CZ20013274A3 - Dimerní sloučeniny jako inhibitory neuraminidasy - Google Patents

Dimerní sloučeniny jako inhibitory neuraminidasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013274A3
CZ20013274A3 CZ20013274A CZ20013274A CZ20013274A3 CZ 20013274 A3 CZ20013274 A3 CZ 20013274A3 CZ 20013274 A CZ20013274 A CZ 20013274A CZ 20013274 A CZ20013274 A CZ 20013274A CZ 20013274 A3 CZ20013274 A3 CZ 20013274A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
neuraminidase
compound according
atoms
Prior art date
Application number
CZ20013274A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen-Yang Wu
Betty Jin
Original Assignee
Biota Scientific Management Pty. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biota Scientific Management Pty. Ltd. filed Critical Biota Scientific Management Pty. Ltd.
Publication of CZ20013274A3 publication Critical patent/CZ20013274A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy chemických sloučenin a jejich použití v medicíně. Konkrétně se vynález týká nových dimerních sloučenin, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití jako antivirových činidel.
Dosavadní stav techniky
Enzymy schopné štěpit kyselinu N-acetyl-neuraminovou (ΝΆΝΑ), též známou jako kyselina sialová, z jiných karbohydrátů, jsou přítomné v mnohých mikroorganismech. Mezi tyto organismy patří bakterie, jako je Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae a Arthrobacter sialophilus, a viry, jako je chřipkový virus, virus parainfluenzy, virus příušnic, virus Newcastelské nemoci a Sendai virus. Většina z těchto virů jsou ortomyxoviry nebo paramyxoviry a nesou neuraminidasovou aktivitu na povrchu virových částic. Mnoho z těchto organismů majících neuraminidasu jsou významnými patogeny pro člověka a/nebo zvířata a některé, jako je chřipkový virus nebo Newcastle virus, způsobují mimořádně závažná onemocnění.
Dlouho se předpokládalo, že inhibitory neuraminidasy mohou zabránit infekci viry nesoucími neuraminidasu. Většina známých inhibitorů neuraminidasy jsou analogy kyseliny neuraminové, jako je kyselina 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminová (DANA) a některé její deriváty (Meindl et al., Virology, 1974, 58: 457). Naše Mezinárodní patentová přihláška č. WO 91/16320 popisuje mnoho analogů DANA, které jsou aktivní proti virové neuraminidase, a bylo prokázáno, že kyselina 4-guanidino-2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminová (sloučenina (A), kódové č. GG167) je použitelná při léčbě chřipky A a B (N. Engl. J. Med. 1997, 337: 874-880). Jiné patentové přihlášky popisují různé těsně příbuzné deriváty kyseliny sialové (např. PCT přihlášky č. WO 95/18800, č. WO 95/20583 a č. WO 98/06712), a také byly popsány antivirové makromolekulární konjugáty GG167 (Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/AU97/00771).
Sloučenina A (Ac znamená acetyl)
Kromě inhibitorů na bázi kyseliny sialové popsaných výše byly popsány také jiné vysoce aktivní inhibitory neuraminidasy chřipkového viru, konkrétně inhibitory na bázi 5- a 6-členných karbocyklických kruhových systémů (například Mezinárodní patentové přihlášky č. WO 96/26933 a č. 97/47194).
Nově Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/06157, č. WO 98/06712 a Evropská patentová přihláška č. 0823428 popisují některé deriváty sloučeniny A, ve kterých je normální 7hydroxy skupina kyseliny sialové nahrazena různými dalšími funkcemi, které inhibuji replikaci chřipkového viru.
Nyní jsme překvapivě zjistili, že když jsou dvě sloučeniny vážící neuraminidasu vhodně navázány dohromady prostřednictvím • · ♦ ·
• · · · • · · « · i» · · · regionu molekuly, který se neúčastní vazby na aktivní místo, mají vzniklé dimery výraznou antivirovou aktivitu, konkrétně jsme zjistili, že ačkoliv samostatný substituent navázaný na sloučeninu (A) v 7-pozici obecně způsobuje mírné snížení aktivity proti chřipkovému viru, když jsou dvě takové 7substituované molekuly sloučeniny (A) vázány vhodnou spojovací skupinou, může být protichřipková aktivita značně zvýšena, bez vazby na konkrétní teorii předpokládáme, že dimerní sloučeniny podle předkládaného vynálezu máji lepší protichřipkovou aktivitu proto, že se mohou vázat na dvě separované molekuly neuraminidasy a tak způsobovat agregaci neuraminidasových tetramerů a/nebo chřipkových virionů.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu vynález poskytuje dimerní sloučeninu, která obsahuje dvě molekuly vážící neuraminidasu navázané na spojovací nebo oddělovací skupinu. Molekulou vážící se na neuraminidasu může být jakákoliv sloučenina, která se váže na aktivní místo neuraminidasy chřipkového viru, s podmínkou, že neštěpí enzym. Molekula vážící neuraminidasu by měla sama o sobě mít vysokou vazebnou afinitu, výhodně IC50 10 M nebo lepší. Výhodně obsahuje dimerní molekula dvě kyseliny neuraminové (sialové) vážící neuraminidasu nebo deriváty cyklopentylových nebo cyklohexylových karboxylových kyselin vážící neuraminidasu kovalentně navázané na společnou spojovací skupinu.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
ve které je skupinou vážící neuraminidasu derivát kyseliny
2r3-dehydrosialové, který je navázán na spojovací skupinu přes 7-pozici;
R znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující následující skupiny: azid, hydroxy, substituovaná nebo nesubstituovaná guanidinová skupina a substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina;
R2 znamená COCH3, COCF3, SO2CH3 nebo SO2CF3;
X znamená 0, 0(C=0), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH nebo NH(C=S)NH; a spojovací skupina Y je volitelně substituovaný a/nebo rozvětvený řetězec délky až 100 atomů, ve kterém jsou atomy skeletu vybrány ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru;
nebo její farmaceuticky přijatelný derivát nebo sůl.
Výhodně má spojovací skupina délku 8 až 100, lépe 10 až 50 a ještě lépe 12 až 30 atomů.
Nej výhodněji:
R znamená amino nebo guanidino skupina;
R2 znamená acetyl nebo trifluoracetyl;
X znamená O(C=O)NH; a
Y znamená spojovací skupina délky 10 až 50 atomů.
Molekulárně modelovací studie ukázaly, že spojovací skupina • · ♦ · « * « · ·· * • · · ··· · · «· · ♦ · · · · »· • · ♦ · · · · «· • · · · ···· ·· «·· ·«· ···· ·· ··« by měla být co nej kratší, například 18, 15 nebo 10 atomů dlouhá, nebo ještě kratší. Odborník v oboru bude snadno schopen optimalizovat délku spojovací skupiny metodou pokusomyl.
Když R znamená amino nebo guanidino skupinu, tak mezi vhodné substituenty patří, například, alkyl, hydroxyalkyl, allyl, nitril, alkoxykarbonyl a acyl.
Mezi vhodné spojovací skupiny Y patří, například, volitelně substituované přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce, peptidy, oligosacharidy, poly-aminokyseliny, polyethylenglykolové jednotky, alkylamidoalkany, alkylureidoalkany, kde jakýkoliv z nich může být použit samostatně, ve formě více jednotek nebo v kombinaci. Spojovací skupina Y může také mít na sebe navázanou další skupinu pro zlepšení farmaceutických nebo farmakokinetických vlastností sloučeniny. Mezi takové skupiny patří lipofilní uhlovodíkové skupiny, polyethylenglykolové (PEG) řetězce a peptidy.
Termíny uhlovodík, alkan nebo alkyl, jak jsou zde použity označují nasycené, nenasycené nebo cyklické uhlovodíkové skupiny, aromatické kruhy a kombinace takových skupin. Vhodnými substituenty na uhlovodíkových řetězcích jsou Br, Cl, F, I, CF3, NH2, substituované amino skupiny, jako je NHacyl, a alkoxy skupiny, jako je methoxy a hydroxy, a výhodně se jedná o F, Cl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino nebo karboxy.
Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny vzorce (I) mohou být modifikovány tak, aby byly získány farmaceuticky přijatelné deriváty v jakékoliv z funkčních skupin ve sloučeninách vzorce (I). Z těchto derivátů jsou zejména
9 9
99 99 9 9 9 9 99 „ 9 9 9 9 9 9 9 π ········· ··· · 9 9 9 9
999 999 9999 99 999 zajímavé sloučeniny modifikované v karboxylové funkci, hydroxylové funkci nebo v amino skupinách. Tak mezi zajímavé sloučeniny patří alkylestery, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- nebo isopropylestery, arylestery, jako je fenyl-, benzoylestery, a acetylestery sloučenin vzorce (I).
Odborníkům v oboru bude jasné, že farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin vzorce (I) mohou být derivatizovány ve více než jedné pozici.
Termín farmaceuticky přijatelný derivát znamená jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru sloučeniny vzorce (I) nebo jakékoliv jiné sloučeniny, ze které po podání příjemci vzniká sloučenina vzorce (I) nebo její antivirově aktivní metabolit nebo zbytek. Jako deriváty jsou zejména významné sloučeniny modifikované na karboxy skupině kyseliny sialové nebo hydroxy skupině glycerolu.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) patří soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a baží. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-parasulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, které nejsou sami o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou být použitelné pro přípravu solí použitelných jakop meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
··♦· « · «· 99 • ♦ ♦ ·· · * · «·
Mezi soli odvozené od vhodných bázi patři soli alkalických kovů (například sodíku), kovů alkalických zemin (například hořčíku, ammoniové soli a NR4+ (kde R znamená Ci-4alkyl) soli.
Sloučeniny vzorce (I) mají antivirovou aktivitu. Konkrétně jsou tyto sloučeniny inhibitory virové neuraminidasy ortomyxovirů a paramyxovirů, například virové neuraminidasy chřipkových virů A a B, parainfluezového viru, viru příušnic a Newcastle viru.
Ve druhém aspektu tak vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití jako aktivní terapeutické činidlo v léčbě ortomyxovirových nbeo paramyxovirových infekcí.
Ve třetím aspektu vynález poskytuje způsob léčby virových infekcí, například ortomyxovirových a paramyxovirových infekcí, u savce, který zahrnuje krok podání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodně sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Ve výhodném provedení tohoto aspektu vynález poskytuje způsob léčby chřipky A nebo B u savce, který zahrnuje krok podání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodně sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Výhodně je savcem člověk.
Ve čtvrtém aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro výrobu léku pro léčbu virové • · · · • ·· ·· · « · · ·· • · «9-999
Q · 99 9 ·9999 ° 9 9 9 9 99 9 9
999 999 9999 99999 infekce.
Odborníkům v oboru bude jasné, že termín léčba zahrnuje profylaxi infekce, stejně jako léčbu rozvinutých příznaků nebo infekce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v diagnostických metodách, zejména v metodách pro detekci chřipkového viru. Pro použití v takových metodách může být výhodné navázat sloučeninu podle předkládaného vynálezu na detekovatelné činidlo.
Dále bude jasné, že dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu nutná pro léčbu se bude lišit podle dané sloučeniny, způsobu podání, typu léčeného onemocnění a věku a stavu pacienta, a nakonec bude určena ošetřujícím lékařem nebo veterinářem. Obecně však budou vhodné dávky v rozmezí od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodně v rozmezí 0,05 až 10 mg/kg/den, nejlépe v rozmezí 0,1 až 1 mg/kg/den.
Léčba je výhodně zahájena před infekcí nebo v době infikování a pokračuje do té doby, než je virus nepřítomen v respiračním traktu. Nicméně, sloučeniny jsou účinné také při podávání po infikování, například po vzniku příznaků.
Vhodná léčba je podávána 1-4 krát za den a pokračuje po do doby 3-7 dnů po infekci, například po dobu 5 dnů, v závislosti na použité sloučenině.
Požadovaná dávka může být podána v jedné dávce nebo rozděleně ve více dávkách, například ve dvou, třech, čtyřech nebo více dávkách za den.
····· ♦*· 44« ♦ ♦· ···· ···· • ♦ · 4 4 ·4 • 44 ·«444« ♦ ·· · 4444
9· ♦ ·· ··· 4444 »4 »·»
Sloučenina je výhodně podána ve formě jednotkové dávky, například ve formě dávky obsahující 1 až 1000 mg, lépe 2 až 200 mg, nejlépe 50 až 100 mg aktivní složky na dávkovou jednotku.
Ačkoliv je při terapii možné podat sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve formě surové chemické sloučeniny, výhodnější je podání aktivní sloučeniny ve formě farmaceutického prostředku.
V pátém aspektu tedy vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a, volitelně, jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s dalšími složkami a nesmí být škodlivý pro příjemce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, například s jinými antiinfekčními činidly. Zejména mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity s jinými antivirovými činidly. Vynález proto poskytuje v šestém aspektu kombinaci obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát, společně s jiným terapeuticky aktivním činidlem, zejména antivirovým činidlem.
Kombinace uvedené výše mohou být připraveny pro použití ve formě farmaceutického prostředku a takové prostředky obsahující kombinaci uvedenou výše společně s farmaceuticky přijatelným nosičem tak tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
*···
Mezi vhodná terapeutická činidla pro použití v takových kombinacích patří jiné anti-infekční činidla, zejména antibakteriální a anti-virová činidla, jako jsou činidla používaná pro léčbu respiračních infekcí. Například mohou takové kombinace obsahovat jiné sloučeniny účinné proti chřipkovým virům, jako jsou analogy kyseliny sialové popsané výše, amantadin, rimantadin a ribavirin.
Jednotlivé složky takové kombinace mohou být podány buď sekvenčně, nebo simultánně v samostatných nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.
Když jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity s druhým terapeutickým činidlem aktivním proti stejnému viru, pak může být dávka každé sloučeniny stejná nebo různá ve srovnání s dávkou použitou tehdy, když je každá sloučenina použita samostatně. Vhodné dávky budou snadno určeny odborníkem v oboru.
Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně bukálního nebo sublinguálního), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulárního, podkožního a intravenosního) podání, nebo prostředky vhodné pro podání do respiračního traktu (včetně nosních cest) například inhalací nebo insuflací. Prostředky mohou být připraveny ve formě samostatných dávkových jednotek a mohou být připraveny způsoby dobře známými ve farmacii. Tyto způsoby zahrnují smísení aktivní sloučeniny s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma typy nosičů, a potom formování produktu do požadovaného prostředku.
Farmaceutické prostředky pro orální podání mohou být
♦ 4·· · 4 ·· ·· ·
11 • 44 • · 4 4 • 4 4 4 4 •44 4 4
• 4 4 • 4 0 44 4·· 4 4 • 4 · · 4 · · 4 4
připraveny jako diskrétní jednotky, jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, které každá obsahují předem určené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok, suspenze nebo emulze. Aktivní složka může být také připravena ve formě hlinky, lektvaru nebo pasty. Tablety a kapsle pro orální podání mohou výhodně obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plniva, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost nebo smáčecí činidla. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými *v oboru. Orální kapalné prostředky mohou být ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých prostředků určených pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspendační činidla, emulgační činidla, non-vodná vehikula, mezi které patří například jedné oleje nebo konzervační činidla.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny pro parenterální podání injekcí, například bolusovou injekcí, nebo kontinuální infusí, a mohou být připraveny v dávkových jednotkách ve formě ampulí, předem naplněných stříkaček, infusí o malém objemu nebo zásobníků pro více dávek obsahujících konzervační činidlo. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat pomocná činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, získaného aseptickou izolací ze sterilního pevného materiálu nebo lyofilizací z roztoku, který je určen pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní, apyrogenní vody, před použitím.
Pro lokální podání na epidermis mohou být prostředky podle ♦4 4 4 · 4 44 ·4·
44 44 4 4 · ·'· • 4 4 · « ·· ··· 4 44444 •♦4 44 4 44 •4 444 444 4444 «4··· předkládaného vynálezu připraveny ve formě masti, krémů nebo pleťových vod, nebo ve formě transdermálnich náplastí, masti a krémy mohou být připraveny za použití vodné nebo olejové baze s přidáním vhodného zahušťovacího a/nebo gelotvorného činidla. Pleťové vody mohou být připraveny za použití vodné nebo olejové baze a obvykle budou také obsahovat jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, disperzních činidel, suspendačních činidel, zahušťovacích činidel nebo barviv.
Mezi prostředky vhodné pro lokální podání do úst patří medicinální bonbony obsahující aktivní složku v ochucené bázi, obvykle sacharose nebo arabské klovatině nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi, jako je želatina nebo sacharosa nebo arabská klovatina; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podání, při kterém je nosič v pevném stavu, jsou nej častěji připraveny ve formě čípků. Vhodným nosičem je například kakaové máslo a jiné materiály běžně používané v oboru, a čípky jsou připraveny smísením aktivní složky s roztaveným nosičem a potom odlitím a ochlazením směsi.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů obsahujících kromě aktivní složky vhodné nosiče.
Pro podání do respiračního traktu, včetně intranasálního podání, mohou být inhibitory neuraminidasy podány jakýmkoliv způsobem a pomocí jakýchkoliv prostředků používaných v oboru pro podání do respiračního traktu.
·♦·· · · ·· ·« * ··· ··♦· · * ·· • · · · · ·· ··· ♦····· ··· ♦· · «· ♦ · ··· ··· ···· ·« ·«>·
Obecně mohou být tedy sloučeniny podány ve formě roztoku nebo suspenze nebo ve formě suchého prášku.
Roztoky a suspenze jsou obvykle vodné, například připravené ze samotné vody (například sterilní nebo apyrogenní vody) nebo vody a ještě jednoho fyziologicky přijatelného rozpouštědla (například ethanolu, propylenglykolu nebo polyethylenglykolů, jako je PEG 400) .
Takové roztoky nebo suspenze mohou dále obsahovat další přísady, jako jsou například konzervační činidla (jako je benzalkoniumchlorid), solubilizačni činidla/surfaktanty, jako jsou polysorbáty (například Tween 80, Spán 80, benzalkoniumchlorid), pufrovací činidla, činidla upravující izotonicitu (jako je například chlorid sodný), činidla zesilující absorpci a činidla zvyšující viskozitu. Suspenze mohou dále obsahovat suspendační činidla (například mikrokrystalickou celulosu, karboxymethylcelulosu sodnou).
Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do dutiny nosní pomocí běžných prostředků, například kapátkem, pipetou nebo rozprašovačem. Prostředky mohou být ve formách obsahujících jednu nebo více dávek. Ve druhém případě obsahují prostředek pro odměření dávky. Při použití kapátka nebo pipety může pacient odměřit vhodný, předem určený objem roztoku nebo suspenze. V případě rozprašovače může být dávka odměřena pomocí atomizační rozprašovací pumpy s odměřitelnou dávkou.
Podání do respiračního traktu může být také provedeno pomocí aerosolového prostředku, ve kterém je sloučenina poskytnuta v tlakovaném zásobníku obsahujícím vhodný hnací plyn, jako je chlorfluorkarbon (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může výhodně také obsahovat surfaktant, jako je lecitin. Dávka léku může být kontrolována ventilem.
Alternativně může být sloučenina připravena ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodné práškové bázi, jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu, jako je hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidin (PVP). Výhodně bude práškový nosič vytvářet gel v dutině nosní. Práškový prostředek může být připraven ve formě dávkových jednotek, například kapslí nebo želatinových náplní, nebo blistrových balení, ze kterých může být prášek podán pomocí inhalačního prostředku.
V prostředcích určených pro podání do respiračního traktu, včetně intarnasálních prostředků, bude mít sloučenina obvykle malou velikost částic, například v řádu 5 mikronů nebo méně. Takové velikosti částic může být dosaženo za použití způsobů známých v oboru, například pomocí mikronizace.
Pokud je to žádoucí, mohou být prostředky upraveny pro dosažení zpomaleného uvolňování aktivní složky.
Je třeba zdůraznit, že v uvedeném popisu výraz obsahující znamená včetně, ale nejenom, a výraz obsahuje má odpovídající význam.
Příklady provedení vynálezu
Vynále-z bude nyní popsán podrobně v následujících příkladech, které nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Konkrétní příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (Ia), ve kterých je spojovací skupinou
Y skupina uvedená v následující tabulce 1.
(Ia)
Tabulka 1
Slouč. č. Spojovací skupina Y
(2) (CH2) «NHCONH (CH2) 4NHCONH (CH2) 6
(3) (CH2) eNHCONH (CH2) i2NHCONH (CH2) s
(4) (CH2) 6NH [ COCH2NH1 3CONH ( ch2 ) 6nhco [nhch2co ] 3nh ( ch2 ) 6
(5) (CH2) eNHÍCO (CH2) sNH] 2conh (CH2) 12NHCO [NH(CH2) sCO] 2NH(CH2) s
(6) (ch2 ) sNH [CO (CH2) SNH} 4CONH (CH2) 6NHCO [NH (CH2) 3CO] 4NH (ch2 ) 6
(8) (CH2) 6NHCOCH2N [ CH2CO2H ] CH2CH2N [ CH2CO2H ] CH2CONH (CH2) 6
(9) ( CH2) sNHCO (CH2} 2CH [ NH2. TFA] CONHCH2CONH (CH2) s
(10) CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby uvedenými dále, ve kterých mají R a R2 významy stejné, jak byly definovány výše pro vzorec (I).
Vhodné monomerní meziprodukty obecného vzorce (II) mohou ··»· · · 9 » ·· · · · · ·· • · · · W · · ··· * * « · » « » · · · · · · · ·♦ ··♦ ··· ·<·· »♦ »·« být připraveny následujícími způsoby popsanými v Mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/06157 a WO 97/32214. Pokud je skupinou v pozici 7 arylkarbonát (např. Z = 4-nitrofenoxy), tak může být meziprodukt použit pro přípravu 7-karbamátových derivátů (Z = alkyl-NH) reakcí s různými aminy (alkyl-NH2) .
o
(II)
Například (6-aminohexyl)-7-karbamátový.derivát GG167, sloučenina (7), je použitelným prekursorem pro některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Jak bude odborníkům v oboru jasné, může být nutné nebo žádoucí použít chránící skupiny pro chránění jedné nebo více funkčních skupin molekuly vážící neuraminidasu během procesu navazování monomeru na spojovací skupinu. Viz například Protective Groups in Organic Synthesis, Theodor W. Greene a P.G.M. Wuts (John Wiley a Sons, 1991).
Sloučenina (7)
Přiklad 1: Příprava kyseliny bis-[7-(6'-ethylen-ureidohexyl)-karbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové (2)
Do roztoku kyseliny 5-acetamido-7-(6'-aminohexyl)karbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové (7) (50 mg, 0,1055 mmol) ve směsi DMSO (1 ml) a pyridinu (2,5 ml) se přidá 1,4-diisokyanatobutan (7,39 mg, 0,0527 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mmol). Celá směs se mísí pod atmosférou argonu při teplotě 50°C po dobu 7 dnů. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří ve vysokém vakuu do sucha. Zbytek se mísí v acetonu (2 x 20 ml) při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a přefiltruje se. Filtrát se promyje acetonem (5 ml) a rekrystalizuje se ze směsi methanolu a vody (7:3) za zisku titulní sloučeniny (2) ve formě bílé pevné látky (18,6 mg, 32%).
MS 1090 (M+2)++ 1H-NMR (CD30D + D2O) δ (ppm) : 1,30-1,70 (m, 20H), 2,01 (br s, 6H) , 2,95-3,20 (m, 12H), 3, 50-3, 65 (m, 2H) , 3,70-3,80 (m, 2H), 3, 90-4,20 (m, 4H) , 4,35-4,70 (m, 6H), 5,70 (br, 2H) .
Příklad 2: Příprava kyseliny bis-[7-(6'-hexylenureido)-karbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové, Sloučenina (3)
Do roztoku kyseliny 5-acetamido-7-(6'-aminohexyl)karbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové (7) (50 mg, 0,1055 mmol) ve směsi DMSO (1 ml) a pyridinu (2,5 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mmol) a 1,12-diisokyanatododekan (13,31 mg, 0,0527 mmol). Celá směs se mísí pod atmosférou argonu při teplotě 50°C po dobu 7 dnů ···· · · · · ·· ··· 9· · · · 99
9 9 9 9 9 99
999 9999999 9·999 a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří ve vysokém vakuu do sucha. Zbytek se odebere v acetonu (2 x 30 ml), rozpustí se v DMSO (1 ml), potom se naředí směsí acetonu a etheru (1:1)(100 ml) za zisku bílé sraženiny. Po přefiltrování se filtrát promyje acetonem (20 ml} a suší se vzduchem za zisku surového materiálu (3), který se potom rekrystalizuje ze směsi methanolu a vody za zisku titulní sloučeniny (3} ve formě bílého prášku (15 mg, 23,6%).
1202 (M+2)++ ^H-NMR (CD30D + D2O) δ (ppm} : 1,25-1,70 (m, 36H) , 1,98 (br, s, 6H), 2,95-3,20 (m, 12H), 3,35-3,70 (m, 4H) , 3,80-4,60 (m, 10H), 5,65 (br,2H).
Příklad 3: Příprava Bis-[GG167-7-karbamátu navázaného na aminokyselinu]; Sloučeniny č. (4), (5) a (6)
Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 1 a 2 se sloučeniny (4), (5) a (6) připraví za použití 6-aminohexyl-7-karbamátové sloučeniny (7), nebo chráněných forem sloučeniny (7), jako výchozích materiálů. Každá sloučenina byla charakterizována hmotnostním spektrem a NMR daty.
Příklad 4: Příprava kyseliny bis-[7-(6'-methylenamin-Nkyselina octová-N-acetamido-hexyl)-karbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové, Sloučenina (8)
19 • · · · · • · · • · * · · · · · • · · · · v·· • · · · ·
• · · * · · · · • · · · ·
Do roztoku kyseliny 5-acetamido~7-(6'-aminohexyl)karbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové (7) {76 mg, 0,16 mmol) ve směsi
DMF (7,5 ml) a pyridinu {2,5 ml) se přidá dianhydrid kyseliny ethylendiamintetraoctové (20,5 mg, 0,08 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridin (3,5 mg, 0,028 mmol). Celá směs se mísí při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin a potom se odpaří do sucha ve vysokém vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (10 ml). Vodný roztok se promyje dichlormethanem (10 ml), ethylacetátem (10 ml) a potom se odpaří do sucha ve vysokém vakuu. Zbytek se trituruje v acetonu (50 ml x 2) a přefiltruje se. Pevný materiál se rozpustí ve vodě (0,5 ml) a přečistí se chromatografií na Sephadex G-25 (50 mi) koloně za použití vody jako eluens a získaný materiál se lyofilizuje za zisku titulní sloučeniny (8) (30 mg, 31%).
MS 1206 (M+2) 1H-NMR (D2O) δ (ppm) : 1,23-1,63 (m, 16H) , 1,98 (brs, 6H), 3,00-3,20 (m, 8H), 3,35-3,55 (m, 6H), 3,60-3,92 (m, 10H), 4,08 (m, 4H), 4,43 (dd, 2H), 4,50 (dd, 2H), 4,84 (dd,2H), 5,66 (br,2H).
Příklad 5: Příprava kyseliny D-glutam-y-yl-a-ylaminacetyl, di-[7-(6'-aminohexyl)-karbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové, soli kyseliny trifluoroctové, sloučeniny (9)
NH2TFA
I
CHCONHCH2CO-(7)
I
CHs ch2 co-(7)
Kyselina N-Boc-D-glutam-a-ylaminoctová (25 mg, 0,082 mmol) se rozpustí ve vodě (0,25 ml) obsahující triethylamin (16,6 mg, 0,164 mmol) a N-methylmorfolin (16,6 mg, 0,164 mmol). Čirý roztok se naředí acetonem (3 ml), potom se ochladí na -20 °C v lánzi suchý led-aceton. Do tohoto roztoku se přidá isobutylchlorformiát (26,95 mg, 0,197 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě -15 °C ± 2 °C po dobu 12 minut a potom se smísí s roztokem kyseliny 5-acetamido-7-(6’-aminohexyl)karbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosocé (7) (116,9 mg, 0,246 mmol) a triethylaminu (24,9 mg, 0,246 mmol) ve vodě (2,5 ml). Vzniklá směs se třepe při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se odpaří do sucha za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (silikagel, 2-propanol:kyselina octová:voda = 3:1:1 jako eluens) za zisku N-Boc derivátu titulní sloučeniny (9), která se potom zpracuje kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a odpaří se ve vakuu do sucha. Zbytek se lyofilizuje za zisku titulní sloučeniny (9) ve formě trifluoroctové soli (31 mg, 30,4 %).
MS 1118 (M+2) XH-NMR (D20) δ (ppm) : 1,22-1,62 (m, 16H) , 1,98 (br, 6H) ,
2,20 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,90-3,25 (m, 8H), 3,59 (br dd, 2H), 3,68 (br dd, 2H), 3,76-4,01 (m,3H),
4,10 (m, 4H), 4,43 (br dd, 2H), 4,53 (br dd, 2H), 4,95 (br dd, 2H), 5,85 (br, 2H).
Příklad 6: Inhibice replikace chřipkového viru sloučeninami podle předkládaného vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na schopnost inhibice replikace viru chřipky A za použití standardní metody popsané v literatuře (Watanabe et al, J.
• ·· ♦·· • · · · · · ·« • · · ·· • · · · ·· ··♦ · · · ·· ·· ··· ··· ·«·· ·····
Virological Methods, 1994, 48: 257). Test byl proveden za použití MDCK buněk a výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky jsou uvedeny jako ID50, minimální koncentrace sloučeniny, která inhibuje cytopatický efekt o 50% (gg/ml), kde tato hodnota je vypočtena za použití programu regresní analýzy pro semi-logaritmickou křivku. Výsledky ukazují, že dimerní sloučeniny (2), (3) a (4) jsou všechny aktivnější proti chřipce než monomerní molekuly ligandu (7), a že sloučenina (2) podle předkládaného vynálezu je ještě účinnější než vysoce aktivní sloučenina (a) (GG167). Terapeutický index pro sloučeniny může být vypočten dělením minimální cytotoxické koncentrace léku (MTC) ID50·
Tabulka 2
Sloučenina č. Počet atomů spojovací skupiny ID50 (gg/ml) IDso (μΜ (A)) MTC
(2) 22 0,007 0, 013 >10
(3) 30 0,017 0,028 >10
(4) 42 0,084 0,11 >10
(5) 58 0,35 0,42 >10
(6) 78 0, 63 0, 62 >10
(A) — 0,0095 0,028 >10
(7) — 0,22 0,32 >10
Příklad 7: Inhibice replikace chřipkového viru sloučeninami podle předkládaného vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na svou schopnost inhibovat replikaci chřipkového viru A/Victoria/3/75 B010 ve standardním CPE testu podobném testu popsanému v přikladu 6. Výsledky pro tři samostatné pokusy jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina č. EC50 (gg/ml) EC90 (gg/ml) CC50 (gg/ml)
8 (test 1) 0,00971 0,0671 >0,1
9 (test 2) 0,002 - > 1
9 (test 3) 0,0004 - > 0,1
Sloučenina Ά (test 2) 0,009 - > 1
Sloučenina A (test 3) 0,009 - > 0,1
Odborníkům v oboru bude jasné, že ačkoliv byl vynález popsán podrobněji pro vysvětlení, existují různé modifikace a alterace popsaných provedení a způsobů, které také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
TV íooi-.Wfu ·· · · ·· ·· ·I • · · 4 4 4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 4 4
444 44444 •4 444 444 4444 ··999

Claims (23)

  1. Patentové nároky
    1. Dimerní sloučenina vyznačující se tím, že obsahuje dvě molekuly vážící neuraminidasu navázané na spojovací nebo oddělovací skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát, kde molekulou vážící se na neuraminidasu je sloučenina, která se váže na aktivní místo neuraminidasy chřipkového viru, ale není štěpena enzymem.
  2. 2. Sloučenina podle nároku lvyznačující se tím, že molekula vážící neuraminidasu má IC50 menší než 10-6 M.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 vyznačující se tím, že dimerní molekula obsahuje dvě kyseliny neuraminové (sialové) vážící neuraminidasu nebo deriváty cyklopentylových nebo cyklohexylových karboxylových kyselin vážící neuraminidasu kovalentně navázané na společnou spojovací skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se jedná o sloučeninu obecného vzorce I kde skupinou vážící neuraminidasu je derivát kyseliny 2,3dehydrosialové, který je navázán na spojovací skupinu Y přes 7-pozici;
    R znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující následující skupiny: azid, hydroxy, substituovaná nebo nesubstituovaná guanidinová skupina a substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina;
    R2 znamená COCH3, COCF3, SO2CH3 nebo SO2CF3;
    X znamená 0, 0(C=0), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH nebo NH(C=S)NH; a spojovací skupina Y je volitelně substituovaný a/nebo rozvětvený řetězec délky až 100 atomů, ve kterém jsou atomy skeletu vybrány ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát nebo sůl.
  5. 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že spojovací skupina má délku 8 až 100 atomů.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že spojovací skupina má délku 10 až 50 atomů.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 vyznačující se t i m, že spojovací skupina má délku 12 až 30 atomů.
  8. 8. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že:
    R znamená amino nebo guanidino skupinu, která je volitelně substituovaná;
    R2 znamená acetyl nebo trifluoracetyl;
    X znamená O(C=O)NH; a ···· · · ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · · ·
    Y znamená spojovací skupinu délky 10 až 50 atomů.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8vyznačujici se tím, že substituent na R skupině je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxyalkyl, allyl, nitril, alkoxykarbonyl a acyl.
  10. 10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že spojovací skupina Y je vybrána ze skupiny zahrnující volitelně substituované přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce, peptidy, oligosacharidy, poly-aminokyseliny, polyethylenglykolové jednotky, alkylamidoalkany, alkylureidoalkany, kde jakýkoliv z nich může být použit samostatně, ve formě více jednotek nebo v kombinaci.
  11. 11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že se jedná o sloučeninu vzorce (Ia) (la) a Y znamená jednu ze spojovacích skupin uvedených v tabulce 1.
  12. 12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že spojovací skupina Y má na sebe navázanou další skupinu pro zlepšení farmaceutických ···· · · 9· ·· ··· · · · 9 9 9 9 nebo farmakokinetických vlastností sloučeniny, která je vybrána ze skupiny zahrnující lipofilní uhlovodíkové skupiny, polyethylenglykolové (PEG) řetězce a peptidy.
  13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, a - volitelně - jedno nebo více jiných terapeutických a/nebo profylaktických činidel.
  14. 14. Prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že dále obsahuje druhé anti-virové činidlo.
  15. 15. Prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že druhé anti-virové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující analogy kyseliny sialové, amantadin, rimantadin a ribavirin.
  16. 16. Způsob léčby ortomyxovirových a paramyxovirových infekcí u savce vyznačující se tím, že zahrnuje krok podání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že infekce je způsobena virem chřipky A nebo B.
  18. 18. Způsob podle nároku 16 nebo nároku 17 vyznačující se tím, že savcem je člověk.
  19. 19. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 16 až 18 vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina vzorce (I) nebo sloučenina vzorce (Ia).
    ·♦··
  20. 20. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 16 až 19 vyznačující se t i m, že dávka je v rozmezí od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
  21. 21. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že je určena pro použití jako aktivní činidlo při léčbě nebo profylaxi ortomyxovirových nebo paramyxovirových infekcí.
  22. 22. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxi virových infekcí.
  23. 23. Způsob pro detekci chřipkového viru vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje krok kontaktováni sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 se vzorkem podezřelým z toho, že obsahuje virus.
CZ20013274A 1999-03-12 2000-03-09 Dimerní sloučeniny jako inhibitory neuraminidasy CZ20013274A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP9139A AUPP913999A0 (en) 1999-03-12 1999-03-12 Novel chemical compounds and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013274A3 true CZ20013274A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=3813338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013274A CZ20013274A3 (cs) 1999-03-12 2000-03-09 Dimerní sloučeniny jako inhibitory neuraminidasy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6548476B1 (cs)
EP (1) EP1165541B1 (cs)
JP (1) JP5160000B2 (cs)
KR (1) KR100805906B1 (cs)
CN (1) CN1343205A (cs)
AP (1) AP2001002277A0 (cs)
AT (1) ATE295361T1 (cs)
AU (2) AUPP913999A0 (cs)
BR (1) BR0008939A (cs)
CA (1) CA2367755C (cs)
CZ (1) CZ20013274A3 (cs)
DE (1) DE60020100T2 (cs)
EA (1) EA200100968A1 (cs)
ES (1) ES2241581T3 (cs)
HK (1) HK1041693B (cs)
HU (1) HUP0200190A3 (cs)
ID (1) ID29868A (cs)
IL (1) IL145346A (cs)
MX (1) MXPA01009203A (cs)
NO (1) NO327812B1 (cs)
NZ (1) NZ514041A (cs)
PL (1) PL350228A1 (cs)
TR (1) TR200102794T2 (cs)
TW (1) TWI268279B (cs)
WO (1) WO2000055149A1 (cs)
ZA (1) ZA200107450B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6680054B1 (en) * 1996-11-14 2004-01-20 Biota Scientific Management Pty Ltd. Macromolecular neuraminidase-binding compounds
DE19930177B4 (de) * 1999-06-30 2007-02-08 Nikolai Vladimirovich Bovin Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002340635B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-13 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
CA2462337C (en) 2001-11-09 2011-09-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
AUPR879501A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AUPR879701A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AUPR879401A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002340632B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-20 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
AUPR879601A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002336823B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-20 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
EP2277551B1 (en) * 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7576235B2 (en) 2004-12-04 2009-08-18 Xerox Corporation Processes for preparing bis(urea-urethane) compounds
US7144450B2 (en) * 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
WO2008090151A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Therapicon Srl Antiviral compounds
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
AU2008272785B2 (en) * 2007-07-03 2014-06-12 Children's Hospital & Research Center At Oakland Polysialic acid derivatives, methods of production, and uses in enhancing cancer antigen production and targeting
JP5597130B2 (ja) 2007-07-03 2014-10-01 チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド ポリシアル酸脱ｎ−アセチラーゼの阻害剤及びその使用方法
JP5702600B2 (ja) * 2007-07-03 2015-04-15 チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド オリゴシアル酸誘導体、製造方法および免疫学的使用
JP5986745B2 (ja) 2008-07-15 2016-09-06 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｐｔｆｅ様のアルミニウム・コート・ガラススライド上のグリカンアレイおよび関連する方法
US20110160159A1 (en) * 2009-09-15 2011-06-30 John Ryan Treatment of cancer
IT1396620B1 (it) * 2009-11-25 2012-12-14 Therapicon Srl Analoghi chimerici
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
BR112013004275A2 (pt) * 2010-08-24 2016-08-02 Imp Innovations Ltd glicodendrímeros de polipropileterimina
WO2013103668A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Ala Wai Pharma Inc. Formulations for enhanced bioavailability of zanamivir
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
CN105682666B (zh) 2013-09-06 2021-06-01 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
TW201620939A (zh) 2014-01-16 2016-06-16 中央研究院 治療及檢測癌症之組合物及方法
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
CA2950423A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20170003720A (ko) 2014-05-27 2017-01-09 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
AU2015267045B2 (en) 2014-05-27 2021-02-25 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
EP3154582A4 (en) 2014-05-28 2018-01-10 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
WO2016040369A2 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
EP3789766A1 (en) 2015-01-24 2021-03-10 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
EP3377487B1 (en) * 2015-11-20 2022-01-12 AusVir Therapeutics Pty Ltd Compounds for medicinal applications
RU2612221C1 (ru) * 2015-12-16 2017-03-03 Общество с ограниченной ответственностью "Синтавр" Блокаторы вируса гриппа
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
CN109963868B (zh) 2016-08-22 2023-11-14 醣基生医股份有限公司 抗体、结合片段及使用方法
CN108003065B (zh) * 2016-10-27 2021-01-08 中国石油化工股份有限公司 一种具有增稠作用的化合物和润滑脂以及它们的制备方法
WO2018199798A1 (ru) * 2017-04-28 2018-11-01 Общество с ограниченной ответственностью "Синтавр" Пептидные производные противовирусного препарата занамивира
AU2018273411B2 (en) * 2017-05-25 2022-12-01 The Governors Of The University Of Alberta Methods of preventing or treating atherosclerosis with inhibitors of specific isoenzymes of human neuraminidase
CN111698999A (zh) * 2017-12-06 2020-09-22 阿道恰公司 包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph为7的可注射溶液
CR20210166A (es) 2018-09-06 2021-07-27 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2020072955A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Emory University Monomer and multimeric anti-hbv agents
TW202122117A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 美商席達拉醫療有限公司 用於治療病毒感染之組合物及方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991013079A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-05 Drug Delivery System Institute, Ltd. Derive de glycolipide contenant de l'acide sialique
CA2106301C (en) * 1991-03-18 1999-04-06 Chi-Huey Wong Oligosaccharide enzyme substrates and inhibitors: method and compositions
WO1993017033A1 (en) * 1992-02-19 1993-09-02 The Biomembrane Institute Inhibition of cell adhesion by chemically-defined oligosaccharides, their derivatives, mimetics, and antibodies directed thereto
JPH0638784A (ja) * 1992-03-30 1994-02-15 Meiji Milk Prod Co Ltd シアル酸を構成要素とする糖鎖の製造方法
ZA937034B (en) * 1992-09-24 1995-06-23 Brigham & Womens Hospital Group B streptococcus type II and type V polysaccharide-protein conjugate vaccines
US5658880A (en) * 1993-06-16 1997-08-19 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
CN100409844C (zh) * 1995-02-27 2008-08-13 吉里德科学公司 神经氨酸苷酶抑制剂
US5780606A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Connaught Laboratories Limited Neisseria meningitidis capsular polysaccharide conjugates
DE69721242T2 (de) 1996-03-01 2004-01-29 Biota Scient Management Verfahren zum nachweis von influenza-virus und dazu verwendbare verbindungen
US5891862A (en) * 1996-03-15 1999-04-06 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent polymers for the treatment of rotavirus infection
AUPO104396A0 (en) 1996-07-17 1996-08-08 Biomolecular Research Institute Limited Antiviral linear polymers
EP0926154B1 (en) * 1996-07-23 2010-01-27 Seikagaku Corporation Novel lactosamine oligosaccharides and process for the preparation thereof
US6680054B1 (en) 1996-11-14 2004-01-20 Biota Scientific Management Pty Ltd. Macromolecular neuraminidase-binding compounds
JPH10182686A (ja) * 1996-12-26 1998-07-07 Ngk Insulators Ltd ガングリオシドＧＱ１ｂ類縁物質
JP3304985B2 (ja) 1997-04-17 2002-07-22 ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社 ケミカルインジケーターシートおよびそれを使用した滅菌用包装袋
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102794T2 (tr) 2002-09-23
CN1343205A (zh) 2002-04-03
ES2241581T3 (es) 2005-11-01
ID29868A (id) 2001-10-18
HUP0200190A2 (en) 2002-06-29
AP2001002277A0 (en) 2001-09-30
EP1165541B1 (en) 2005-05-11
JP2002539204A (ja) 2002-11-19
NO327812B1 (no) 2009-09-28
DE60020100D1 (de) 2005-06-16
CA2367755C (en) 2007-08-28
JP5160000B2 (ja) 2013-03-13
EP1165541A1 (en) 2002-01-02
TWI268279B (en) 2006-12-11
NZ514041A (en) 2001-09-28
EP1165541A4 (en) 2002-06-05
PL350228A1 (en) 2002-11-18
KR100805906B1 (ko) 2008-02-21
ATE295361T1 (de) 2005-05-15
AU774222B2 (en) 2004-06-17
AUPP913999A0 (en) 1999-04-01
MXPA01009203A (es) 2002-08-20
AU2896600A (en) 2000-10-04
NO20014409D0 (no) 2001-09-11
CA2367755A1 (en) 2000-09-21
BR0008939A (pt) 2001-12-18
WO2000055149A1 (en) 2000-09-21
ZA200107450B (en) 2002-09-10
DE60020100T2 (de) 2006-01-19
IL145346A (en) 2005-11-20
HK1041693A1 (en) 2002-07-19
IL145346A0 (en) 2002-06-30
HUP0200190A3 (en) 2004-01-28
KR20020005617A (ko) 2002-01-17
EA200100968A1 (ru) 2002-02-28
US6548476B1 (en) 2003-04-15
NO20014409L (no) 2001-11-01
HK1041693B (zh) 2005-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013274A3 (cs) Dimerní sloučeniny jako inhibitory neuraminidasy
EP2841066B1 (en) Anti-influenza agent conjugated to anti-inflammatory agent
KR101473028B1 (ko) 인플루엔자 치료제
EP0848712B1 (en) Dihydropyran derivatives as viral neuraminidase inhibitors
CA3111786A1 (en) Imidazoquinoline compounds and uses thereof
JP2010285436A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
WO2022251615A1 (en) Compounds for the treatment of sars
JP2010270130A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
JP4162712B2 (ja) ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体
WO2020073942A1 (zh) 一种tlr7激动剂前药、其制备方法及其在医药上的应用
JP5179546B2 (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
CN115160301A (zh) 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
JP2011016804A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
WO2022022448A1 (zh) 神经氨酸酶抑制剂类化合物、其药物组合物及其用途
JP3923081B6 (ja) ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体