CS227012B2

CS227012B2 - Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide

Info

Publication number: CS227012B2
Application number: CS806196A
Authority: CS
Inventors: James R Shanklin; Dwight A Shamblee; David A Walsh
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-09-26
Filing date: 1980-09-11
Publication date: 1984-04-16
Also published as: CH646138A5; YU43306B; ES503019A0; HK59383A; AU6211680A; GB2059963B; SE8006668L; FR2465710B1; IN151313B; NL8005346A; IN156255B; PT71839A; LU82797A1; FI803002A; ZA805476B; IN156254B; GR70049B; FR2465710A1; IT8024948A0; KR830004210A

Description

(54) Způsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových 2-ammo-3-benzoylfenylacetamidů a jejích heterocyklických derivátů, farmakologickýcih způsobů zpracování, farmaceutických prostředků, použití farmaceutických prostředků a způsobů výroby farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny jsou protizánětlivá, ' antipyretická, analgetická a srážení krevních destiček zabraňující činidla. Při orálním podávání mají minimální nežádoucí vedlejší účinky pokud jde o dráždění žaludku.

2-Amino-3-benzoylfenyloctové kyseliny, jejich estery a soli s kovy, které . mají protizánětl-ivou účinnost a .které inhibují srážení krevních destiček, jsou .popsány v USA .patentu 4 045 576,

Jihoafrický patent 68/4082 popisuje .benzoylfenylacetamidy, které mají v neurčených polohách fenylctéιhc kruhu různé substituenty. Žádná z' tam· uvedených specifických sloučenin není 'ammcfenylacetaAid.

Obecně lze říci, že v minulosti byla nalezena léčiva se silnými protizáněl^livými účinky. Při orálním podávání účinných dávek měla však tato léčiva vážné vedlejší účinky ve formě žaludečního krvácení a tvorby vředů. Bylo zjištěno, že při podávání účinných dávek sloučenin podle vynálezu pro snížení zánětu jsou tyto sloučeniny výhodné v tom, že způsobují extrémně nízké podráždění žaludku při srovnání s indomethacinem a jsou méně dráždivě 'než. Ž-amino-3-benzoylfbnylcctové kyseliny popsané v USA patentu 4 045 576.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou a-Am¹ioo-3-bencoylbeny.CloaAmidy obecného vzorce I

C=O

v němž

R1 a R² znamenají atom vodíku nebo methyl nebo

R1 a R² mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfoll·nctcu skupinu,

X a Y znamenají atom vodíku, chloru .nebo fluoru.

Nové . sloučeniny obecného ' vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Při jejich podávání v účinném množství jsou užitečné píro zmírnění zánětu, zmírnění bolesti u živočichů postižených bolestí, inhibici srážení krevních destiček a úpravu zvýšené teploty. To' .vše s minimálními vedlejšími účinky ve srovnání s jinými silnými protizánětlivými činidly. Ilustrací protizánětlivé účinnosti s minimálními vedlejšími účinky je sloučenina z příkladu 19; jmenovitě 2-amino-3-(4-chlorbenzoyljfenylacetamid. Bylo zjištěno, . že 'tato sloučenina je stejně silná jako indomethacin, ale ve srovnání s indomethacinem dochází k asi lOOk-rát menšímu dráždění žaludku.

Protizánětlivá účinnost byla demonstrována na laboratorních zvířatech modifikovanou zkouškou podle L. F. Sancilia: J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 (1969).

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují srážení destiček v testu, který popsal J. Born: J. Rhysiol. 162, 67 až 68 (1962) a Evans a spol.:.. J. 'Exp. ' ' Med. 128, 877 ' až. 894 (1968). Testovaná droga se podá krysám. Po dvou hodinách se krysám odebere krev. Získá se plasma bohatá na krevní destičky. K této plasmě se přidá kolagen, který indukuje srážení krevních destiček. Srovnají se kontrolní a, zpracované vzorky.

Sloučeniny obecného . · vzorce -I · působí také jako analgetika. Tato účinnost se stanovuje testem, který popisují Dickerson a spol.: Liře Sci. 4, 2063 až 2069 (1965) v úpravě, kterou popisují Sancilio a Cheung: Fed. Proč. 35, 774' (1976) (Bradykininův analgetický test).

Antipyretická účinnost sloučenin obecného vzorce I je demonstrována na snížení horečnaté odpovědi hypertermních -zvířat bez ovlivnění rektální teploty normotermních zvířat. Hypertermní odpověď, která je vyvolána. podkožní injekcí - pivovarských kvasnic krysám, se překoná 'orálním -podáním pouhých 4 až -8 mg/kg sloučenin - obecného vzorce I. Nebyla pozorována žádná významná změna -rektální teploty normotermních krys.

Předmětem. tohoto vynálezu je získání nových sloučenin a prostředků. Jiným bodem předmětu tohoto. vynálezu je získání nových způsobů léčení zvláště savců; jde o zmírnění zánětu a bolesti, inhibici srážení krevních destiček a léčení horeček, to všechno s minimálními nežá<^<^i^<^l^]mi vedlejšími účinky v oblasti žaludku a střev. Další body předmětu vynálezu budou zřejmé odborníkům a ještě další body předmětu vynálezu budou ozřejměny později v tomto vynálezu.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět následujícím sledem reakcí:

1) terč, butylester . . kyseliny chlorné —-—-

2) triethylamin (při —60°C až 70°C v methylenchioridovém

(II) v nichž

R¹, R², X a Y mají shora uvedený význam a R³ znamená -alkylovou skupinu s 1 až· 3 atomy uhlíku -nebo- fenylovou -Skupinu.

Výroba - meziproduktů obecného vzorce II je podrobněji ilustrována v příkladech 6 až 15. Obecně -se tyto meziprodukty vyrábějí tak, že se nejdříve zpracují příslušné 2-aminobenzofenony s terc.butylesterem kyseliny ohlorné a příslušným thioacetamidem za nízké teploty (—60 až —70 °C) a potom se přidá triethy lamin.

Meziprodukty -obecného vzorce II se .redukují Raneyovým niklem na sloučeniny obecného vzorce I. Redukce se provádí -v rozpouštědle, jako je -například tetrahydrofuran. Produkt se -izoluje odstraněním rozpouštědla -a krystalizaci. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí tak, jak je ilustrováno v předcházející -rovnici, kdy -se v redukčním stupni působí Raneyovým niklem na nižší thioalkylovou skupinu.

Příklad 1

4-(2-( Methy lthioacetyl) jimorf olin

Směs 40,2 g (0,3 molu) -ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 130 g (1,5 molu) morfolinu -se vaří 70 hodin pod zpětným chladičem. Frakční destilací za sníženého tlaku se vyrobí 45 g (86 %) produktu, který po druhé destilaci -má -t. v. 104 až 105 °C 67 Pa.

Analýza — pro C7H13NO2S vypočteno:

47,98 % C, 7,48 % H, 7,99 % N;

nalezeno:

47,55 % C, 7,59 % H, 8,18 -% N.

Příklad 2

2-Mhtylylthlo-N-mhthylacatamid

Směs 134 g (1,0 molu) ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 310 g (10,0 molu) methylaminu se zahřívá 72 hodin v autoklávu- na 150 °C. Nadbytek aminu -a vzniklý ethanol se odstraní destilací. Zbývající sirup se předestiluje. Vyrobí se 112 g (94 %) titulní sloučeniny, která je bezbarvou kapalinou -s t. v. 76 až 78 °C/53 Pa.

Analýza — pro C4H9NOS vypočteno·:

40,31 % C, 7,61 % H, 11,75 % - N;

τη Я 1 Р7РП A'

39,78 % C, 7,69 - O/o. H, 11,88 % N.

příklad 3

2-Methylthio-N,N-di'methyla.cetamid

Směs 134 g (1,0 -molu) ethylesteru kyseliny metthylthUoctové a 360 g (]8,0 molu) dimethylaminu se zahřívá 90 -hodin na 150- °C v -autoklávu. Destilací - se odstraní nadbytek aminu a vzniklý ethanol. Odparek se předestiluje. Vyrobí se 129 g (97 %) titulní sloučeniny ve formě jasné bezbarvé kapaliny, t. v. 76 až 77 °C/67 Pa.

Analýza — pro C5H1.1NOS vypočteno:

45,08 % C, - 8,32 %- H, 10,51 % N;

nalezeno:

43,88 % C, 8,41 % H, 10,60 % N.

příklad 4

2- (2-Ppooylthiolayetamid

Ke - směsi 46,7 g (0,5 molu) 2-chloracetamidu ve 200 ml a^^i^oi^l^.ního ethylalkoholu se přidá pomalým -proudem roztok 38,1 g (0,5 molu) 2-propanthiolu ve 100 -ml absolutního ethylalkoholu a 40 g 50% vodného hydroxidu -sodného. Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí -v methylenchlorldu. Roztok se vysuší nad síranem horečnatým. Směs se zfiltruje a filtrát se opět zahustí. Získaný sirup stáním vykrystaluje. Rekrystalizaci -z isopropylaikoholu se vyrobí 59,0 -g (89 - - - %) bílých destiček, které tají při 52 až 54 ^ioC.

Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:

45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;

nalezeno:

45,05 % C, 8,32 % Ή, 10,55 % N.

Příklad 5

2- ((.-PPopyHlthO') j^tc^tta^id

Jestliže se použije postup z příkladu 4, ale jestliže se nahradí 2-^1^01^.^10.11101 stejným molárním množstvím 1-pr-opanthiolu, vyrobí se 61,2 g - (92 %)- titulní sloučeniny. Bílé krystalky tají -při 49,5 až 51,0 °C.

Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:

45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;

ΩδΙθΖΒΠΟ'*

44,97 % C, 8,24 '% H, 10,40 - % - N.

Příklad 6

2-Amino-3-benzoyl*5-ohlOÍi*-a- [ - fenylacetamid

K ochlazenému . (na —70 °C) - -roztoku 12,77 gramu (0,055 molu) 2-amíno-5-ohlorbenzor fenonu ve 300 ml methylenchlo-ridu -se pod atmosférou dusíku přidá 6,0 g (0,552 molu) terc.butylesteru kyseliny ohlorné ve 20 ml metihylenchloridu. Po- 15 minutovém míchání se přidá suspenze 5,8 g (0,055 molu) a-(methylthio) -ac-etamidu ve 150 ml -methylen-chloridu. Směs se -míchá jednu hodinu při —65 stupních Celsia. Přidá -se triethylamin 5,6 g (0,055 molu) a -roztok se -nechá Ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs -se extrahuje několika podíly vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým. Objem roztoku se - - zredukuje ve vakuu na asi 200 mililitrů. Produkt krystaluje jako žlutá pevná látka, t. t. 173,5 až 174,5 °C. Výtěžek 6,86 gramu (37,3 '%).

Analýza — pro- C16H15N2O2SCI vypočteno:

57,40 % C, 4,52 % H, 8,37 Ψ0 N;

na.1 ezen o-:

57,38 1%; C, 4,50 % H, 8,51 % N.

Příklad 7

2-А1пп-о-34^^^ю^о-^1^- (m^t^^lthio) fenylacetamid

K ochlazenému (na —70 °C) roztoku 19,7 gramu (0,10 melu) 2-a:mino-3enzofenonu ve 300 ml Aethylenchloridu se -pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 11,5 g (0,10 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 00 ml imethylen-chloridu. Po 10 minutách se přidá roztok 10,5 g (0,1 molu) -methylthi-oacetamidu ve 300 -ml tetrahydrofuranu. - Během těchto- přidávání -se teplota -udržuje na nebo pod —55 °C. Po další jedné hodině při teplotě —60 °C se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Vysrážená látka se odfiltruje. Vysrážená látka se -rozmíchá s 200 mililitry methylen-chloridu. Přidá se 11 g (0,11 molu) triethylaminu. Směs -se 5 minut míchá. Roztok se -promyje dvakrát 100 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Za sníženého- tlaku - se -zahustí. Zbytek se promyje diethylethereA a vysuší. Výtěžek 13,0 g (40 %) světle žlutého prášku, t. t. 150 až 155 °C.

Analýza — pro C16H16N2O2S vypočteno:

60,98 % -C, 5,07 % H, 9,00 i%' N;

nalezeno ·

60,64 -% C, 5,09 % H, 9,25 % N.

Příklade

2-Amin3-3- -(4-chlorbenzoyl)-a- (f enylthio) fenylacetamid

K ochlazenému (,na —70 °C) roztoku - 34,6 gramu (0,15 molu) 2-aAino-4‘-chlorbenzofeinonu v 500 ml methylenc-hloridu se přidá

17,3 g (0,15 molu) 95% - terc.butylesteru kyseliny chlorné. Po 10 minutách se přidá roztok 25,0 g (0,15 molu) fenylthioacetamidu ve 400 -ml tetrahydrofuranu, který se přidává po- dobu asi 20 minut. Během těchto přidávání -se teplota udržuje na nebo pod —64 stupňů Celsia. Po dvou hodinách se přidá 20 g (0,2 -molu) triethylaminu -a směs- se nechá -ohřát - na pokojovou teplotu. Směs se zahustí. Zbytek -se -roztřepe -mezi vodu a methylenchlorid. Materiál, který se nerozpustil v té -ani oné fázi, se odsaje, promyje 20·% vodným roztokem ethanolu a vysuší. Výtěžek 36 g (61 %) -světlého žlutého- ' prášku, t. t. 189 -až 191 °C.

Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:

63,55 % C, -4,32 % H, 7,16 % N;

nalezeno:

63,70 % C, 4,06 % H, 7,16 % N.

Příklad 9

4-(2-( 2-amiιno-0-benzoylf enyl) -2- (m-ethylthio) -ac-etyl ] mort-olin

K ochlazenému (na —65 °C) roztoku 9,9 gramu (0,05 -molu) 2-amⁱinoibenⁱzofenonnu a

8,8 g (0,05 -molu) 4-(a-methyÍthio)acetylAorfól·inu ve 200' ml methylenchlo-ridu se přidá -po kapkách roztok 5,8 g (0,05 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny -chlorné ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs -se udržuje jednu hodinu na teplotě —60 °C. Potom se přidá 5,1 g (0,05 molu) triethylaminu a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Roztok se dvakrát promyje 100 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku -se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 600 -g -silikagelu, -eluce zpočátku diisoρrΌpylethereA a potom 10% acetonem v diisopropyletheru. Eluát se odpaří. Odparek se -rozpuetí ve 150 ml ethanolu a -roztok -se vlije do 400 ml - vody. Nerozpuštěná pevná látka- se -odfiltruje, odsaje a krystaluje -z diethyletheru. Po- vysušení se získá 12,3 g (62 %) žlutých krystalů, -t. t. 119 až 121 °C. <

Analýza — pro C21H22N2O0-S vypočteno: -

64,84 % C, 5,99' % H, 7,56 % N;

•nalezeno:

65,01 % С, 5,99 % Η, 7, 57 % Ν.

Příklad 10

2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-a- [ (4-chlo-rfenyl )thio ] f enylacetamid

К ochlazenému roztoku (na —70 °C) 20 g (0,0863 molu) 2-amino-5-ohlorbe.nzofenO'nu v 500 ml methylenchloiridu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 9,48 g (0,08'8 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné v 50 ml methylenchloridu. Po 15 minutách po přidání a míchání se ke směsi přidá roztok 17,35 g (0,0863 -molu) a-(4-chlorfenylthio)acetamidu v 500 ml směsi tetr-ahydrofuranu a methylenchloridu (v poměru 50 : 50). Směs se míchá při —70 ⁴C 2 hodiny, přidá -se 8,72 g (0,0863 molu) triethylaminu a míchaný -roztok se během dvou hodin nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Objem kapaliny se zredukuje na 'asi 500 ml. Přidá se 500 ml methylenchloiridu. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Hmotnost produktu byla 16,62 g (44,7 %). Žlutá pevná látka taje při 198 až 200 °C.

Analýza — pro C21H16N2O2SCI2 vypočteno:

58,48 % C, 3,74 % H, 6,49 % N;

nol ΡΤιΡΤΊιΑ *

58^49 % C, 3,77 % H, 6,67 % N.

Příklad 11

2-Amino-3-benzoyl-5-c'hlor-a- (fenylthiojfemylacetamid

К ochlazenému (na —70 °C) roztoku 80,72 gramu (0,349 molu) 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 1,5 litru methylenchloridu se v dusíkové atmosféře přidá 39,1 g (0,360 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 100 ml methylenchloridu. Po 10 minutách míchám se přidá roztok 59,1 ,g (0,354 molu) a-(fenylthio )acetamidu ;v 1,5 litru tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,25 hodiny při —65 ^QC. Přidá se 37,5 g (0,371 molu) triethylaminu a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Objem roztoku se sníží zahuštěním ve vakuu. Vysrážená látka po krystalizaci z acetonitrilu poskytne žluté krystaly, t. t. 190 až 191 °C (rozklad).

Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:

63,55 % C, 4,32 % H, 7,06 % N;

nalezeno:

63,62 % C, 4,29 % H, 7,08 % N.

Příklad 12

2- AminD-3-benzoyl-a- (fenylthio) feinylacetamid

Jestliže se postupuje podle preperace 11, ale nahradí-li se 2-amino-5-chlorbenzofenon stejným molárním množstvím 2-aminobenzofenonu, vyrobí se titulní -sloučenina v 57% výtěžku. Po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu s diethyletherem a hexanem taje tato sloučeinina při 1'53 až Ί54 °C.

Analýza — pro C2iHisN2O2S vypočteno:

69,59 % C, 5,01 % H, 7,73 % N;

ΤΊ Д 1 PViPHiH·

69,33 % C, 5,00 O/o H, 7,76 % N.

Příklad 13

3- Атто-З-ЬепгоуГ-а- (methylthio) -N-methy lfenylacetamid

Roztok 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobe.nzofenonu ve 350 ml methylenchloridu se ochládí -na —70 °C. К tomuto 'roztoku se přidá 17,9 g (0,15 molu) 2-methyltihio-N-methylacetamidu ve 20 ml methyl-enchloridu. Ke směsi se při —70 °C přikape roztok 17,2 gramu (0,15 molu) 95 % terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchloridu. Teplota se 1,5 hodiny udržuje na nebo pod —65 ^QC. Potom se přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu (rychle). Roztok se nechá oihňát na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, Organický roztok se zahustí a zbytek se krystaluje po smíchání s isoprapyletherem. Pevná látka se -rekrystaluje z is-opropyletheru. Vyrobí se 31 g (65 %) žlutých jehliček, t. t. 149,0 až 150,0 °C.

Analýza — pro C17H18N3O2S vypočteno:

64,94 % C, 5,77 % H, 8,91 % N;

nalezeno:

65,24 % C, 5,83 % H, 8,99 % N.

Příklad 14

2-Amino-3-benzoyl-a-( methylthio )-Ν,Ν-dimethylf enylacetamid

К roztoku 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobenzofenonu ve 350 ml methylenchloridu, který je ochlazen na —70 °C, s-e přidá 20,0 g (0,15 molu) 2-methylthio-N,N-dimethylacetamidu. Ke směsi se přikape roztok 17,3 g (0,15 mó227012 lu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchlori^du. Teplota se udržuje ma nebo pod —65 °C 1,5 hodiny. Potom se rychle přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu. Roztok se ohřeje na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, organický roztok se zahustí. Zbytek po smíchání s iscprcpylbtherem vykrystaluje. Pev.ná látka π^^έΙϊzací z isopropylalkoholu poskytla 39,8 g (81 procent) jasných žlutých krystalků, t. t. 153 až 155 ° C.

Analýza — pro C18H20N2O2S vypočteno:

65,83 % C, 6,14 %' H, 8,53 % N;

nalezeno:

65..87 % C, 6,15 % H, 8,52 % N.

Příklad 15

2-Amino-0- (4-f luorbbnncy 1)-a- (prcpylthic) Уbnylacbtamid

Roztok 21,5 g (0,1 molu) 4*-flucr-2-aAinc3bnzcfbncnu ve 400 ml methylenc^^lorídu se ochladí na —70 °C. K tomuto roztoku se přidá 11,5 g (0,1 molu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné během 15 minut, přičemž se teplota udržuje na —66 °C. Potom se k tomuto, roztoku přidá roztok 13,3 g 2-pi'opylthicacetaAidu v 50 ml methylene hloridu během .10 minut. Roztok se míchá jednu hodinu při —65 až —70 °C a .pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Při této teplotě se přidá 10,2 g (0,1 molu) triethylaminu. Roztok se míchá 10 minut. Po promytí vodou se organický roztok vysuší nad síranem horečnatým. Roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek .se krystaluje z isopropylalkoholu. Po vysušení se získá 19,5 g (56 %) žlutých krystalů, které tají pří 140 až 142 °C.

Analýza — pro. C18H19N2O2SF vypočteno:

62,41 % C, 5,53 % H, 8,09 % N;

nalezeno:

62,34 % C, 5,58 % H, 8,04 % N.

Příklad 16

2-Aminc-0-3bnzoyl-5-chl·or-a- (methylt-bio' )-N-AbthylУbnylacbtaAid

K roztoku 38,3 g (0,166 molu) 2-amino-5-chlcr3enncfenonu v 1 litru mebhylbnchlcridu, z který se ochladí na —70 °C, se v atmosféře dusíku přidá 18,05 g (0,167 molu) tercAutylesteru kyseliny chlorné. Roztok se míchá 15 minut. Potom se přidá roztok 20,3 gramu (0,171 molu) 2-me И! у1№ю-Н-аь!Ьу1acetamldu ve 100 ml methylenchloridu. Směs se míchá 2 hodony při —70 °C. Přidá se 25 ml tr.ibthylaAmu. Roztok .se zamíchání nechá ohřát na pokojovou teplotu, extrahuje se vodou .a organická vrstva se vysuší nad síranem hcřbčnatýA. Objem roztoku se upraví na 400 ml, přidá se ether a roztok se nechá přes noc v ledničce při asi 0 °C. Pevná látka se překry-statuje, krystaly se suší 4 hodiny při 50 °C ve vysokém vakuu. Hmotnost produktu byla 31,56 g (54,6 %), t. t. 170 až 171 °C.

Analýza — pro· C17H17N2O2SCI vypočteno:

58.53 % C, 4,91 % H, 8,03 % N, nalezeno:

58,63 % . C, .4,91 % . H, 8,13 % N.

Příklad 17

2-AAmc-3-benzoyll5-chl.crfbnylacbtaAid

Směs 21,34 g (0,0639 molu) 2-aAino-0-3bnzoyl-5-chl'Or-a-(Aethylthic)-fbnylacbtamidu a nadbytek Raneyova niklu ve směsi 900 a1 absolutního ethanolu a 200 a1 dimethylformamidu se míchá 45 minut za .pokojové teploty. Aby se odstranil Raneyův nikl, zfiltruje se .směs celitem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Vyrobí se žlutá pevná látka, která po rekřystalizacl taje při 213,5 až 215,0 °C (rozklad).

Analýza — pro C15H13N2O3CI vypočteno:

62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 % N;

nalezeno:

62,35 % C, 4,58 . % H, 9,74 % N.

Příklad 18

2-AAinc-3-henzoyl-fbnylacbtaAid

K třepanému roztoku 9,7 g (0,032 aoIu) 2-aminc-0-benncyl-a- (methyl) -f'enylacbtaAιidu ve 100 a1 tetrahydrofuranu se přidá 80 g .vlhkého Raneyova niklu (promytéiho třikrát vodou a třikrát tbtrahydrofuran.bA). .Po 10 minutách se směs zfilti^uje, aby .se odstranil Raneyův nikl. Filtrát se odpaří ve vakuu. ; Odparek se krystaluje z iscpгcpylalkchclu. Vyrobí se 6,0 g (73 %) žlutých jehliček, t. t. 178,5 až 180,0. °C.

Analýza — pro C15H14N2O2 vypočteno:

70,85 % C, 5,55 % H, 11,02 % N;

nalezeno:

70,53 % C, 5,53 % H, 11,04 % N.

Příklad 19

2-Amin o-3-(4 - chlorbenzoylfenylacetamid

K třepanému roztoku 28,5 g (0,077 molu) 2-amino-3- (4-chlorbenzoyl) -a- (fenylthio) fenylacetamidu v 1 litru tetrahydrofuranu se přidá 230 g vlhkého Raneyova ^! niklu (pro' mytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Po 15 minutách se směs .zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.

- Získá se 17,4 g (84 %) žluté krystalické pevné látky. Rekrystalizací z isopropylalkoholu a následnou dvojnásobnou rekrystalizací z absolutního ethanolu se vyrobí žluté jehličky, t. t. 212 až 215 °C.

Analýza — pro C15H13N2O2CI vypočteno:

62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 o/_o N;

nalezeno:

62,76 % C, 4,58 % ' H„ 9,83 % N.

Příklad 20

4-(2-( 2-Ai^:i.no-3-benzřoylf enyl) acetyl ] morfolin

K třepanému roztoku 18,5 g (0,05 molu) 4- [2- (2-am.ino-3-benzoyffenyl j -2-(=methylthio)acetyl jmorfolinu ve 300 ml tetrahydrofuranu .se přidá 150 g vlhkého Raneyova niklu. Po 15 min. se směs zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 13,3 g (82 °/o) jasných žlutých krystalků, t. t. 156,5 až 158,5 °C.

Analýza — pro C19H20N2O3 vypočteno:

70,35 % C, 6,22 % H, 8,04 % N;

nalezeno:

70,24 % C, 6,21 % H, 8,63 % N.

Příklad 21

2-Amino-3-benzюyllN-mηthylfenylacetaηid

Roztok 22,5 g (0,072 molu) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-N-methylfenylacet. amidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zpracovává se 160 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodoua třikrát tetrahyd~ rofuranem) 10 minut. Směs .se zfiltruje a filtrát se oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. ' Vyrobí se 17,2 g ( 89 %) žlutých jehliček, t. t. 145 až 146 °C.

Analýza — pro C16H16N2O2 vypočteno:

71,62 . % 0, 6,01 θ/ο H, 10,44 % N;

nalezeno:

71,76 % C, 6,05 % H, 10,52 % N.

Příklad 22

2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimetthylfenylacetamid

Roztok 33,0 g (0,1 molu) 2)a:mi·no-3-:benzO1 yl-α-(ηethylthio)-N,N)diηethylfeny lacetamidu ve 500 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 10 .minut s 240 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs se zfiltruje. Filtrát .se oddestiluje. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 27,2 g (96 °/o) žlutých jehliček, t. t. 123 až 124 °C.

Analýza — pro C17H18N2O2 vypočteno:

72.32 % C, 6,43 % H, 9,92 % N;

nalezeno:

72,43 % C, 6,42 % H, 9,98 % N.

Příklad 2 3

2-Ami.no-3- (4-f luorbenzoyl) -fenylacetamid

Roztok 24,2 g (0,07 molu) 2-amino-(4-f luorbenzoyl) -a- (propylthio·) f enylacetamidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s 250 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs .se míchá jednu hodinu, potom se zfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří a odparek se překrystaluje z 95 % ethylalkoholu. Vyrobí se 14,8 g (78 °/o) žlutých jehliček, které tají při 184 až 186 °C.

Analýza — pro C15H13N2O2F vypočteno:

66,17 % C, 4,81 % H, 10,29 % N;

•natezeno:

66.32 % C, 4,81 % H, 10,48 % N.

Příklad 24

2-Ami.no-3-benzoyl-5-chlor)N)methylfenylacetamid

Roztok 28,33 g (0,081 molu) 2-amino-3)benzoyl-5-chlOir-(--)methylthio))N-methylaceamidu v jednom litru tetrahydrofuranu se zpracovává s nadbytkem Raneyova niklu za pokojové teploty 2 hodiny. Roztok se zfiltruje celitem. Roztok po promytí Raneyova niklu acetonem se zfiltruje. Spojené organické filtráty se vysuší nad síranem hořečn-atým. Objem filtrátu se upraví na asi 300 ml. Přidá s.e nadbytek etheru. Roztok se nechá stát hodinu za pokojové teploty a potom přes noc v ledničce. Žlutá pevná lát227012

18 ka se odsaje a vysuší. Její hmotnost byla 20,94 g (85,68 %), -t. -t. 179 až 180 ^OC.

Analýza — pro C16H15N2O2CI vypočteno:

63,48 % -C, 4,99 % H, 9,25 % N;

nalezeno:

63,44 % C, 4,99 % H, - 9,27 % N.

P . ř í k 1 a d - 2 5

2-Amino-3- (4-ohlorbenzoyl) -5-f luorfenylacetamid, t. t. 230 - až 233,5 °C, -se vyrobí z - 2-amino-3- (4-ohlorbenzoyl ) -5-f luor-α- (propylthiojfenylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.

2-Amino-5-fluor-3-( 4-fluorb-enzoyl j-f enylacetamid, t. t. 220 až 223 °C, -se vyrobí z- 2-amino-5-f luor-3- ()-a- (propylthrojeimylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.

Příklad 26

Roztok 6,0 g (0,07 molu) methylmerkaptidu draselného v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá k roztoku 13,6 g (0,05 -molu) 2-amino-3-( 4-fluorbenzoyl jfenylacetamidu ve 100 mililtrech dimethylsulfoxidu. -Získaná červená směs se -míchá po - dobu 45 minut a pak se nalije do 1,5 litru vody. Vytvoří se žlutá pevná látka, která se zfiltruje a rekrystaluje z 95% ethanolu za- vzniku 13,7 g (91,5 %) 2-amino-3- [ 4- (methylthi o Jbenzoyl ) f enylacetamidu jako žlutého- prášku, 1.1178 až 180 ^CC.

2-Amino-5-methyl-3- [ 4- (methylthlo) benzoyl -) fenylacetamid se získá jako světle žluté jehlice, 11. 187,5 až 189,5 °C, z 2-ami.no-3- (^fluorbenzcyl) ^-fenylacetamidu podle shora popsaného obecného postupu.

Tento vynález se týká také nových prostředků, které jako účinné složky obsahují sloučeniny podle tohoto vynálezu. Účinná množství kterékoliv ze shora uvedených - farmakologlcky účinných sloučenin se mohou živým živočichům -podávat různými - způsoby, například orálně ve formě tobolek nebo tabletek, parenterálně ve -formě sterilních roztoků nebo - suspenzí anebo- v .některých případech intravenosné - ve formě -sterilních roztoků. - Při výrobě - nových prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka smíchá - svhodným - nosičem, to -je s farmaceutickým nosičem. -Mezi - vhodné - farmaceutické nosiče, které -jsou použitelné při výrobě prostředků _ podle tohoto vynálezu, patří škrob, želatina, glukosa, uhličitan -horečnatý, laktosa, - slad a podobné. Do rozsahu - tohoto vynálezu - spadají rovněž kapalné prostředky. Mezi - vhodné kapalné farmaceutické nosiče patří ethylalkohol, propylenglykol, glycerin, -glukosový sirup a podobné.

Farmakologicky účinné sloučeniny - se - s -výhodou používají v jedotkových -dávkách od 0,1 od 250 miligramů nebo více v závislosti na velikosti zvířete. Například pro -velké zvíře, jako .je kůň, -mohou -být žádoucí tablety s 500 až 1000 mg účinné složky. Jednotkové dávky závisí na vhodném počtu denních -dávek. Denní dávka se tak může pohybovat mezi 0,3 -až -450 - miligramy. Optimální -se zdá být pět až pětadvacet miligramů -jako -jednotková dávka.

Pouze je nutné, -aby -účinné - složky bylo efektivní -množství, tj. -aby se- dosáhlo vhodné efektivní - dávky -použitými -jednotkovými dávkami. Přesné -individuální - dávkování -stejně jako přesné denní dávky se stanoví standardními lékařskými - zásadami pod -vedením lékaře -nebo veterináře.

Účinná, činidla podle vynálezu se pro -podávání mohou spojovat s příslušnými jinými farmaceutickými činidly nebo s pufry, antacidy nebo podobnými -látkami. Podíl -účinného činidla -v prostředku se může pohybovat v širokém rozmezí.

Následují příklady prostředků, které se vyrábějí podle tohoto vynálezu.

1. IToolkk

Vyrábějí se tobolky, které obsahují 5 mg, 25 mg nebo 50 mg účinné složky. Jestliže se použijí vyšší množství účinné složky, pak se upraví -množství laktosy.

typická směs pro náplň tobolek	mg na tobolku
účinná složka laktosa škrob stearát horečnatý	..... 5,0 ...... 296,7 129,0 4,3

celkem

435,O mg

Další prostředky ve formě tobolek obsahují s výhodou vyšší dávku účinné složky. Jejich složení je následující:

složky mg na tobolku účinná složka laktosa škrob stearát horečnatý

25,0

306,5

99,2

4,3 celkem 435,0 mg

Ve všech případech se vybraná účinná složka promíchá stejnoměrně s laktosou, škrobem a stearátem hořečnatým. Potom se směsí n-ap-lmí tobolky.

2. Tablety

Typické složení tablety, která obsahuje 5,0 mg účinné složky v jedné tabletě je uvedeno dále. Jestliže se mají vyrábět tablety s vyšším obsahem účinné složky, pak se musí upravit hmotnost hydrogenfosforečnanu vápenatého.

A. účmná složka

13. kukuřičný škrob

C. kukuřičný škrob (pasta)

D. laktosa

E. hyidrogenfosfoirečnan vápenatý

F. stearát vápenatý

5,0 (mg v tabletě)

13,6

3,4

79,2

68,0

0,9

170,1 mg

Složky A, B, D a E se stejnoměrně promíchají. Složka C se připraví jako 10% pasta ve Vodě. Směs se granuluje se škrobovou pastou. Vlhká hmota se nechá projít sítem 8 meish. Vlhké granule se vysuší a prosejí sítem 12 mesh. Vysušené granule <se promísí se stearátem vápenatým a vylisují.

3. Injekční 2% sterilní roztok na 1 ml účinná složka ochranné činidlo, např. chlorbutanol voda pro injekce mg

0,5 hmot./objem. procent q. s.

Vyrobí se roztok, který se zfiltruje, naplní se do zkumavek, zataví a steriluje v autoklávu.

Následující tabulky ukazují protizánětlivou účinnost a schopnost inhibovat srážení krevních destiček sloučenin podle vynálezu.

Sloučenina z příklady

Účinná dávka pro ovlivňování zánětu mg/kg

100

4—100 >100

Sloučenina z příkladu 19 účinně snižuje rekf tální teplotu u hypertermních krys za 3 až 5 hodin po orálním podání dávky 4 mg/kg. Kolagenem indukované srážení krevních destiček je inhibováno při orální dávce 4 mg/kg:

sloučenina z příkladu 18 66 % sloučenina z příkladu 19 78 % sloučenina z příkladu 23 80 %

Odborníkovi je zřejmé, že existují různé modifikace a ekvivalenty, pokud jde o sloučeniny, prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu, bez toho, aby se odchýlily od duchu a rozsahu tohoto vynálezu. Tomu je nutno rozumět tak, že vynález je omezen pouze rozsahem připojených bodů předmětu vy* nálezu.

Claims

PŘEDMĚT

Způsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů obecného vzorce I v němž

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo methyl nebo

R¹ a R² mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfolinovou skupinu,

X a Y znamenají atom vodíku, chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

VYNALEZU v němž

X a Y mají shora uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce III

Λ

O

II

R3SCH2CNR1R² (III] _w v němž

R¹ a R² miají shora uvedený význam a R³znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a terciární butylester kyseliny chlorné v methylenchloridovém roztoku při teplotě —60 °C až —70 stupňů C a potom se přidá triethylamin za vzniku meziproduktu obecného vzorce II (II J v němž

R¹, R², R³, X a Y mají shora uvedený význam a ten se dále redukuje Raneyovým niklem v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačují se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce IV použije 2-amino-4‘-chlorbenzofenon a jako sloučenina obecného vzorce III fenylthioacetamid.