PL128998B1 - Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives - Google Patents
Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL128998B1 PL128998B1 PL1980226919A PL22691980A PL128998B1 PL 128998 B1 PL128998 B1 PL 128998B1 PL 1980226919 A PL1980226919 A PL 1980226919A PL 22691980 A PL22691980 A PL 22691980A PL 128998 B1 PL128998 B1 PL 128998B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- mol
- solution
- added
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical group Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSCC(=O)N(C)C LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJEGAMHXVWSGDH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CNC(=O)CSC OJEGAMHXVWSGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1N QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=CC=C1 CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDPHVJEFVAKMT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WJDPHVJEFVAKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFFXPLJIMJGDY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSC(C(N)=O)C1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N DUFFXPLJIMJGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTNRIZCEQXHCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N JZTNRIZCEQXHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUTYMOAQFOMEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N BNUTYMOAQFOMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1CC(=O)N1CCOCC1 ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIOSSRASIAUOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 GJIOSSRASIAUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQARSOLIPKSCK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N GAQARSOLIPKSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)F)CC(=O)N QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBENGAMZEGRSIC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSCC(N)=O OBENGAMZEGRSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanylacetamide Chemical compound CCCSCC(N)=O DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,3-diphenylpropanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C(=O)C1=CC=CC=C1 NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical class NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- OEXMNSOPAKOPEF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-acetamidophenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 OEXMNSOPAKOPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N pentanethioamide Chemical compound CCCCC(N)=S FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000021758 very high fever Diseases 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical class [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-amino-3-benzoilofenyloacetami- dów i ich pochodnych zwlaszcza heterocyklicznych i cyklicznych.Zwiazki te znajduja zastosowanie jako srodki lecznicze i do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych. Zwiazki powyzsze wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwgoraczkowe, znie¬ czulajace oraz hamuja skupianie sie plytek krwi, przy czym powoduja minimalne niepozadane efekty uboczne w postaci zaburzen gastrycznych przy podawaniu doustnym zyjacym zwierzetom.Kwasy 2-amino-3-benzoiIofenylooctowe, ich estry i sole z metalami, wykazujace wlasciwosci przeciwzapalne i hamujace skupianie sie plytek krwi znane sa z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr4045576.Z opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 68/4682 znane sa benzoilofenyloaceta- midy, zawierajace szereg róznych podstawników w nieokreslonych polozeniach pierscienia fenylo- wego. Jednakze zaden ze zwiazków ujawnionych w powyzszym opisie nie stanowi aminofenyloacetamidu.Dotychczas wiadomo bylo, ze silne srodki przeciwzapalne wywoluja powazne skutki uboczne, jak krwawienie gastryczne i owrzodzenie, przy podawaniu doustnym w skutecznej dawce zwierzetom.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja te zalete, ze niezwykle rzadko powoduja wystepowanie zaburzen gastrycznych przy podawaniu w dawce skutecznej do zmniejszenia zapalenia, w porównaniu do indometacyny oraz do mniej drazniacych kwasów 2-amino-3-benzoilofenylooctowych opisanych w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 045 576.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 lacznie z przylegajacym atomem azotu moga tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1-3.2 128998 Okreslenie „nizszy alki!" obejmuje proste i rozgalezione rodniki lancuchowe do osmiu atomów wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, II-rzed. butylowy, Ill-rzed.-butylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy, beptylowy i oktylowy.Okreslenie „atom chlorowca" obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, a zwlaszcza fluoru, chloru i bromu.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne i znajduja zastosowa¬ nie przy podawaniu wewnetrznym, w skutecznej dawce, do lagodzenia zapalen lagodzenia bólu u zwierzat cierpiacych na bóle, hamowania skupiania sie plytek krwi oraz do zwalczania podwyzszo¬ nej temperatury u zyjacych zwierzat, przy czym zwiazki te wywoluja uboczne skutki w minimalnym stopniu w porównaniu z innymi silnymi srodkami przeciwzapalnymi.Dzialanie przeciwzapalne z minimalnymi skutkami ubocznymi ilustruje zwiazek z przykladu XXI: stwierdzono mianowicie, ze 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) fenyloacetamid na mniej wiecej te sama moc co indometacyna,ale wykazuje okolo 1/100 objawów podraznienia zoladka w porówna¬ niu do indometacyny.Aktywnosc przeciwzapalna wykazano na zwierzetach laboratoryjnych stosujac zmodyfiko¬ wana próbe karageninowa wysieku oplucnowego Evans-Blue, opisana przez L. F.Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204, (1969).Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie hamujace skupiania sie plytek w badaniu testowym opisanym przez Borna, J.ofPhys. 162,67-68 (1962) oraz przez Evansa i in., I. ofExpt. Med., 128, 877-894, (1968). Badane leki podaje sie szczurom, nastepnie po 2 godz. szczury wykrwawia sie i otrzymuje sie plazme o duzej zawartosci plytek, do której dodaje sie kolagen w celu wywolania skupiania sie plytek. Porównuje sie próbki kontrolne i badane.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja równiez znieczulajaco, co oznaczono metoda testowa znieczulenia Bradykinina, opisana przez Dickerson'a i in., Life Sci., 4, 2063-2069 (1965), zmodyfikowana przez Sancilio i Gheung, Fed. Proc. 35, 774, (1976). Przeciwgoraczkowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano na podstawie obnizenia reakcji goraczkowej u zwierzat z bardzo wysoka goraczka przy jednoczesnym braku wywierania wplywu na temperature odbytnicza zwierzat z normalna goraczka.Reakcja wysokogoraczkowa wywolana podskórna injekcja drozdzy piwnych u szczurów zostala zlikwidowana podaniem zaledwie 4-8 mg/kg zwiazków o wzorze 1, przy czym nie obser¬ wuje sie widocznej zmiany temperatury odbytniczej u szczurów z normalna goraczka.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych i do leczenia zwierzat, zwlaszcza ssaków, a mianowicie do lagodzenia zapalen i bólu, hamowania skupiania sie plytek oraz do leczenia goraczki, przy czym powstaja zaledwie minimalne niepoza¬ dane skutki uboczne gastryczne i jelitowe. Skuteczne dawki farmakologiczne czynnych zwiazków mozna podawac zwierzetom w dowolny sposób, np. doustnie w kapsulkach lub tabletkach, pozajclilowo w postaci wyjalowionych roztworów lub zawiesin, a w niektórych przypadkach dozylnie w postaci wyjalowionych roztworów. W preparatach substancje czynna miesza sie z odpowiednim farmaceutycznym nosnikiem, takim jak np. skrobia, zelatyna, glukoza, weglan magnezu, laktoza, slód itp. Jako nosniki ciekle mozna wymienic alkohol etylowy, glikol propyle¬ nowy, gliceryne, syrop glikozowy itp.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie w dawkachjednost¬ kowych 0,1-25 mg lub wiekszych, zaleznie od wielkosci zwierzecia. Np. duze zwierzeta jak konie wymagaja tabletek o zawartosci 500-1000 mg substancji czynnej. Dawke jednostkowa podaje sie odpowiednia ilosc razy w ciagu dnia, tak ze dawka dzienna moze sie wahac w granicach 0,3-450 mg.Dawka jednostkowa 5-25 mg wydaje sie optymalna.Konieczne jest jedynie, aby ilosc substancji czynnej stanowila skuteczna ilosc, w zaleznosci od postaci podawania. Dokladne indywidualne dawki oraz dawkowanie dzienne musi byc oczywiscie ustalone zgodnie ze standardowymi zasadami leczenia wedlug zalecen lekarza lub weterynarza.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi farmakologicznie czynnymi srodkami lub z buforami, srodkami zobojetniajacymi kwasy itp., tak wiec podawanie i zawartosc substancji czynnej w preparatach moze sie zmieniac w szerokim zakresie.128998 3 przykladu XIX XX XXI XXIII XXIV xxv XXVIII Efektywna dawka dla zwalczania zapalenia mg/kg 100 4 4 100 10 4-100 100 Zwiazek z przykladu XXI skutecznie obniza temperature odbytu u szczurów z podwyzszona temperatura w dawce 4 mg/kg podanej doustnie 3-5 godz., po podwyzszeniu temperatury.Zahamowanie skupiania sie plytek krwi przy podawaniu doustnym w dawce 4 mg/kg wynosi: dla zwiazku z przykladu XX — 66% dla zwiazku z przykladu XXI — 78% dla zwiazku z przykladu XXV — 80% Sposób wedlug wynalazku przedstawiony jest na schemacie 1. Polega on na reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 4 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 i nastepnej redukcji otrzymanego produktu o wzorze ogólnym 2 do zwiazku o wzorze ogólnym 1. Symbole R, R1, R2, X, Y i n na schemacie 1 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy.Wytwarzanie zwiazkówr posrednich o wzorze 2 zilustrowane jest blizej w przykladach VI-XV.Ogólnie, zwiazki posrednie o wzorze 2 otrzymuje sie najpierw poddajac reakcji odpowiednie 2-aminobenzofenony z podchlorynem III-rzed. butylu oraz z odpowiednim tioacetamidem w niskiej temperaturze (-60 do -70°C), a nastepnie dodajac trójetyloamine.Zwiazki o wzorze 2 redukuje sie nastepnie niklem Raney'a, a do zwiazków o wzorze 1 w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, a nastepnie wyodrebnia sie zwiazki o wzorze 1 przez usuniecie rozpuszczalnika i krystalizacje. Wytworzenie zwiazków o wzorze 1 nastepuje wskutek dzialania niklu Raney'a na grupe -S-nizszy alkil w etapie redukcji.Przyklad I. Wytwarzanie 4-[2-(metylotioacetylo)] -morfoliny.Mieszanine 40,2 g (0,03 mola) metylotiooctanu etylu i 130 g (1,5 mola) morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 godz. Po frakcjonowanej destylacji pod obnizonym cisnieniem otrzymywano 45 g (86%) produktu o temperaturze wrzenia 104-105°C/6,66Pa po powtórnej destylacji.Analiza dla C7Hi3N02S: Obliczono: C 47,98 H 7,48 N 7,99 Znaleziono: C 47,55 H 7,59 N 8,18 Przyklad II. Wytwarzanie 2-metylotio-N-metyloacetamidu.Mieszanine 134 g (1,0 mola) metylotiooctanu etylu i 310 g (10,0 mola) metyloaminy ogrzewano w bombie w 150°C w ciagu 72 godz. Nadmiar aminy i wytworzony etanol oddestylowano, po czym pozostaly rzadki syrop oddestylowano otrzymujac 112 g (94%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej cieczy, o temperaturze wrzenia 76-78°C/53,3Pa.Analiza dla C4H9NOS: Obliczono: Znaleziono: C 40,31 C 39,78 H7,61 H7,69 N 11,75 N 11,88 Przyklad III. Wytwarzanie 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu.Mieszanine 134 g (1,0 mola) metylotiooctanu etylu i 360 g (8,0 mola) dwumetyloaminy ogrze¬ wano w bombie w temperaturze 150°C w ciagu 90 godzin. Nadmiar aminy i wytworzony etanol oddestylowano, po czym destylowano pozostalosc, otrzymujac 129 g (97%) zwiazku tytulowego w postaci jasnej bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 76-77°C/66,6Pa.Analiza dla C5HnNOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 43,88 H 8,41 N 10,604 128998 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu.Do mieszaniny 46,7 g (0,5 mola) 2-chloroacetamidu w 200 ml absolutnego alkoholu etylowego dodano powolnym strumieniem roztwór 38,1 g (,05 mola) 2-propanotiolu w 100 ml absolutnego alkoholu i 40 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., nastepnie filtrowano. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym roztwór wysuszono nadsiarczanem mag¬ nezu. Mieszanine odsaczono i przesacz ponownie zatezono. Po odstaniu syropowata pozostalosc krystalizowala. Rekrystalizacja z eteru izopropylowego dala 59,0 g (89%) bialych plytek o tempera¬ turze topnienia 52-54°C.Analiza dla C5H11NOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 45,05 H 8,32 N 10,55 Przyklad V. Wytwarzanie 2-(l-propylotio)acetamidu.Stosujac sposób z przykladu IV, lecz zastepujac 2-propanotiol równomolowa iloscia 1-propa- notiolu, otrzymano 61,2 g (92%) zwiazku tytulowego. Biale krysztaly topnialy w temperaturze 49,5-51,(PC Analiza dla C5HuNOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 44,97 H 8,24 N 10,40 Przyklad VI. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro- a-(metylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (-70°C) roztworu 12,77 g (0,055 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 300 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu dodano 6,0 g (0,552 mola)podchlorynuIII-rz. butylu w 20 ml chlorku metylenu. Po dodatkowym mieszaniu w ciagu 15 min. dodano zawiesine 5,8 g (0,055 mola) a-(metylotio)acetamidu w 150 ml chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w -65°C w ciagu godziny. Dodano 5,6g (0,055 mola) trójetyloaminy i roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 200 ml, po czym produkt krystalizowano w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 173,5-174,5°C Wydajnosc: 6,86 g (37,3%).Analiza dla C16H15N2O2SCI: Obliczono: C 57,40 H 4,52 N 8,37 Znaleziono: C 57,38 H 4,50 N 8,51 Przyklad VII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (»70°C) rztworu 19,7g (0,10 mola) 2-aminobenzofenonu w 300ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano roztwór 11,5 g (0,10 mola) 95% podchlorynu Ill-rz. butylu w 30 ml chlorku metylenu, po czym po 10 min. dodano roztwór 10,5 g (0,1 mola) metylotioaceta- midu w 300 ml czterowodorofuranu. Temperatureutrzymywano -55°C lub nizsza podczas powyz¬ szego dodawania. Po dalszej godzinie w -60°C mieszanine odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zebrano osad przez odsaczenie. Osad przeprowadzono w szlam w 200ml chlorku metylenu i dodano lig (0,11 mola) trójetyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 5 min.Roztwór przemyto dwukrotnie 100 ml wody, po czym faze organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zmieszano z eterem etylowym i wysuszono otrzymujac 130 g (43%) lekkiego zóltego proszkuo temperaturze topnienia 153-155°C Analiza dla C16H16N2O2S: Obliczono: C 63,98 H 5,37 N 9,33 Znaleziono: C 63,64 H 5,39 N 9,25 Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -a-fenylotio/fenyloacetami- du.Do zimnego (-70°C) roztworu 34,6 g (0,15 mola) 2-amino-4'-chlorobenzofenonu w 500 ml chlorku metylenu dodano 17,3 g (0,15 mola) 95% podchlorynu IH-rz.-butylu, nastepnie dodano roztwór 25,0g (0,15 mola) fenylotioacetamidu w 400 ml czterowodorofuranu, który dodawano w128998 5 ciagu 20 min. Temperaturepodczas dodawania utrzymywano -64°C lub nizsza. Po 2godz. dodano 20 g (0,2 mola) trójetyloaminy, po czym mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Mieszanine zatezono, a pozostalosc rozdzielono na faze wodna i faze chlorku metylenu.Substancje nierozpuszczalne w zadnej z faz zebrano przez odsaczenie, przemyto 20% wodnym roztworem etanolu i wysuszono otrzymujac 36 g (61%) blado-zóltego proszku o temperaturze topnienia 189-191°C.Analiza dla C21H17N2O2SCI: Obliczono: C 63,55 H 4,32 N 7,06 Znaleziono: C 63,73 H 4,36 N 7,16 Przyklad IX. Wytwarzanie 4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo) -2-(metylotio)acetyio]morfo- liny.Do zimnego (-65°C) roztworu 9,9g (0,5 mola) 2-aminobenzofenonu i 8,8 g (0,5 mola) 4-(a- metylotio) acetylomorfoliny w 200 ml chlorku metylenu wkroplono roztwór 5,8 g (0,5 mola) 95% podchlorku Ill-rz. butylu w 20 ml chlorku metylenu. Po dalszej godzinie w -60°C dodano 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy, po czym mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Roztwór przemyto dwukrotnie 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na 600 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac najpierw eterem dwuizopropylowym i na koncu 10% acetonem w eterze dwuizo- propylowym. Eluat zatezono, pozostalosc rozpuszczono w 150 ml etanolu i roztwór wlewano do 400 ml wody. Nierozpuszczona stala substancje zbierano, krystalizowano z eteru etylowego i wysuszono. Wydajnosc wynosila 12,3 g (62%); otrzymano zólte krysztaly o temperaturze topnienia 119-121°C.Analiza dla C20H22N2O3S: Obliczono: C 64,84 H 5,99 N 7,56 Znaleziono: C 65,01 H 5,99 N 7,57 Przyklad X. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -a-[(4-chlorofen\lo)-tio]-fenylo- acetamidu.Do zimnego (-70QC) roztworu 20 g (0,0863 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 500 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano roztwór 9,48 g (0,088 mola) podchlorynu IHrz.- butylu w 50 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu dalej 15 min. dodano roztwór 17,35 g (0,0863 mola) a-(4-chlorofenylotio)acetamidu w 500 ml mieszaniny 50/50 czterowodorofuranu i chlorku mety¬ lenu. Calosc mieszano w -70°C w ciagu 2 godz., dodano 8,72 g (0,0863 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciagu 2 godz. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu. Objetosc cieczy zatezono do okolo 500 ml. Dodano 500 ml chlorku metylenu do wytracania osadu, który po odsaczeniu i wysuszeniu wazyl 16,62 g (44,7%). Zólty staly produkt topnial w temperaturze 198-200°C.Analiza dla C21H16N2O2CI2: Obliczono: C 58,48 H 3,74 N 6,49 Znaleziono: C 58,49 H 3,77 N 6,67 Przyklad XL Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro-a- (fenylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (-70°C) roztworu 80,72 g (0,349 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 1,5 litra chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano 39,1 g (0,360 mola) podchlorynu IH-rz. butylu w 100ml chlorku metylenu. Po mieszaniu 10 min. dodano roztwór 59,Ig (0,354 mola) a- (fenylotio)acetamidu w 1,5 litra czterowodorofuranu. Calosc mieszano 1,25 godz. w -65°C, nastep¬ nie dodano 37,5 g (0,371 mola) trójetyloaminy i roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Objetosc roztworu zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wytracil sie zólty staly produkt, który rekrystalizowano z acetonitrylu w postaci zóltego krystalicznegociala stalego o temperaturze topnienia 190-191°C (z rozkladem).6 128998 Analiza dla C21H17N2O2SCI: Obliczono: C 63,55 H 4,32 N 7,06 Znaleziono: C 63,62 H 4,29 N 7,08 Przyklad XII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(fenylotio)fenyloacetamidu.Stosujac sposób z przykladu XI, ale zastepujac 2-amino-5-chlorobenzofenon równomolowa iloscia 2-aminobenzofenonu otrzymano zwiazek tytulowy z 57% wydajnoscia. Otrzymany zwiazek po rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu, eteru etylowego i heksanu mial temperature topnienia 153-154°C.Analiza dla C21H18N2O2S: Obliczono: C 69,59 H 5,01 N 7,73 Znaleziono: C 69,33 H 5,00 N 7,76 Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N-metylofenyloacetami- du.Roztwór 29,6g (0,15 mola) 2-amiobenzofenonu w 350ml chlorku metylenu oziebiono do -70°C i dodano 17,9 g (0,15 mola) 2-metylotio-N-metyloacetamidu w 20 ml chlorku metylenu. Do mieszaniny (-70°C) wkroplono roztwór 17,2 g (0,15 mola) 95% podchlorynu Ill-rz.-butylu w 30 ml chlorku metylenu. Temperature utrzymywano -65°C lub nizsza w ciagu 1,5 godz., nastepnie szybko dodano 15,1 g (0,15 mola) trójetyloaminy. Roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i przemyto woda. Roztwór organiczny zatezono; pozostalosc krystalizo¬ wala po zmieszaniu zeterem izopropylowym. Staly produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 31 g (65%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 149,0-150,0°C.Analiza dla C17H18N2O2S: Obliczono: C 64,94 H 5,77 N 8,91 Znaleziono: C 65,24 H 5,83 N 8,99 Przyklad XIV. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N,N-dwumetylofenylo- acetamidu.Roztwór 29,6g (0,15 mola) 2-aminobenzofenonu w 350 ml chlorku metylenu oziebiono do -70°C i dodano 20,0 g (0,15 mola) 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu. Do mieszaniny (-70°C) wkroplono roztwór 17,2 g (0,15 mola) 95% podchlorynu Ill-rz. butylu w 30 ml chlorku metylenu.Temperature utrzymywano -65°C lub nizsza wciagu 1,5 godz., nastepnie szybko dodano 15,1 (0,15 mola) trójetyloaminy. Roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i prze¬ myto woda. Roztwór organiczny zatezono, a pozostalosc krystalizowala po zmieszaniu z eterem izopropylowym. Staly produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 39,8 g (819c) blyszczacych zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 153-155°C.Analiza dla C18H20N2O2S: Obliczono: C 65,83 H 6,14 N 8,53 Znaleziono: C 65,87 H 6,15 N 8,52 Przyklad XV. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo) -a-(n-propylotio)fenyloaceta- midu.Roztwór 21,5 g (0,1 mola) 4'-fluoro-2-aminobenzofenonu w 400 ml chlorku metylenu ochlo¬ dzono do -70°C, po czym dodano 11,5 g (0,1 mola)95%pochlorynuIII-rz.-butyluwciagu 15 min., utrzymujac temperature ponizej -66°C. Do powyzszego roztworu dodano roztwór 13,3 g 2-n- propylotioacetamidu w 50 ml chlorku metylenu w ciagu 10 min. Roztwór mieszano 1 godz. w temperaturze od -65°C do -70°C, nastepnie pozostawiono do ogrzania sie do 0°C i w tej temperatu¬ rze dodano 10,2 g (0,1 mola) trójetyloaminy.Roztwór mieszano 10 min. i przemyto woda. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego i wysuszono otrzymujac 19,5 g (56%) zóltych krysztalów o temperturze topnienia 140-142°C.Analiza dla C18H15N2O2SF: Obliczono: C 62,41 H 5,53 N 8,09 Znaleziono: C 62,34 H 5,58 N 8,04128998 7 Przyklad XVI. W sposób analogiczny jak w Przykladzie VIII otrzymano: 2-amino-3-(2-fluorobenzoilo/ -a-fenylotio)fenyloacetamid, 2-amino-3-(4-trójfluorometylobenzoilo) -a-(fenylotio)-fenyloacetamid, 2-amino-3-(2,4-dwuchlorobenzoilo/ -a-fenylotio)fenyloacetamid oraz 2-amino-3-(2,4-dwufluorobenzoilo) -a-(fenylotio)-fenyloacetamid.Stosujac jako substraty fenylotioacetamid, podchloryn Ill.rz.-butylu oraz 2-amino-Z- fluorobenzofenon,2-amino-4'-trójfluorometylobenzofenon, 2-amino-2',4'-dwuchlorobenzofenon, i 2-amino-2/,4/-dwufluorobenzofenon.Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-mino-3-benzoilo-5-chloro -a-(metylotio)-N-metylofeny- loncetamidu.Do roztworu 38,3g (0,166 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 1 litrze chlorku metylenu oziebionego do -70°C w atmosferze azotu dodano 18,05 g (0,167 mola) pochlorynu III.rz.-butylu.Roztwór mieszano 15 min., po czym dodano roztwór 20,3 g (0,171 mola) 2-metylotio-N- metyloacetamidu w lOOml chlorku metylenu. Roztwór mieszano w -70°C w ciagu 2godz., poczym dodano 25 ml trójetyloaminy. Podczas mieszania roztwór pozostawiono do ogrzania sie do tempe¬ ratury pokojowej, nastepnie ekstrahowano woda i wysuszono faze organiczna siarczanem mag¬ nezu. Objetosc roztworu zatezono do okolo 400 ml, dodano eteru i umieszczono roztwór w lodówce w okolo 0°C na noc. Wykrystalizowany staly produkt wysuszono pod silnie zmniejszonym cisnieniem w ciagu okolo 4 godz. w 50°C. Otrzymano 31,56g (54,6%) produktu o temperaturze topnienia 170-171°C.Analiza dla C17H17N2O2SCI: Obliczono: C 58,53 H 4,91 N 8,03 Znaleziono: C 58,68 H 4,91 N 8,13 Przyklad XVIII. Wytwarzanie 3-benzoilo-2-(N-metylo-amino)-a-(metylotio)fenvloaceta- midu.Stosujac sposób z przykladu VII, lecz zastepujac 2-aminobenzofenon równomolowa iloscia 2-N-metyloaminóbenzofenonu, otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chlorofenyloacetamidu.Mieszanine 21,34 g (0,0639 mola) 2-amino-3-benzoilo-5-chloro a-(metylotio)-fenyloacetami- du oraz niklu Raney'a w nadmiarze, zmieszana z 900 ml absolutnego etanolu i 200 ml dwumetylo- formamidu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 45 min. Mieszanine przefiltrowano przez celit w celu usuniecia niklu Raney'a. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zólty staly produkt, który po rekrystalizacji topnial w temperturze 213,5-215,0°C z rozkladem.Aalizadla C15H13N2O3CI: Obliczono: C 62,40 H 4,54 N 9,70 Znaleziono: C 62,35 H 4,58 N 9,74 Przyklad XX. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilofenylo-acetamidu.Eto wstrzasanego roztworu 9,7 g (0,032 mola) 2-amino-3-benzoilo-a-(metylotio)-fenyloaceta- midu w 100 ml czterowodorofuranu dodano 80 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i trztykrotnie czterowodorofuranem). Po 10 min. mieszanine przefiltrowano w celu usuniecia niklu Raneya i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 6,0 g (73%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 178,5-180,0°C.Analiza dla O5H14N2O2: Obliczono: C 70,85 H 5,55 N 11,02 Znaleziono: C 70,53 H 5,53 N 11,04 Przyklad XXI. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -fenyloacetamidu.Do wstrzasanego roztworu 28,5 g (0,077 mola) 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -a- (fenylotio)fenyloacetamidu w 1 litrze czterowodorofuranu dodano 230 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem). Po 15 min. mieszanine filtrowano i8 128998 przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 17,4g (84%) zóltego krystalicznego produktu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego i dwukrotnej rekrystalizacji z absolutnego etanolu otrzymano zólte igly o temperaturze topnienia 212-215°C. ) Analiza dla C15H13N2O2CI: Obliczono: C 62,40 H 4,54 N 9,70 Znaleziono: C 62,76 H 4,58 N 9,83 Przyklad XXII. Wytwarzanie 4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo) acetylo]morfoliny.Do wstrzasanego roztworu 18,5 g (0,05 mola)4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo)-2-(metylotio)- acetylo] morfoliny w 300 ml czterowodorofuranu dodano 150 g wilgotnego niklu Raney'a. Po 15 min. mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystaliza¬ cji pozostalosci z alkoholu izopropylowego otrzymano 13,3 g (82%) blyszczacych krysztalów o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C.Analiza dla C19H20N2O3: Obliczono: C 70,35 H 6,22 N 8,64 Znaleziono: C 70,24 H 6,21 N 8,63 Przyklad XXIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-N-metylofenyloacetamidu.Roztwór 22,5 g (0,072 mola) 2-amino-3-benzoilo -a-(metylotio)-N-metylofenyloacetamidu w 400 ml czterowodorofuranu traktowano 160 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem) w ciagu 10 min. Mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 17,2 g (89%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 145-146°C.Analiza dla C16H16N2O2: Obliczono: C 71,62 H 6,01 N 10,44 Znaleziono: C 71,76 H 6,05 N 10,52 Przyklad XXIV. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-N,N-dwumetyloienyloacetamidu.Roztwór 33,0g (0,1 mola) 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N,N-dwumetylofenyloacetami- du.W 500 ml czterowodorofuranu traktowano 240 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem) 10 min. Mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 27,2 g (96%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 123-124°C.Analiza dla C17H18N2O2: Obliczono: C 72,32 H 6,43 N 9,92 Znaleziono: C 72,34 H 6,42 N 9,98 Przyklad XXV. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo)-fenyloacetamidu.Roztwór 24,2 g (0,7 mola) 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo) -a-(n-propylotio)fenyloacetamidu w 300 ml czterowodorofuranu traktowano 250 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem). Calosc mieszano 1 godz. i przesaczono. Przesacz zate- zano pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rekrystalizowano z 95% alkoholu etylowego, otrzymujac 14,8 g (78%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 184-186°C.Analiza dla C15H13N2O2F: Obliczono: C 66,17 H 4,81 N 10,29 Znaleziono: C 66,32 H 4,81 N 10,48 Przyklad XXVI. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XX, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-amino-3-/4-chlorobenzoilo-5-fluoro-a- (propylotio)fenyloacetamid, wytwa¬ rza sie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo)-5-fluorofenyloacetamid o temperaturze topnienia 230 -233,5°C128998 9 Przyklad XXVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XX, stosujacjako zwiazek wyjsciowy 2-amino-5-fluoro-3- (4-fluorobenzoilo)-a-(propylotio)fenyloacetamid, wytwa¬ rza sie 2-amino-4-fluoro-3-(4-fluorobenzoilo)fenyloacetamid o temperaturze topnienia 220-223°C.Przvklad XXVIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -N-metylofenyloacetami- du.Roztwór 28,33 g (0,081 mola) 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -a-(metylotio)-N-metyloacetami- du w 1 litrze czterowodorofuranu traktowano nadmiarem niklu Raney'a w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godz. Roztwór przefiltrowano przez celit. Pozostaly nikiel Raney'a przemyto acetonem a nastepnie ciecz przesaczono. Polaczone przesacze organiczne wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu i zatezono do okolo 300ml. Dodano nadmiar eteru i pozostawiono roztwór do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie na noc w lodówce. Zólty staly produkt zebrany i wysuszony wazyl 20,94g (85,68%), temperatura topnienia 179-180°C.Analiza dla C16H15N2O2CI: Obliczono: C 63,48 H 4,99 N 9,25 Znaleziono: C 63,44 H 4,99 N 9,27 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-amino-3-benzoilofenyloacetamidów i ich pochodnych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 moga lacznie z przylegajacym atomem azotu tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1-3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X, Am, Y i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie redukcji do zwiazku o wzorze ogólnym 1.128998 X- "A nr.C=0 (Y) n WZÓR 4 O ^ I' 1 ? 1) t-BuOCL + r°schrcnr'rz WZÓR 3 2) Et3N (ca - 70°C.roztwór chlorku metyleng ) SR^ O II i O crcnr'rz Am X Nikiel Raney'a (THF) O chr-c-nr Am 11 )JZ c=o WZÓR 2 'WZÓR 1 SCHEMAT 1 Pracownia PoligraficziwUP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL
Claims (1)
1.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych2.-amino-3.-benzoilofenyloacetamidów i ich pochodnych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 moga lacznie z przylegajacym atomem azotu tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1. -3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X, Am, Y i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie redukcji do zwiazku o wzorze ogólnym 1.128998 X- "A nr. C=0 (Y) n WZÓR 4 O ^ I' 1 ? 1. ) t-BuOCL + r°schrcnr'rz WZÓR 32. ) Et3N (ca - 70°C.roztwór chlorku metyleng ) SR^ O II i O crcnr'rz Am X Nikiel Raney'a (THF) O chr-c-nr Am 11 )JZ c=o WZÓR 2 'WZÓR 1 SCHEMAT 1 Pracownia PoligraficziwUP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL226919A1 PL226919A1 (pl) | 1982-02-01 |
PL128998B1 true PL128998B1 (en) | 1984-03-31 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980226919A PL128998B1 (en) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5657751A (pl) |
KR (1) | KR840000763B1 (pl) |
AT (1) | AT374170B (pl) |
AU (1) | AU532359B2 (pl) |
BE (1) | BE885393A (pl) |
BR (1) | BR8006042A (pl) |
CA (1) | CA1128512A (pl) |
CH (1) | CH646138A5 (pl) |
CS (1) | CS227012B2 (pl) |
DE (1) | DE3035688A1 (pl) |
DK (1) | DK154136C (pl) |
EG (1) | EG15020A (pl) |
ES (2) | ES8200329A1 (pl) |
FI (1) | FI72967C (pl) |
FR (1) | FR2465710A1 (pl) |
GB (1) | GB2059963B (pl) |
GR (1) | GR70049B (pl) |
HK (1) | HK59383A (pl) |
HU (1) | HU183215B (pl) |
IE (1) | IE50268B1 (pl) |
IL (1) | IL60999A (pl) |
IN (3) | IN151313B (pl) |
IT (1) | IT1133823B (pl) |
KE (1) | KE3307A (pl) |
LU (1) | LU82797A1 (pl) |
MX (1) | MX7159E (pl) |
NL (1) | NL8005346A (pl) |
NO (1) | NO152128C (pl) |
NZ (1) | NZ195061A (pl) |
PH (1) | PH22628A (pl) |
PL (1) | PL128998B1 (pl) |
PT (1) | PT71839B (pl) |
SE (1) | SE448626B (pl) |
SG (1) | SG42983G (pl) |
YU (3) | YU41734B (pl) |
ZA (1) | ZA805476B (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
MXPA04002009A (es) | 2001-09-03 | 2004-07-08 | Newron Pharm Spa | Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico. |
EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
CZ2009367A3 (cs) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
CN112794809B (zh) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1226344A (pl) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/xx unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/xx unknown
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/cs unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/xx active
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/pt unknown
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/de active Granted
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/fr unknown
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/pl unknown
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/no unknown
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/ko active
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/xx unknown
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/fr active Granted
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/es unknown
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/pt unknown
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES8200329A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/it active
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/ja active Granted
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES8204715A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/xx unknown
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/xx unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/xx unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
EP1786773A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
PT91580B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos | |
JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
CN107253915A (zh) | 1,5‑二苯基‑戊‑1,4‑二烯‑3‑酮化合物 | |
US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
JPS609716B2 (ja) | 1,2―ベンズインチアゾリン―3―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
JPS60174792A (ja) | メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物 | |
CA1087637A (en) | Aryl sulphur compounds | |
JPH0222059B2 (pl) | ||
JPH0153266B2 (pl) | ||
CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
CA2787860C (en) | Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer | |
JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
JPS59116288A (ja) | ピラゾロ〔4.3−b〕〔1.4〕オキサジン類 | |
US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4185104A (en) | Tranquillizing complexes |