CS224648B2 - Method for producing isosorbitol-nitrate - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby isosorbid-2-nitrátu.

Používání organických nitrátů při koronárních chorobách představuje obecně přijatou terapeutickou techniku. Po nějakou dobu bylo'známo, že ataky ánginy pectoris je možno zabrzdit použitím nitroglycerinu a tato terapie byla následně rozšířena na preventivní ošetření. V souladu s tím byly prováděny výzkumy jiných látek, které by měly obdobný účinek, ale delší dobu působení. Z velkého počtu syntetizovaných látek, které byly z tohoto hlediska otestovány, se jako hejpřijatelnější ukázal isosorbid-dinitrát. Nicméně však existuje neustálá potřeba nitrátů s delší dobou působení.

Bylo zjištěno, že krátký biologický poločas isosorbid-dinitrátu je způsobován jeho rychlou enzymatickou biotransformací v játrech. Během metabolického procesu se tvoří hlavně isosorbid-2-nitrát, isosorbid-5-nitrát, isosorbid a odpovídající příbuzné sloučeniny (S. F. Sisenwine a H. W. Ruelius, J. Pharmacol. Exp. Ther. 176. 269, 1971).

R. L. Wendt (J. Pharmacol. Exp. Ther. 180. 732, 1972) prokázal, že isosorbid-2-nitrát a isosorbid-5-nitrát vykazují účinek typický pro nitráty. Z dalších studií vyplynulo, že tyto metabolity mají z terapeutického hlediska podstatné výhody oproti základní látce, zejména zlepšené vstřebávání a tím i vyšší biologickou dostupnost, jakož i výrazně delší biologický poločas. V současnosti používaná aplikace preparátů s postupným uvolňováním účinné látky, potřebná k dosažení delší doby účinku, může tedy odpadnout. Až dosud však přímému používání mononitrátů, zejména isosorbid-2-nitrátu, brání náročná a velmi nákladná syntéza této sloučeniny.

Podle postupu, který popsali I. G. Csimadia a L. D. Hayward (Photochem. Photobiol. 4, 657, 1965), ae iataoobid-22nitrát připravuje parciální nitrací iatabriidu, - Při tomto postupu věak vzniká směs obsaaojící itbsobbii---nitrát, isbsoobiddinitrát a isbsbгbid_J v níž je isbsoobid---nitbát příObmen pouze jako podružná složka. ' I když je možno isbsbriid-2-nitrát z této amdsi získat sloupcovou chromatoorsfii, nemá tento postup vzhledem - k nízkým výtěžlům a Sasové náročné a nákladné izolaci žádný praktický význam.

Další postup (M. - Anteunis a spsb., Org. Maagiet. Resonance J, 693, 1971), při němž se nejprve převede itbtbrbid na itbsbo^,biddiniirát, který se pak parciálně hydrolýzuje, rovněž vede k vzniku shora zmíněné směsi itbtbobiddinitbátj, isb8bO‘bid-2-nitbátj, 1^^ΓΜά-5-nitrátu a isbsbrbidu, jejíž dělení a izolaci žádaného produktu nelze uskuteCnn-t ekonomicky přiaBeeným způsobem.

V DOS č. 2 75) 934 a v bdpsbVdaaíiíi americkém patentním spisu č. 4 056 .488 je popsán následující postup: isbsbrbid se acyluje halogenidem nebo anhydridem kyseliny v příOmnosti kyselého katalyzátoru na směs i^^^idu, itbtbгbid-2-acyl·átj, itbsbгbid-)-jcylátu a itbtobbid-2,5-diacylátu. Z této směsi se extrahuje i^^^id, aby se předešlo v následujícím nitračním stupni vzniku itbtobbidddiitbátj, u něhož hrozí nebezpečí výbuchu. Zbivajjcí směs isbeorbid-2-aiylátu, itbtorbid-5-acylátu a itbtoobid-2,5-diacylátj se iesterfikuje kysseinou dusičnou za vzniku směsi itt80t^,bid---ajyláá-5-nitbátu, itbtot^,bid-5“ajyláá-2-nitbát u a itbt0bbid-2,5-diacylátj, z níž se parciální hydrolýzou získá směs isbsobbid-2-nitbátj, itb8bobid-5-nitbátj a Z této směsi je opět nutno extrakcí odddlit itbtbriid ještě před tím, než ae ze zbytku překrystalhváním z vhodného rozpouštědla isoluje-itbtbbiid-2-nLtrát. I při tomto postupu se itbtobbid---nitbát získává pouze ve velmi průměrném výtěžku (24 % výtěžku teoretického).

Všechny shora popsané postupy maaí tu chaaakkeгittickbu vlastnost, že se jimi nedá selektivně připbavit itb8Obbbid-2-nitbát, ale že při nich vždy rezuutují s^íis., které je nutno pří sešlými sep^ra^ími metodami následně děěit na individuální složky. Tento způsob práce je ovšem velmi náročný a nákladný. V každém případě se itbtbbbid---nitbát izoluje .pouze v nízkých výtěžcích, které п^ьм^^! komerční výrobu.

První způsob selektivní výroby isbsbtbid-2-nitbátj je popsán v DOS č. '2 903 983· Při tomto postupu se isomarnnid převede působením halogenidu nebo anhydridu trifjbbrirtOansulfbnové kyseliny, na itbiannidd2-trifUbbriet0ansulfbnát. tohoto produktu s dusičnanem alkalického kovu, dusičnanem kovu alkalické zeminy nebo organickým nitráeem se získá žádaný finální produkt s obrácenou konfigurací na uhlíkovém atomu v poloze 2 kruhového systému.

V porovnání s dříve popsanými metodami má tento postup nepochybnou výhodu v tom, že v pouze-dvou jednoznačně na sebe navaauuících rea^ních stupních vede k vzniku definovaného produktu. Z hlediska ekonomiky však - ještě zbývá mnoho do žádoucího stavu. Tak' například v současné době je isomumid, používaný jako výchozí materi^lj mnohem obtížně;)! přís^^pný a rovněž mnohem dražěí než itbtbriid. Chhnikkáie používané pro tuto reakci jsou rovněž značně nákladné. Konečně pak celkový výtěžek, který je možno podle uvedených příkladů dosáhnout, činí pouze asi )3 % výtěžku teoretického. Z uvedeného vyplývá, že shora zmíněná metoda rovněž nepředstavuje vhodný průmyslový postup.

Existuje tedy i nadále potřeba způsobů výroby isbsobbid-2-nitbátj, které by vycházely ze snadno dostupných výchozích látek a za pov^žtí ne^řliš nákladných by poskytovaly žádanou sloučeninu v lepších výtěžcích než jaké bylo možno dbsáhnout stávajícími postupy.

Předmětem vynálezu je právě takovýto výhodný způsob výroby itbsotrbd-2-nitbátj.

Jako diol nabbzí itbtbгbid dvě možná mbsta, která mohou podléhat acylaci. V souhlase s tím byly při pokusech o acylaci této látky vždy získávány směsi isosorbidu, isosorbid-2-acylátu, isosorbid-5-acylátu a isosorbid“2,5-diacylátu_e V těchto případech se složení reakční smmsi mění v závislosti na způsobu výroby a na reakčních podmínkách. Zpravidla jsou však výše zmíněné čtyři složky přioomny zhruba ve stejných mioossvích.

Způsob podle vynálezu poprvé ukazuje moonoot směrovat acylaci isosorbidu k vzniku isosorbid-5-acylátu s vysokým stupněm selektivity, bez vzniku nějakých významnějších, moožtví isomerního isosorbid-2-acylátu. Tato metoda umooňuje během další reakce, probíhající přes uitraci a tran^í^s^s^t^i^ifikac^i., přípravu ísosotíid-2-nňtrátu prakticky prostého isomeru. Současně je možno izolovat čistý isosorbíd-2-n0trát v lepších výtěžcích oež-jaké bylo možno dosáhnout známými postupy. Výsledkem pak je možínat výroby isosorbid-^-nótrátu, která poprvé vyhoví je z komerčního hlediska. .

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby isosorbid-2-nOtrátu, který zahrnuje následující reakční stupně;

acylaci isosorbidu, přičemž acylová skupina vstupuje do polohy 5 s vysokým stupněm selektivity,’ takže vzniká isosorbid-S-acylát prakticky prostý isomeru, tohoto isosorbid-S-acylátu kyselinou dusičnou za vzniku isosorbid-S-acylát-2-nitrátu a odštěpení acylového zbytku trjOsesSeeifikjcí.

Způsob podle vynálezu se provádí následovně:

Isosorbid se acyluje 1 až 2 ooOekvvvalroty anhydridu karboxylové kyseliny v příOoeožsti 0,005 až 0,02 eožekvivalentu katalyzátoru. Acylace se provádí buá bez rozpouštědla nebo v prítc^m^(^s^s,i inertního rozpouštědla. Inertními rozpouštědly vhodnými pro tento účel jsou karboxylové kyseliny obsahující odpoovdající acylový zbytek, j»ko kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mááelná apod., a místo inertní rozpouutědla, jako chloroform, dicUloreetUan, aceton, οοΠ'^θΙ^^ι^ο, dižxao, trtraUydrofurjLO, ace^oni]:'!.!, dimethylformamid, dim^t^^h;^^Lacet^a^mid, dieerhybsulfoxid, rtUylroglykkO-dialkylrtUrry apod. Reakce · se provádí při teplotě zhruba od -50° do +100 °C, s výhodou zhruba od 0 °C do 30 °C, a vyžaduje reakční dobu pohybuuící se od několika minut až do 100 hodin, s výhodou od 10 do 30 hodin.

Jako katalyzátory je možno s výhodou používat soli kovů náležejících do 2., 3., 4·,

5. a . 8. skupiny periodického sys^mu prvků, přieemž katalytická účinnost v dané skupině se obecně zvyšuje od periody 2 do periody 6,. takže nejáčinnější katalyzátory lze nalézt převážně v šesté periodě. Jako příklady vhodných katalyzátorů je možno uvést soli vápníku, strontia, barya, zinku, kadmia, rtuti, india, thalia, lau^ani-dů, cínu, olova, antimonu, vizmu^, železa, kobbltu a niklu. Výhodné jsou soli barya, rtuti, olova a vizmutu. Kyseiny používané k výrobě solí se mohou rekrutovat z široké palety kyselin zahrnuiící kyselinu uhličitou, alifatické a arom^j,ické karboxylové kyseliny, jakož i anorganické kyseliny. Mezi výhodné soli kovů náležejí uhličitany, acetáty, propionáty, Ьго;^(^1^-]у, chloridy, dusičnany a fosforečnany.

Anhybridy karboxylových kyselin, vhodnými pro shora popsanou reakci, jsou anhydridy alifatckkých karboxylových kyselin s přmným nebo rozvětveiým řetězcem, obsah^uících 2 až 6 atomů uhlíku s výhodou anhydrid, kyseliny octové, propionové, mmádné, valerové, kapronové, isomáselné, isovalerové, a pivalové, anhydridy cykloalifetických karboxylových kyselin obsícChuících 6 až 8 atomU uhlíku, s výhodou anhydridy kyseliny cyklžprntakabUoxylžvé, cyklohexankarboxylové a cykloheptjnkarUoxylžvé, a anhydridy jržoetických karboxylových kyselin, s výhodou anhydridy nesubstituovaných asubstiuuovcných brozrokarUžxylžvýcU kyselin, kde substitu^nty benzenového kruhu jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, methoxyskupina a nitroskupina, s výhodou anhydrid kyseliny benzoové, o-, m- a p-tolmnkarboxylové, dimethylbenzoové, trimethybbenzoové, methoxybenzoové, nitrobenzoové a halogenbenzoové.

Při shora uvedené acylaci isosorbidu vzniká s vysokým stupněm seHktvity a s prakticky kvíainitativníi stupněm konverze isosorbid-5-acylát. Mlužžsví isomerního isosorbid-2-acylátu vznikajícího při této reakci je nižší než lze detekovat chliomihogriαií na tenké vrstvě a isosorbid-2,5-diacylát se tvoří pouze v nevýznamném m^nožst^í. Poovád-li se reakce optimálním způsobem, je možno v praxi získat produkt o následujícím složení: zhruba 94 až 96 % isosorbid-5-acylátu, zhruba 3 až 6 % isosorbid-2,6-diacylátu a méně než 1 % isosorbidu, přUemž isosorbid-2-acylát není detlkovatllný.

Z tohoto surového produktu je možno, je-li to žádoucí, získat isosorbid-5-acylát o čistotě vyšší než 99 % vhodnými zpracovatelskými a čisticími operacemi, jako extrakcí deesilací nebo pгlkrystaOováníi. ' K následnici reakce celého přeper a ti vní ho postupu je možno přímo pouužt jak čistý isosorbid-5-acylát o čistotě vyšší než 99 % tak surový isosorbid-5-acylát rezuutující při selektivní acylaci, s obsahem cca 94 až 96 % shora zmíněné látky, který tedy ne^^ nutno izolovat a čistit.

Takto získaný isosorbid-5-acylát.se esSelifikuje známým způsobem kyselinou dusičnou za vzniku isosoobid-5-accydtt2-iitrátu, který není zneUštěn isosorbid-2-acyltt---uirtteem nebo tááeem. V posledním reakčním stupni se pak známým způsobem transeetteifikací odstraní --acylová skupina, čímž se získá isosoobid-l—lLitrtt. S výhodou se odštěpení --acylové skupiny provádí tak, že se jtosorbid-l—lhcУát-l-lntrtt podrobí transeeseUfikací v alkoholu obecnícím 1 až 3 atomy uhyíku v přítoc^m^o^s^i alkoxidu ’alkaickkého kovu, a to známým způsobem, jako nappíklad postupem popsaným v DAS číslo 2 903 9-7. Výhodnými nižšími alkoholy jsou methaiol nebo ethanl, výhodnými alkoxidy jsou alkoxidy sodné či'draselné, obsahuujcí 1 až 3 atomy uhlíku.

Zíměnou reakci je možno provádět tak, že se vzniklé int erme-lámí produkty izolují a v této formě se pooužjí v následujícím redakčním stupni, nebo je možno ob^jt se bez izolace meziproduktů a k reakcím v následujících stupních pouužvat surové produkty tak, jak vznikly v přísuuném Intemn-lámím reakčním stupni. Tato metoda, v^-^ř^c^-ující jen malé technické ússií, vede k isotorbid-2-nitittu, který je možno po jednoduchém přlkryttaloituí surového reakčního produktu z vhodného rozpouštědla získat v čisté formě a ve vysokém výtěžku.

Vynález ilustrují uásSlduUící příklady píovi-ii^í, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném emě™ uioííiuui.

Příklad 1

K smměi 146 g j^soTM-u, 30- g anhydridu p-toluylové kyseliny a 1 litru dicUlorπllthаuu se přidá 5 g octanu olovnatého a směs se 40 hodin míchá při teplotě mítnoosi. Po počátečním rozpuštění se ^pozd^-ěi v^r^í real^ní ^pro^-ukt. ^po ochlazení na 0 °C se kr^talictá sra^nina odsaje a překrystaluje se z toluenu, čímž se získá -10 g --(p-toluoyl)tootoiij-u o teplotě ’ tání 160 až 162 °C. ’

Příklad' 2

Ze ¹3^{0 g 6-}% tysel.^ ěusiíáé a 4⁰⁰ ml ^eta^y^i^ se ^při te^plot^ě . cca ¹5 °C p^řjpr^aví uitračuí směs, k níž se ' přidá nejprve 100 ml -icUlorietUαuu a pak po částech za udržovaní te^plot^y meei 10 a ¹⁵ °C ^{264 g -}-(p-tol^uoyl)isosoí^íí-u. V^sIi^-^ směs se zahřeje na ²5 °^C a ^při t^éto ^Le^plot^ě se nec^ st^át až do ^úpln^é konverze (^podle c^uromяhografil na tenké vrstvě; zhruba 1 hodinu). K reakční sm^ěs. se přidá 400 ml dicUlormltUauu a 1 litr vody, .vodná vrstva se odloží, organická fáze se důkladně rozmíchá·se zředěným vodným roztokem amoonaku, oddděí a zahnusí se ve vakuu. Zbytek poskytne po přlkrytthloituí z mmlhhnolu ²9° ^g 5-(^p-toluoyl)itotorb^i--²-nⁱti^átu o te^plo^tě t^í 93 a^{ž 9}4 °C.

Příklad 3

309 g 5~(p-toluoyl)isosorbid-2-nitrátu se suspenduje v 1 litru methanolu а к suspenzi se až do zřetelně alkalické reakce za míchání přikapává 30% methanolický roztok methoxidu sodného, přičemž suspenze přejde na čirý roztok» Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě 40 °C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se při teplotě 40 °C rozdělí mezi 1 litr vody a 500 ml petroletheru, vodná fáze se oddělí a zahustí se zhruba na objem 300 ml. Po ochlazení na 0 °C vykrystaluje isosorbid-2-nitrát, který se odfiltruje a promyje se 100 ml studeného isopropanolu. Získá se 151 g produktu o teplotě tání 53 až 55 °C.

Příklad 4

Směs 146 g isosorbidu, 150 g acetanhydridu a 5 g octanu olovnatého se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Z 350 ml acetanhydridu a 130 g 65% kyseliny dusičné se za chlazení na cca 15 °C připraví nitrační směs_} к níž se přidá shora připravená acylační sniěs. Toto přidávání se provádí za míchání a chlazení na 15 °C. Výsledná směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 300 ml dichlormethanu a 1 litr vody. Vodná fáze se odloží, organická fáze se promyje zředěným vodným roztokem amoniaku a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme 200 ml methanolu, к rotoku se přidá 10 ml 30% methanolického roztoku methoxidu sodného, směs se 1 hodinu míchá, načež se neutralizuje kyselinou octovou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se za mírného záhrevu (20 až 30 °C) rozpustí ve 200 ml vody, roztok se důkladně rozmíchá s aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí na 0 °C. Vykrystálováný isosorbid-2-nitrát se odsaje a promyje se 100 ml ledově chladného isopropanolu. Výtěžek produktu tajícího při 53 až 55 °C činí 151 g.

Příklad 5

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se acylací isosorbidu anhydridy níže uvedených karboxylových kyselin získají následující isosorbid-5-acyláty, které se bez izolace obdobným způsobem jako výše esterifikují kyselinou dusičnou a následující transesterifikací methanolem se ve srovnatelných výtěžcích převedou na isosorbid-2-nitrát o teplotě tání 53 až 55 °C.

Při těchto postupech se reakce s kapalnými anhydridy provádějí bez rozpouštědla a pevné anhydridy se rozpouštějí ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu.

použitý anhydrid kyseliny	isosorbid-5-acylát
propionové	5-propionyl-isosorbid
máselné	5-butyryl-isosorbid
valerové	5-valeryl-isosorbid
kapronové	5-kaproyl-isosorbid
isomáselné	5-isobutyryl-isosorbid
isovalerové	5-isovaleryl-isosorbid
pivalové	5-pivaloyl-isosorbid
cyklopentakarboxylové	5-cyklopentakarbonyl-isosorbid
cyklohexankarboxylové	5-cyklohexankarbonyl-isosorbid
cykloheptankarboxylové	5-cykloheptankarbonyl-isosorbid
benzoové	5-benzoyl-isosorbid
o-toluylové	5-(o-toluoyl)isosorbid
p-chlorbenzoové	5-(p-chlorbenzoyl)isosorbid
m-methoxybenzoové	5-(m-methoxybenzoyl)isosorbid
p-nitrobenzoové	5-(p-nitrobenzoyl)-isosorbid

Claims (9)

1 . Způsob výroby isosorbid-2-nitrátu vzorce

ONOz '' vyznačující se tím, že se

a) isosorbid nechá reagovat s 1 až 2 moOekvivaleraty anhydridu karboxylové kyseliny v přítomno ti 0,005 až 0,02 mooekvivalentu katalyzátoru, jímž ·je sůl kovu vybraného ze 2., 3·, 4., 5· nebo 8. skupiny periodického systému,

b) vzniklý isosorbid-5-acylát se esterifikuje kyselinou dusičnou a

c) výsledný isosorbid-5-aayláát--natrát se působením alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnooti alkoxidu alkalického kovu s 1 až 3 atomy uhlíku převede na isosorbid-2--nitrát.

2. Způsob podle bodu 1, vyzanaující se tím, že se jako anhydrid karboxylové kyseliny použije anhydrid alkankarboxylové kyseliny s přímým nebo rozvě^ným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku, anhydrid cykloalkankarboxylové kyseliny·se 6 až 8 atomy uhlíku nebo anhydrid arommtické karboxylové kyseliny, popřípadě substitutem i^a^né alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, methoxyskupinou nebo nitroskupinou.

3. Způsob podle bodu 2, iyznačužící se tím, že se jako anhydrid karboxylové kyseliny p.ouuije anhydrid benzoové kyseliny, anhydrid kyseliny toluylové, anhydrid kyseliny dimethylbenzoové, anhydrid ky^i^ZLi-n^y trimethylbenzooié_> anhydrid kyseliny methoxybenzoové, anhydrid kyseliny nitoobenzoové nebo anhydrid kyseliny halogenbenzoové.

4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, se tím, že se jako katalyzátor pouužje uhličitan kovu, zásaditý uhličitan kovu, chlorid kovu, nitrát kovu, fosforečnan kovu nebo karboxylát kovu, v němž acylový zbytek obsahuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substiuuověrnou jednou, dvěma nebo třemi methylovými skupinami, methoxyskupinou, nitroskupinou, nebo halogenem.

5. · Způsob podle bodu 4, vyj^z^e^^č^uící se tím, že se jako katalyzátor použije karboxylát kovu, v němž acylový zbytek odpovídá acylovému zbytku anhydridu karboxylové kyseliny, který se používá k reakci.

6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznaaiuící se tím, že se jako katalyzátor ponuce sůl vápníku, strontia, barya, zinku, kadmia, rtuti, india, thalia, lanthanidu, cínu, olova, vizmutu, antimonu, železa, kobaltu nebo niklu.

7. Způsob podle bodu 6, vyznačužící se tím, Že se jako katalyzátor ponuce sůl olova.

8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7, iyznačužící se tím, že se isosorbid-5-acylát, vzniklý v prvním reakčním stupni a), před další reakcí vyččstí extrakcí, destilací nebo překrystalováním.

9. Způsob podle některého z bodů 4 až 8, uící se tím, že se sloučenina získaná v reakčním stupni b) nebo/a c) před další reakcí dále čistí.