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Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-2-nitrat
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von Isosorbid-2-nitrat.
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Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur Behandlung koronarer
Herzkrankheiten, z.B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl
von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt
die Substanz einem starken first-pass-Effekt in der Leber, d. h.
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es werden Metaboliten gebildet, wie Z.B. Isosorbid-2-mononitrat (2-ISM),
Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), Isosorbid, Sorbit sowie entsprechende Konjugat (Sisenwine
und Ruelius, J. Pharmacol.
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Exper. Therap. 176, 296 ff. (1970), Chasseaud et al, Europ. J.
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Clin. Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm.
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Sci., Vol. 63, 1147 ff (1974)). Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen,
daß Isosorbid-2-nitrat und Isosorbid-5-nitrat gleichartige Wirkungen besitzen wie
Isosorbid-2,5-dinitrat, so daß ein Teil der Wirkung des veraDreichten Isosorbid-2,5-dinitrats
durch die beim Metabolismus entstehenden Mcnonitrate hervorgerufen wird (R. L. Wendt,
J. Pharmacol. Exper. Therap.
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180, 732 (1971), Michel, Herz-Kreislauf Nr. 8, 444 ff. (1976), Stauch
et al, Verh. Dtsch. Ges. KreislaufforschgX 41, 182 ff.
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(1975)).
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Die Untersuchungen zeigten weiter, daß es nicht ausgeschlossen ist,
daß die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des
Isosorbid-2-nitrats
gegenüber der Verabreichung von Isosorbiddinitrat Vorteile hat, wenn z.B. der first-pass-Effekt
bei den Mononitraten geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen
der Metabolisierungsrate geringer ausfallen. Der direkten Anwendung der Mononitrate
stand jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese dieser Verbindungen entgegen.
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Gemäß I.G. Csizmadia und D.L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4, 657
(1965) wird das Isosorbid-2-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid -hergestellt.
Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an,- wobei das Isosorbid-2-nitrat nur als
untergeordneter Bestandteil anwesend ist. Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-2-nitrat
durch Säulenchromatographie gewonnen werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind
sehr gering und die Isolierungs.-methode ist so zeitraubend und teuer, daß diesem
Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt.
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Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum
Isosorbid-2,5-dinitrat, welches dann partiell verseift wird, so daß wiederum Gemische
aus Isosorbid-2,5-dinitrat, Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid
entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander
getrennt und isoliert werden müssen (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol.
3, 363 ff. (1971), D.L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 ff. (1967)).
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Schließlich ist in der DE-OS 27 51 934 und in der entsprechenden US-PS
4 065 488 ein Verfahren beschrieben, in dem Isosorbid zunächst mit einem Niedrigalkansäureanhydrid
oder Niedrigalkansäurechlorid oder -bromid, insbesondere Essigsäureanhydrid zu einem
Gemisch aus Isosorbid, Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat
verestert wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert,
um
in der nachfolgenden Nitrierung die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten
Isosorbid-2,5-dinitrats zu verhindern. In der dritten Stufe wird sodann das Gemisch
aus Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure
nitriert und das erhaltene Gemisch aus Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat
und Isosorbid-2,5-diacylat partiell hydrolysiert, so daß ein Gemisch aus Isosorbid-2-nitrat,
Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entsteht. Durch Auskristallisation aus geeigneten
Lösungsmitteln wird schließlich das Isosorbid-2-nitrat isoliert.
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Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert
und wird zusätzlich dadurch belastet, daß aus dem in der ersten Stufe angefallenen
Gemisch das darin enthaltene Isosorbid extrahiert werden muß, um die Bildung- des
als explosiongsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2, 5-dinitrats in der nachfolgenden
Nitrierungsstufe zu verhindern.
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Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß keine selektive
Herstellung von Isosorbid-2-nitrat möglich ist, sondern daß Gemische entstehen,
die anschließend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden müssen, wie z.B.
chromatographische Trennverfahren oder Umkristallisationen. Diese Trennverfahren,
insbesondere die chromatographischen Trennverfahren sind aber aufwendig. Sie bedingen
eine relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so daß die Herstellung
des Isosorbid-2-nitrats nach diesen Verfahren verhältnismäßig teuer ist.
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Die vorliegende Erfindung schafft nun ein Verfahren zur selektiven
Herstellung von Isosorbid-2-nitrat. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid
in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge eines Trifluormethansulfor!
säurehalogenids in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit u r äquivalenten Menge
Trifluormethansulfonsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Isomannid-2-trifluormethansulfonat
in
Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen
entweder mit einem Alkali- oder Erdalkalinitrat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines
Kronenäthers oder Phasentransferkatalysators, oder mit einem organischen Nitrat
umsetzt.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung des Isomannid-2-trifluormethansulfonats
mit einem organischen Nitrat, bevorzugt mit dem Nitrat einer organischen Stickstoffbase
oder einer quaternären Ammoniumverbindung umgesetzt.-Ganz besonders bevorzugt wird
hierbei als organisches Nitrat Pyridiniumnitrat, Tetraäthylammoniumnitrat oder Tetra-n-butylammoniumnitrat
eingesetzt.
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Als anorganische Nitrate werden vorzugsweise Kaliumnitrat oder Calciumnitrat
verwendet.
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Kronenäther, wie sie im erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden
können, sind makroheterocyclische Ringsysteme, die insbesondere mit Alkali- und
Erdalkalisalzen Komplexe zu bilden vermögen und die Reaktion der Anionen dieser
Salze mit anderen Reaktionskomponenten fördern (vgl. z.B. Kontakte (Merok) 1977,
16-28 und 36-48).
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Mit Phasentransferkatalyse bezeichnet man die Umsetzung von Verbindungen
in wässrig-organischen Lösungsmittelgemischen, wobei die eine der beiden Reaktionskomponenten
von bestimmter Konstitution ist, die die Reaktion mit der anderen, sich teils in
der wässrigen, teils in der organischen Phase befindlichen Reaktionskomponente erleichtert.
Die Verbindung mit der besonderen Konstitution bezeichnet man üblicherweise als
Phasentransferkatalysator (vgl. z.B. Angew.Chem. 86 (1974) 187-196; J.Am.Chem.Soc.
93 (1971) 195-199). Als solche Verbindungen sind insbesondere quatern;åre Ammonium-
und Phosphoniumsalze bekannt.
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Die Umsetzung des Isomannid-2-trifluormethansulfonats kann in rein
wässrigem, wässrig-organischem oder rein organischem Medium durchgeführt werden.
Organische Lösungsmittel sind z.B.
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Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril, Glykol- oder Diglykoläther
oder Gemische hiervon. Bei Einsatz organischer Nitrate werden besonders gute Ergebnisse
beim Arbeiten in Aceton erzielt.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren weiter.
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Beispiel a) Isomannid-2-trifluormethansulfonsäureester 205 g Isomannid
werden in 1400 ml Methylenchlorid und170 ml Pyridin gelöst. Innerhalb von 2 Stunden
wird eine Lösung von 250 g Trifluormethansulfonylchlorid in 1000 ml Methylenchlorid
bei OOC zugetropft. Es wird 18 Stunden bei 50C und 60 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen.- Die Reaktionslösung wird mit 300 ml 4 n Salzsäure, 200 ml 1 n
Salzsäure und 300 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann eingeengt.
Der ölige Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält
so 136 g Isomannid-2-trifluormethansul-onsäureester mit einem Schmelzpunkt von 0
77,8 C.
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Zu dem gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man anstelle von 250 g
Trifluormethansulfonylchlorid die äquivalente Menge Trifluormethansulfonylbromid
einsetzt oder das Trifluormethansulfonylchlorid und Pyridin ersetzt durch die dem
Trifluormethansulfonyl chlorid äquivalente Menge Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
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b) Isosorbid-2-nitrat 75 g Isomannid-2-trifluormethansulfonsäureester
und 250 g Tetrabutylammoniumnitrat werden in 750 ml Aceton 4 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, der Rückstand in 500
ml Methylenchlorid gelöst.
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Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 50 ml 1 n Salzsäure, 50
ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die so behandelte Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Petroläther
oder Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 20 g Isosorbid-2-nitrat in Form farbloser
Kristalle vom Schmelzpunkt 52,1 0C.