Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych salicyloanilidu, wykazujacych dzia¬ lanie pasozytobójcze.Salicyloanilidy otrzymywane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od znanych dotychczas mier f dzy innymi obeonoscia^podstawnika a-cyjanoarylo- metylowego w polozeniu 4 w czesci anilinowej.Znane pochodne salicyloanilidu sa omówione w brytyjskim opisie patentowym nr 1183641 i w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 796406.Nowe pochodne salicyloanilidu wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku przedstawia struktural¬ ny wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub grupe nitro¬ wa, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub grupe nitrowa, R* oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilo¬ wa, z tym, ze jezeli R* oznacza grupe hydroksylom wa lub nizsza grupe alkilowa, wówczas R1 ozna¬ cza atom, wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilo¬ wa, grupe cyjanowa lub grupe trójfluorometylowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, grupe fenylowa pod¬ stawiona niezaleznie przez 1—3 podstawniki takie, jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa trójfluorometylowa, grupe tienylowa, grupe chlorowcotienylowa lub grupe naftyIowa.Stosowany tu termin „nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która zawiera 1—5 atomów wegla, jak na przyklad grupy metylowa, propylowa, izo- propylowa, butylowa, Ill-rzed-butylowa, pentylowa itp. Termin „chlorowiec" oznacza atom bromu, flu¬ oru, chloru i jodu.Sposród korzystnych grup fenylowych oznaczo¬ nych symbolem Ar wymienic mozna przykladowo grupy chlorowcofenylowe, dwuchlorowcofenylowe, trójchlorowcofenylowe, grupy fenylowe podstawio¬ ne nizszymi grupami alkilowymi, grupy fenylowe podstawione nizszymi grupami alkoksylowymi, gru¬ pe ' trójfluorometylofenylowa i chlorowcofluorome¬ tylofenylowa. Korzystna grupa tienylowa jest gru¬ pa tienylowa-2, zas korzystna grupa chlorowcotie¬ nylowa jest grupa 5-chlorotienylowa-2.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 lub addycyjne sole amin. Przykladami takich soli sa sole metali, jak na przyklad sodu, potasu, wapnia, miedzi i zelaza oraz takich amin, jak na przyklad, piperydyny, piperazyny, trójetylo- aminy, N-metyloglukaminy, metyloaminy, a-metylo- benzyloaminy i etanoloaminy.Aktywnosc przeciwmotylicza zwiazków o wzo¬ rze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku porównywano z aktywnoscia znanych preparatów przeciwmotyliczych oksyklozanidu (3,3',5,5',6-pie- ciochloro-2,2'- dwuhydroksybenzanilidu) i nitroksy- 100 907100 907 3 nilu (4-hydroksy-3 -jodo-5 -nitrobenzonitrylu), pro¬ wadzac doswiadczenia nastepujacym sposobem.Dorosle owce o ciezarze ciala od 21 do 51 kg zainfekowano przy uzyciu 300 metacekarii, a po 13 tygodniach tym samym zwierzetom podano do¬ miesniowo dawke 1, 2, 5, 5,0 lub 10 mg/kg wagi ciala. Stosowane do iniekcji roztwory mialy na¬ stepujacy sklad; skladnikaktywny 5 g N-metylpglukamina 5 g glikol polietylenowy 400 15 ml sól dwusodowa kwasu etylenodwu- aminoczterooctowego 0,1 g Woda do objetosci 100 ml Wyniki doswiadczen zestawione sa w tablicy 1, w której podano procent zwierzat calkowicie wol¬ nych od Fasciola hepatica po zastosowaniu wymie¬ nionej w tablicy domiesniowej dawki preparatu, zawierajacego zwiazek o wzorze 1 oraz znane, wy¬ mienione powyzej 'preparaty przeciwmotylicze.Tabl Zwiazek otrzymany wedlug przykladu nr lub zwiazek znany Nitroksynil Oksyklozanid ica 1 Dawka domies* .niowa mg/kg 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1 2,5 2,5 2,5 2 2,5 2,5 2,5 2,5 Zwierzeta calkowicie wolne od F. hepatica % 90 100 100 100 100 100 33 • 10J 100 100 71 100 100 75 100 100 o • 0 Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie znanymi me¬ todami, zwlaszcza opisanymi w literaturze metoda¬ mi wytwarzania salicyloanilidów.Metody te polegaja ogólnie biorac na reakcji od¬ powiednio podstawionego kwasu salicylowego lub jego reaktywnej pochodnej z odpowiednio podsta¬ wiona anilina lub jej reaktywna pochodna, pro¬ wadzonej w okreslonych warunkach, jak to na przyklad omówiono w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 1183461.Dogodna metoda wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1 jest kondensacja odpowiednio podstawionego halogenku kwasu salicylowego o wzorze 2, w któ¬ rym % oznacza atom chlorowca, korzystnie chlor¬ ku, z odpowiednio podstawiana amina o wzorze 3, przy czym w obu powyzszych'wzorach R, R1, 40 45 50 60 65 R2, R5, R4, R5 i Ar maja podane wczesniej zna¬ czenie. Amina moze wystepowac w postaci zasa¬ dowej lub tez jako odpowiednia sól addycyjna kwasu.Reakcje kondensacji prowadzi sie w obdjetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym^ z którego produkt o wzorze 1 wydziela' sie zna¬ nymi metodami, np. przez odparowanie rozpuszczal¬ nika i rekrystalizacje pozostalosci. W celu zwiek¬ szenia szybkosci reakcji stosuje sie podwyzszona temperature, a korzystnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia. W celu zwiazania kwasu wydzielajacego sie w czasie reakcji mozna dodac odpowiednia zasade, taka, jak na przyklad N,N-dwuetyloetanoloamina, pirydyna itp.- Stosowany tu termin „obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny" Oznacza dowolna ciecz organiczna, która nie oddzialywuje na rea- - genty o wzorze 2 i 3, jak na przyklad etery, np; dioksan, czterowodorofuran, eter etylowy, i$p. we¬ glowodory aromatyczne, na przyklad .benzen^ tolu¬ en, ksylen, itp. oraz chlorowane weglowodory, jak na przyklad chloroform, chlorek metylenu itp.Alternatywne zwiazki o wzorze 1 mozna wytwa-- rzac w reakcji zwiazku o .wzorze 3 z odpowiednim estrem kwasu salicylowego o wzorze 5, najkorzyst¬ niej z estrem fenylowym o wzorze 4, w którym R, R1, R2 i R8 maja podane wczesniej znaczenie. t Reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4 korzystnie jest prowadzic w podwyzszonej temperaturze, w odpowiednim, obojetnym w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak na przyklad 1,2,4-trójchloirobenzen, 1,2- -dwuchlorobenzen, nitrobenzen, eter dwufenylo- wy, dwufenylometan, czterowodoronaftalen, dzie- sieciowcdoronaftalen itp.Pochodne aniliny o wzorze 3, z których wiele jest znanych, wytwarza sie róznymi metodami syn¬ tezy. Na przyklad, mozna je dogodnie wytwarzac na drodze reakcji odpowiedniego aryloacetcinitrylu o wzorze ( z odpowiednio podstawionym 4-chlo- rcwconitrobenzenem o wzorze 7, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, w obecnosci odpowiedniej mocnej zasady, w odpowiednim, obojetnym w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, jak to opisano szczególowo ponizej, a nastepnie redu¬ kujac nitrowa grupe funkcyjna w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 8, do grupy aminowej, normaK nymi metodami redukcji grup nitrowych do grup aminowych, na przyklad przy uzyciu metalicznego cynku i kwasu octowego, metalicznego zelaza i chlor¬ ku amonu, podsiarczanu sodowego lub tez przez uwodornianie katalityczne przy uzyciu jako kata¬ lizatora, na przyklad palladu na weglu aktywnym.Reakcje przedstawia schemat 1.Odpowiednie zasady, które mozna stosowac w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzo^ rze 7 obejmuja na przyklad amidki i wodorki me¬ tali alkalicznych, jak na przyklad amidek soda i wodorek sodu itp., alkoholany metali alkalicz-. nych, jak na przyklad alkoholan sodu itp. oraz wodorotlenki metali alkalicznych, jak na przyklad wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, itp. Od¬ powiednie rozpuszczalniki stosowane jako srodo¬ wisko tej reakcji obejmuja obojetne w warunkach100 reakcji rozpuszczalniki organiczne, takie jak na przyklad weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp., etery jak dioksan, czterowodorofuran, eter etylowy, itp. Dobre wy-= niki uzyskuje sie stosujac wodorotlenek potasu w pirydynie.Dogodna i najkorzystniejsza metoda prowadzenia reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem 7 jest reakcja w ukladzie dwufazowym, jak to zostalo omówione na przyklad W publikacji Makoszai in¬ nych w Tetrahedron 30, 3723—3735 (1974). Typowe dla tego typu reakcji jest zastosowanie stezanych wodnych roztworów alkaliów, na przyklad 40—60% roztworu wodorotlenku sodowego i odpowiedniego, nie mieszajacego sie z woda obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak na przyklad benzen, toluen, ksylen, czterowodorofuran, chlorek metylenu itp. w obecnosci odpowiedniego katali¬ zatora typu czwartorzedowej soli amoniowej, naj¬ korzystniej chlorku N,N,N-trójetylobenzenometano- amoniowego (BTEAC).Aminy o wzorze 3 mozna alternatywnie wytwa¬ rzac na drodze kondensacji aryloacetonitrylu o wzorze 6 z pochodna nitrobenzenu o wzorze 9 w celu otrzymania oksymu fenylocyjanometylenochi- nonu o wzorze 10. Re*dukcje zwiazku o wzorze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 3 mozna wykonac przy uzyciu odpowiednich srodków redu¬ kujacych, jak na pjeyklad pyl cynkowy i kwas octowy, pyl zelazny i chlorek amonu lub tez sto¬ sujac uwodornienie katalityczne przy uzyciu ka¬ talizatora typu palladu na weglu aktywnym. Re¬ akcje te przedstawia schemat 2.Wyjsciowe zwiazki o wzorach 6, 7 i 9 sa znane i mozna je otrzymac znanymi i opisanymi w lite¬ raturze metodami.Zwiazki o wzorze 1 mozna w razie potrzeby przeprowadzic ^ w farmaceutycznie dopuszczalne sole w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami, 7. .których mozna dzialaniem kwasu uwolnic sali- cyloanilidy.Jak wspomniano i wykazano powyzej, zwiazki o wzorze 1 maja uzyteczne wlasnosci pasozytobój- cze. *Sa one bardzo mocnymi srodkami przeciw robakom i wykazuja znaczna aktywnosc na przy¬ klad przeciwko przywrze watrobowej, jak Fasciola hepatica oraz przeciwko nicieniom, takim jak na przyklad Haemonchus contortus u owiec i bydla.Ponadto, wykazuja one silna aktywnosc prze¬ ciwko licznym pasozytom ludzkim, takim jak na przyklad Oestrus bovis, Hypcderma bovis, Der- matcbia hominis, Lucilla itp. n Z uwagi na ich szeroki zakres dzialania pasozy- tobójczego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy- * nalazku sa cennymi srodkami leczniczymi, sluza¬ cymi do zwalczania pasozytów wymienionego typu u zwierzat cieplokrwistych.Przy uzyciu tych zwiazków zwalcza sie pasozyty podajac zainfekowanym zwierzetom efektywna pa- sozytobójczo ilosc opisanych nowych zwiazków. Dla tego celu mozna korzystnie stosowac dawki od 1 do "200 mg na kilogram wagi ciala zwierzecia. Ze zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac srodki przeciwpasozytnicze za¬ wierajace efektywna pasozytobójczo ilosc tych 907 e zwiazków w polaczeniu z odpowiednimi nosnika¬ mi.Otrzymane zwiazki mozna stosowac na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych i wete- rynaryjnych zawierajacych pasozytobójcza ilosc odpowiedniego zwiazku oraz organiczny lub nie¬ organiczny staly lub ciekly nosnik farmaceutycz¬ ny, taki jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, io zywice naturalne, glikole polialkilenowe itp.Srodki te mozna wytwarzac znanymi metodami i mozna im nadawac jedna z konwencjonalnych po¬ staci farmaceutycznych, jak na przyklad do zasto¬ sowania ogólnoustroj owego przez podawanie do- is ustne lub pozajelitowe lub tez do zewnetrznego stosowania przez bezposredni kontakt ze skóra zwierzecia. Typowe postacie takich srodków obej¬ muja roztwory, zawiesiny, emulsje, preparaty do iniekcji, proszki, czopki, granulki, kapsulki, tabletki, pastylki itp., w tym równiez dawki jednostkowe takich preparatów, jak równiez inne dogodne pre¬ paraty do stosowania w leczeniu zwierzat i ludzi.Srodki te moga byc sterylizowane, na przyklad do podawania pozajelitowego i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, takie jak konwencjonalne nos¬ niki, srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzaja¬ ce, dyspergujace lub emulgujace, wypelniacze, srod¬ ki bufomijace, srodki bakteriostatyczne, srodki bakteriobójcze, srodki zarodnikobójcze, srodki za- geszczajace, srodki barwiace i konserwujace itp.Srodki te moga równiez zawierac inne uzyteczne substancje terapeutyczne lub weterynaryjne w tej liczbie równiez na przyklad inne znane srodki przeciwrobacze, takie jak tetramizol, lewamizol, mebendazol, 2-tiazolilo-4-benzimidazol, ester pyr- winiowy kwasu embonowego, cytrynian piperazy¬ ny, 2-P-metoksyetylopirydyna, itp. Zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez stosowac jako srodki i premiksy wody pitnej itp. 40 W omawianych srodkach i preparatach stezenie zwiazku wynosi co najmniej okolo 0,01°/o, a naj¬ korzystniej co najmniej okolo 0,05°/o wagowe. Ste¬ zenie tych zwiazków moze sie znacznie róznic od podanych tutaj liczb, zaleznie od postaci srodka 45 i w niektórych przypadkach stezenie zwiazków moze wynosic nawet okolo 95%.Na przyklad, srodki przeznaczone do podawania doustnego moga miec postac ciekla lub stala. Od¬ powiednimi srodkami cieklymi sa na przyklad ste1 50 zone wodne roztwory skladnika aktywnego, w któ¬ rych znajduje sie jeden lub wieksza liczba srodków buforujacych i/lub stabilizujacych, na przyklad wodórosiarczyn sodu, hydroksyloamina lub tez ich sole addycyjne z kwasami, jak na przyklad z, kwa- 55 sem chlorowodorowym. Srodki ciekle obejmuja równiez na przyklad roztwory w oleju roslinnym, na przyklad w oleju arachidowym, w dwumety- loacetamidzie lub glikolach polialkilenowych. Srod¬ ki stale moga miec postac tabletek, pigulek lub 6o kapsulek, które mozna wytwarzac przy uzyciu korir- wencjonalnych nosników.Alternatywnie, srodek staly moze miec iostac kompozycji dyspergowalnej, zawierajacej co naj¬ mniej jeden staly adsorbent, na przyklad ziemie gg folarska lub ziemie okrzemkowa. Stale srodki mo-100 907 ga miec postac premiksów nadajacych sie do do¬ dawania do paszy zwierzecej lub tez -postac me¬ dycznych skladników paszy zwierzecej, jak na przyklad kompozycja ze skladników aktywnych i paszy. Srodki odpowiednie do podawania poza¬ jelitowego obejmuja na przyklad sterylne wodne i niewqdne roztwory lub zawiesiny przeznaczone do injekcji.Aktywnosc przeciwmotylicza zwiazków o wzo¬ rze 1 badano w nastepujacy sposób. Badania wy¬ kazaly, ze zwiazki te sa silnymi srodkami prze¬ ciwko motylicy watrobowej (Fasciola hepatica) u owiec.Dorosle owce o ciezarze ciala od 21 do 51 kg zainfekowano przy uzyciu 300 metacekarii i w 13 tygodni pózniej tym samym zwierzetom podano dawke doustna 5 mg/kg badanego zwiazku. W 8 dni po podaniu zwiazku zwierzeta zabito i usu¬ nieto ich watrobe i pecherzyk zólciowy, w których 8 to organach obliczano liczbe doroslych przywr.W grupie 22 zwierzat kontrolnych, którym poda¬ wano jedynie rozpuszczalnik, srednia liczba doro¬ slych przywr, znaleziona w watrobie i pecherzyku zólciowym wynosila 116.W ponizszej tablicy 2 podano budowe szeregu ba¬ danych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku oraz ich efektywnosc przy podawaniu pojedynczej dawki doustnej 5 mg/kg. Efektywnosc wyrazono procentowym zmniejszeniem liczby zna¬ lezionych przywr w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi (n=22, liczba przywr=116).Wszystkie zwiazki rozpuszczono w glikolu poli¬ etylenowym 200, a zwierzeta kontrolne otrzymy¬ waly sam glikol polietylenowy.Zwiazki o wzorze 11 wymienione w tablicy 2 nie stanowia ograniczenia, lecz sa jedynie przy¬ kladem przeciwmotyliczych wlasnosci wszystkich zwiazków o wzorze 1.Tablica 2 wzór 11 R1 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl . Cl Cl Cl . Cl tl Cl ,ci Cl 'Cl Cl ci R2 1 "2 J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J C1 Cl .Cl Cl • Cl ci.Cl Cl Cl Cl Cl Cl R | 3 J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J Cl Cl Cl | Cl Cl Cl ,ci Cl Cl Cl Cl Cl R4 4 IH H H H ' H H H H H H H H H H H H H H H H , H H H H CH3 H H H H H H H H H H H H R5 H H H H H H CN Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl .CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 ' CF3 . ci H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl ' cl Ar 6 ^ —C6H5 4—F—C6H4 4—Cl—C6H4 2,4—Cl2—CgH3 o—^113—CgH4 4—CH3—C6H4 4^-Cl—C6H4 CeH5 3—Cl—C6H4 4—C1^C6H4 2,4—C12C6H3 o,4-—G^C^gHjj 3—CF3—C6H4 3—CF3—4—C1^C6H3 C6H5 . 4—F—C6H4 4^C1—C6H4 4^Br—C6H4 2,4—Cl2—C6H3 2,6—Cl2—C6H3 4—CH3—C6H4 4—OCH3—C6H4 3—CF3C6H4 3—CF3—4—Cl—C6H3 1 3—Cl—C6H4 C^Hg 4—F—C6H4 4—Cl—C6H4 2,4—Cl2—C6H5 3—CH3—C6H4 4 CH3—CgH4 C6'H5 3^C1—C6H4 4—Cl—C6H4 ^,4 012—CgH3 3,4—Cl2—CgH3 3—CF3—C6H4 Efektywnosc % 7 100 100 98 * 70 89 . 85 44 70 100 98 95 99 96 100 90 100 100 100 94 86 70 75 100 100 100 89 81 47 100 81 84 60 100 100 | 94 93 100100 907 9 1» 1 Cl fc Cl Cl Cl Cl 'Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 4 H H H H H H H H H H CH3 CH3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl 6 3—CF3—4^C1—CeH3 CfrH5 4—F—C6H4 4—Cl—C6H4 4^Br—C6H4 2,4—Cl2—CgH3 4^CH3—CffH4 4—OCH3—C6H4 3—CF3—C6H4 3—CF3—4^-Cl^C6H3 4—Cl—C6H4 2,4^C12—CSH3 7 1 100 88 93 98 100 86 95 94 98 89 93 86 Aktywnosc zwiazku o wzorze 1 przeciwko O- estrus ovis i Haemonchus contortus u owiec bada¬ no nastepujaca metoda: Wybrano 24 owce z klinicznymi oznakami zaka- :zenia pasozytem Oestrus ovis. Przed rozpoczeciem badania 15 owcom z tej grupy podano doustnie mebendazol w dawce 15 mg/kg, przygotowujac je do sztucznego zakazenia pasozytem Haemonchus contortus. Grupe 9 owiec poddano takiemu lecze¬ niu. Grupe 15 owiec zakazano nastepnie codzienna dawka okolo 300 larw Haemonchus contortus w ciagu 9 kolejnych dni (od dnia — 11 do dnia — 3), W dniu 0 wszystkie owce zwazono i losowo przy¬ dzielono do jednej z trzech grup. Grupa I nie byla poddana leczeniu, stanowiac grupe kontrolna.Grupy II i III poddano dzialaniu odpowiednio: zwiazku A: N-{5-chloro-4-[a- (4-chlorofenylo)-a- cy- janometylo]-2-metylofenylo}-2-hydrok- sy-3,5-dwujodobenzamid i zwiazku B: 3'- chloro-a- (p- chlorofenylo)-a- cyjano- -3,5-dwujodo-p-salicylotoluidyna.Zwiazki te podawano w postaci iniekcji domies¬ niowej w 5°/o roztworze w dawce 2,5 mg/kg masy ciala. Stosowany roztwór do iniekcji mial naste¬ pujacy sklad: skladnik aktywny N-metyloglukamina Glikol polietylenowy 400 Sól dwusodowa kwasu etylenodwu- aminoczterooctowego Woda do objetosci 8 zwierzat kontrolnych ubito dnia 10, a 16 zwie¬ rzat leczonych dnia 11.W dniu uboju robaki Haemonchus contortus wy¬ dobywano z zoladka wlasciwego i jelita cienkie¬ go. Glowy wszystkich owiec rozcieto wzdluznie i wszystkie zatoki oraz malzowiny badano mikro¬ skopowo na obecnosc pasozyta Oestrus ovis we wszystkich etapach rozwoju. Liczbe robaków Ha¬ emonchus contortus oraz larw Oestrus ovis znale¬ zionych u kazdej owcy zestawiono w ponizszej tablicy 3.Aktywnosc przeciwmotylicza licznych zwiazków o wzorze 1 u owiec badano stosujac te sama me¬ tode badawcza, jak opisana powyzej z ta róznica, ze lek wstrzykiwano domiesniowo w dawce 2,5 mg/kg masy ciala. Stosowane do iniekcji roztwory Tablica 3 Wykryte robaki i larwy g g ml 04 g 100 ml 3G 40 45 50 60 65 leczenie grupa kontrolna Zwiazek A w dawce 2,5 mg/kg domies¬ niowo Zwiazek B w dawce 2,5 mg/kg domies¬ niowo nr owcy 447 448 449 733 428 432 429 427 445 444 442 405 435 430 436 437 446 443 450 412 718 410 420 431 Wykryte larwy O. ovis I 0 0 0 0 0 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 II+III 3 7 19 3 0 1 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 razem 3 7 19 3 0 2 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 wykryte H. conto- 1 rtus L4 — - - 290 400 197 410 230 — - - 0 2 4 0 7 | _ - - 3 3 3 2 2 badanych zwiazków mialy taki sam sklad, jak podany poprzednio.W tablicy 4 podano strukture licznych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku oraz efektywnosc w przypadku podawania w postaci pojedynczej iniekcji domiesniowej w dawce 2,5 mg/kg. Efektywnosc wyrazano procentowym zmniej¬ szeniem liczby przywr w porównaniu ze zwierze¬ tami kontrolnymi.Zestawione w tablicy 4 zwiazki nie stanowia ograniczenia zakresu tylko do tych zwiazków, a przytoczono je jedynie jako przyklady uzytecznych wlasnosci przeciwmotyliczych wszystkich zwiaz¬ ków o wzorze 1.100 907 11 12 Tablica 4 wzór 1 R R1 R2 R3 R4 Ar Cl J Cl Cl Cl J Cl J HIrz.C4H9 IIIrz.C4H9 IIIrz.C4H9 IIIrz.C4H9 IIIrz.C4H9 IIIrz.C4H9 IIIrz.C4H3 IIIrz.C^T9 J IIIrz.C4H9 Cl IIIrz.C4H9 IIIrz,C4H9 Cl IIIrz.C4H9 N02 Cl Cl Cl Cl Cl Cl N02 J Cl Cl Cl J Cl J N02 N02 N02 N02 NO, NOs N02 N02 J NO* Cl N02 N02 Cl J NQ2 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH CH3 CH3 CH8 CH3 CH3 CH5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, Cl CH3 IHrz.C4H9 IHrz.C4H9 Hlrr.C4H9 izo- C3H7 izo- C3H7 •izo- C3H7 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF8 CF3 CN CF3 Cl Cl Cl Cl CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 Cl CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 2,4-(Cl)2—C6H3 4—Cl—C6H4 ^(CH3)—C6H4 4—(OCH3)—C6H4 4—F—C6H4 2,4-(Cl)2^C6H3 2,4—(Cl)2—CeH, 4^C1—C6H4 4^Br—C6H4 4-F-C6H4 4—(CH3)—C6H4 C6H5 QH5 4^(OCH3)—C6H4 3—(CF3)—C6H4 4—(CH3)—C6H4 naftalenyl-2 naftalenyl-2 naftalenyl-2 -chlorotienyl-2 -chlorotienyl-2 -chlorotienyl-2 -chlorotianyl-2 4^C1—C6H4 4—Cl—C6H4 4^-Cl—C6H4 3—(CF3)—C8H4 4—Cl—C6H4 4^Br—C6H4 2,4—(Cl)2—C6H3 2,4^(C1)2—C6H3 4—C1-^C6H4 3-(CF3)—C6H4 4—Cl—C6H4 4—Cl—C6H4 2,4^-(Cl)2—C6H3 4—C1^C6H4 4—Cl—C6H4 4—Cl—C6H4 Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku przeciwko pasozytowi Hypoder- ma bovis u bydla badano w nastepujacy sposób.Badanie przeprowadzono w odniesieniu do zain¬ fekowanego w naturalny sposób bydla posiadaja¬ cego wyrazna guzy spowodowane pasozytem Hypo^ derma bovis. Zwierzeta wygolono na plecach w celu lepszej widocznosci guzów dla ich zliczenia.Leczenie polegalo na domiesniowej iniekcji 5% roztworu N {-5-chloro-4-[a-(4-chlorofenylo)-a-cy- 65 janometylo]-2-metylofenylo}-2-hydroksy-3,5-dwu- jodobenzamidu w postaci roztworu o skladzie po¬ danym powyzej.W 10 dni po podaniu leku, czerwie wyciskano z guzów i badano czy sa zywe, czy martwe. Bada¬ nie to prowadzono przez bezposrednia obserwacje dalszego rozwoju larw w sztucznym srodowisku do osiagniecia stanu poczwarki, a nastepnie doro¬ slego owada.Otrzymane wyniki zestawiono w tablicy 5100 907 13 14 Przyklad I. Mieszanine 4 czesci chlorku 2- -hydroksy-3,5-dwujodobenzoilu, 2,9 czesci a-(4- -chlorofenylo)-4-amino-2-chloro-5-metylofenylo- acetonitrylu i 75 czesci 1,4-dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrctna przez okres 10 minut. Nastepnie mieszainine reakcyjna odparowano, a oleista pozostalosc krystalizowano z metanolu. Otrzymany produkt odsaczono i wysu¬ szono, uzyskujac 5,3 czesci N-{5-chloro-4-[a-(4- io -chlorofenylo)-a-cyjanometylo]-2-metylofenylo}-2- -hydroksy-3,5-dwujodobenzamidu o temperaturze topnienia 217,8°C.Przyklad II. Powtarzajac operacje, opisane w przykladzie I i stosujac równowazna ilosc odpo- wiednio podstawionego chlorku salicyloilu i odpo¬ wiednio podstawionego a-arylo-4-aminofenyloace- tonitrylu lub jego chlorowodorków otrzymano na¬ stepujace zwiazki o wzorze 11.Przyklad III. Mieszanine 12 czesci chlorku kwasu 3,5-dwujodosalicylowego, 8,3 czesci 2-(4- -amino-2-chloro)-2-(p-chlorofenylo)-acetonitrylu i 150 czesci dioksanu mieszano i ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez okres 15 minut.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, zmniejsza- jac objetosc mieszaniny do 50%, po czym dodano Tablica 6 wzór 11 R1 1 H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 1 Cl H Cl H H H H H R2 1 2 J J J • J J J J J J J Cl Cl Cl Cl Cl ci ¦ Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl J Cl J J J J J R 3 J J J J J J J J T J Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl . Cl Cl Cl Cl Cl J Cl J J ,J J J R* 1 4 H H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H H H CH3 CHC Cl C1 Cl Cl H H H •fi R6 H H H H Cl P Cl Cl Cl Cl H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H CF3 1 CF3 CF3 Ar 1 6 3—CH3—C6H4 4—Cl—C6H4 4—CH3—C6H4 4—OCH3—C6H4 3,4—Cl2—C6H3 2,6—Cl2—C0H3 3—C1^C6H4 2,4^C12—C6H4 C6H5 2,4—Cl2—C6H3 4^F—C6H4 QH5 4^0CH3—CeH4 4—Cl—C6H4 o—C^H3—C^gri4 4—CH3—C6H4 4^C1—C6H4 o,4 Cl2 ^6^3 2,6—Cl2—C6H3 3—Cl—C6H4 QH5 4^-Cl—C6H4 2,4—Cl2—CgH3 4—Cl—C6H4 4—Cl—C6H4 2,4—Cl2 C6H3 Z,4—v^i2—L^grd3 | 4^F—C6H4 3—CF3—C6H4 QH5 .4—F—C6H4 Temperatura topnienia °C 7 223—225 238,2 244,9 | 205,4 240,6 245,3 205—206 238,7 199,1 249 247,8 259,1 231,6 244^245 249—250 254,2 227,6 216 297 248,2 •244 207,2 244,1 232 242—247 244,1 219,6—221,2 232 (z rozkl.) 206,3 194,8 207,1 Tablica 5 Aktywnosc N-{5-chloro-4-[a-(4-chlorofenylo-a-cy- janometylo-2-metylofenylo]-2-hydroksy-3,5-dwujo- dobenzamidu przeciw Hypoderma bovis u bydla przy podawaniu domiesniowym.Nr zwie¬ rzecia 1 2 3 4 6 7 8 Ciezar kg ;285 191 220 291 244 190 456 364 Dawka mg/kg 2,5 2,5 2,5 2,5 Wynik bada¬ nia w 10 dni po pcdaniu leku: liczba czerwi mar¬ twych/liczba czerwi zy¬ wych 12/15 /6 1/3 4/7 /5 /5 /5 3/3100 907 c.d. tablicy 6 16 1 1 H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H H H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl Cl H 1 H 1 H H Cl Cl H H ci • Cl H H Cl H H ,H Cl 1 2 J J J Cl Cl Cl.Cl Cl Cl J Br J J Cl Cl J Cl Cl J Cl Cl J Cl Cl Cl J J J J Cl Cl J H Cl Cl J J Cl J H H Cl l_ | 3 J J J Cl Cl Cl Cl Cl Cl J Br H J Cl Cl J Cl Cl J Cl /Cl J Cl Cl Cl J J J J Cl Cl J 1 H Cl Cl J J Cl J H H Cl 1 1 4 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 H H H H H H H H H izo- C,H7 | 5 CF3 Cl Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 H ON ci ON H Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl CF3 Cl Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 Cl | JT 4—Br—C6H4 3—CF3^4—Cl—C6H3 3—CF3—C6H4 3--CF3—4-^Cl—C6H3 3—CF3—C6H4 4^Br—C6H4 ^-F-C6H4 C6H5 3—CF3^l—Cl—C6H3 3—CF3^t-Cl—C6H3 2,4—CI2—C6H3 3,4—Cl2—C6H3 4—CH3—C6H4 2,4—Cl2CgH3 4—OCH3—C6H4 2,6—CI2—CgH3 3,4^C12—C6H3 2,4—C^CgHs 4—Cl—C6H4 3—CF3—C6H4 4—Cl—C6H4 CgH5 2,4—C12"-C6H3 4^-Cl—C6H4 4^CH3-C6H4 2,4—Cl2—C6H3 4—Cl—C6H4 4—OCH3—C6H4 tienyl-2 tienyl-2 -chlorotienyl-2 -chlorotienyl-2 4—Cl—C6H4 naftyl-2 -chlorotienyl-2 -chlorotienyl-2 naftyl-2 naftyl-2 naftyl-2 4—CH3—C6H4 3,4—(OCH2)2—C6H3 4—Cl—C6H4 \ 7 321,3 210 184,4 219—221 208,2 199,5 226—228 232,3 229 203,3 241,2 252,1 208,5 109,9 219—220 | 247,8 146,5 142,8 250—252 233,1 247 243,3 240—242 195—197 202—203 220—222 202,5—203,5 198—200 233,6 229,9 209—211 180,3 173,5 221,7(1)2 H2 205,4 180—183 263,8 249,2 249,3 165,5 194,6 207,1 160 czesci metanolu i 5 czesci wody. Po wykrysta¬ lizowaniu odsaczono cialo stale, przemyto metano¬ lem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 100°C, uzyskujac 3'-chloro-a-(p-chlo - rofenylo)-a-cyjano-3,5-dwujodo-p-salicylotoluidyd o temperaturze -topnienia 229°C.Przyklad IV. Mieszanine 3,1 czesci chlorku 2-hydroksybenzoilowego, 4,2 czesci a-fenylo-4-ami- nofenyloacetonitrylu i 100 czesci 1,4-dioksanu mie¬ szano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna przez okres 2 godzin. Nastepnie dodano 0,7 czesci N,N-dwuetyloetanoloaminy i calosc odparo¬ wano. Oleista pozostalosc roztarto w metylobenze¬ nie. Otrzymany produkt odsaczono i przekrystalizo- wano z metylobenzenu, uzyskujac 2,3-czesci N-[4- -(«-cyjano-a-fenylometylo)-fenylo]-2-hydroksybenz- amidu o temperaturze topnienia 176,8°C. 50 55 60 Przyklad V. Mieszanine 3,1 czesci chlorku 2-hydroksybenzoilowego, 4,4 czesci a-(4-metylofe- nylo)-4-aminofenyloacetonitrylu i 100 czesci 1,4- -dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, dodajac jedno¬ czesnie 0,7 czesci N,N-dwuetyloetanoloaminy. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna odparowano, a pozo¬ stalosc zmieszano z etanolem. Otrzymany produkt odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu. Pro¬ dukt ponownie odsaczono i rozpuszczono w propa- nonie-2. Roztwór przesaczono, a filtrat odparowano, uzyskujac 0,9 czesci N-{4-[a-cyjano-«-(4-metylofe- nylo)metylo]-fenylo}-2-hydroksybenzamidu o tem¬ peraturze topnienia 157,4°C.Przyklad VI. Mieszanine 6,5 czesci chlorku 3,5-dwujodo-2-hydroksybenzoilowego, 5,3 czesci a-100 907 17 -(4-chlorofenylo(-4-amino-2-chloro-5-)l,l-dwumety- loetylo)fenyloacetonitrylu i 60 czesci 1,4-dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 30 mirnit. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano. Pozostalosc oczyszczono me¬ toda chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent trój chlorometan. Pozo¬ stalosc krystalizowano z metylobenzenu. Otrzyma¬ ny produkt odsaczono i wysuszono, uzyskujac 2,2 cze¬ sci N-{5-chlóro-4-[a-(4-chlorofenylo)-a-cyjanomety- lo]-2-(l,l-dwumetylo)-fenylo}-2-hydroksy-3,5-dwujo- dobenzamidu o temperaturze topnienia 149,1°C.P r z y kl a d VII. Mieszanine 2,9 czesci chlorku 3,4,5-trójchloro-2-hydroksybenzoilowego 3,3 czesci a- -(4-chlorofenylo)-4-amino-2-chloro-5-(l,l-dwumety- loetylo)-fenyloacetonitrylu i 60 czesci 1,4-dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 20 minut. Mieszanine reakcyj¬ na odparowano, a pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent trój chlorometan. Czyste frakcje zebrano, a eluent odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu. Otrzyma¬ ny produkt odsaczono i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 100°C pod cisnie¬ niem 10-8 mm Hg, uzyskujac 3,5 czesci 3,4,5-trójchlo- ro-N-{5-chloro-4-a-(4-chlorofeiiylo)-a-cyjanomety¬ lo^-l,l-dwumetyloetylo)-fenylo}-2-hydroksybenz- amidu o temperaturze wrzenia 231,9°C.Przyklad VIII. Mieszanine 4,8 czesci chlor¬ ku 2-hydroksy-3,5-dwujodobenzoilowego, 6,5 czesci chlorowodorku a-(4-chlorofenylo)-4-amino-2-chloro- -5-(l-metyloetylo)-fenyloacetonitrylu i 60 czesci 1,4- -dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent trójchlo¬ rometan, heksan i metanol (w stosunku 50:50:5).Czyste frakcje zebrano, a eluent odparowano. Po¬ zostalosc krystalizowano z acetonitrylu, uzyskujac 4,2 czesci N-{5-chloro-4-[a-(4-chlorofenylo)-a-cyja- nometylo]-2(1-metyloetylo)-fenylo}-2-hydroksy-3,5- -dwujodobenzenamidu o temperaturze topnienia 200,6°C.Przyklad IX. Goracy roztwór 1 czesci N- - {5-chloro-4-[a-(4-chlorofenylo)-a-cyj anometylo]-2- - metylofenylo}-2-hydroksy-3,5-dwuj odobenzamidu, 0,3 czesci 10 n roztworu wodorotlenku sodu, 8 czes¬ ci metanolu i 10 czesci wody pozostawiono do wy¬ krystalizowania. Otrzymany produkt odsaczono, prze¬ myto woda i wysuszono, uzyskujac 0,7 czesci (67,5°/oj) uwodnionej soli sodowej N-{5-chloro-4n[a- -(4-chlorofenylo)-a-cyjanometylo]-2-metylofenylo-2- -hydroksy-3,5-dwujodofoenzamidu o temperaturze topnienia 270—300°C.Przyklad X. 0,65 czesci N-{5-chloro-4-[a-(4- -chlorofenylo)-a-cyjanometylo]-2-metylofenylo}-2- -hydroksy-3,5-dwujodobenzamidu i 0,1 czesci pipe- rydyny rozpuszczono w 4 czesciach metanolu i 5 czesciach 1,4-dioksanu. Rozpuszczalnik usunieto nastepnie przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przeprowadzono w cialo stale przez roztarcie w 2,2'-oksybispropanie, uzyskujac po wysuszeniu zwiazek N-{5-chloro-4-[a-(4-chloro- 18 fenylo)-a-cyj anometylo] -2-metylofenylo}-2-hydro- ksy-3,5-dwujodobenzamidu z piperydyna o tempe¬ raturze topnienia 140,3°C (z rozkladem).Przyklad XI. 0,494 czesci .N-{5-chloro-4-[a- .-(4-chlorofenylo)-a-cyjanometylo]-2-metylofenylo}- -2-hydroksy-3,5-dwujodobenzamidu i 0,1 czesci a-me- tylofenylometyloaminy rozpuszczono w 4 czesciach metanolu i 5 czesciach 1,4-dioksanu. Rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przeprowadzono w cialo stale przez roztarcie w 2,2'-oksybispropanie. Otrzymany produkt odsaczono, przemyto 2,2'-oksybispropanem i wysuszono, uzyskujac mieszanine N-{5-chloro-4- -[a-(4-chlorofanylo)-a-cyjanometylo]-2-metylofeny¬ lo}-2-hydroksy-3,5-dwujodobenzenamidu z a-mety- lofenylometyloamina w temperaturze topnienia 116,7°C (z rozkladem) Przyklad XII. Mieszanine 9,2 czesci 2,6-dwu- hydroksybenzoesanu fenylu, 9 czesci a-(4-fluorofe- nylo)-4-aminofenyloacetonitrylu i 30 czesci 1,2,4- -trójchlorobenzenu mieszano przez okres 10 minut w temperaturze 200°C. Mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono i po dodaniu 150 czesci trójchlorometanu otrzymano krystaliczny produkt. Cialo stale odsa¬ czono, przemyto trójchlorometanem i wysuszono, uzyskujac 11,4 czesci N-{4-[a-cyjano-a-(4-fluorofe- nylo)-metylo] -fenylo}-2,6-dwuhydroksybenzamidu o temperaturze topnienia 239°C.Przyklad XIII. Powtarzajac operacje, opi¬ sane w przykladzie XII i stosujac równowazne ilos- Tablica 7 wzór 12 40 45 50 55 60 65 i R H H H H H H H Br Br H H Cl H Cl H H H H Br Cl H H H R2 H H H H N02- NOa H N02 NOa H H N02 H N02 H H H H N02 NOa H H H ^ 1 R5 H Cl H H CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF8 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CH3 CH Cl GF3 Ar 4^-CH3—C6H4 C6H5 C6H5 4—OCH3—C8H4 2,4^-Cl2-^C8H3 4—OC^rd3—C^8xi4 3—CF3—C8H4 2,4^-Cl2C8H3 4^-OCH3—C6H4 4^-OCH3—C8H4 2,4^C12—CeH3 4^-Cl—C6H4 4^-F-^C8H4 2,4-^Cl2C8H3 4^C1—C8H4 3,4—Cl2—C8H3 4—CH3—C6H4 QH5 4—Cl—C8H4 4^-OCH3—C8H4 4^-Cl—C6H4 , 4^-Cl—C8H4 4^Br—C6H4 Tempe¬ ratura topnienia! °C 211,4 229,5 229,3 199,6 220,9 200 240,5 248,6 197 181,5 199,5 186,1 206,4 | 224,7 187,7 189,7 212,5 201 200,7 206,4 + 800 (z rozkl.H 162,8 1 190,6 1 1100 907 19 20 ci odpowiednich substancji wyjsciowych otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 12, zestawione w tablicy 7. PLThe subject of the invention is a process for the preparation of salicylanilide derivatives exhibiting a parasiticidal effect. The salicylanilides obtained according to the invention differ from the known deaths, among other things, in the presence of the α-cyanoaryl-methyl substituent in the 4-position in the aniline part. in British Patent Specification No. 1,183,641 and Belgian Patent Specification No. 796,406. The new salicylanilide derivatives prepared by the process of the present invention are represented by the structural formula 1, wherein R is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl group or a nitro group, R1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R2 represents a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl group or a nitro group, R * represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group, provided that when R * represents a hydroxyl group or lower an alkyl group, then R 1 is hydrogen, R 4 is hydrogen or halogen or a lower alkyl group, R 5 is A hydrogen or halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, and Ar is a phenyl group, a phenyl group independently substituted with 1 to 3 substituents such as halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, thienyl, halothienyl or naphthyl. The term "lower alkyl" as used herein means a straight or branched chain alkyl group containing 1-5 carbon atoms, such as methyl, propyl, isopropyl, butyl groups, Tert-butyl, pentyl, etc. The term "halogen" denotes bromine, fluorine, chlorine and iodine. alkyl groups, phenyl groups substituted with lower alkoxy groups, trifluoromethylphenyl groups and halofluoromethyl of phenylic. A preferred thienyl group is the 2-thienyl group, and the 5-chlorothienyl-2 group is preferred. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I or amine addition salts are also prepared according to the invention. Examples of such salts are the salts of metals such as, for example, sodium, potassium, calcium, copper and iron, and of amines such as, for example, piperidine, piperazine, triethylamine, N-methylglucamine, methylamine, α-methylbenzylamine and ethanolamine. The antimycotic compounds of formula 1 according to the invention were compared with the activity of the known antimycotic preparations of oxyclosanide (3,3 ', 5,5', 6-pentachloro-2,2'-dihydroxybenzanilide) and nitroxy 100 907 100 907 3 nil (4-hydroxy-3-iodo-5-nitrobenzonitrile), experimenting as follows: Adult sheep with a body weight of 21 to 51 kg were infected with 300 metacecaria, and after 13 weeks the same animals were given a dose of 1 intramuscularly. , 2, 5, 5.0 or 10 mg / kg body weight. The solutions used for the injection had a tapping composition; active ingredient 5 g N-methylpglucamine 5 g polyethylene glycol 400 15 ml ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt 0.1 g Water up to 100 ml the above-mentioned daily dose of the preparation containing the compound of formula I and the known antimycotic preparations mentioned above. , 5 2.5 2.5 2.5 1 2.5 2.5 2.5 2 2.5 2.5 2.5 2.5 Animals completely free from F. hepatica% 90 100 100 100 100 100 33 • 10J 100 100 71 100 100 75 100 100 100 The compounds of formula I are prepared by known methods, in particular those described in the literature for the preparation of salicylanilides. These methods generally rely on the reaction of an appropriately substituted salicylic acid or a reactive derivative thereof. with appropriately substituted aniline or a reactive derivative thereof, carried out under certain conditions as, for example, described in British Patent No. 1,183,461. A convenient method of preparing compounds of Formula 1 is the condensation of an appropriately substituted salicylic acid halide of Formula II, wherein % is a halogen atom, preferably a chloride, with an appropriately substituted amine of formula III, where in both of the above formulas R, R 1, R 2, R 5, R 4, R 5 and Ar are as previously defined. . The amine may be in the basic form or as the corresponding acid addition salt. The condensation reactions are carried out in an organic solvent compatible with the reaction conditions, from which the product of formula I is isolated by conventional methods, for example by evaporating the solvent and residual recrystallization. In order to increase the reaction rate, an elevated temperature is used, and preferably the reaction mixture is boiled. A suitable base, such as, for example, N, N-diethylethanolamine, pyridine, etc., can be added to bind the acid that evolves during the reaction. - Agents of the formula II and III, such as, for example, ethers, e.g., dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, and aromatic hydrocarbons, e.g. for example, chloroform, methylene chloride, and the like. Alternative compounds of Formula I can be prepared by reacting a compound of Formula 3 with the appropriate salicylic acid ester of Formula 5, most preferably with a phenyl ester of Formula 4, wherein R, R1, R2 and R8 are as defined above. The reaction of the compound of formula III with the compound of formula IV is preferably carried out at elevated temperatures in a suitable, reaction-inert organic solvent, such as, for example, 1,2. 4-th ichlirobenzene, 1,2-dichlorobenzene, nitrobenzene, diphenyl ether, diphenylmethane, tetrahydrophthalene, tetrahydro naphthalene, etc. The aniline derivatives of the formula III, many of which are known, are prepared by various synthesis methods. For example, they may conveniently be prepared by reacting a suitable arylacetcinitrile of formula (with an appropriately substituted 4-chloroconitrobenzene of formula VII where X is halogen in the presence of a suitable strong base under suitable inert conditions. reaction with an organic solvent, as described in detail below, and then reducing the nitro functionality of the compound of formula VIII thus obtained to an amino group, by standard methods for reducing nitro groups to amino groups, for example with zinc metal and acetic acid. metal iron and ammonium chloride, sodium dithionite or by catalytic hydrogenation using, for example, palladium on activated carbon as a catalyst. The reactions are shown in Scheme 1. Examples 7 include, for example, amides and hydrides of alkali metals, such as, for example, sodium amide and sodium hydride, and the like, alcohol alkali metal olates. for example, sodium alkoxide and the like, and alkali metal hydroxides, such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Suitable solvents used as the medium for this reaction include organic solvents inert under the reaction conditions, such as, for example, aromatic hydrocarbons. , such as benzene, toluene, xylene etc., ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc. Good results have been obtained by using potassium hydroxide in pyridine. A convenient and most advantageous method of reacting the compound of formula 6 with the compound 7 is the reaction in a two-phase system, as discussed, for example, in Makosza and others in Tetrahedron 30, 3723-3735 (1974). Typical of this type of reaction is the use of concentrated aqueous alkali solutions, for example 40-60% sodium hydroxide solution and a suitable water-immiscible inert organic solvent such as, for example, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc. in the presence of a suitable quaternary ammonium catalyst, most preferably N, N, N-triethylbenzenemethane ammonium chloride (BTEAC). The amines of formula III may alternatively be prepared by condensation of an aryl acetonitrile of formula VI with a nitrobenzene derivative of formula 9 to obtain phenylcyanomethylene quinone oxime of formula 10. Reduction of a compound of formula to obtain a compound of formula III can be carried out with suitable reducing agents such as zinc dust and acetic acid, iron dust and ammonium chloride or also using catalytic hydrogenation with a palladium-type catalyst on activated carbon. These reactions are shown in Scheme 2. The starting compounds of the formulas 6, 7 and 9 are known and can be obtained by methods known and described in the literature. The compounds of the formula I can, if necessary, be converted into pharmaceutically acceptable salts by reaction with with suitable bases, 7. which can release salicylanilides by the action of an acid. As mentioned and demonstrated above, the compounds of formula 1 have useful parasiticidal properties. * They are very powerful anthelmintics and are highly active against, for example, liver fluke such as Fasciola hepatica, and against nematodes such as, for example, Haemonchus contortus in sheep and cattle. Moreover, they are highly active against numerous human parasites , such as, for example, Oestrus bovis, Hypcderma bovis, Dermatcbia hominis, Lucilla, etc. n Due to their wide range of parasiticidal activity, the compounds obtained according to the invention are valuable medicaments for controlling parasites of said In warm-blooded animals, these compounds are used to combat parasites by administering to infected animals an effective parasiticidal amount of the new compounds described. For this purpose, doses of 1 to 200 mg per kilogram of body weight of the animal can advantageously be used. With the compound according to the invention, it is possible to prepare antiparasitic agents containing a parasiticidal effective amount of these 907 E compounds in combination with suitable carriers. use, for example, in the form of pharmaceutical and veterinary preparations containing a parasiticidal amount of a suitable compound and an organic or inorganic solid or liquid pharmaceutical carrier, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, and natural resins, polyalkylene glycols, etc. These agents can be prepared by known methods and can be formulated in one of the conventional pharmaceutical forms, for example for systemic use by oral or parenteral administration or for external direct application. contact with animal skin Typical forms of such substances These include solutions, suspensions, emulsions, injectables, powders, suppositories, granules, capsules, tablets, lozenges and the like, including unit doses of such preparations, as well as other convenient preparations for use in the treatment of animals and humans. These agents may be sterilized, for example for parenteral administration, and / or may contain adjuvants such as conventional carriers, preservatives, stabilizers, wetting agents, dispersing or emulsifying agents, fillers, buffering agents, bacteriostatic agents, Bactericides, spore-killing agents, staining agents, coloring and preserving agents, etc. These agents may also contain other therapeutic or veterinary useful substances including, for example, other known anthelmintics such as tetramizole, levamisole, mebiazendazole, 2-thiazolil -4-benzimidazole, pamoic acid peptide ester, piperazine citrate, 2-β-methoxyethylpyridine, etc. they can also be used in accordance with the invention as drinking water preparations and premixes and the like. In the compositions and formulations concerned, the concentration of the compound is at least about 0.01% by weight, and most preferably at least about 0.05% by weight. The concentration of these compounds can vary widely from the numbers provided herein depending on the form of the composition 45, and in some cases the concentration of the compounds may be as high as about 95%. For example, agents intended for oral administration may be in liquid or solid form. Suitable liquid agents are, for example, concentrated aqueous solutions of the active ingredient in which one or more buffering and / or stabilizing agents are present, for example, sodium bisulfite, hydroxylamine or their acid addition salts, such as, for example, with, hydrochloric acid. Liquids also include, for example, solutions in a vegetable oil, for example, peanut oil, dimethylacetamide, or polyalkylene glycols. The solids may be in the form of tablets, pills or capsules which may be manufactured with the use of a corrosive medium. Alternatively, the solid may be a dispersible composition containing at least one solid adsorbent, for example soil or soil. diatomaceous. The solids may be in the form of premixes suitable for addition to animal feed, or in the form of medical components of animal feed, such as, for example, a composition of active ingredients and the feed. Means suitable for parenteral administration include, for example, sterile aqueous and non-essential injectable solutions or suspensions. The antimycotic activity of compounds of Formula 1 was tested as follows. Studies have shown that these compounds are powerful agents against the liver fluke (Fasciola hepatica) in sheep. Adult sheep weighing 21 to 51 kg were infected with 300 metacecaria and 13 weeks later the same animals were given an oral dose of 5 mg. / kg test compound. Eight days after the administration of the compound, the animals were killed and their liver and gallbladder removed, in which 8 organs the number of adult flukes was calculated. in liver and gall bladder was 116. Table 2 below shows the structure of a series of test compounds according to the invention and their efficacy in the administration of a single oral dose of 5 mg / kg. The efficacy was expressed as the percentage reduction in the number of flukes found compared to the control animals (n = 22, fluke number = 116). All compounds were dissolved in polyethylene glycol 200, and the control animals received polyethylene glycol alone. in Table 2 are not limiting but are merely exemplary of the antimyotic properties of all compounds of Formula 1. Table 2 Formula 11 R1 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH Cl. Cl Cl Cl. Cl tl Cl, ci Cl 'Cl Cl ci R2 1 "2 JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ JJJJ C1 Cl. Cl Cl • Cl ci.Cl Cl Cl Cl Cl Cl R | 3 JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ JJJJ Cl Cl Cl | Cl Cl Cl Cl, ci Cl Cl Cl Cl R4 4 IH HHH 'HHHHHHHHHHHHHHHH, HHHH CH3 HHHHHHHHHHHH R5 HHHHHH CN Cl Cl Cl Cl Cl Cl. CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3' CF3. Ci HHHHH Cl Ar5 — Cl — Cl ' —C6H4 4 — Cl — C6H4 2,4 — Cl2 — CgH3 o— ^ 113 — CgH4 4 — CH3 — C6H4 4 ^ -Cl — C6H4 CeH5 3 — Cl — C6H4 4 — C1 ^ C6H4 2.4 — C12C6H3 o, 4 -—G ^ C ^ gHjj 3 — CF3 — C6H4 3 — CF3—4 — C1 ^ C6H3 C6H5. 4 — F — C6H4 4 ^ C1 — C6H4 4 ^ Br — C6H4 2.4 — Cl2 — C6H3 2.6 — Cl2 —C6H3 4 — CH3 — C6H4 4 — OCH3 — C6H4 3 — CF3C6H4 3 — CF3—4 — Cl — C6H3 1 3 — Cl — C6H4 C ^ Hg 4 — F — C6H4 4 — Cl — C6H4 2.4 — Cl2 — C6H5 3 — CH3 — C6H4 4 CH3 — CgH4 C6'H5 3 ^ C1 — C6H4 4 — Cl — C6H4 ^, 4,012 — CgH3 3,4 — Cl2 — CgH3 3 — CF3 — C6H4 Effectiveness% 7 100 100 98 * 70 89. 85 44 70 100 98 95 99 96 100 90 100 100 100 94 86 70 75 100 100 100 89 81 47 100 81 84 60 100 100 | 94 93 100 100 907 9 1 »1 Cl fc Cl Cl Cl Cl 'Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 4 HHHHHHHHHH CH3 CH3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl 6 3 — CF3—4 ^ C1 — CeH3 CfrH5 4 — F — C6H4 4 — Cl — C6H4 4 ^ Br — C6H4 2,4 — Cl2 — CgH3 4 ^ CH3 — CffH4 4 — OCH3 — C6H4 3 — CF3 — C6H4 3 —CF3—4 ^ -Cl ^ C6H3 4 — Cl — C6H4 2,4 ^ C12 — CSH3 7 1 100 88 93 98 100 86 95 94 98 89 93 86 Activity of the compound of formula 1 against O-estrus ovis and Haemonchus contortus in sheep the following method was tested: 24 sheep with clinical signs of infection with Oestrus ovis were selected. Before the start of the study, 15 sheep of this group were administered orally mebendazole at a dose of 15 mg / kg in preparation for artificial infection with the Haemonchus contortus parasite. A group of 9 sheep were subjected to such treatment. A group of 15 sheep were then forbidden a daily dose of about 300 Haemonchus contortus larvae for 9 consecutive days (day - 11 to day - 3). On day 0, all sheep were weighed and randomly assigned to one of the three groups. Group I was not treated as a control group. Groups II and III were treated with: compound A: N- {5-chloro-4- [a- (4-chlorophenyl) -a-cyanomethyl] -2-methylphenyl, respectively } -2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide and compound B: 3'-chloro-a- (p-chlorophenyl) -a cyano -3,5-diiodo-p-salicyltoluidine. These compounds were administered as by intramuscular injection in a 5% solution at a dose of 2.5 mg / kg body weight. The injection solution used was as follows: active ingredient N-methylglucamine Polyethylene glycol 400 Ethylene diamine tetraacetic acid disodium salt Water up to 8 control animals were slaughtered on day 10, and 16 treated animals on day 11. ¬ was taken from the stomach and small intestine. The heads of all sheep were cut lengthwise and all the sinuses and raspberries were examined microscopically for the presence of the parasite Oestrus ovis at all stages of development. The number of Haemonchus contortus and Oestrus ovis larvae found in each sheep is summarized in Table 3 below. intramuscularly at a dose of 2.5 mg / kg body weight. Solutions used for injection Table 3 Detected worms and larvae gg ml 04 g 100 ml 3G 40 45 50 60 65 treatment control group Compound A at a dose of 2.5 mg / kg intramuscularly Compound B at a dose of 2.5 mg / kg intravenously sheep no. 447 448 449 733 428 432 429 427 445 444 442 405 435 430 436 437 446 443 450 412 718 410 420 431 Detected larvae O. ovis I 0 0 0 0 0 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 II + III 3 7 19 3 0 1 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 total 3 7 19 3 0 2 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 detected H. conto- 1 rtus L4 - - - 290 400 197 410 230 - - - 0 2 4 0 7 | The compounds tested were of the same composition as those given previously. Table 4 shows the structure of the numerous compounds obtained according to the invention and the efficacy when administered as a single intramuscular injection at a dose of 2.5 mg / kg. The efficacy was expressed as the percentage reduction in the number of flukes compared to the control animals. The compounds listed in Table 4 are not intended to limit the scope to these compounds only, but are merely examples of useful antimycotic properties of all compounds of formula 1.100 907 11 12 Table 4 formula 1 R R1 R2 R3 R4 Ar Cl J Cl Cl J Cl J Hier C4H9 III order C4H9 III order C4H9 III order C4H9 III order C4H9 III order C4H9 III order C4H3 III order C ^ T9 J III order C4H9 Cl III order C4H9 IIIrz, C4H9 Cl IIIrz C4H9 N02 Cl Cl Cl Cl Cl Cl N02 J Cl Cl Cl J Cl J N02 N02 N02 N02 NO, NOs N02 N02 J NO * Cl N02 N02 Cl J NQ2 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH CH3 CH3 CH8 CH3 CH3 CH5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, Cl CH3 Hr. C4H9 Hr. C4H9 Hlrr. C4H9 iso- C3H7 iso- C3H7 • iso- C3H7 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF8 CF3 CN CF3 Cl Cl Cl Cl CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 Cl CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 2,4- (Cl) 2 — C6H3 4 — Cl — C6H4 ^ (CH3) —C6H4 4— ( OCH3) —C6H4 4 — F — C6H4 2,4- (Cl) 2 ^ C6H3 2,4— (Cl) 2 — CeH, 4 ^ C1 — C6 H4 4 ^ Br — C6H4 4-F-C6H4 4— (CH3) —C6H4 C6H5 QH5 4 ^ (OCH3) —C6H4 3— (CF3) —C6H4 4— (CH3) —C6H4 naphthalenyl-2 naphthalenyl-2 naphthalenyl-2 -chlorothienyl-2-chlorothienyl-2-chlorothienyl-2-chlorothianyl-2 4 ^ C1 — C6H4 4 — Cl — C6H4 4 ^ -Cl — C6H4 3— (CF3) —C8H4 4 — Cl — C6H4 4 ^ Br — C6H4 2 , 4— (Cl) 2 — C6H3 2.4 ^ (C1) 2 — C6H3 4 — C1- ^ C6H4 3- (CF3) —C6H4 4 — Cl — C6H4 4 — Cl — C6H4 2.4 ^ - (Cl) 2 — C6H3 4 — C1 ^ C6H4 4 — Cl — C6H4 4 — Cl — C6H4 The activity of the compounds according to the invention against the Hypoderma bovis parasite in cattle was tested as follows. ¬ expressive tumors caused by the Hypoderma bovis parasite. The animals were shaved on their backs to make the tumors more visible for enumeration. Treatment consisted of an intramuscular injection of a 5% solution of N {-5-chloro-4- [a- (4-chlorophenyl) -a-cyanomethyl] -2-methylphenyl } -2-hydroxy-3,5-di-iodobenzamide in the form of a solution with the composition described above. 10 days after drug administration, the broods were extracted from the tumors and it was examined whether they were alive or dead. This study was carried out by direct observation of the further development of the larvae in an artificial environment until reaching the pupal state, and then an adult insect. The results obtained are summarized in Table 5100 907 13 14. -Diiodobenzoyl, 2.9 parts of α- (4-chlorophenyl) -4-amino-2-chloro-5-methylphenyl-acetonitrile and 75 parts of 1,4-dioxane were stirred and refluxed for 10 minutes. The reaction mixture was then evaporated and the oily residue was crystallized from methanol. The product obtained was filtered off and dried to give 5.3 parts of N- {5-chloro-4- [α- (4-10-chlorophenyl) -α-cyanomethyl] -2-methylphenyl} -2-hydroxy-3. 5-diiodobenzamide, m.p. 217.8 ° C. Example II. By repeating the operations described in Example 1 and using an equivalent amount of appropriately substituted salicyloyl chloride and appropriately substituted α-aryl-4-aminophenylacetonitrile or its hydrochlorides, the following compounds of formula 11 were obtained. A mixture of 12 parts of 3,5-diiodosalicylic acid chloride, 8.3 parts of 2- (4-amino-2-chloro) -2- (p-chlorophenyl) -acetonitrile and 150 parts of dioxane was stirred and heated to boiling under a condenser. The solvent was then evaporated, reducing the volume of the mixture to 50%, followed by the addition of Table 6 Formula 11 R1 1 HHHHHHHHHH Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 1 Cl H Cl HHHHH R2 1 2 JJJ • JJJJJJJ Cl Cl Cl Cl Cl Cl ci ¦ Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl J Cl JJJJJR 3 JJJJJJJJTJ Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl. Cl Cl Cl Cl Cl J Cl JJ, JJJR * 1 4 HHHHHHHHH CH3 HHHHHHHHHHH CH3 CHC Cl C1 Cl Cl HHH • fi R6 HHHH Cl P Cl Cl Cl Cl HHHHHH Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H CF3 1 CF3 CF3 Ar 1 6 3 — CH3 — C6H4 4 — Cl — C6H4 4 — CH3 — C6H4 4 — OCH3 — C6H4 3,4 — Cl2 — C6H3 2,6 — Cl2 — C0H3 3 — C1 ^ C6H4 2,4 ^ C12 — C6H4 C6H5 2,4 — Cl2 — C6H3 4 ^ F — C6H4 QH5 4 ^ 0CH3 — CeH4 4 — Cl — C6H4 o — C ^ H3 — C ^ gri4 4 — CH3 — C6H4 4 ^ C1 — C6H4 o.4 Cl2 ^ 6 ^ 3 2,6 — Cl2 — C6H3 3 — Cl — C6H4 QH5 4 ^ -Cl — C6H4 2,4 — Cl2 — CgH3 4 — Cl — C6H4 4 — Cl — C6H4 2,4 — Cl2 C6H3 Z, 4 — v ^ i2— L ^ grd3 | 4 ^ F — C6H4 3 — CF3 — C6H4 QH5 .4 — F — C6H4 Melting point ° C 7 223-225 238.2 244.9 | 205.4 240.6 245.3 205—206 238.7 199.1 249 247.8 259.1 231.6 244 ^ 245 249—250 254.2 227.6 216 297 248.2 • 244 207.2 244.1 232 242—247 244.1 219.6—221.2 232 (with spread) 206.3 194.8 207.1 Table 5 Activity N- {5-chloro-4- [a- (4- chlorophenyl-α-cyanomethyl-2-methylphenyl] -2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide against Hypoderma bovis in bovine intramuscular administration Animal No. 1 2 3 4 6 7 8 Weight kg; 285 191 220 291 244 190 456 364 Dose mg / kg 2.5 2.5 2.5 2.5 Test result 10 days after dosing: number of dead brood / number of brood 12/15 / 6 1 / 3 4/7 / 5/5/5 3/3100 907 cont. From table 6 16 1 1 HHH Cl Cl Cl Cl Cl Cl HHHH Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl Cl H 1 H 1 HH Cl Cl HH ci • Cl HH Cl HH, H Cl 1 2 JJJ Cl Cl Cl.Cl Cl Cl J Br JJ Cl Cl J Cl Cl J Cl Cl J Cl Cl Cl JJJJ Cl Cl JH Cl Cl JJ Cl JHH Cl l_ | 3 JJJ Cl Cl Cl Cl Cl Cl J Br HJ Cl Cl J Cl Cl J Cl / Cl J Cl Cl Cl JJJJ Cl Cl J 1 H Cl Cl JJ Cl JHH Cl 1 1 4 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH H H H H H H H H H CH3 CH3 H H H H H H H H H H iso-C, H7 | 5 CF3 Cl Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 H ON ci ON H Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Cl Cl CF3 Cl Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 CF3 Cl | JT 4 — Br — C6H4 3 — CF3 ^ 4 — Cl — C6H3 3 — CF3 — C6H4 3 - CF3—4- ^ Cl — C6H3 3 — CF3 — C6H4 4 ^ Br — C6H4 ^ -F-C6H4 C6H5 3 — CF3 ^ l — Cl — C6H3 3 — CF3 ^ t-Cl — C6H3 2,4 — Cl2 — C6H3 3,4 — Cl2 — C6H3 4 — CH3 — C6H4 2,4 — Cl2CgH3 4 — OCH3 — C6H4 2,6 — Cl2— C6H3 3.4 ^ C12 — C6H3 2.4 — C ^ C6Hs 4 — Cl — C6H4 3 — CF3 — C6H4 4 — Cl — C6H4 C6H5 2.4 — C12 "-C6H3 4 ^ -Cl — C6H4 4 ^ CH3-C6H4 2,4 — Cl2 — C6H3 4 — Cl — C6H4 4 — OCH3 — C6H4 thienyl-2-thienyl-2-chlorothienyl-2-chlorothienyl-2 4-Cl — C6H4 naphthyl-2-chlorothienyl-2-chlorothienyl-2-naphthyl-2 naphthyl-2 naphthyl-2 4 — CH3 — C6H4 3,4— (OCH2) 2 — C6H3 4 — Cl — C6H4 \ 7 321.3 210 184.4 219—221 208.2 199.5 226—228 232.3 229 203.3 241.2 252.1 208.5 109.9 219-220 | 247.8 146.5 142.8 250—252 233.1 247 243.3 240—242 195—197 202—203 220— 222 202.5—203.5 198—200 233.6 229.9 209—211 180.3 173.5 221.7 (1) 2 H2 205.4 180—183 263.8 249.2 249.3 165 , 5 194.6 207.1 160 parts of methanol and 5 parts of water. chlorophenyl) a-cyano-3,5 -diiodo-p-salicyltoluidide with a melting point of 229 ° C. Example IV. A mixture of 3.1 parts of 2-hydroxybenzoyl chloride, 4.2 parts of α-phenyl-4-amino-phenylacetonitrile and 100 parts of 1,4-dioxane was stirred and refluxed for 2 hours. Then 0.7 parts of N, N-diethylethanolamine were added and the whole was evaporated. The oily residue was triturated in methylbenzene. The product obtained was filtered off and recrystallized from methylbenzene to give 2,3 parts of N- [4- ("- cyano-α-phenylmethyl) -phenyl] -2-hydroxybenzamide, mp 176.8 ° C. 50 55 60 Example 5 A mixture of 3.1 parts of 2-hydroxybenzoyl chloride, 4.4 parts of α- (4-methylphenyl) -4-aminophenylacetonitrile and 100 parts of 1,4-dioxane was mixed and heated to reflux. for 1 hour while adding 0.7 parts of N, N-diethylethanolamine. The reaction mixture was then evaporated and the residue was mixed with ethanol. The product obtained is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. The product was drained again and dissolved in 2-propanone. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to give 0.9 parts of N- {4- [α-cyano- (4-methylphenyl) methyl] phenyl} -2-hydroxybenzamide, mp 157.4 ° C. Example VI Mixture of 6.5 parts 3,5-diodo-2-hydroxybenzoyl chloride, 5.3 parts a-100 907 17 - (4-chlorophenyl (-4-amino-2-chloro-5-) 1,1-dimethylethyl ) phenylacetonitrile and 60 parts of 1,4-dioxane were mixed and heated to reflux for a period of 30 minutes. Then the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel using trichloromethane as eluent. The residue was crystallized from methylbenzene. The product obtained was filtered off and dried to give 2.2 parts of N- {5-chloro-4- [α- (4-chlorophenyl) -a-cyanomethyl] -2- (1,1-dimethyl) - phenyl} -2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide, m.p. 149.1 ° C. Cl. VII. Mixture of 2.9 parts of 3,4,5-trichloro-2-hydroxybenzoyl chloride 3.3 parts of α- (4-chlorophenyl) -4-amino-2-chloro-5- (1,1-dimethylethyl) - phenylacetonitrile and 60 parts of 1,4-dioxane were mixed and heated to reflux for 20 minutes. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography on silica gel using trichloromethane as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue was recrystallized from 2,2'-oxybispropane. The product obtained was filtered off and dried in vacuo at 100 ° C. under a pressure of 10-8 mm. Hg to give 3.5 parts of 3,4,5-trichloro-N- {5-chloro-4. -a- (4-chloropheryl) -a-cyanomethyl-1,1-dimethylethyl) -phenyl} -2-hydroxybenzamide with a boiling point of 231.9 ° C. Example VIII. A mixture of 4.8 parts of 2-hydroxy-3,5-diiodo-benzoyl chloride, 6.5 parts of α- (4-chlorophenyl) -4-amino-2-chloro -5- (1-methylethyl) -phenylacetonitrile hydrochloride and 60 parts of 1,4-dioxane were mixed and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was then evaporated and the residue was purified by column chromatography on silica gel using trichloromethane, hexane and methanol (50: 50: 5) as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue was crystallized from acetonitrile to give 4.2 parts of N- {5-chloro-4- [α- (4-chlorophenyl) -α-cyanomethyl] -2 (1-methylethyl) phenyl} -2-hydroxy -3,5-diiodo-benzenamide, m.p. 200.6 ° C. Example IX. Hot solution of 1 parts of N- - {5-chloro-4- [a- (4-chloro-phenyl) -a-cyanomethyl] -2- - methylphenyl} -2-hydroxy-3,5-dibenzamide, 0.3 parts 10 N sodium hydroxide solution, 8 parts methanol and 10 parts water are allowed to crystallize out. The product obtained is filtered off, washed with water and dried to give 0.7 parts (67.5%) of the hydrated sodium salt of N- {5-chloro-4n [a- (4-chlorophenyl) -a-cyanomethyl] - 2-methylphenyl-2-hydroxy-3,5-diiodofoenzamide, mp 270-300 ° C. Example X 0.65 parts N- {5-chloro-4- [α- (4-chlorophenyl) -a -cyanomethyl] -2-methylphenyl} -2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide and 0.1 parts of piperidine are dissolved in 4 parts of methanol and 5 parts of 1,4-dioxane. The solvent was then removed by evaporation under reduced pressure. The residue was solidified by trituration in 2,2'-oxybispropane to give, after drying, the compound N- {5-chloro-4- [a- (4-chloro-phenyl) -a-cyanomethyl] -2-methylphenyl} -2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide with piperidine, m.p. 140.3 ° C. (decomposition). 0.494 parts of .N- {5-chloro-4- [a- .- (4-chloro-phenyl) -a-cyanomethyl] -2-methylphenyl} - -2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide and 0.1 parts of a- methylphenylmethylamine was dissolved in 4 parts methanol and 5 parts 1,4-dioxane. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was solidified by trituration in 2,2'-oxybispropane. The product obtained is filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried to give a mixture of N- {5-chloro-4- - [a- (4-chlorophanyl) -a-cyanomethyl] -2-methylphenyl} -2-hydroxy. -3,5-diiodo-benzenamide from a-methylphenylmethylamine melting point 116.7 ° C (decomposition). Example XII. A mixture of 9.2 parts of phenyl 2,6-dihydroxybenzoate, 9 parts of α- (4-fluorophenyl) -4-aminophenylacetonitrile and 30 parts of 1,2,4-trichlorobenzene was stirred for 10 minutes at 200 ° C . The reaction mixture was cooled and a crystalline product was obtained after the addition of 150 parts of trichloromethane. The solid was filtered off, washed with trichloromethane and dried to give 11.4 parts of N- {4- [α-cyano-α- (4-fluorophenyl) methyl] phenyl} -2,6-dihydroxybenzamide, m.p. 239 ° C. Example XIII. By repeating the operations described in Example XII and using the equivalent quantity, Table 7 Formula 12 40 45 50 55 60 65 and RHHHHHHH Br Br HH Cl H Cl HHHH Br Cl HHH R2 HHHH NO2- NOa H NO2 NOa HH N02 H NO2 HHHH NO2 NOa HHH ^ 1 R5 H Cl HH CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF8 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CH3 CH Cl GF3 Ar 4 ^ -CH3 — C6H4 C6H5 C6H5 4 — OCH3 — C8H4 2.4 ^ -Cl2- ^ C8H3 4 — OC ^ rd3 — C ^ 8xi4 3 — CF3 — C8H4 2.4 ^ -Cl2C8H3 4 ^ -OCH3 — C6H4 4 ^ -OCH3 — C8H4 2.4 ^ C12 — CeH3 4 ^ -Cl — C6H4 4 ^ -F- ^ C8H4 2,4- ^ Cl2C8H3 4 ^ C1 — C8H4 3,4 — Cl2 — C8H3 4 — CH3 — C6H4 QH5 4 — Cl — C8H4 4 ^ -OCH3 — C8H4 4 ^ -Cl — C6H4, 4 ^ -Cl — C8H4 4 ° Br — C 6 H 4 Melting point! ° C 211.4 229.5 229.3 199.6 220.9 200 240.5 248.6 197 181.5 199.5 186.1 206.4 | 224.7 187.7 189.7 212.5 201 200.7 206.4 + 800 (with class H 162.8 1 190.6 1 1100 907 19 20 c and the corresponding starting materials, the following compounds of formula 12 were obtained, summarized in table 7. PL