NO327812B1 - Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus - Google Patents

Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus Download PDF

Info

Publication number
NO327812B1
NO327812B1 NO20014409A NO20014409A NO327812B1 NO 327812 B1 NO327812 B1 NO 327812B1 NO 20014409 A NO20014409 A NO 20014409A NO 20014409 A NO20014409 A NO 20014409A NO 327812 B1 NO327812 B1 NO 327812B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound according
compound
compounds
treatment
Prior art date
Application number
NO20014409A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014409D0 (no
NO20014409L (no
Inventor
Betty Jin
Wen-Yang Wu
Original Assignee
Biota Scient Management
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biota Scient Management filed Critical Biota Scient Management
Publication of NO20014409D0 publication Critical patent/NO20014409D0/no
Publication of NO20014409L publication Critical patent/NO20014409L/no
Publication of NO327812B1 publication Critical patent/NO327812B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasøytiske midler, farmasøytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for påvisning av influensavirus.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Enzymer med evnen til å spalte N-acetyl-neuraminsyre (NANA), også kjent som sialinsyre, fra andre karbohydrater er til stede i mange mikroorganismer. Disse omfatter bakterier så som Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae og Arthrobacter sialophilus og virus så som influensavirus, parainfluensavirus, kusmavirus, Newcastle sykdomsvirus og Sendai-virus. Mesteparten av disse virusene er av ortomyksovirus- eller paramyksovirus-grupper og bærer neuraminidase-aktivitet på overflaten av viruspartikkelen. Mange av disse neuraminidase-inneholdende organismer er viktige patogener for mennesker og/eller dyr og noen, så som influensavirus og Newcastle sykdomsvirus, forårsaker sykdommer av enorm betydning.
Det har lenge vært antatt at inhibitorer av neuraminidase kunne forhindre infeksjon av neuraminidase-bærende virus. Mesteparten av de kjente neuraminidase-inhibitorer er analoger av neuraminsyre, så som 2-deoksy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminsyre (DANA) og noen derivater derav (Meindl et al, Virology, 1974 58 457). Vår internasjonale patentpublikasjon nr. WO 91/16320 beskriver flere analoger av DANA som er aktive mot viral neuraminidase og det har vært vist spesielt at 4-guanidino-2-deoksy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminsyre (Forbindelse (A), kodenummer GG167) er anvendelig ved behandling av influensa A og B (N. Engl. J. Med., 1997 337 874-880). Andre patentsøknader beskriver forskjellige nærbeslektede sialinsyrederivater (f.eks. PCT-publikasjoner nr. WO 95/18800,
nr. WO 95/20583 og nr. WO 98/06712) og anti-virale makromolekylære konjugater av GG167 er også beskrevet (internasjonal patentsøknad nr. PCT/AU97/00771).
Forbindelse (A)
Ac representerer acetyl
I tillegg til de sialinsyrebaserte inhibitorer nevnt ovenfor, er andre typer av meget aktive inhibitorer av influensavirus neuraminidase også beskrevet, spesielt de basert på 5- og 6-leddede karbocykliske ringsystemer (f.eks. internasjonale patentpublikasjoner nr. WO 96/26933 og nr. 97/47194).
Nylig har internasjonal patentpublikasjon nr. WO 97/06157, nr. WO
98/06712 og europeisk patentsøknad nr. 0823428 beskrevet visse derivater av forbindelse (A) hvor den normale sialinsyre 7-hydroksygruppe blir erstattet med forskjellige andre funksjonaliteter, som hemmer multiplisering av influensavirus.
Vi har nå overraskende funnet at når to neuraminidase-bindende forbindelser er hensiktsmessig bundet sammen gjennom en region av molekylet som ikke er involvert i binding til det aktive sete, viser de resulterende dimerer fremragende anti-viral aktivitet. Spesielt har vi funnet at, selv om en ekstra substituent bundet til forbindelse (A) i 7-stilling generelt forårsaker en liten reduksjon i anti-influensaaktivitet, når to slike 7-substituerte molekyler av forbindelse (A) begge er bundet til en egnet spacer-gruppe, kan anti-influensaaktiviteten være sterkt forbedret. Selv om vi ikke ønsker å være bundet eller begrenset av noen foreslått mekanisme for den observerte effekt, antas det at de dimere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har forbedret anti-influensaaktivitet fordi de kan binde til to separate neuraminidase-molekyler og derved forårsake aggregering av neuraminidase-tetramerer og/eller influensavirionene.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I et første aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel I
hvor
R er en azidogruppe, en hydroksygruppe, en usubstituert eller substituert guanidinogruppe eller en usubstituert eller substituert aminogruppe;
R<2> representerer COCH3l COCF3, S02CH3 eller S02CF3;
X representerer O, 0(C=0), NH, NHCO, 0(C=0)NH, 0(C=S)NH, NH(C=0)NH eller NH(C=S)NH;
og spacergruppen Y er en eventuelt substituert og/eller forgrenet gruppe opptil 100 atomer lang, med ryggradsatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, nitrogen, oksygen og svovel;
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.
Fortrinnsvis er spacer-gruppen 8 til 100, mer foretrukket 10 til 50, enda mer foretrukket 12 til 30 atomer lang.
Mest foretrukket er at:
R er en usubstituert eller substituert guanidinogruppe, eller en usubstituert eller substituert aminogruppe;
R2 er acetyl eller trifluoracetyl;
X er 0(C=0)NH; og
spacergruppe Y er mellom 10 og 50 atomer lang.
Molekylære modellundersøkelser indikerer at spacer-gruppen kunne være så kort som 18,15 eller 10 atomer lang eller til og med være kortere enn dette. Fagfolk på området vil lett være i stand til å optimalisere spacer-lengden ved rutinemessige prøve og feile eksperimentering.
Generelt menes at når en variabel forekommer to ganger i formel (I), kan variabelen være lik eller forskjellig.
Når R er en amino- eller guanidinogruppe omfatter egnede substituenter alkyl, hydroksyalkyl, allyl, nitril, alkoksykarbonyl og acyl.
Egnede spacergrupper Y omfatter eventuelt substituerte lineære eller forgrenede hydrokarbonkjeder, peptider, oligosakkarider, polyaminosyrer, polyetylenglykolenheter, alkylamidoalkaner, alkylureidoalkaner, som alle kan anvendes alene, i multippel form eller i kombinasjon. Spacergruppen Y kan også eventuelt ha bundet til den en ekstra funksjonalitet for å forbedre de farmasøytiske eller farmakokinetiske egenskaper av forbindelsen. Slike funksjonaliteter omfatter lipofile hydrokarbongrupper, polyetylenglykol- (PEG) kjeder og peptider.
For formålene i denne beskrivelse skal betegnelsene "hydrokarbon", "alkan" eller "alkyl" omfatte mettede, umettede og cykliske hydrokarbongrupper, aromatiske ringer og kombinasjoner av slike grupper. Egnede substituenter på hydrokarbonkjeder omfatter Br, Cl, F, I, CF3, NH2, substituerte aminogrupper så som NH-acyl og alkoksygrupper så som metoksy og hydroksy og er fortrinnsvis F, Cl, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino eller karboksy.
Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (I) kan modifiseres for å gi farmasøytisk akseptable derivater derav ved hvilken som helst av de funksjonelle gruppene i forbindelsene med formel (I). Av spesiell interesse som sådanne derivater er forbindelser modifisert i karboksylfunksjonen, hydroksylfunksjonene eller ved aminogrupper. Således omfatter forbindelser av interesse alkylestere, så som metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylestere, arylestere, så som fenyl- og benzoyl-estere og acetylestere av forbindelsene med formel (I).
Det vil forstås av fagfolk på området at de farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med formel (I) kan være derivatisert i mer enn én stilling.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt derivat" betyr hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester av en forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst annen forbindelse som, ved administrering til mottageren, kan gi en forbindelse med formel (I) eller en antiviralt aktiv metabolitt eller rest derav. Av spesiell interesse som derivater er forbindelser modifisert i sialinsyrens karboksy- eller glycerol-hydroksygrupper eller i amino- og guanidin-grupper.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykolsyre, melkesyre, salicylsyre, ravsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyrer. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke selv er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter for å oppnå forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser omfatter alkalimetall- (f.eks. natrium), jordalkalimetall- (f.eks. magnesium), ammonium- og NR4<+-> (hvor R er Ci-4alkyl) salter.
Forbindelsene med formel (I) har antiviral aktivitet. Spesielt er disse forbindelser inhibitorer av viral neuraminidase i ortomyksovirus og paramyksovirus, for eksempel den virale neuraminidase i influensa A og B, parainfluensa, kusma og Newcastle sykdom.
I et andre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen således en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, for anvendelse som et aktivt terapeutisk middel ved behandling av ortomyksovirus- og paramyksovirus-infeksjoner.
I et tredje aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, for fremstilling av medikament for behandling av en viral infeksjon, for eksempel ortomyksovirus- og paramyksovirus-infeksjoner hos et pattedyr.
I en foretrukket utførelsesform av dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse for behandling av influensa A eller B hos et pattedyr.
Fortrinnsvis er pattedyret et menneske.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter forebygging mot infeksjon så vel som behandling av etablerte infeksjoner eller symptomer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved diagnostiske metoder in vitro, spesielt metoder for deteksjon av influensavirus. For anvendelse ved slike metoder kan det være fordelaktig å binde en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til et merke.
Det vil videre forstås at mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er nødvendig for anvendelse ved behandling vil variere ikke bare med den spesielle forbindelse som velges, men også med administreringsveien, typen av lidelsen som behandles og alderen og tilstanden til pasienten og vil i siste instans bestemmes av behandlende lege eller veterinær. Generelt vil imidlertid en egnet dose være i området fra ca. 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i området 0,05 til 10 mg/kg/dag, mest foretrukket i området 0,1 til 1 mg/kg/dag.
Behandling blir fortrinnsvis startet før eller ved begynnelsen av infeksjon og fortsatt inntil virus ikke lenger er til stede i luftveiene. Imidlertid er forbindelsene også effektive når de blir gitt etter infeksjon, for eksempel etter fremkomst av etablerte symptomer.
Hensiktsmessig blir behandling gitt 1-4 ganger daglig og fortsatt i 3-7 dager etter infeksjon, f.eks. 5 dager, avhengig av den spesielle forbindelsen som anvendes.
Den ønskede dose kan presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert med passende mellomrom, for eksempel som to, tre, fire eller flere underdoser pr. dag.
Forbindelsen blir hensiktsmessig administrert i enhetsdoseform, for eksempel inneholdende 1 til 1000 mg, hensiktsmessig 2 til 200 mg, mest hensiktsmessig 50 til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Mens det er mulig at, for anvendelse i terapi, en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som det rå kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.
I et fjerde aspekt tilveiebringer oppfinnelsen således et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren(e) må være "akseptable" i den forstand at de er kompatible med de andre bestanddelene i preparatet og ikke skadelig for mottageren derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler, for eksempel andre anti-infeksiøse midler. Spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes med andre antivirale midler. Oppfinnelsen tilveiebringer således i et femte aspekt en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med et annet terapeutisk aktivt middel, spesielt et antiviralt middel.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av et farmasøytisk preparat og således utgjør slike preparater omfattende en kombinasjon som definert ovenfor sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derfor et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Egnede terapeutiske midler for anvendelse i slike kombinasjoner omfatter andre antiinfeksiøse midler, spesielt anti-bakterielle og antivirale midler så som de anvendt for å behandle respiratoriske infeksjoner. For eksempel kan andre forbindelser effektive mot influensavirus, så som sialinsyreanalogene referert til ovenfor, amantadin, rimantadin og ribavirin, inkluderes i slike kombinasjoner.
De individuelle komponenter i slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske preparater.
Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt med et annet terapeutisk middel aktivt mot samme virus, kan dosen av hver forbindelse enten være den samme som eller forskjellig fra den anvendt når hver forbindelse blir anvendt alene. Passende doser vil lett forstås av fagfolk på området.
Farmasøytiske preparater omfatter de egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende buckal og sublingual), vaginal eller parenteral (omfattende intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering eller de i en form egnet for administrering til luftveiene (omfattende nasal-passasjene) for eksempel ved inhalering eller insufflasjon. Preparatene kan, når det passer, hensiktsmessig presenteres i adskilte doseenheter og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på området farmasi. Disse metoder omfatter trinnet å bringe den aktive forbindelse i kontakt med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter, om nødvendig, forme produktet til det ønskede preparat.
Farmasøytiske preparater egnet for oral administrering kan hensiktsmessig presenteres som adskilte enheter så som kapsler, pulverkapsler eller tabletter hver inneholdende en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en løsning, en suspensjon eller som en emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som bolus, latverge eller pasta. Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, smøremidler, desintegreringsmidler eller fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til metoder velkjent på området. Orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige konstituenter, som kan omfatte spiselige oljer eller konserveringsmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, for eksempel bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, små volum infusjons- eller multi-dose-beholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning, for konstituering med en egnet konstituent, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.
For topisk administrering til epidermis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller losjoner eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller gelleringsmidler. Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter pastiller omfattende den aktive bestanddel i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og gummi akasie eller gummi tragant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base så som gelatin eller sukrose og gummi akasie; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Farmasøytiske preparater egnet for rektal administrering hvor bæreren er et fast stoff er mest foretrukket presentert som enhetsdose-suppositorier. Egnede bærere omfatter kakaosmør og andre materialer vanlig anvendt på området og suppositoriene kan hensiktsmessig dannes ved blanding av den aktive forbindelse med myknet eller smeltet bærer(e) fulgt av avkjøling og forming.
Preparater egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray-preparater inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel slike bærere som er kjent på området som egnet.
For administrering til luftveiene, omfattende intranasal administrering, kan neuraminidase-inhibitorer administreres ved hvilken som helst av metodene og preparatene anvendt på området for administrering til luftveiene.
Således kan forbindelsene generelt administreres i form av en løsning eller en suspensjon eller som et tørt pulver.
Løsninger og suspensjoner vil generelt være vandige, for eksempel fremstilt fra vann alene (for eksempel sterilt eller pyrogenfritt vann) eller vann og et fysiologisk akseptabelt medløsningsmiddel (for eksempel etanol, propylenglykol eller polyetylenglykoler så som PEG 400).
Slike løsninger eller suspensjoner kan i tillegg inneholde andre tilsetningsmidler, for eksempel konserveringsmidler (så som benzalkoniumklorid), solubiliseringsmidler/overflateaktive midler så som polysorbater (f.eks. Tween 80, Span 80, benzalkoniumklorid), buffermidler, isotonisitetsregulerende midler (for eksempel natriumklorid), absorpsjonsforbedrere og viskositetsforbedrere. Suspensjoner kan i tillegg inneholde suspenderingsmidler (for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose-natrium).
Løsninger eller suspensjoner blir påført direkte tii neselhulen ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray. Preparatene kan gis i enkel eller multidoseform. I det sistnevnte tilfelle er midler for doseoppmåling fortrinnsvis inkludert. I tilfellet med en dråpeteller eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en forstøvnings-spraypumpe med oppmåling.
Administrering til luftveiene kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor forbindelsen er gitt i en pakning under trykk med et egnet drivmiddel, så som klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annen egnet gass. Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et overflateaktivt middel så som lecitin. Dosen av medikament kan kontrolleres ved anvendelse av en oppmålingsventil.
Alternativt kan forbindelsene gis i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase så som laktose, stivelse, stivelsesderivater så som hydroksypropylmetylcellulose og po lyvi nyl py rro I id i n (PVP). Hensiktsmessig vil pulverbæreren danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin eller "blister"-pakninger fra hvilke pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
I preparater ment for administrering til luftveiene, omfattende intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, for eksempel i størrelsesorden 5 mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved metoder kjent på området, for eksempel ved mikronisering.
Når det er ønsket kan preparater tilpasset for å gi forsinket frigjøring av den aktive bestanddel, anvendes.
For denne beskrivelsen skal det klart forstås at ordet "omfattende" betyr "omfattende, men ikke begrenset til" og at ordet "omfatter" har en tilsvarende betydning.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i detalj med referanse til de følgende eksempler.
Spesielle eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de med formel (la), hvor spacer-gruppen Y er som vist i Tabell 1 nedenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metodene beskrevet nedenfor, hvor R og R<2> er som definert for formel (I).
Egnede monomere mellomproduktforbindelser med den generelle formel (II) kan fremstilles ved å følge metodene beskrevet i internasjonale patentpublikasjoner nr. WO 97/06157 og nr. WO 97/32214. Således, hvis gruppen i stilling 7 er et arylkarbonat (f.eks. Z = 4-nitrofenoksy), kan mellomproduktet anvendes for å fremstille 7-karbamat-derivater (Z = alkyl-NH) ved omsetning med forskjellige aminer (alkyl-NH2).
For eksempel er (6-aminoheksyl)-7-karbamat-derivatet av GG167, forbindelse (7) nedenfor, en anvendelig forløper for visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Som det vil forstås av fagfolk på området, kan det være nødvendig eller ønskelig å anvende beskyttelsesgrupper for å beskytte én eller flere av de funksjonelle gruppene av det neuraminidase-bindende molekyl under prosessen med å binde monomerene til spacer-gruppen. Se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodore W. Greene og P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991).
Eksempel 1
Fremstilling av bis- r7-( 6'- etvlen- ureidoheksvl)- karbamovloksv- 5- acetamido- 4-auanidino- 2. 3. 4. 5- tetradeoksv- D- alvcero- D- aalakto- non- 2- enopvranosonsvrel {21
Til en løsning av 5-acetamido-7-(6'-aminoheksyl)-karbamoyloksy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (7) (50 mg, 0,1055 mmol) i en blanding av DMSO (1 ml) og pyridin (2,5 ml) ble satt 1,4-diisocyanatobutan (7,39 mg, 0,0527 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mmol). Hele blandingen ble omrørt under argon ved 50°C i 7 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under høyvakuum til tørrhet. Residuet ble omrørt i aceton (2 x 20 ml) ved romtemperatur i 24 timer og filtrert. Filterkaken ble vasket med aceton (5 ml) og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann (7:3), hvilket ga tittelforbindelsen (2) som et hvitt, faststoff (18,6 mg, 32%).
MS 1090(M+2)<++ ><1> H-nmr (CD3OD + D2O) 8 (ppm): 1,30-1,70 (m, 20H), 2,01 (br s, 6H), 2,95-3,20 (m, 12H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90-4,20 (m, 4H), 4,35-4,70 (m, 6H), 5,70 (br, 2H).
Eksempel 2
Fremstilling av bis- r7-( 6'- heksvlenureido)- karbamovloksv- 5- acetamido- 4-ouanidino- 2. 3. 4. 5- tetradeoksv- D- glvcero- D- galakto- non- 2- enopyranosonsvrel (31
Til en løsning av 5-acetamido-7-(6'-aminoheksyl)-karbamoyloksy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (7) (50 mg, 0,1055 mmol) i en blanding av DMSO (1 ml) og pyridin (2,5 ml) ble satt 4-dimetylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mmol) og 1,12-diisocyanatododekan (13,31 mg, 0,0527 mmol). Hele blandingen ble omrørt under argon ved 50°C i 7 dager og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet under høyvakuum til tørrhet. Residuet ble tatt opp i aceton (2 x 30 ml), gjenoppløst i DMSO (1 ml) og deretter fortynnet med en blanding av aceton og eter (1:1) (100 ml), hvilket ga et hvitt presipitat. Etter filtrering ble filterkaken vasket med aceton (20 ml) og lufttørket, hvilket ga et råprodukt (3), som deretter ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann, hvilket ga tittelforbindelsen (3) som et hvitt pulver (15 mg, 23,6%).
MS 1202 (M+2)++ <1> H-nmr (CD3OD + D2O) 8 (ppm): 1,25-1,70 (m, 36H), 1,98 (br, s, 6H), 2,95-3,20 (m, 12H), 3,35-3,70 (m, 4H), 3,80-4,60 (m, 10H), 5,65 (br, 2H).
Eksempel 3
Fremstilling av aminosvre- bundet bis- rGG167- 7- karbamat1: Forbindelser nr.
W. ( 5) og ( 6)
På lignende måte som den beskrevet i Eksempler 1 og 2, ble forbindelser (4), (5) og (6) hver fremstilt ved anvendelse av 6-aminoheksyl-7-karbamat-forbindelsen (7) eller beskyttede former av (7), som nøkkel-utgangsmaterialet. Hver forbindelse ble karakterisert ved dens massespektrum og Nmr-data.
Eksempel 4
Fremstilling av bis- r 7 - 1 6'- metvlenamin- N- eddiksvre- N- acetamido- heksvn-karbamovloksv- 5- acetamido- 4- ouanidino- 2. 3. 4. 5- tetradeoksv- D- olvcero- D-galakto- non- 2- enopyranosonsvrel ( Forbindelse nummer ( 8))
Til en løsning av 5-acetamido-7-(6-aminoheksyl)-karbamoyloksy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (7) (76 mg, 0,16 mmol) i en blanding av DMF (7,5 ml) og pyridin (2,5 ml) ble satt etylendiamintetraeddiksyre-dianhydrid (20,5 mg, 0,08 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (3,5 mg, 0,028 mmol). Hele blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer, og deretter inndampet til tørrhet under høyvakuum. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (10 ml). Den vandige løsningen ble vasket med diklormetan (10 ml), etylacetat (10 ml) og deretter inndampet til tørrhet under høyvakuum. Residuet ble utgnidd i aceton (50 ml x 2) og filtrert. Det faste stoffet ble oppløst i vann (0,5 ml) og kromatografert på en Sephadex G-25 (50 ml) kolonne ved anvendelse av vann som elueringsmiddel og
produktet ble frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen (8) (30 mg, 31%).
MS 1206 (M+2)
<1>H-nmr (D20) 8 (ppm): 1,23-1,63 (m, 16H), 1,98 (brs, 6H), 3,00-3,20 (m, 8H), 3,35-3,55 (m, 6H), 3,60-3,92 (m, 10H), 4,08 (m, 4H), 4,43 (dd, 2H), 4,50 (dd, 2H), 4,84 (dd, 2H), 5,66 (br, 2H).
Eksempel 5
Fremstilling av D- glutam- v- vl- a- vlaminacetvl. di- f7-( 6 - aminoheksvl)-karbamovloksv- 5- acetamido- 4- guanidino- 2. 3. 4. 5- tetradeoksv- D- glvcero- D-galakto- non- 2- enopyranosonsvrel som trifluoreddiksvresalt ( Forbindelse nummer ( 9))
N-Boc-D-glutam-a-ylamineddiksyre (25 mg, 0,082 mmol) ble oppløst i vann (0,25 ml) inneholdende trietylamin (16,6 mg, 0,164 mmol) og N-metylmorfolin (16,6 mg, 0,164 mmol). Den klare løsningen ble fortynnet med aceton (3 ml) og deretter avkjølt til -20°C i et tørris-aceton-bad. Til denne løsningen ble satt isobutylklorformiat (26,95 mg, 0,197 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15° ± 2°C i 12 min. og deretter kombinert med en løsning av 5-acetamido-7-(6'-aminoheksyl)karbamoyloksy-4-guanidino- 2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (7) (116,9 mg, 0,246 mmol) og trietylamin (24,9 mg, 0,246 mmol) i vann (2,5 ml). Den resulterende blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 3 timer, og ble deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble underkastet "flash" kolonne-kromatografi (silikagel, 2-propanol:eddiksyre:vann = 3:1:1 som elueringsmiddel), hvilket ga N-Boc-derivatet av tittelforbindelsen (9), som deretter ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) ved romtemperatur i 1 time og inndampet under vakuum til tørrhet. Residuet ble frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen (9) som trifluoreddiksyresalt (31 mg, 30,4 %).
MS 1118 (M+2)
<1>H-nmr (D20)8(ppm): 1,22-1,62(111, 16H), 1,98 (br., 6H), 2,20 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,90-3,25 (m, 8H), 3,59 (br dd, 2H), 3,68 (br dd, 2H), 3,76-4,01 (m, 3H), 4,10 (m, 4H), 4,43 (br dd, 2H), 4,53 (br dd, 2H), 4,95 (br dd, 2H), 5,85 (br., 2H)
Eksempel 6
Hemning av influensavirus- replikasion med forbindelser ifølge oppfinnelsen
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for deres evne til å hemme replikasjonen av influensa A virus, ved å følge standardmetoden som er beskrevet i litteraturen (se for eksempel Watanabe et al, J. Virological Methods, 1994 48 257). Forsøket ble utført ved anvendelse av MDCK-celler og resultatene er vist i Tabell 2 nedenfor. Resultatene er vist som ID50, den minimum forbindelseskonsentrasjon som hemmer cytopatisk effekt med 50%
[(|ig/ml)], beregnet ved anvendelse av et regresjonsanalyseprogram for semi-log kurvetilpasning. Resultatene viser at dimere forbindelser (2), (3) og (4) alle er mer aktive mot influensa enn det monomere ligandmolekyl (7) og at forbindelse (2) ifølge foreliggende oppfinnelse er enda kraftigere enn den meget aktive forbindelse (A) [GG167]. Den terapeutiske indeksen for forbindelsene kan beregnes ved å dividere minimum cytotoksisk medikamentkonsentrasjon (MTC) med ID50.
Eksempel 7
Hemning av influensavirus- replikasion med forbindelser ifølge oppfinnelsen
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet for deres evne til å hemme replikasjonen av influensa A/Victoria/3/75 B010 i et standard CPE type forsøk lignende det beskrevet ovenfor i Eksempel 6. Resultatene for tre separate forsøk er vist i Tabell 3 nedenfor.
Det vil være klart for fagfolk på området at mens oppfinnelsen er
beskrevet noe i detalj for klarhet og forståelse, kan forskjellige modifikasjoner og endringer av utførelsesformene og metodene beskrevet her gjøres uten å avvike fra omfanget av det oppfinneriske konsept angitt i denne beskrivelsen.

Claims (21)

1. Forbindelse med generell formel (I): hvor R er en azidogruppe, en hydroksygruppe, en usubstituert eller substituert guanidinogruppe eller en usubstituert eller substituert aminogruppe; R2 representerer COCH3, COCF3, S02CH3 eller S02CF3; X representerer O, 0(C=0), NH, NHCO, 0(C=0)NH, 0(C=S)NH, NH(C=0)NH eller NH(C=S)NH; og spacergruppen Y er en eventuelt substituert og/eller forgrenet gruppe opptil 100 atomer lang, med ryggradsatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, nitrogen, oksygen og svovel; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor spacergruppen Y er 8 til 100 atomer lang
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor spacergruppen Y er 10 til 50 atomer lang
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor spacergruppen Y er 12 til 30 atomer lang.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R er en usubstituert eller substituert guanidinogruppe, eller en usubstituert eller substituert aminogruppe; R2 er acetyl eller trifluoracetyl; X er 0(C=0)NH; og spacergruppe Y er mellom 10 og 50 atomer lang.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor substituenten på R-gruppen er valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksyalkyl, allyl, nitril, alkoksykarbonyl og acyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor spacergruppen Y er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituerte lineære eller forgrenede hydrokarbonkjeder, peptider, oligosakkarider, polyaminosyrer, polyetylenglykolenheter, alkylamidoalkaner, alkylureidoalkaner, som hvilken som helst av dem kan anvendes alene, i multippel form eller i kombinasjon.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor forbindelsen har formel (la) hvor spacergruppen Y er valgt fra gruppen inneholdende: (CH2)6NHCONH(CH2)4NHCONH(CH2)6(CH2)6NHCONH(CH2)i2NHCONH(CH2)6(CH2)6NH[COCH2NH]3CONH(CH2)6NHCO[NHCH2CO]3NH(CH2)6 (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]2CONH(CH2)12NHCO[NH(CH2)5CO]2NH(CH2)6 (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]4CONH(CH2)6NHCO[NH(CH2)5CO]4NH(CH2)6 (CH2)6NHCOCH2N[CH2C02H]CH2CH2N[CH2C02H]CH2CONH(CH2)6 (CH2)6NHCO(CH2)2CH[NH2.TFA]CONHCH2CONH(CH2)6 CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor spacergruppen Y har bundet til den en ekstra funksjonalitet for å forbedre de farmasøytiske eller farmakokinetiske egenskaper av forbindelsen, valgt fra gruppen bestående av lipofile hydrokarbongrupper, polyetylenglykol- (PEG) kjeder og peptider.
10. Farmasøytisk preparat, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer og, eventuelt, én eller flere andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, inneholdende i tillegg et andre antiviralt middel.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, hvor det andre antivirale midlet er valgt fra gruppen bestående av sialinsyreanaloger, amantadin, rimantadin og ribavirin.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 10 til 12, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en virusinfeksjon.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 10 til 12, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av ortomyksovirus eller paramyksovirus-infeksjon hos et pattedyr.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor infeksjonen er forårsaket av influensa A eller B.
16. Anvendelse ifølge krav 14 eller krav 15, hvor pattedyret er et menneske.
17. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 14 til 16, hvor forbindelsen har formel (I) eller formel (la).
18. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 14 til 17, hvor dosen er i området fra ca. 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, for anvendelse som et aktivt terapeutisk middel ved behandling eller forebygging av virusinfeksjoner.
20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, for anvendelse som et aktivt terapeutisk middel ved behandling eller forebygging av ortomyksovirus- eller paramyksovirus-infeksjoner.
21. En in vitro metode for påvisning av influensavirus, inneholdende trinnet å bringe en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9i kontakt med en prøve mistenkt for å inneholde viruset.
NO20014409A 1999-03-12 2001-09-11 Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus NO327812B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP9139A AUPP913999A0 (en) 1999-03-12 1999-03-12 Novel chemical compounds and their use
PCT/AU2000/000165 WO2000055149A1 (en) 1999-03-12 2000-03-09 Dimeric compounds and as inhibitors of neuraminidase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014409D0 NO20014409D0 (no) 2001-09-11
NO20014409L NO20014409L (no) 2001-11-01
NO327812B1 true NO327812B1 (no) 2009-09-28

Family

ID=3813338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014409A NO327812B1 (no) 1999-03-12 2001-09-11 Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6548476B1 (no)
EP (1) EP1165541B1 (no)
JP (1) JP5160000B2 (no)
KR (1) KR100805906B1 (no)
CN (1) CN1343205A (no)
AP (1) AP2001002277A0 (no)
AT (1) ATE295361T1 (no)
AU (2) AUPP913999A0 (no)
BR (1) BR0008939A (no)
CA (1) CA2367755C (no)
CZ (1) CZ20013274A3 (no)
DE (1) DE60020100T2 (no)
EA (1) EA200100968A1 (no)
ES (1) ES2241581T3 (no)
HK (1) HK1041693B (no)
HU (1) HUP0200190A3 (no)
ID (1) ID29868A (no)
IL (1) IL145346A (no)
MX (1) MXPA01009203A (no)
NO (1) NO327812B1 (no)
NZ (1) NZ514041A (no)
PL (1) PL350228A1 (no)
TR (1) TR200102794T2 (no)
TW (1) TWI268279B (no)
WO (1) WO2000055149A1 (no)
ZA (1) ZA200107450B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9714299A (pt) * 1996-11-14 2000-04-25 Biota Scient Mangent Pty Ltd Composto macromolecular, processos para detecção de virus da influenza e tratamento de infeção da influenza, composição farmacêutica para esse tratamento e utilização de composto
DE19930177B4 (de) 1999-06-30 2007-02-08 Nikolai Vladimirovich Bovin Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AUPR001000A0 (en) * 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002340635B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-13 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
US7157494B2 (en) * 2001-11-09 2007-01-02 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
AUPR879701A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AUPR879501A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AUPR879601A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002340632B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-20 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
AUPR879401A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
AU2002336823B2 (en) * 2001-11-09 2008-03-20 Biota Scientific Management Pty Ltd Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
KR101857900B1 (ko) 2002-09-06 2018-05-14 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US7144450B2 (en) * 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7576235B2 (en) 2004-12-04 2009-08-18 Xerox Corporation Processes for preparing bis(urea-urethane) compounds
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) * 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
WO2008090151A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Therapicon Srl Antiviral compounds
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
CA2690440A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Children's Hospital & Research Center At Oakland Oligosialic acid derivatives, methods of manufacture, and immunological uses
WO2009006591A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Children's Hospital & Research Center At Oakland Inhibitors of polysialic acid de-n-acetylase and methods for using the same
WO2009006613A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Children's Hospital & Research Center At Oakland Polysialic acid derivatives, methods of production, and uses in enhancing cancer antigen production and targeting
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
MX366955B (es) * 2009-09-15 2019-07-31 Bluelink Pharmaceuticals Inc Crlx101 para usarse en el tratamiento de cáncer.
IT1396620B1 (it) * 2009-11-25 2012-12-14 Therapicon Srl Analoghi chimerici
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
CN103180333A (zh) * 2010-08-24 2013-06-26 英皇创新有限公司 聚丙基醚亚胺的糖树状聚体
CN104080450A (zh) * 2012-01-05 2014-10-01 阿拉维制药公司 扎那米韦生物利用度增强的制剂
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
EP2885311B1 (en) 2012-08-18 2020-01-01 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
US10023892B2 (en) 2014-05-27 2018-07-17 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
JP6562942B2 (ja) 2014-03-27 2019-08-28 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 反応性標識化合物およびその使用
KR20170003720A (ko) 2014-05-27 2017-01-09 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR102512592B1 (ko) 2014-05-27 2023-03-21 아카데미아 시니카 항-ｈｅｒ2 글리코항체 및 이의 용도
US11332523B2 (en) 2014-05-28 2022-05-17 Academia Sinica Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof
US9879042B2 (en) 2014-09-08 2018-01-30 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
SG11201803962WA (en) * 2015-11-20 2018-06-28 Australian Biomedical Co Pty Ltd Compounds for medicinal applications
RU2612221C1 (ru) * 2015-12-16 2017-03-03 Общество с ограниченной ответственностью "Синтавр" Блокаторы вируса гриппа
EP3426693A4 (en) 2016-03-08 2019-11-13 Academia Sinica PROCESS FOR MODULAR SYNTHESIS OF N-GLYCANES AND ARRANGEMENTS THEREOF
TWI764917B (zh) 2016-08-22 2022-05-21 醣基生醫股份有限公司 抗體、結合片段及使用方法
CN108003065B (zh) * 2016-10-27 2021-01-08 中国石油化工股份有限公司 一种具有增稠作用的化合物和润滑脂以及它们的制备方法
WO2018199798A1 (ru) * 2017-04-28 2018-11-01 Общество с ограниченной ответственностью "Синтавр" Пептидные производные противовирусного препарата занамивира
EP3630740A4 (en) * 2017-05-25 2021-03-31 The Governors of the University of Alberta METHODS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS WITH ISOENZYME INHIBITORS SPECIFIC TO HUMAN NEURAMINIDASE
CN111698999A (zh) * 2017-12-06 2020-09-22 阿道恰公司 包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph为7的可注射溶液
EP3846846A4 (en) 2018-09-06 2022-08-03 Cidara Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTION
SG11202102661UA (en) * 2018-10-05 2021-04-29 Univ Emory Monomer and multimeric anti-hbv agents
TW202122117A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 美商席達拉醫療有限公司 用於治療病毒感染之組合物及方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243035A (en) * 1990-02-27 1993-09-07 Drug Delivery System Institute, Ltd. Sialic acid-containing glycolipid derivatives
DE69231127D1 (de) * 1991-03-18 2000-07-06 Scripps Research Inst La Jolla Oligosaccharide als enzymsubstrate und -inhibitoren: verfahren und zusammensetzungen
CA2129987A1 (en) * 1992-02-19 1993-09-02 Naoya Kojima Inhibition of cell adhesion by chemically-defined oligosaccharides, their derivatives, mimetics, and antibodies directed thereto
JPH0638784A (ja) * 1992-03-30 1994-02-15 Meiji Milk Prod Co Ltd シアル酸を構成要素とする糖鎖の製造方法
ZA937034B (en) * 1992-09-24 1995-06-23 Brigham & Womens Hospital Group B streptococcus type II and type V polysaccharide-protein conjugate vaccines
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
US5658880A (en) * 1993-06-16 1997-08-19 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
ATE305453T1 (de) * 1995-02-27 2005-10-15 Gilead Sciences Inc Selektive inhibitoren viraler oder bakterieller neuraminidase
US5780606A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Connaught Laboratories Limited Neisseria meningitidis capsular polysaccharide conjugates
IL125662A0 (en) 1996-03-01 1999-04-11 Biota Scient Management Method of detecting influenza virus and compounds for use therein
US5891862A (en) * 1996-03-15 1999-04-06 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent polymers for the treatment of rotavirus infection
AUPO104396A0 (en) 1996-07-17 1996-08-08 Biomolecular Research Institute Limited Antiviral linear polymers
DE69739750D1 (de) * 1996-07-23 2010-03-18 Seikagaku Kogyo Co Ltd Neue laktosamin-oligosaccharide und verfahren zu ihrer herstellung
BR9714299A (pt) 1996-11-14 2000-04-25 Biota Scient Mangent Pty Ltd Composto macromolecular, processos para detecção de virus da influenza e tratamento de infeção da influenza, composição farmacêutica para esse tratamento e utilização de composto
JPH10182686A (ja) * 1996-12-26 1998-07-07 Ngk Insulators Ltd ガングリオシドＧＱ１ｂ類縁物質
JP3304985B2 (ja) 1997-04-17 2002-07-22 ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社 ケミカルインジケーターシートおよびそれを使用した滅菌用包装袋
WO1999063929A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein

Also Published As

Publication number Publication date
BR0008939A (pt) 2001-12-18
NO20014409D0 (no) 2001-09-11
HUP0200190A3 (en) 2004-01-28
DE60020100D1 (de) 2005-06-16
EP1165541A1 (en) 2002-01-02
EP1165541A4 (en) 2002-06-05
CA2367755A1 (en) 2000-09-21
ID29868A (id) 2001-10-18
WO2000055149A1 (en) 2000-09-21
AU774222B2 (en) 2004-06-17
DE60020100T2 (de) 2006-01-19
AUPP913999A0 (en) 1999-04-01
HK1041693B (zh) 2005-10-14
CZ20013274A3 (cs) 2002-03-13
KR100805906B1 (ko) 2008-02-21
HK1041693A1 (en) 2002-07-19
US6548476B1 (en) 2003-04-15
JP2002539204A (ja) 2002-11-19
ATE295361T1 (de) 2005-05-15
ZA200107450B (en) 2002-09-10
CN1343205A (zh) 2002-04-03
ES2241581T3 (es) 2005-11-01
NZ514041A (en) 2001-09-28
IL145346A (en) 2005-11-20
TWI268279B (en) 2006-12-11
EA200100968A1 (ru) 2002-02-28
HUP0200190A2 (en) 2002-06-29
EP1165541B1 (en) 2005-05-11
CA2367755C (en) 2007-08-28
JP5160000B2 (ja) 2013-03-13
TR200102794T2 (tr) 2002-09-23
KR20020005617A (ko) 2002-01-17
MXPA01009203A (es) 2002-08-20
IL145346A0 (en) 2002-06-30
AP2001002277A0 (en) 2001-09-30
AU2896600A (en) 2000-10-04
PL350228A1 (en) 2002-11-18
NO20014409L (no) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327812B1 (no) Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus
AU659501B2 (en) Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid
JP2010285436A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
US20230248754A1 (en) Patentiflorin A Analogs as Antiviral Agents
JP2010270130A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
WO2010083732A1 (zh) N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP4162712B2 (ja) ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体
CN114732822B (zh) 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用
JP5179546B2 (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
CN115160301A (zh) 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
JP2011016804A (ja) 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用
JP3923081B2 (ja) ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体
JP3923081B6 (ja) ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体
CN114805458A (zh) 类核苷广谱抗病毒药物的脂肪酸前药及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees