DK160761B - Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160761B DK160761B DK117984A DK117984A DK160761B DK 160761 B DK160761 B DK 160761B DK 117984 A DK117984 A DK 117984A DK 117984 A DK117984 A DK 117984A DK 160761 B DK160761 B DK 160761B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidine
- general formula
- value
- see diagramm
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 160761 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og lægemidler indeholdende disse forbindelser.
5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen udmærker sig overraskende ved en høj bronkosekretolytisk og mukolytisk samt en betændelseshæmmende virkning, som kan udnyttes terapeutisk.
Som bekendt er viskositetsformindskelsen af sputum med læge-10 midler et vigtigt terapeutisk mål ved behandling af akutte og kroniske bronki alsygdomme (f.eks. infektioner af luftvejene, astmatiske vanskeligheder, obstruktive sygdomme og lignende).
Til disse sygdomsbilleder kendes lægemidler af forskellig art.
De adskiller sig ved deres lokale eller systemiske virkning.
15 Til den lokalt virksomme lægemiddelgruppe hører bl.a. N-ace-tylcystein. Til de systemisk virkende repræsentanter og i bronkial sygdommes terapi etableret bronchosekretolyticum hører f.eks. "Ambroxol", d.v.s. trans-4-(2-amino-3,5-dibrombenzy1)-aminocyk1ohexano1 . Denne forbindelse beskrives f.eks. i DE-PS 20 1 593 579.
Det er den foreliggende opfindelses opgave at tilvejebringe hidtil ukendte bronkosekretolytiske og mukolytisk virksomme forbindelser, hvis orale og parenterale virkning er væsentligt 25 forbedret i sammenligning med anerkendte gode virksomme stoffer med samme virkningsretning som f.eks. Ambroxol.
Denne opgave løses med den foreliggende opfindelse.
30 Opfindelsen angår derfor hidtil ukendte pyrimidin-thioalkylpy-ridin-derivater med den almene formel I
35
DK 160761B
2 . T- fit—‘ Ε·γ"·5 γ *' ' R * hvor Ri og R2 uafhængigt af hinanden er et hydrogenatom, en 10 hydroxy- eller en aminogruppe, R3 er et hydrogenatom eller en Cj-C/j-alkylgruppe, og R4 er et hydrogenatom, en methylgruppe eller et halogenatom, R5 er en C^-C^alkylgruppe eller et frit elektronpar, m har værdien 0 eller 1, og X i det tilfælde, hvor R5 er en C^-C^alkylgruppe, er et halogenatom, med den 15 begrænsning at mindst en af grupperne Ri og R2 er en hydroxy-eller aminogruppe, når m har værdien 0 eller R3 er et hydrogenatom eller R5 betyder et frit elektronpar.
2 o
Forbindelserne med den almene formel I (R = OH, R'5 = H, m = 20 0, R5 = frit elektronpar) kan foreligge i forskellige tautome- re former, f.eks.: „ <^Y - γγ
HO
r1 h. f 30 ...... s ft S - C!^-(/ ^
— N \^-N
0 \
^-N \-N
3
DK 160761 B
3 3 I de tilfælde, hvor R er alkylogmhar værdien 0, og R er hydrogen og m har værdien 1, eksisterer der endvidere racemater, som ved hjælp af egnede chirale reagenser, såsom f.eks.
5 optisk aktiv vinsyre, kan opspaltes i deres enantiomere.
3 T det tilfælde, hvor R står for alkyl, og m har værdien 1, eksisterer der diastereomerpar, som om ønsket kan adskilles i diastereomere ved fraktioneret krystallisation. Derfor om-10 fatter forbindelserne ifølge opfindelsen også alle disse ovennævnte isomere former.
Forbindelserne med den almene formel I danner let syreadditionssalte, f.eks. mono-, di- og triadditionssalte, såsom f.
15 eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, acetater, male-inater, maleater, fumarater, oxalater, methansulfonater, tar-trater, citrater, succinater og carbonater etc.
Forbindelserne ifølge opfindelsen (m = 0 og = frit elektron-20 par) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et thiolat med den almene formel II
R2
25 \-N
fy S-Me (II)
N
R* 1 2
30 hvor R og R har den ovennævnte betydning, og Me er et alkali= atom, med et picolylchlorid-hydrohalogenid med den almene formel III
35 /—\/r4
Cl-CH-HHal ^I3:I) R3 Cl /
DK 160761B
4
hvor Hal er et halogenatom, og hvori chlormethylgrupperingen står i 3-stilling i pyridinresten, og R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, i vandig-alkoholisk alkalihydroxidopløs-ning, idet alkalihydroxidet foreligger i overskud over den 5 støkiometriske mængde, til en forbindelse med den almene formel IV
R2 ' Ν/Ι“Ν i° / /)--S_ c*1 y dv) \_N' R3 \ N'
Ri og eventuelt omdanner den således fremkomne frie base til et *5 terapeutisk anvendeligt syreadditionssalt.
I formel II betyder Me et alkaliatom, f.eks. et kalium- eller natriumatom, idet et natriumatom foretrækkes.
20 I den almene formel III betyder Hal et halogenatom, f.eks.
et chlor- eller bromatom, fortrinsvis et chloratom. Omsætningen sker i en vandig-alkoholisk alkalihydroxidopløsning, idet alkalihydroxidet foreligger i overskud over den støkiometriske mængde, fortrinsvis i mindst den dobbelte ækvimolære 25 mængde. Som vandig-alkoholisk opløsning kan der fortrinsvis være tale om en vandig-ethanolisk opløsning. Som alkalihydro= xid foretrækkes natriumhydroxid. Ved omsætningen går man hensigtsmæssigt frem på den måde, at man opløser thiolatet med den almene formel II ved 0 - 5°C i den vandig-alkoholiske o0 alkalihydroxidopløsning og derefter bringer til omsætning med den ækvimolære mængde af picolylchlorid-hydrohalogenidforbin-delsen opløst i vandig-alkoholisk, fortrinsvis vandig-ethanolisk opløsning, i 2 - 6 timer, fortrinsvis 4 timer, ved stuetemperatur .
35 På grund af det anvendte støkiometriske overskud af alkali= hydroxid fås den frie base, som så på sædvanlig måde ved omsætning med en farmaceutisk anvendelig syre kan omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
5 DK 160761B
Forbindelserne ifølge opfindelsen (m = 1 og = frit elektronpar) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse 5 med den almene formel IV
bs-Q' - 10 Ύ R 1 1 2 3 a hvor R , R', R' og R har de ovennævnte betydninger, i et 1 o indifferent: opløsningsmiddel, såsom halogenkulbrinter, fortrinsvis methylenchlorid, med en ækvimolær mængde af et oxidationsmiddel, f.eks. kaliumpermanganat, hydrogenperoxid eller m-chlorperbenzoesyre, fortrinsvis m-chlorperbenzoesyre* 20 Omsætningen sker ved 20 - 30°C, fortrinsvis ved 25°C, idet
man i løbet af 10 - 15 minutter tildrypper en ækvimolær mængde m-chlorperbenzoesyre opløst i methylenchlorid. Oparbejdningen af reaktionsopløsningen og isoleringen af forbindelserne med den almene formel V
25 R2 >=\ 2 /Tb? 30 / R1 sker på sædvanlig måde. Den fremkomne frie base bliver så, 2g som ovenfor beskrevet, omdannet til et terapeutisk anvendeligt salt med en farmaceutisk anvendelig syre.
6
DK 160761 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen (m = 0, R5 = C1-C4-alkyl,
X = halogen) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor man på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel IV
b-5-cr -
10 J
12 3 4 hvor R , R , R. og R har de ovennævnte betydninger, i ace= tone sætter en ækvimolær mængde alkylhalogenid, fortrinsvis alkyljodid, og lader reagere i en time under tilbagesvaling.
15 Isoleringen af forbindelsen med den almene formel VI
R2 *· - ? nfV ».· ™ y.—N R \ N' ® R1 ^Alk 25 hvor R·*" - R^, m og X har de ovennævnte betydninger, sker ved inddampning af reaktionsopløsningen og krystallisation af det fremkomne produkt i et alkoholisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i isopropanol.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved en over raskende forbedret bronkosekretolytisk og mukolytisk virkning således at de kan doseres til terapien i væsentligt mindre mængder end kendte virksomme stoffer. Endvidere kan der hos forbindelserne ifølge opfindelsen påvises en antiflogistisk 35 virkningsprofil.
7
DK 160761 B
Således udviser f.eks. forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er en hydroxygruppe, R2 er et hydrogenatom, eller R1 og R2 er en aminogruppe, R3 og R4 er et hydrogenatom, R5 et frit elektronpar og m har værdien 0, en ant if1 og isti sk virk-5 ning. I overensstemmelse hermed kan anvendelsen af disse forbindelser komme i betragtning som antiflogistisk, d.v.s. betændelseshæmmende middel.
Opfindelsen angår derfor endvidere et farmaceutisk præparat 10 eller et lægemiddel med bronkosekreto1yti sk og mukolytisk virkning, og det er ejendommeligt ved, at det ved siden af sædvanlige hjælpe- og bærerstoffer indeholder mindst ét pyri-midin-thioalkylpyridin-derivat med den almene formel I.
15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til alle arter af bronkial-sygdomme, f.eks. akutte og kroniske luftvej ssygdomme, til efterbehandling af kirurgiske indgreb i luftvejene samt til alle processer, hvor en flydende-gørelse af bronkialslimen er ønskelig.
20
Forbindelsen ifølge opfindelsen indgives fortrinsvis oralt. Sædvanligvis er den orale daglige dosis 0,01 - 0,2 g, fortrinsvis 0,02 - 0,1 g, som kan indgives i en eller flere daglige doser.
25 I enkelte tilfælde kan det eventuelt være nødvendigt at afvi-ct£ fra de nævnte mængder, nemlig i afhængighed af individuelle forhold over for det virksomme stof eller af arten af lets præparering og tidspunktet eller intervallet, hvori ind-30 g i-ften sker. Således er der f.eks. tilfælde, hvor det er tilstrækkeligt med mindre end den ovenfor anførte mindste mængde, medens i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. I tilfælde af applikation af større mængder kan det være at anbefale at fordele disse i flere enkelt-indgifter 3® i løbet af dagen.
8 DK 160761B
Til den orale indgift kan det virksomme stof f.eks. være i form af kapsler, der fremstilles ved sædvanlige foranstaltninger med farmaceutisk anvendelige hjælpestoffer, f.eks. bindemidler (såsom forgelatineret majsstivelse, polyvinylpyrroli= 5 don eller hydroxypropylmethylcellulose), fyldstoffer (såsom lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumphosphat), smøremidler (såsom magniumstearat, talk eller kiselsyre), sprængmidler (f.eks. kartoffelstivelse eller natriumstivelse-glycolat) eller befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul= 10 fat). Kapslerne kan overtrækkes på kendte måder. Flydende præparater til oral indgift eller til direkte inddrypning kan f.eks. have form af opløsninger, sirupper eller suspensioner, eller de kan præsenteres som tørprodukt til rekon-stitution med vand eller en anden egnet bærer før brugen.
15 sådanne flydende præparater kan fremstilles ved sædvanlige foranstaltninger med farmaceutisk anvendelige additiver, f.eks. suspenderingsmidler (såsom sorbitsirup, methylcellulose eller hydrerede spiselige fedtstoffer), emulgeringsmidler (f.eks. lecithin eller akacie), ikke-vandige bærere (f.eks.
20 mandelolie, olieagtige estere eller ethylalkohol) og konserveringsmidler (f.eks. methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre).
Til bukkal indgift kan præparaterne foreligge i form af tab-25 letter eller sugepastiller, der er sammensat på sædvanlig måde.
Den ifølge opfindelsen anvendte forbindelse kan sammensættes til parenteral indgift ved injektion eller til infusion.
30 Præparater til injektion kan foreligge i enhedsdosisform, f.eks. i ampuller eller flerflaskebeholdere med et tilsat konserveringsstof. Præparaterne kan også have sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere, og de kan indeholde formulerings-35 midler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller disper geringsmidler . Alternativt kan det virksomme stof også foreligge i pulverform til rekonstitution med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfrit vand, før brugen.
DK 160761 B
9
Til indgift ved inhalation afgives den ifølge opfindelsen anvendte forbindelse hensigtsmæssigt i form af en aerosolspray fra pakninger under tryk eller forstøvere under anvendelse af 5 et egnet drivmiddel, f.eks. dichlordifluormethan, trichlor= fluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden egnet gas. Hvis det drejer sig om en aerosol under tryk, kan dosisenheden bestemmes på den måde, at der findes en ventil til afgivelse af en doseret mængde.
10
Farmakologiske undersøgelser har vist, at de ifølge opfindelsen anvendte pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater i sammenligning med det kendte sammenligningsprodukt Ambroxol har over-^ legne bronkosekretolytiske og mukolytiske egenskaber.
I enkeltheder blev der udført følgende undersøgelsers 1. Farmakodynamik.
20 1.1. Sekretstimulerende virkning.
Bronkosekretolytisk virksomme forbindelser fremmer den trake-25 ale udskillelse af phenolrødt (Chronic Bronchitis Research Group, Chinese Medical Journal 3, 259 (1977)).
Stigningen i den trakeale phenolrødt-udskillelse er et mål for den bronkosekretolytiske virkning. Denne virkning af prøvestofferne blev undersøgt efter oral indgift til vågne O u mus. De i tabel I anførte ED5Q-værdier blev beregnet ved hjælp af regressionskurver.
35 10
DK 160761 B
TABEL I
Forbindelse_ED50 (mg/kg)
Ambroxol 250 5 Eksempel 1 5 2 100 " 3 2 " 4 100 "5 2 10 ” 6 15 7 100 "8 2 " 9 10 " 10 1 15 " 11 70 20 1.2. Betændelseshæmmende virkning.
De betændelseshæmmende egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved hjælp af carrageenin-ødem-prøven på hanrotter (130 - 160 g gennemsnitsvægt, SIV 50, Firma Iva-25 novas, Kissleg). Derved blev bestemt hæmningen af den med carrageenin fremkaldte betændelse (ødemdannelse) på højre bagpote. Prøvestofferne blev indgivet intragastralt 30 minutter iør carrageenin-injektionen ved hjælp af en halssonde. Resultaterne er vist i tabel II. (Higgs m.fl., European Journal 3£J of Pharmacology 66, 81 - 86 (1980)).
35 11
DK 160761B
TABEL II.
Indgivet mængde, Hæmning
Forbindelse mg/kg i.g. i % 5
Eksempel 2 100 45 " 4 100 30 10
Opfindelsen belyses i eksemplerne.
EKSEMPEL 1.
15 -----------
Fremstilling af 4-amino-2-(pyridyl-3-methylthio)pyrimidin.
20 o
/ N N
h2n 25
Til en opløsning af 12,7 g (0,1 mol) 4-amino-2-mercaptopyrimi= din i 250 ml ethanol dryppes ved 0°C 8,4 g (0,21 mol) natrium= hydroxid opløst i 120 ml vand. Derefter tilsættes langsomt 16,4 g (0,1 mol) 3-picolylchlorid,hydrochlorid,opløst i 100 ml 30 vand, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktions opløsningen inddampes, optages i 500 ml ether, den organiske fase vaskes 3 gange med hver 100 ml vand, tørres over natrium= sulfat og filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres af eddikesyreethylester. 35
DK 160761 B
12
Farveløse krystaller med smeltepunkt 119 - 120°C.
Rf = 0,40 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
Udbytte 12,4 g (57%).
C10H10N4S (218): 5 Beregnet: C 55,03, H 4,62, N 25,67.
Fundet: C 55,14, H 4,63, N 25,80.
1H-NMR-data δ = 4,33 (s) (S-CH2) 2 H, (d,.-DMSO, TMS som 6,17 (d) (aromatisk Η) 1 H, 10 6 ~ indre standard): 7,00 (s) (-NH_2) (ombyttelig med D20) 2 H, 7,33 (dd) (aromatisk Η) 1 H, 7,83 (m) (aromatisk Η) 1 H, ^ 7,93 (d) (aromatisk Η) IH, 8,43 (m) (aromatisk Η) IH, 8,67 (s) (aromatisk Η) 1 H ppm.
EKSEMPEL 2.
20
Fremstilling af 4-hydroxy-2-(pyridyl - 3-methylthio)pyrimidin.
cWo — C>-h2-o
) N N WN
H0 0 '
H
30
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 4-hydroxy-2-mercaptopyrimidin og 3-picolylchlorid, hydrochlorid.
35 Farveløse krystaller med smeltepunkt 167 - 168°C.
Rf = 0,31 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
Udbytte 6,8 g (32%).
13
DK 160761B
C1()HgN3OS (213):
Beregnet: C 54,78, H 4,14, N 19,16.
Fundet: C 54,71, H 4,19, N 19,22.
5 1 H-NMR-data δ = 4,47 (s) (-S-CH2) 2 H, (dg-DMSO, TMS som 6,17 (d) (aromatisk-H) 1 H, indre standard): 7,37 (dd) (aromatisk Η) IH, 7,77 - 8,10 (m) (aromatisk-H) 2 H, 10 8,50 (d) (aromatisk Η) IH, 8,70 (s) (aromatisk Η) 1 H, 12,66 (s, bred) (-OH) (ombyttelig med D20) 1 H ppm.
15 EKSEMPEL 3.
Fremstilling af 4-amino-6-hydroxy-2-(pyridyl-3-methylthio)-2 g pyrimidin.
H2N H?N
/ N jr N ^=N
H0 η \
u H
30
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 4-amino-6-hydroxy-2-mercapt'^pyrimidin og 3-picolylchlorid, hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smeltepunkt 210 - 211°C.
Rf - 0,57(CH2Cl2/MeOH 8:2).
Udbytte 13,3 g (57%).
35 14
DK 160761B
C10H10N4OS <234):
Beregnet: C 51,27, H 4,30, N 23,91.
Pundet: C 51,37, H 4,35, N 24,03.
5 *LN-NMR-data δ = 4,37 (s) (S-CH2) 2 H, (dg-DMSO, TMS som 5,03 (s) (>CH) 1 H, indre standard): 6,60 (s) (-NH2) (ombyttelig med D20) 2 H, 15 7,33 (dd) (aromatisk Η) IH, 7,87 (d) (aromatisk Η) IH, 8,70 (s) (aromatisk Η) IH, 11,50 (s) (N-H) (ombyttelig med 20 D20) 1 H ppm.
EKSEMPEL 4.
25
Fremstilling af 4,6-diamino-2-(pyridyl-3-methylthio)pyrimidin, succinat.
30
H2N
• H00C-CH2CH2-C00H
Vn '“n h2n 35
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 4,6-diamino- 2-mercaptopyrimidin og 3-picolylchlorid, hydrochlorid. Frem-40 stillingen af succinatet sker ved til en ethanolisk opløsning af 4,6-diamino-2-(pyridyl-3-methylthio)pyrimidin at sætte en ækvimolær 10% ethanolisk ravsyreopløsning. Derved fremkommer succinatet analyserent.
15
DK 160761B
Farveløse krystaller med smeltepunkt 149 - 150°C.
Rf = 0,22 (CH2Cl2/MeOH 95:5, NH3-dampe).
Udbytte 15,1 g (43%).
C14H17N5°5S (351): 5 Beregnet: C 47,86, H 4,88, N 19,93.
Fundet: C 47,80, H 4,92, N 19,81.
^NUR-data « = 2'43 <S> 4 H, (d,-DMSO, TMS som 4,23 <s) <-S-C&2} 2 H' 10 Indre standard): 5,20 (s) (aromatisk Η) 1 H, 6,13 (s) (2-NH2)(ombyttelig med D20) 4 H, 7,27 (dd) (aromatisk H) IH, 7,83 (d) (aromatisk Η) 1 H, 15 8,43 (d) (aromatisk H), IH, 8,67 (s) (aromatisk Η) 1 H, 12,20 (s, bred) (-COOH) (ombyttelig med D20) 2 H ppm.
20 EKSEMPEL 5
Fremstilling af 4-amino-6-hydroxy-2-(pyridyl-6-chlor-3-methyl= thio)pyrimidin.
25
h2n H2N
rVs-cH2-0'cl ^ ( Vs-ch2-0-c'
) N ' N ^“N. '“N
30 H0 0 \
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 4-amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin og 3-picolylchlorid, hydrochlorid.
ie
DK 160761B
Lysegule krystaller med smeltepunkt 227 - 228°C.
Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
Udbytte 11,0 g (41%) .
C10H9C1N4OS (269).
5 1N-NMR-data δ = 4,27 (s) (S-CH2) 2 H, (dg-DMSO, TMS som 5,00 (s) (>CH) 1 H, 10 indre standard): 6,57 (s) (-NH2) (ombyttelig med D20) 2 H, 7,43 (d) (aromatisk Η) 1 H, 7,97 (dd) (aromatisk Η) IH, 8,53 (s) (aromatisk Η) 1 H ppm.
15 EKSEMPEL g
Fremstilling af 2-[pyridyl-3-(2-ethylthio)Ipyrimidin, oxalat.
20 /= N — \ /AS'CH·! ) · 3/2 <H00C)2 ch3 25
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 2-mercapto= pyrimidin og 3-(2-chlorethyl)pyrid;in, hydrochlorid. Fremstil-30 lingen af oxalatet sker analogt med eksempel 4.
Farveløse krystaller med smeltepunkt 115 - 116°C.
Rf = 0,71 (CH2Cl2/MeOH 95:5, NH3-dampe).
Udbytte 10,9 g (31%).
35 C14H14N3°6S (352>:
Beregnet: C 47,73, H 4,01, N 11,93. i
Fundet: C 47,81, H 3,99, N 11,92.
17
DK 16076 1 B
1H-NMR-data δ = 1,77 (d) (-¾) 3 H
(dg-DMSO, TMS som 5,10 (q) (S-CH) 1 H, indre standard): 7,23 (t) (aromatisk Η) 1 H, 7,50 (dd) (aromatisk Η) 1 H, 5 8,07 (m) (aromatisk Η) 1 H, 8,43 - 8,93 (m) (aromatisk H) 4 H ppm.
EKSEMPEL 7 10
Fremstilling af 2-[pyridyl-3-(2-ethylthio)-6-methylJpyrimidin.
fWO "CH3 15 N ch3 N
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 2-mercapto= pvrimidin og 3-(2-chlorethyl-6-methyl)pyridin, hydrochlorid.
20
Lysegul olie.
Rf = 0,39 (CH2Cl2/MeOH 95:5).
Udbytte 13,4 g (58%).
25 C12H13N3S ^231)* lH-NMR-data δ = 1,73 (d) (CH-CH3) 3 H, 30 (CDC13, TMS som 2,50 (s) (-¾) 3 H, indre standard): 5,03 (q) (-CH-CH3) 1 H, 6,90 (t) (aromatisk Η) 1 H, 7,10 (d) (aromatisk H) IH, 7,70 (dd) (aromatisk Η) 1 H, 8,47 (d) (aromatisk H) 2 H, 8,67 (s) (aromatisk Η) 1 H ppm.
35
DK 160761B
18 EKSEMPEL 8
Fremstilling af 2-(pyridyl-3-methylsulfinyl)pyrimidin, hydro-5 chlorid.
'—N ^“N
10
Til en opløsning af 20,3 g (0,1 mol) 2-(pyridyl -3-methylthio)-pyrimidin i 500 ml methylenchlorid dryppes ved stuetemperatur 15 ί løbet af 10 - 15 minutter 18,1 g (0,11 mol) m-chlorperbensoe- syre opløst i 300 ml methylenchlorid. Efter en reaktionstid på 15 minutter sætter man til reaktionsopløsningen 120 ml 3% natrium-hydrogencarbonatopløsning og fraskiller methylen= chloridfasen. Den organiske fase vaskes neutral med vand, 28 tørres over natiumsulfat og inddampes i vakuum. Til den frem komne base sættes 200 ml af en ethanolisk ækvimolær HCl-opløs- ; ning, og hydrochloridet udfældes med ether. 2-(pyridyl-3-methylsulfinyl)pyrimidin-hydrochloridet omkrystalliseres af isopropanol.
25
Farveløse krystaller med smeltepunkt 168 - 169°C Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH 95:5, NH3-dampe).
Udbytte 8,2 g (32%) .
C10H10C1N3OS (256): 30 Beregnet: C 46,97, H 3,94, N 16,43.
Fundet: C 46,91, H 3,97, N 16,25.
19
DK 160761B
1H-NMR-data (d^-MeOH, TMS som indre standard) : δ = 4,83 (dd) (SO-CH2) 2 H, 7,53 - 9,27 (m) (aromatisk H) 7 H ppm.
5 EKSEMPEL 9
Fremstilling af 4-methyl-2-(pyridyl-3-methylsulfinyl)pyrimidin, 10 oxalat.
CHT
3() V_ ^-cvO> X (C00H),
15 N WN
t
Fremstillingen sker analogt med eksempel 8 ud fra 3-methyl-2- 20 mercaptopyrimidin og m-chlorperbenzoesyre.
Farveløse krystaller med smeltepunkt 132 - 134°C.
Rf = 0,81 (CH2Cl2/MeOH 8:2, NH3-dampe).
Udbytte 11,3 g (35%).
C13H13N3°5S ^323)* 3Q 1H-NMR-data δ = 2,53 (s) (-¾) 3 H, (dg-DMSO, TMS som 4,43 (dd) (SO-CH2) 2 H, indre standard): 7,17 - 7,67 (m) (aromatisk H) 3 H, 8,00-8,67 (m) (aromatisk H) 2 H, 8,77 (d) (aromatisk Η) 1 H ppm.
EKSEMPEL 10
DK 160761B
20
Fremstilling af 2-(3-methylthio-l-methylpyridinium)pyrimidin, 5 jodid.
( W/“S JØ \ CH3 10
Til en opløsning af 20/3 g (0/1 mol) 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin i 250 ml acetone sættes 14f2 g (0,1 mol) methyl= jodid/ og man lader reagere i en time ved tilbagesvalings- 1 c temperatur. Derefter inddamper man reaktionsopløsriingén i vakuum til tørhed og omkrystalliserer det fremkomne lysegule faste stof af isopropanol.
Lysegult fast stof med smeltepunkt 104 - 105°C.
*> fi
Rf = 0,38 (CH2Cl2/MeOH 8:2, NH3-dampe).
Udbytte 30,0 g (87%).
C11H12JN3S (345) :
Beregnet: C 38,27, H 3,50, N 12,17.
Fundet: C 38,44, H 3,49, N 12,16.
25 lH-NMR-data δ = 4,67 (s) (S-CH2) 2 H, (d^-MeOH, TMS som 7,20 (t) (aromatisk Η) 1 H, indre standard): 8,13 (dd) (aromatisk Η) IH, 8,57 - 9,0 (m) (aromatisk H) 4 H, 3 o 9,30 (s) (aromatisk Η) 1 H ppm.
EKSEMPEL 11 3 5
Fremstilling af 2-(3-methylthio-l-ethylpyridinium)pyrimidin, jodid.
DK 160761 B
21 5 0~S"CH20p °®
N W
C2H5 10 Fremstillingen sker analogt med eksempel χο ud fra 2-(pyridyl- 3-methylthio)pyrimidin og ethyljodid.
Lysegult fast stof med smeltepunkt 137 - 138°C.
Rf = 0,15 (CH2Cl2/MeOH 8:2).
15 Udbytte 24,0 g (67%).
C12H14J^3^ <359):
Beregnet: C 40,12, H 3,93, N 11,70.
Fundet: C 40,12, H 3,97, N 11,76. * 20 i xH-BMR-data θ =1,60 (t) (CH3-CH2-) 3 H, (dg-DMSO, TMS som 4,67 (s) (S-CH2) 2 H, indre standard): 4,73 (q) (CH^-CH^) 2 H, 7,33 (t) (aromatisk Η) 1 H, 2j- 8,20 (dd) (aromatisk Η) 1 H, 8,80 (m) (aromatisk H) 3 H, 9,10 (d) (aromatisk Η) 1 H, 9,40 (s) (aromatisk Η) 1 H ppm.
EKSEMPEL 12 30
Fremstilling af bløde gelatinekapsler indeholdende det virksomme stof ifølge opfindelsen.
22
DK 160761 B
Sammensætning;
Forbindelse ifølge opfindelsen fra eksempel 10 100,0 mg 5 Roeolie 281,0 mg
Bivoks 2,0 mg
Partielt hydreret planteolie 8,0 mg
Sojalecithin 8,0 mg 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd 1,0 mg 10 Samlet vægt 400,0 mg
Stofferne blandes, homogeniseres og forarbejdes på sædvanlig måde til bløde gelatinekapsler.
15 EKSEMPEL 13
Fremstilling af aerosol indeholdende det virksomme stof ifølge 20 opfindelsen.
Sammensætning;
Forbindelse ifølge opfindelsen
p C
fra eksempel 10 10,0 mg
Sorbitantrioleat 0,5 mg
Difluormethan 35,5 mg
Dichlortetrafluorethan 25,0 mg
Samlet dosis pr. tryk 71,0 mg 30 ========
Stofferne opløses koldt, og 10 g opløsning indføres i en egnet trykgaspakning.
Claims (5)
1. Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater med den almene formel I . T- f*-·* v* R 3 35 R2 DK 160761 B hvor R* og R2 uafhængigt af hinanden er et hydrogenatom, en hydroxy- eller en aminogruppe, R3 er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og R4 er et hydrogenatom, en methylgruppe eller et halogenatom, R3 er en C^-C^-alkyl gruppe eller et frit 5 elektronpar, m har værdien 0 eller 1, og X i det tilfælde, hvor R3 er en C;[-C4-alkylgruppe, er et halogenatom, med den begrænsning at mindst en af grupperne R1 og R2 er en hydroxy-eller aminogruppe, når m har værdien 0 eller R3 er et hydrogenatom eller R5 betyder et frit elektronpar. 10
2. Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er en Cj-C4-a1ky1 gruppe, og R4 er et hydrogenatom eller en methylgruppe.
3. Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at m har værdien 1, R1 og R2 er et hydrogenatom, og R3 er et frit elektronpar.
4. Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater ifølge krav 1-2, 20 kendetegnet ved, at m har værdien 0, R5 er en C1-C4-alkylgruppe, og X er et halogenatom.
5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det ved siden af sædvanlige hjælpe- og bærerstoffer indeholder mindst ét py- 25 rimidin-thioalkylpyridin-derivat ifølge krav 1-4. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83104452 | 1983-05-05 | ||
| EP83104452A EP0124630B1 (de) | 1983-05-05 | 1983-05-05 | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK117984D0 DK117984D0 (da) | 1984-02-28 |
| DK117984A DK117984A (da) | 1984-11-06 |
| DK160761B true DK160761B (da) | 1991-04-15 |
| DK160761C DK160761C (da) | 1991-09-23 |
Family
ID=8190450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK117984A DK160761C (da) | 1983-05-05 | 1984-02-28 | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5025016A (da) |
| EP (1) | EP0124630B1 (da) |
| JP (1) | JPS59210081A (da) |
| KR (1) | KR900005110B1 (da) |
| AT (1) | ATE25255T1 (da) |
| AU (1) | AU567556B2 (da) |
| CA (1) | CA1260938A (da) |
| DE (1) | DE3369514D1 (da) |
| DK (1) | DK160761C (da) |
| ES (2) | ES8604201A1 (da) |
| GR (1) | GR81592B (da) |
| HU (1) | HU192015B (da) |
| IE (1) | IE57330B1 (da) |
| IL (1) | IL71441A (da) |
| NZ (1) | NZ208056A (da) |
| PT (1) | PT78362B (da) |
| YU (2) | YU45081B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203736B (en) * | 1989-04-06 | 1991-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ276286A (en) * | 1993-11-12 | 2001-06-29 | Upjohn Co | Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments |
| UA56992C2 (uk) * | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
| EP1034167A1 (en) * | 1997-09-25 | 2000-09-13 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors |
| US7358254B2 (en) * | 2001-07-13 | 2008-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination |
| AR076601A1 (es) | 2009-05-21 | 2011-06-22 | Chlorion Pharma Inc | Pirimidinas como agentes terapeuticos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1092343B (it) * | 1978-02-02 | 1985-07-06 | Poli Ind Chimica Spa | Pirimidilsolfuri ad attivita' antisecretoria,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1983
- 1983-05-05 EP EP83104452A patent/EP0124630B1/de not_active Expired
- 1983-05-05 AT AT83104452T patent/ATE25255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 DE DE8383104452T patent/DE3369514D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-02-28 DK DK117984A patent/DK160761C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 ES ES531164A patent/ES8604201A1/es not_active Expired
- 1984-04-03 CA CA000451173A patent/CA1260938A/en not_active Expired
- 1984-04-03 PT PT78362A patent/PT78362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 GR GR74314A patent/GR81592B/el unknown
- 1984-04-05 IL IL71441A patent/IL71441A/xx unknown
- 1984-04-19 AU AU27173/84A patent/AU567556B2/en not_active Ceased
- 1984-04-24 YU YU727/84A patent/YU45081B/xx unknown
- 1984-04-25 HU HU841594A patent/HU192015B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 IE IE1065/84A patent/IE57330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 KR KR1019840002350A patent/KR900005110B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 JP JP59089157A patent/JPS59210081A/ja active Granted
- 1984-05-04 NZ NZ208056A patent/NZ208056A/en unknown
-
1985
- 1985-06-25 ES ES544542A patent/ES8603865A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-08-08 YU YU1414/86A patent/YU45354B/xx unknown
-
1988
- 1988-09-26 US US07/248,927 patent/US5025016A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR81592B (da) | 1984-12-11 |
| ES8603865A1 (es) | 1986-01-16 |
| AU567556B2 (en) | 1987-11-26 |
| JPH0451554B2 (da) | 1992-08-19 |
| PT78362A (de) | 1984-05-01 |
| YU141486A (en) | 1988-02-29 |
| DE3369514D1 (en) | 1987-03-05 |
| DK160761C (da) | 1991-09-23 |
| YU45354B (en) | 1992-05-28 |
| EP0124630A1 (de) | 1984-11-14 |
| KR840009100A (ko) | 1984-12-24 |
| HUT34466A (en) | 1985-03-28 |
| ES531164A0 (es) | 1986-02-01 |
| KR900005110B1 (ko) | 1990-07-19 |
| PT78362B (de) | 1986-05-28 |
| HU192015B (en) | 1987-04-28 |
| EP0124630B1 (de) | 1987-01-28 |
| ES8604201A1 (es) | 1986-02-01 |
| DK117984A (da) | 1984-11-06 |
| AU2717384A (en) | 1984-11-08 |
| ES544542A0 (es) | 1986-01-16 |
| YU72784A (en) | 1986-12-31 |
| IL71441A0 (en) | 1984-07-31 |
| YU45081B (en) | 1992-03-10 |
| IE57330B1 (en) | 1992-07-29 |
| ATE25255T1 (de) | 1987-02-15 |
| US5025016A (en) | 1991-06-18 |
| NZ208056A (en) | 1986-07-11 |
| DK117984D0 (da) | 1984-02-28 |
| IE841065L (en) | 1985-11-05 |
| JPS59210081A (ja) | 1984-11-28 |
| IL71441A (en) | 1987-02-27 |
| CA1260938A (en) | 1989-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0925287B1 (en) | Heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
| US6960580B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds | |
| US8802669B2 (en) | Dihydropyrimidine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US8536184B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making nitrogenous heterocyclic compounds and intermediates thereof | |
| JPH054984A (ja) | カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤 | |
| US20070088021A1 (en) | 4-haloisoquinoline derivative and drug containing the same | |
| DK160761B (da) | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4866066A (en) | Thiomethylpyridine derivatives and their use for eliciting a bronchosecretolytic or mucolytic response | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| JPH0696555B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US9073861B2 (en) | Diphenylmethyl piperazine derivative and pharmaceutical composition using same | |
| CN115397813A (zh) | 联苯衍生物 | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production | |
| CN113429396A (zh) | 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH0227345B2 (da) | ||
| HU192405B (en) | Process for preparing piperazine and homopiperazine derivatives | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| WO1991000275A1 (en) | Butane compounds or salts thereof and their medical uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |