carbonilo
usando un procedimiento similar al descrito anteriormente para la
preparación de cloruro de
6-cloropiridin-3-carbonilo.
\newpage
Producto intermedio
D-1
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 373,09 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
D-2
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 8,76 (d,
J = 2,7 Hz), 8,56-8,62 (m), 8,49 (d, J = 2,7 Hz),
8,24-8,29 (m), 8,16 (d, J = 8,8 Hz),
7,95-8,05 (m), 7,80 (dd, J = 9,2 Hz y 3,1 Hz),
7,49-7,57 (m).
EM-ESI, m/e 389,15 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
D-3
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 7,77 (d,
J = 3,1 Hz), 8,62 (d, J = 9,2 Hz), 8,49 (d, J = 2,7 Hz),
8,24-8,29 (m), 8,15 (d, J = 8,4 Hz),
7,95-8,05 (m), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz y 2,4 Hz).
EM-FD, m/e 405,5 (M+1).
\newpage
Producto intermedio
D-4
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 8,82 (d,
J = 2,7 Hz), 8,71 (d, J = 8,8 Hz), 8,29-8,34 (m),
8,01-8,08 (m), 7,73-7,80 (m), 2,36
(s). EM-ESI, m/e 385,08 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
D-5
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 8,76 (d,
J = 3,0), 8,53 (s), 8,47-8,49 (m),
8,23-8,28 (m), 8,16 (d, J = 8,8 Hz),
7,94-8,08 (m), 7,79 (d, J = 1,5 Hz), 7,46 (dd), 2,37
(s).
EM-ESI, m/e 385,08 (M+1).
Análisis para
C_{19}H_{14}ClFN_{4}O_{2}:
| Calc.: | C, 59,31; | H, 3,67; | N, 14,56; | |
| Hallado: | C, 59,17; | H, 3,42; | N, 14,48. |
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
D-6
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 365,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes productos
intermedios mediante acilación de la amina requerida usando cloruro
de
6-cloropiridin-3-carbonilo
y un procedimiento similar al descrito para la preparación del
producto intermedio A-1, o como se describa si
no.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
E-1
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 8,89 (d,
J = 2,4 Hz), 8,43 (d, J = 2,7 Hz), 8,25-8,30 (m),
8,14 (d, J = 8,8 Hz), 7,92-7,98 (m),
7,64-7,74 (m), 7,45-7,53 (m).
EM-ESI, m/e 405,24 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
E-2
RMN de ^{1}H (DMSO, 250 MHz) \delta 8,89 (d,
J = 2,1), 8,44 (d, J = 2,1 Hz), 8,28 (dd, J = 8,2 Hz y 2,4 Hz),
8,14 (d, J = 9,1 Hz), 7,94-8,03 (m), 7,88 (d, J =
2,4), 7,76-7,75 (m).
EM-ESI, m/e 420,93 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
E-3
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 8,88 (d, J = 2,6
Hz), 8,12-8,29 (m), 7,92-7,99 (m),
7,64-7,73 (m), 2,27 (s).
EM-ESI, m/e 401,07 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
E-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 443,17
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
E-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 9,08 (d, J = 8,4
Hz), 9,00 (s, a), 8,49-8,54 (m), 8,37 (d, J = 8,4
Hz), 8,28 (d, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, J = 8,1
Hz).
EM-ESI, m/e 386,13
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos protegidos
usando
1-t-butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepina
y el producto intermedio requerido y un procedimiento similar al
descrito para la preparación del ejemplo P1, o como se describa si
no.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución (o suspensión) de
2-(5-cloropirazin-2-ilcarbonilamino)-5-fluoro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(producto intermedio A-1, 10 g, 24,62 mmol) en DMSO
(30 ml) se añadió
1-Boc-hexahidro-1,4-diazepina
(9,86 g, 49,23 mmol) y piridina (2,4 ml, 30 mmol). Se agitó la
mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente antes de
calentarse en un tubo sellado a 75ºC-80ºC durante 18
h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo (800 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de
ácido cítrico (3 x 200 ml), agua (200 ml), disolución saturada de
bicarbonato de sodio (2 x 200 ml), y se secó sobre sulfato de
magnesio. Se añadió carbón activado (3 g) para quitar el color del
producto. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 13,9 g
de producto bruto. Se añadió éter (150 ml) a este sólido, se sonicó
la mezcla 20 min., y se filtraron los sólidos y se secó a vacío
proporcionando el compuesto del título como un sólido que era
analíticamente puro. Rendimiento = 12,6 g.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 570,36 (M+1).
Análisis para
C_{27}H_{29}ClFN_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 56,89; | H, 5,13; | N, 17,20; | |
| Hallado: | C, 56,76; | H, 5,14; | N, 16,88. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 570,35 (M+1).
Análisis para
C_{27}H_{29}ClFN_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 56,89; | H, 5,13; | N, 17,20; | |
| Hallado: | C, 56,57; | H, 5,07; | N, 16,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 586,24 (M+1).
Análisis para
C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 55,30; | H, 4,98; | N, 16,72; | |
| Hallado: | C, 55,13; | H, 5,09; | N, 16,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 566,54 (M+1).
Análisis para
C_{28}H_{32}ClN_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 59,41; | H, 5,70; | N, 17,32; | |
| Hallado: | C, 59,30; | H, 5,49; | N, 17,22. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 550,36 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 566,53 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 546,22 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 586,1
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 594,47 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 610,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[5-(4-t-butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirazin-2-ilcarbonilamino]-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(ejemplo P10, 0,610 g, 1 mmol) en THF (6 ml) y agua (2 ml) se
añadió hidróxido de litio (0,240 g), y se agitó la disolución
durante la noche. Se eliminó por evaporación el THF a vacío, y se
acidificó la fase acuosa restante hasta pH 2 con HCl 0,1 N antes de
extraerse con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó el disolvente. Se usó este producto bruto
como tal para la desprotección en la siguiente etapa. Rendimiento =
0,47 g.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 596,37 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 610,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 570,41 (M+1).
Análisis para
C_{27}H_{29}ClFN_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 56,89; | H, 5,13; | N, 17,20; | |
| Hallado: | C, 56,62; | H, 4,98; | N, 17,00. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 586,23 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 566,54 (M+1).
Análisis para
C_{28}H_{32}ClN_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 59,41; | H, 5,70; | N, 17,32; | |
| Hallado: | C, 58,91; | H, 5,62; | N, 16,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 566,53 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 546,20 (M+1).
Análisis para
C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 63,84; | H, 6,47; | N, 17,97; | |
| Hallado: | C, 63,35; | H, 6,57; | N, 17,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 592,54
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 610,26 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 553,29 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 552,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
ES+-MS, m/e 568,25 (M-1).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 551,27
(M-1).
Análisis para
C_{28}H_{30}F_{2}N_{6}O_{4}:
| Calc.: | C, 60,86; | H, 5,47; | N, 15,20; | |
| Hallado: | C, 60,91; | H, 5,46; | N, 15,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 567,52
(M-1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{6}O_{4}:
| Calc.: | C, 59,10; | H, 5,31; | N, 14,77; | |
| Hallado: | C, 58,86; | H, 5,21; | N, 14,56. |
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 584,9 (M^{+}).
Análisis para
C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{7}O_{4}:
| Calc.: | C, 57,44; | H, 5,17; | N, 14,35; | |
| Hallado: | C, 57,16; | H, 5,22; | N, 14,25. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 565,50 (M+1).
Análisis para
C_{29}H_{33}ClN_{6}O_{4}:
| Calc.: | C, 61,64; | H, 5,89; | N, 14,87; | |
| Hallado: | C, 61,57; | H, 5,91; | N, 14,58. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 563,45
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 545,33 (M+1).
Análisis para
C_{30}H_{36}N_{6}O_{4}:
| Calc.: | C, 66,16; | H, 6,66; | N, 15,43; | |
| Hallado: | C, 66,24; | H, 6,40; | N, 15,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 569,38 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 585,13 (M+1).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 609,17 (M+1).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClN_{6}O_{6}:
| Calc.: | C, 59,16; | H, 5,46; | N, 13,80; | |
| Hallado: | C, 58,80; | H, 5,53; | N, 13,49. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos usando la
hexahidro-1,4-diazepina protegida
con 1-t-butoxicarbonilo descrita
anteriormente y un procedimiento similar al descrito para la
preparación del ejemplo 1, o como se describa si no.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron sales de TFA eliminando el
disolvente después de la desprotección del nitrógeno en cloruro de
metileno y TFA.
Se prepararon monoclorhidratos tratando las
bases libres suspendidas en mezcla de cloruro de metileno, metanol
(4:1) con un equivalente de HCl en éter y sonicando durante cinco
minutos y eliminando por evaporación el disolvente.
Se prepararon los policlorhidratos de manera
similar tratando con exceso de HCl en éter.
A una suspensión de
2-[5-(4-t-butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirazin-2-ilcarbonilamino]-5-fluoro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(ejemplo P1, 11,4 g) en cloruro de metileno (30 ml) y anisol (10
ml) se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) gota a gota. Se agitó
la mezcla durante la noche a temperatura ambiente antes de que se
evaporase el disolvente. Se purificó el resto usando una columna de
SCX. Rendimiento 8,1 g.
RMN de ^{1}H
EM-FD, m/e 470,20 (M^{+}).
También se prepararon las sales de clorhidrato y
diclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 470,15 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 484,36
(M-1).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 450,11 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,29 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 446,20 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 486,45
(M-1).
Análisis para
C_{22}H_{20}ClF_{2}N_{7}O_{2}\cdotHCl:
| Calc.: | C, 50,39; | H, 4,04; | N, 18,69; | |
| Hallado: | C, 50,31; | H, 3,83; | N, 18,12. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 494,46 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 510,26 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 494,31
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 510,31 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el ácido N-protegido
a partir del éster N-protegido del ejemplo P12
usando un procedimiento similar al del ejemplo P11 antes de que se
eliminase el grupo N-protector.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 496,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 470,16 (M+1).
Análisis para
C_{22}H_{21}ClFN_{7}O_{2}:
| Calc.: | C, 56,23; | H, 4,50; | N, 20,87; | |
| Hallado: | C, 55,73; | H, 4,23; | N, 20,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 468,18
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 486,44 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,18 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 446,17 (M+1).
Análisis para
C_{24}H_{27}N_{7}O_{2}:
| Calc.: | C, 64,70; | H, 6,11; | N, 22,01; | |
| Hallado: | C, 64,36; | H, 6,12; | N, 21,53. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 494,25 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 510,30 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 453,02 (M+1).
Análisis para
C_{21}H_{21}ClN_{8}O_{2}:
| Calc.: | C, 55,69; | H, 4,67; | N, 24,74; | |
| Hallado: | C, 55,55; | H, 4,59; | N, 24,54. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 452,34
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 468,18
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 451,23
(M-1).
Análisis para
C_{23}H_{22}F_{2}N_{6}O_{2}:
| Calc.: | C, 61,05; | H,4,90; | N, 18,57; | |
| Hallado: | C, 60,85; | H,4,84; | N, 18,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 469,16 (M+1).
También se prepararon las sales de clorhidrato y
triclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 483,35
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 465,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 465,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 445,28 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 469,22 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 485,47 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31a
RMN de ^{1}H
EM-FD, m/e 484,21 (M^{+}).
Análisis para
C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{2}\cdot3HCl\cdotH_{2}O:
| Calc.: | C, 45,08; | H, 4,44; | N, 13,71; | |
| Hallado: | C, 45,13; | H, 4,58; | N, 13,36. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 509,28 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizó el éster anterior del ejemplo 32
usando un procedimiento similar al del ejemplo P11.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 495,09 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos que tienen
un sustituyente en la posición 4 del resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
a partir de la correspondiente
hexahidro-1,4-diazepina
1-sustituida y el producto intermedio requerido
usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del
ejemplo P1, o como se describa si no.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H.
EM-ESI, m/e 484,48 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 512,38 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 500,06 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 526,04
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 480,25 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 464,22 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 480,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 508,18 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 460,43 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 508,21 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 550,54
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el ácido a partir del éster
correspondiente del ejemplo 44, anterior, usando un procedimiento
similar al del ejemplo P11.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 536,19
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 467,31 (M+1).
Análisis para
C_{22}H_{23}ClN_{8}O_{2}:
| Calc.: | C, 56,59; | H, 4,97; | N, 24,00; | |
| Hallado: | C, 56,16; | H, 4,90; | N, 23,58. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 484,47 (M+1).
\newpage
Ejemplo
47a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 484,41 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ES, m/e 510,32
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 500,06 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 480,18 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 480,14 (M+1).
Análisis para
C_{24}H_{26}ClN_{7}O_{2}:
| Calc.: | C, 60,06; | H, 5,46; | N, 20,43; | |
| Hallado: | C, 59,66; | H, 5,35; | N, 19,99. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 508,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 460,40 (M+1).
Análisis para
C_{25}H_{29}N_{7}O_{2}:
| Calc.: | C, 65,34; | H, 6,36; | N, 21,34; | |
| Hallado: | C, 65,81; | H, 6,35; | N, 21,51. |
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 506,14
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 467,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,34
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 484,16 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 500,13 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 467,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 483,33 (M+1).
\newpage
Ejemplo
60a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 481,24 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 509,24
(M-1).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClFN_{6}O_{3}:
| Calc.: | C, 58,77; | H, 4,73; | N, 16,45; | |
| Hallado: | C, 58,33; | H, 4,82; | N, 16,02. |
\newpage
Ejemplo
61a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 509,21
(M-1).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClFN_{6}O_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O:
| Calc.: | C, 49,89; | H, 4,69; | N, 13,96; | |
| Hallado: | C, 49,55; | H, 4,23; | N, 13,83. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 499,18 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 479,19 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 479,45 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 459,48 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 483,35 (M+1).
Análisis para
C_{24}H_{24}ClFN_{6}O_{2}:
| Calc.: | C, 59,69; | H, 5,01; | N, 17,40; | |
| Hallado: | C, 59,94; | H, 4,91; | N, 17,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 497,45 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 497,22
(M-1).
Análisis para
C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{2}\cdot3HCl\cdotH_{2}O:
| Calc.: | C, 45,99; | H, 4,66; | N, 13,41; | |
| Hallado: | C, 46,28; | H, 4,49; | N, 13,05. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 513,44 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 527,13 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 479,21 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 523,19 (M+1).
Análisis para
C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{4}:
| Calc.: | C, 59,71; | H, 5,20; | N, 16,07; | |
| Hallado: | C, 59,41; | H, 5,17; | N, 16,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el éster correspondiente usando
procedimientos similares a los de los ejemplos 44 y 45 anteriores, y
se transformó en el ácido del título.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 509,26 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 466,21 (M+1).
Análisis para
C_{23}H_{24}ClN_{7}O_{2}:
| Calc.: | C, 59,29; | H, 5,19; | N, 21,04; | |
| Hallado: | C, 59,02; | H, 5,26; | N, 20,80. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos que tienen
un grupo acetoxiacetilo en la posición 4 del resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
acilando la hexahidro-1,4-diazepina
correspondiente descrita anteriormente usando un procedimiento
similar al descrito para la preparación del ejemplo 75, a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
2-[5-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirazin-2-oilcarbonilamino]-5-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(ejemplo 6, 0,932 g, 2 mmol) en cloruro de metileno se añadió
trietilamina (0,34 ml, 2,2 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (0,2867
g, 2,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, y se
evaporó el disolvente. Se añadieron agua (5 ml) y éter (5 ml), y se
sonicó la mezcla durante cinco minutos. Se filtraron los sólidos, se
lavaron con agua (3 ml), éter (5 ml) y se secaron. Rendimiento =
0,780 g.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 566,47 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 610,11 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos que tienen
un grupo hidroxiacetilo en la posición 4 del resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
hidrolizando el grupo acetoxiacetilo en la posición 4 del resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
del compuesto correspondiente descrito anteriormente usando un
procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo
77, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[5-[4-(acetoxiacetil)hexahidro-1,4-diazepin-1-il]pirazin-2-ilcarbonilamino]-5-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(ejemplo 86, 0,22 g) en metanol (5 ml) se añadieron carbonato de
potasio (0,1 g) y agua (1 ml). Se agitó la mezcla durante la noche,
se evaporó el metanol, y se acidificó la disolución resultante hasta
pH 5 con ácido acético. Se filtraron los sólidos, se lavaron con
agua (2 x 3 ml), éter (3 ml) y se secaron a vacío. Rendimiento =
0,19 g.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 524,28 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
ESI+-MS, m/e 566,49 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos que tienen
un grupo t-butoxicarbonilmetilo en la posición 4 del
resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
alquilando la
hexahidro-1,4-diazepina
correspondiente descrita anteriormente usando un procedimiento
similar al descrito para la preparación del ejemplo 79 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
5-fluoro-2-[5-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirazin-2-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida
(ejemplo 1, 0,3 g, 0,64 mmol) en cloruro de metileno se añadieron
cloruro de metiltributilamonio (1 ml),
N,N-diisopropiletilamina (2,2 ml) y bromoacetato de
terc-butilo (2,496 g). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolución transparente
(24-48 h), se diluyó con cloruro de metileno (50
ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio, se evaporó y se secó. Rendimiento = 0,079 g.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 582
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 578
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 582
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos que tienen
un grupo sulfonilo en la posición 4 del resto
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
a partir de la
hexahidro-1,4-diazepina
correspondiente del ejemplo 25 anteriormente usando el cloruro de
sulfonilo indicado y un procedimiento similar al descrito para la
acilación del ejemplo 75, anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando cloruro de metansulfonilo.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 545
(M-1).
Análisis para
C_{24}H_{24}ClFN_{6}O_{4}S:
| Calc.: | C, 52,70; | H, 4,42; | N, 15,36; | |
| Hallado: | C, 52,54; | H, 4,32; | N, 15,27. |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando cloruro de
dimetilaminosulfonilo.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 574,19
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
6-amino-2-naftalensulfónico
(88,0 g, 0,4 mol) en HCl 5 N (200 ml) y agua (150 ml) y se enfrió
hasta 3ºC. Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio
(27,0 g, 0,4 mol) en agua (50 ml) durante dos horas. Después de otra
hora, se vertió la mezcla en varias porciones a una suspensión
agitada de cloruro de cobre (I) (39,6 g, 60,6 mmol) en HCl 5 N (200
ml). Se produjo espuma de manera considerable durante esta adición.
Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, se
concentró la mezcla en un rotavapor hasta un sólido marrón que
entonces se secó en un horno a vacío durante la noche a 100ºC
proporcionando el ácido (111,9 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución con agitación de ácido
6-cloro-2-naftalensulfónico
(12 g) en DMF (40 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de tionilo
(9 ml). Después de 3 h se vertió la mezcla sobre hielo, entonces se
extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato
de sodio, entonces se adsorbieron en sílice y se filtraron a través
de un lecho de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo: 50% de
hexanos. Entonces se evaporaron los disolventes a vacío
proporcionando 2,8 g de aceite que cristalizó en reposo. Se
cromatografió el producto en una columna de sílice (Biotage),
eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:9), proporcionando 1,6 g de
producto puro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (dd, 1H,
7,64, J=1,12), (m, 4H, 7,9-8,2), (s, 1H, 8,6);
EM-FD, m/e 259,9 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución con agitación de
N-Boc-piperazina (400 mg, 2,1 mmol)
y trietilamina (1 ml, 7 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se
añadió cloruro de
6-cloro-2-naftalensulfonilo
(500 mg, 1,9 mmol). Después de 2 h se lavó la disolución con agua,
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió el
resto en una columna de sílice (Biotage), eluyendo con acetato de
etilo:hexanos (2:8), proporcionando 300 mg (38%).
RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta (s, 9H, 1,4), (m, 4H,
3,07), (m, 4H, 3,55), (dd, 1H, 7,55, J=1,12), (dd, 1H, 7,75,
J=1,12), (m, 4H, 7,9), (s, 1H, 8,3), EM-FD, m/e
410,1 (M^{+});
IR (cloroformo) carbonilo 1691 cm^{-1}.
Anal.
| Calc.: | C, 55,54; | H, 5,64; | N, 6,82; | Cl, 8,63; | |
| Hallado: | C, 55,71; | H, 5,76; | N, 6,85; | Cl, 8,76. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión con agitación de
1-Boc-4-(6-cloro-naftalen-2-ilsulfonil)piperazina
(2,8g, 6,8 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (5
ml, 40 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura
ambiente, se evaporó el disolvente a vacío, y se disolvió el resto
en agua. La fase acuosa era y se volvió básica con NaOH 5 N y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
combinados con agua y salmuera, entonces se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron produciendo 2,1 g (100%) de sólido.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d6): \delta (m, 4H,
2,71), (m, 4H, 2,86), (dd, 1H, 7,7, J=1, 10), (dd, 1H, 7,8, J=1,
10), (d, 1H, 8,16, J=10), (s, 1H, 8,22), (d, 1H, 8,25, J=10), (s,
1H, 8,48);
EM 311,2 (M+1).
Anal.
| Calc.: | C, 54,10; | H, 4,86; | N, 9,01; | Cl, 11,41; | |
| Hallado: | C, 54,20; | H, 4,88; | N, 8,85; | Cl, 11,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)-piperazina
(0,450 g, 1,45 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y piridina
(0,154 ml) se añadió gota a gota cloruro de
6-cloro-piridazin-3-carbonilo
(1,74 mmol). Después de la adición del cloruro de ácido, se añadió
piridina (0,154 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante la
noche. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (500 ml), se
lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 ml), agua (200 ml) y
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la filtración y
evaporación del disolvente, la trituración del resto con acetato de
etilo y la filtración proporcionaron el producto como un polvo
blanco (0,5 g, 76%).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 451,02 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloronaftalen-2-sulfonil)-4-(6-cloropiridazin-3-ilcarbonil)piperazina
(0,2 g, 0,443 mmol),
1-metilhexahidro-1,4-diazepina
(0,166 ml, 1,33 mmol) y piridina (0,11 ml, 1,33 mmol) en DMSO (5 ml)
en un tubo sellado a 80ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo
(500 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 ml), agua
(2 X 150 ml) y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras la
filtración y evaporación del disolvente, se purificó el resto
mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo
con 5%-7% de metanol/cloruro de metileno, proporcionando el
compuesto del título (0,1 g, 43%).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 529,13 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{3}S
0,5 H_{2}O:
| Calc.: | C, 55,81; | H, 5,62; | N, 15,62; | |
| Hallado: | C, 55,89; | H, 5,39; | N, 15,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto
N-protegido usando
1-Boc-hexahidro-1,4-diazepina
y un procedimiento similar al del ejemplo 101-F.
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 615,33 (M+1).
A una disolución de
1-[6-(4-t-butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)piridazin-3-ilcarbonil]-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)piperazina
(0,320 g, 0,52 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche a temperatura ambiente, y se eliminó el disolvente mediante
evaporación. Se purificó el resto usando una columna de SCX
proporcionando el producto del título (0,230 g, 86%).
RMN de ^{1}H
EM-ESI, m/e 515,035 (M+1).
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
L es carbonilo o metileno y Q (mostrando L en su
punto de unión) es un resto de fórmula Q^{A},
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que
R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo,
metoxilo, hidroxilo o carboxilo;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, ciano, hidroximetilo, acilo
(C_{1-3}), R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
metiltio o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
halógeno o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o
metoxilo;
en el que R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acilo
(C_{1-3}), trifluoroacetilo, metoxiacetilo, o
R^{h}SO_{h}- (en el que h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, fenilo, amino,
metilamino o dimetilamino; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que uno de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3},
CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
en el que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} es independientemente hidrógeno o metilo, o uno de
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} unido a un carbono que no está
enlazado a un átomo de N es cloro y los otros son hidrógeno;
R^{1} es 2-piridinilo (que
puede portar un sustituyente metilo, metoxilo, metiltio, fluoro o
cloro en la posición 5), o R^{1} es 3-piridinilo
(que puede portar un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la
posición 6), o R^{1} es fenilo (que puede portar uno, dos o tres
sustituyentes en la(s) posición/posiciones 3, 4 ó 5
seleccionados independientemente de halógeno, ciano, carbamoílo,
metilo, metoxilo, difluorometoxilo, hidroximetilo, formilo, vinilo,
amino, hidroxilo y 3,4-metilendioxi; y además el
fenilo puede portar un sustituyente 2-cloro o
2-fluoro), o R^{1} es 6-indolilo
(que puede portar un sustituyente cloro o metilo en la posición 3);
o
L es carbonilo y Q (mostrando L en su punto de
unión) es un resto de fórmula Q^{B},
en la
que:
Q^{1} es fenilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo o
naftalen-2-ilo, cualquiera de los
cuales puede portar uno o más sustituyentes halógeno,
trifluorometilo, metoxilo o metilo;
L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno
o eten-1,2-diilo;
uno o dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
es N; y cada uno de los otros de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
es CH; y
R es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}), acilo (C_{1-3}),
acetiloxiacetilo, aminoacetilo, hidroxiacetilo, {alcoxi
(C_{1-4})}carbonilo, {alcoxi
(C_{1-4})}carbonilmetilo,
R^{a}R^{b}N-CO- o R^{j}SO_{j}-, en el que
cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}), o R^{a}R^{b}N- es
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolinilo o
4-tiomorfolinilo; j es 1 ó 2; y R^{j} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, amino, metilamino o
dimetilamino.
2. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 1, en el que halógeno es fluoro, cloro o bromo;
alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o
isopropilo; alquilo (C_{1-4}) es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo;
alcoxilo (C_{1-4}) es metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo o
t-butoxilo; y acilo (C_{1-3}) es
formilo, acetilo o propionilo.
3. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 1 ó 2, en el que
cuando Q es Q^{A},
R^{3} es hidrógeno;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, ciano, hidroximetilo, acilo
(C_{1-3}), R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
metiltio o R^{g}NH- en el que R^{g} es hidrógeno, acilo
(C_{1-3}), o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es
alquilo (C_{1-4}), trifluorometilo, amino,
metilamino o dimetilamino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
halógeno o metilo; y
R^{6} es hidrógeno; o
A^{6} es N, y cada uno de los otros es
CR^{3}, CR^{4} y CR^{5}, respectivamente, en el que R^{3} y
R^{4} es cada uno hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o metilo; y
cuando Q es Q^{B}, Q^{1}L^{1} es
trans-estirilo (que puede portar uno o más
sustituyentes halógeno, metoxilo o metilo en el anillo aromático),
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede portar uno o más sustituyentes halógeno, metoxilo o
metilo en la posición 5 y/o 6) o
naftalen-2-ilo (que puede portar uno
o más sustituyentes halógeno, metoxilo o metilo en la posición 6 y/o
7); y
R es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}), acilo (C_{1-3}),
acetiloxiacetilo, hidroxiacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
{alcoxi (C_{1-4})}carbonilmetilo,
R^{a}R^{b}N-CO- o R^{j}SO_{2}-, en el que
cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1-3}), o R^{a}R^{b}N- es
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolinilo o
4-tiomorfolinilo; y R^{j} es alquilo
(C_{1-4}), trifluorometilo, amino, metilamino o
dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que
cuando Q es Q^{A},
A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que cada uno de
R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es fluoro, cloro,
metilo, acetilo, metoxicarbonilo o carboxilo; o cada uno de R^{3},
R^{5} y R^{6} es hidrógeno y R^{4} es metoxicarbonilo o
carboxilo; o cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y cada uno
de R^{4} y R^{5} es fluoro; o
A^{6} es N, y cada uno de A^{3}, A^{4} y
A^{5} es CH; y
R^{1} es 2-piridinilo que
porta un sustituyente fluoro, cloro o metilo en la posición 5; y
cuando Q es Q^{B},
Q^{1} es
6-cloronaftalen-2-ilo
y L^{1} es un enlace directo;
cada uno de X^{1} y X^{2} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{3} es N; y cada uno
de X^{2} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{4} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
X^{1} es N y cada uno de X^{2}, X^{3} y
X^{4} es CH; o
X^{2} es N y cada uno de X^{1}, X^{3} y
X^{4} es CH; y
R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo,
acetoxiacetilo, hidroxiacetilo,
t-butoxicarbonilmetilo, metilsulfonilo o
dimetilaminosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto, o la sal del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Q
es Q^{A}.
6. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 1, en el que
Q es Q^{A};
L es carbonilo;
A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en el que cada uno de
R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es fluoro, cloro,
metilo, acetilo, metoxicarbonilo o carboxilo; o cada uno de R^{3},
R^{5} y R^{6} es hidrógeno y R^{4} es metoxicarbonilo o
carboxilo;
R^{1} es 2-piridinilo que
porta un sustituyente fluoro, cloro o metilo en la posición 5; y
cada uno de X^{1} y X^{3} es N; y cada uno
de X^{2} y X^{4} es CH; o
cada uno de X^{1} y X^{4} es N; y cada uno
de X^{3} y X^{4} es CH; o
X^{1} es N y cada uno de X^{2}, X^{3} y
X^{4} es CH; o
X^{2} es N y cada uno de X^{1}, X^{3} y
X^{4} es CH; y
R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo,
acetoxiacetilo, hidroxiacetilo, metilsulfonilo o
dimetilaminosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona de
a.
5-fluoro-2-[5-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirazin-2-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida;
b.
5-fluoro-2-[6-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)piridazin-3-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida;
c.
5-fluoro-2-[5-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)pirimidin-2-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida;
d.
5-fluoro-2-[5-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)piridin-2-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida;
y
e.
2-[6-(hexahidro-1,4-diazepin-1-il)piridin-3-ilcarbonil-amino]-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 4, en el que Q es Q^{B}.
9. El compuesto, o la sal del mismo, según la
reivindicación 8, en el que cada uno de X^{1} y X^{2} es N y
cada uno de X^{3} y X^{4} es CH, y R es hidrógeno o metilo.
10. La sal farmacéuticamente aceptable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es la
sal de adición de ácido de un compuesto básico de fórmula I con un
ácido orgánico o inorgánico que produce un anión fisiológicamente
aceptable o que es la sal formada por un compuesto ácido de fórmula
I con una base que produce un catión fisiológicamente aceptable.
11. Una formulación farmacéutica que comprende
junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) según se dispone en cualquiera de las
reivindicaciones 1-10.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según
se dispone en cualquiera de las reivindicaciones
1-10, en el que un grupo funcional de un material de
partida que no está implicado en el procedimiento indicado puede
estar en una forma en la que el grupo funcional se protege usando un
grupo protector, que comprende:
\newpage
(A) sustituir el grupo Y^{a} de un compuesto
de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{a} es un grupo
saliente para la sustitución nucleófila aromática, usando una amina
de fórmula
III;
\vskip1.000000\baselineskip
(B) para un compuesto de fórmula I en la que L
es carbonilo, acilar una amina de fórmula Q-H usando
un ácido correspondiente de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del
mismo;
(C) para un compuesto de fórmula I en la que R
no es hidrógeno, sustituir el nitrógeno de un compuesto
correspondiente en el que R es hidrógeno usando un procedimiento
convencional;
(D) para un compuesto de fórmula I en la que L
es metileno y Q es Q^{A}, sustituir el grupo Y^{a} de un
compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{a} es un grupo
saliente para la sustitución nucleófila aromática con una amina de
fórmula VI;
o
\vskip1.000000\baselineskip
alquilar una amina de fórmula
Q-H directamente, usando un compuesto de fórmula
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{b} es un grupo
saliente para la sustitución nucleófila, o indirectamente mediante
alquilación reductora usando un aldehído de fórmula
VIII;
\vskip1.000000\baselineskip
o
(E) para un compuesto de fórmula I en la que Q
es Q^{A}, acilar una amina de fórmula
H_{2}N-R^{1}, o un derivado desprotonado de la
misma, usando un ácido de fórmula IX o un derivado activado del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
tras lo cual, para cualquiera de
los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional de un
material de partida se protege usando un grupo protector, eliminar
el grupo
protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene
haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de
fórmula I con un ácido que produce un contraión fisiológicamente
aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con
una base que produce un contraión fisiológicamente aceptable o
mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se especifique lo
contrario, Q, L, X^{1}-X^{4}, y R tienen
cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
reivindicaciones 1-10.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y^{a} es fluoro, cloro,
metoxilo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina y Q, L y X^{1}-X^{4} tienen
cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
reivindicaciones
1-9.
14. Un ácido de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo,
en la que X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de
los valores definidos en las reivindicaciones 1-9; y
en el que el derivado activado es el éster metílico o etílico, un
haluro de ácido o el éster de 4-nitrofenilo; con la
condición de que el derivado activado no sea
6-(1-homopiperazinil)nicotinato de metilo o
6-(4-metil-1-homopiperazinil)nicotinato
de
metilo.
15. Un ácido de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo
según se define en la reivindicación 14, en la que dos de X^{1},
X^{2}, X^{3} y X^{4} son N; y cada uno de los otros de
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es CH según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-9;
y
R tiene cualquiera de los valores definidos en
las reivindicaciones 1-9.
16. Una amina de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o un compuesto de fórmula
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{b} es cloro, bromo,
yodo, metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina o un aldehído de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de los
valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones
1-9.
17. Un ácido de fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo
según se define en la reivindicación 14, en la que
A^{3}-A^{6}, L, X^{1}-X^{4},
y R tienen cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las
reivindicaciones
1-9.
\newpage
18. El derivado activado según la reivindicación
16, que es un compuesto de fórmula X,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{3}-A^{6},
X^{1}-X^{4}, y R tienen cualquiera de los
valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones
1-9.
19. Un compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, para su uso como un agente
antitrombótico.
20. El uso de un compuesto de fórmula I (o una
sal farmacéuticamente aceptable) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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