CS218583B2 - Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine - Google Patents

Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine Download PDF

Info

Publication number
CS218583B2
CS218583B2 CS792678A CS267879A CS218583B2 CS 218583 B2 CS218583 B2 CS 218583B2 CS 792678 A CS792678 A CS 792678A CS 267879 A CS267879 A CS 267879A CS 218583 B2 CS218583 B2 CS 218583B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
vlb
carboxhydrazide
deacetyl
compounds
formula
Prior art date
Application number
CS792678A
Other languages
English (en)
Inventor
George J Cullinan
Koert Gerzon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS218583B2 publication Critical patent/CS218583B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových C3-kar'boxhydrazidů 4-deacetylvinkaieukoblastinu, vykazujících účinnost proti zhoubným nádorům.
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy, získávané z rostlin druhu Vinca rosea, jsou účinné při léčbě experimentálních nádorových onemocnění živočichů. Mezi tyto· sloučeniny náležejí leurosin (viz americký patentový spis č. 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin) — dále označovaný jako VLB · (viz americký patentový spis číslo 3 097 137), leuroformin [viz belgický patentový spis č. 811110), leurosidin (vinrosidin) a leurokristin (dále označovaný jako vinkristin) (oba viz americký patentový spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A“ a „B“ [viz Tetrahedron· Letters, 783 (19513)], 4-deacetoxyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-deacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin · (viz americký patentový spis· číslo 3 944 554), leurokolombin (viz americký patentový spis č. 3 890 325) a vinkadiolin (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, a to VLB a vinkristin, jsou v současné době na trhu jako prostředky k léčení nádorových onemocnění, zejména leukémií a příbuzných chorob člověka. Tyto dva komerční alkaloidy se obvykle podávají intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rostlin druhu Vinca rosea byly poněkud omezeny určitými okolnostmi. V prvé řadě je třeba vzít v úvahu, že struktura molekuly těchto látek je neobyčejně složitá, a že je tedy neobyčejně obtížné vyvinout chemické reakce, kterými by byla modifikována jedna konkrétní funkční skupina v molekule bez ovlivnění jiných skupin. V druhé řadě pak přichází v úvahu skutečnost, že z frakcí získaných z rostlin druhu Vinca rosea nebo z alkaloidů z těchto rostlin · byly izolovány nebo vyrobeny dimerní alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení jejich struktury vedlo k závěru, že tyto „neaktivní“ sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy, od nichž se často liší jen stereochemií na jediném místě molekuly. Anti-neoplastická účinnost se tedy zdála omezená na velmi specifické základní struktury a v souhlase s tím se naděje na získání účinnějších léčiv modifikací těchto struktur zdály jen velmi malé. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů náleží příprava 6,7-dihydro-VLB (viz americký patentový spis číslo 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na C4 · (uhlík v poloze 4 cyklického· systému VLB — viz níže uvedené číslování) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). Některé z těchto Ci-derivátů jsou schopné prodloužit život myší inokulovaných leukémií P1534. Jeden z těchto Ci-derivátů, v němž je C4-acetylová skupina VLB nahrazena chloracetylovnu skupinou, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž C4-acetylovou skupinu VLB .nahrazuje N,N-dialkylg.lycytová skupina (viz americký patentový spis číslo 3 387 001).
Byly rovněž připraveny Сз-karboxamidové a -karboxhydrazidové deriváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod. a -bylo zjištěno, že jsou účinné proti nádorovým onemocněním (viz belgický patentový spis č. 813 168). Tyto sloučeniny jsou .neobyčejně zajímavé, pro tože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu. .a Gardnerovu lymfosarkomu než samotný VLB, tedy než základní alkaloid, z něhož byly odvozeny. Určité z těchto. amido4erlválů se . co· do účinnosti přibližují účinnosti vinkristinu proti stejným nádorům. Jeden z těchto . amidů, a to Сз-karboxamid 4-deacety--VLB nebo vindesin, je v současné době v klinických zkouškách na lidech, a bylo zjištěno, že je účinný u různých forem leukémie. Zdá se, že u člověka vindesin vykazuje nižší neurotoxicitu než vinkristin a a je zřetelně účinný proti leukémiím resistentním na vinkristin.
Cs-karbootiydrazid 4-deacety--VLB je popsán v belgickém patentovém spisu číslo 813 168 jako prostředek účinný proti transplantovaným nádorům u myší. Bylo prokázáno, že tato látka je účinná proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu, Gardnerovu lymfosarkomu a leukémii P 1534 (J).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce. I, ve kterém
Q představuje zbytek vzorce R
Z —NH—N , \
R1
R znamená alkylovou skupinu s 1 až . .3 atomy uhlíku, a
R1 představuje atom vodíku nebo
R a R1 společně tvoří alkylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se Сз-denvát 4-deacelyl-vinkaleuko0lastinu, obecného vzorce IA,
(ΙΑ) vé kterém
Q‘ znamená zbytek —NHNH2 , nechá reagovat v roztoku s formaldehydem, acetaldehydem, acetonem nebo propionaldehydem, popřípadě s následující hydrogenací.
Symbol R ve sloučenině obecného vzorce I může znamenat methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinu.
Mezi alkylidenové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, tvořené symboly R a R1· společně, náležejí methylidenová skupina (í=CH2), ethylidenová skupina (=CH—CH3), n-propylidenová skupina (=CH—C2H5) a isopropylidenová skupina
CH3 z
(=c j .
\
CHs
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pojmenovány jako deriváty C3-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB. Systematický název těchto sloučenin by měl zahrnovat výraz ,,3-demethoxykarbonyl“, tento výraz je však vypouštěn, protože z pojmenování „C3-'karboxhydrazid“ jednoznačně vyplývá, že C3-methoxykarbonylová skupina VLB byla nahrazena odpovídající jinou skupinou. K označení sloučenin podle vynálezu by bylo možno použít i jiného názvoslovného systému. Tak například je možno tyto sloučeniny pojmenovat jako deriváty 23-demethoxy-23lhydrazidu á-de^ety^^/LB, z kteréhožto názvu vyplývá náhrada C23-methoxyskupiny hydrazidovym seskupením. Přednost se však nicméně dává pojmenování těchto sloučenin jako derivátů C3-karboxhydrazidu.
Hydrazin obsahuje 2 dusíkové atomy, které jsou v hydrazidu číslovány následovně:
C—N1—N2—H .
O' Η H
Hydrazidovými deriváty podle vynálezu jsou vesměs N2-deriváty.
Sloučeniny ' shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit několika alternativními postupy. Výhodný postup· spočívá v tom, že se nejprve připraví C3-karboxhydrazid 4-deace^l^yll-VLB, .a to působením hydrazinu na ' VLB, za použití postupu popsaného v belgickém patentovém spisu 813 168. Při této· reakci se VLB a hydrazin zahřívají v uzavřené reakční nádobě za použití bezvodého ethanolu jako rozpouštědla. Alternativně je možno 4-deacetyl-VLB podrobit za stejných podmínek reakci s bezvodým hydrazinem. Reakce hydrazinu se samotným VLB slouží k hydrolýze acetoxyskupiny na C4 a produktem reakce je tedy vždy Оз-karboxhydrazid 4ldeac·etyl-VLB bez ohledu na to, zda se jako výchozí materiál použije VLB nebo 4ldeacetyl-VLB. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsobem podle vynálezu za použití Cs-karboxhydrazidu 4-deacetyhVLB jako výchozího materiálu, připraveného libovolným způsobem.
Reakcí C3-karboxhydrazidu á-deacetyl-VLB s formaldehydem, acetaldehydem, propionaldehydem nebo acetonem se získá příslušný alkyllidenový derivát obecného vzorce I, v němž R a R1 společně tvoří alkylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Tyto alkylidenové deriváty lze pak hydrogenovat, jako působením .redukčního· činidla hybridového typu, například natriumborohydridu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 představuje atom vodíku.
Přípravu sloučenin obecného vzorce I, jakož i potřebných výchozích látek ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozí látky
Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB
4-deacetyl-VLB se v bezvodém ethanolu zahřívá s nadbytkem bezvodého hydrazinu cca 18 hodin v uzavřené reakční nádobě na teplotu zhruba 60 °C. Reakční nádoba se ochladí, otevře se, její obsah se vyjme a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek, tvořený C3-karbO'Xhydrazidem 4-deacetyl-VLB, se vyjme methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se a methylenchlorid se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů chloroformu a benzenu a chromatografuje se na silikagelu. Jako eluční činidlo se používá směs benzenu, chloroformu a triethylaminu. Počáteční chromatografické frakce obsahují nezreagovaný 4-deacetyl-VLB. Další frakce obsahují Сз-karboxhydtrazid 4-deacetyll18í-demethoxykarbonyll -VLB, který popsali Neuss a spol. v Tetrahedron Letters, 1968, 783. Následující frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují C3-ka.rboxhydrazid 4-deacetyl-VLB, se spojí a rozpouštědla se odpaří ve . vakuu. Výsledný pevný produkt taje za rozkladu zhruba při 219 až 220 °C.
Příprava finálních produktů
Příklad 1
Příprava C3-N2-ethyli-denkarboxhyd.razidu 4ldeaC'etyl-VI,B mmol (768 mg) - - Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 200 mg acetaldehydu. Reakční nádoba se uzavře a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Výsledný roztok se odpaří na červenožlutý amorfní práškovitý zbytek, který se k odstranění nadbytku acetaldehydu rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří se k suchu. Zbylý červenožlutý práškový zbytek je -tvořen Сз-N2-ethylidenKarboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními konstantami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 794 (M+).
IČ: v = 1680 cn-i (—CON), 1710 cm-1 (COO).
Příklad 2
Příprava C3-N2-ethylkarboxhydrazidu l-deac^t^yl-WLB
C3-N2-ethylidenkarboxhydrazid 4-deacetyl-VLB z příkladu 1 se rozpustí ve 100 ml absolutního· -ethanolu a přidá ' se 500 mg 96% natriumborohydridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní až do vzniku čirého roztoku přidává 1 N kyselina chlorovodíková. Po- přidání vody se výsledný roztok zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se vysuší a odpaří se k suchu. Ve výtěžku 49 mg se získá červenožlutý amorfní prášek, tvořený C3-N2-ethylkarboxhydrazidem 4-deacety--VLB, s následujícími fyzikálními konstantami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 796 (M+).
IČ: = 3460 cm-1 (N—H),
1656 cm-1 (CON), 1715 cm1 (COO).
Příklad 3
Příprava Cs-N^methylidenkarboxhydrazidu 4ldeacetyl-VLB
768 mg Cs-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 20- ml 37% vodného formaldehydu. Reakční nádoba se uzavře a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se odpaří na gelovitý zbytek, který se rozpustí v absolutním ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá dichlormethan a výsledný roztok se extrahuje vodou. Dichlormethanový roztok se oddělí a po vysušení se odpaří k suchu. Zbylý červenožlutý amorfní práškový odparek je tvořen Cз-N2lmethylidenkarboxhydrazidem^-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m//e- 780 (M+), 439, 355, 154.
IČ: široký pás pro karbonyly při v = 1650 až 1740 cm-1.
NMR: dva nové signály při δ 4,63 a 4,89.
Příklad 4
Příprava C3-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4-dea.cety--VLB
400 mg (C-karboxhydrazidu 4-d'ea-C'etyl-VLB se rozpustí ve 25 ml acetonu a reakční směs se' 3 dny míchá za vyloučení přístupu světla při teplotě místnosti. Odpařením výsledného roztoku se získá cca 40θ mg ' C3-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4ideacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 808 (M+), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 124.
IC (chloroform:
y = 1730 cm'1 (—COOCH3), 1710 cm-t (—N=C—), 1685 cm-1 ( — COONH—j.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst transplantovaných nádorů u myší nebo/a prodlužují dobu přežití myší inokulovaných nádorem. K průkazu účinnosti těchto látek se používá postup umožňující aplikaci testované sloučeniny, obvykle intrape ritoneální aplikaci, v dané · dávce po dobu 7 až 10 dnů. ' Tam, kde testovaná sloučenina iňhibuje růst nádoru, se ' třetího nebo . sedmého ' dne změří velikost nádoru. V ' případech, ' kdy ''jde o prodloužení doby života, se zjistí doba přežití ošetřených zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky pokusů, při nichž ' byly myši s transplantovanými nádory úspěšně léčeny sloučeninami obecného· vzorce I. V prvním sloupci tabulky 1 je uveden název testované sloučeniny, v druhém .sloupci transplantovaný nádor, v třetím sloupci dávka nebo rozmezí dávek a počet dnů, kdy byla dávka podána, a . ve čtvrtém sloupci inhibice 'růstu nádoru v procentech nebo. prodloužení doby přežití v procentech, například u B16.
Jednotlivé pokusné nádory jsou označovány zkratkami s následujícím významem: ROS znamená Ridgewayův osteogenní sarkom, GLC znamená Gardnerův lymfosarkom a B16 maligní melanom.
TABULKA 1
Testovaná sloučenina (Nádor Dávka mg/kg x dny Inhibice růstu nádoru v % nebo prodloužení doby přežití v %
3 dny 7 dnů
C3-'N2-ethylkarboxhydrazid GLS 0,5 x 10 toxická dávka toxická dávka
4-deacety--VLB 0,25 x 10 100(+) toxická dávka
C3-N2-isopropylidenkarbox- ROS 0,05 x 10 33
hydrazid 4-deacety--VLB 0,1 x 10 42
0,15 x 10 74
0,2 — 1,0 x 10 toxická dávka
C3-N2-ethylidenkarboxhydrazid GLS 0,4 x 9 toxická dávka
4-deacetyl-VLB 0,2 x 9 100
ROS 0,4 x 9 toxická dávka
0,2 x 9 100
C3--N2-methylidenkarbox- GLS 0,5 x 10 toxická dávka toxická dávka
hydrazid 4-deacety--VLB 0,25 x 10 100 100
0,125 x 10 91 91
C3-N2-isopropylidenkarbox- ROS 0,15 x 10 74
hydrazid 4-deacetyl-VLB
Podle očekávání se sloučeniny obecného vzorce I co· do spektra protinádorové účinnosti liší od VLB, vinkristinu a vindesinu, jakož i .od C4-N,N-dialkylglycylesterů VLB, a to stejně jako se tyto sloučeniny liší co do spektra své protinádorové účinnosti mezi sebou navzájem (některé jsou účinnější proti určitým nádorům nebo druhům nádorů a méně účinné proti jiným). Při klinickém použití sloučenin obecného vzorce I bude však ošetřující lékař podávat tyto sloučeniny zpočátku .stejným způsobem, ve stejných nosných látkách a proti stejným typům nádorů, jako se klinicky používají vinkristin a VLB. Odchylky v dávkování budou pochopitelně založeny na relativní účinnosti mezi vinkrřstinem nebo VLB a novou sloučeninou proti stejnému experimentálnímu nádoru u myší.
Při použití nových hydrazid-oderivátů obecného vzorce I jako antineoplastických prostředků se bude používat parenterálního způsobu podání. K tomuto. účelu se používají isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ml sloučeniny .obecného vzorce I. Účinné látky se podávají v dávce od 0,01 do· 1 mg/kg, s výhodou od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to jednou nebo dvakrát týdně, nebo každé dva týdny, v závislosti jak na účinnosti, tak na toxicitě účinné látky. Alternativní způsob, jak dospět k terapeutické dávce, je založen na ploše povrchu těla ošetřovaného savce, přičemž se aplikuje dávka v rozmezí od 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu těla savce každých 7 nebo 14 dnů.
Klinické zkoušky sloučenin obecného vzorce I se 'budou provádět podle postupu na218583 stranách 242· až 289 knihy „The Design of
Clinical Trials in Cancer Therapy“ (ed. Maurice Staquet, Futura Publishing Co., New
York, 1973).
vrženého S. K. Carterem v části nazvané „Study Design Rrinciples for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute“, nacházející se na

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby Сз-karboxhydrazidů 4-deacetyl-vinkaleukoblastinu obecného vzorce I ll
    O (I) ve kterém
    Q představuje zbytek vzorce R
    Z —NH—N , kde
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    R1 představuje atom vodíku nebo
    R a R1 společně tvoří alkylídenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tíni, že se C3-derivát 4-deacetylvinkaleuko'blastiru obecného vzorce IA, (ΙΑ) ve kterém
    Q‘ znamená zbytek —NHNHz, nechá reagovat v roztoku s formaldehydem, acetaldehydem, acetonem nebo propionaldehydem, popřípadě s následující hydrogenací.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-ethylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetaldehydem.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-ethylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-kar boxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetaldehydem a výsledný produkt se podrobí hydrogenaci.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-methylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s formaldehydem.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetonem.
CS792678A 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine CS218583B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/899,032 US4166810A (en) 1978-04-20 1978-04-20 Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS218583B2 true CS218583B2 (en) 1983-02-25

Family

ID=25410402

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807546A CS218585B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
CS807545A CS218584B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime
CS792678A CS218583B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807546A CS218585B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
CS807545A CS218584B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4166810A (cs)
EP (1) EP0005051B1 (cs)
JP (1) JPS54141798A (cs)
AR (1) AR228940A1 (cs)
AT (1) AT369010B (cs)
AU (1) AU527109B2 (cs)
BE (1) BE875652A (cs)
BG (3) BG33294A3 (cs)
CA (1) CA1097629A (cs)
CH (1) CH643269A5 (cs)
CS (3) CS218585B2 (cs)
DD (1) DD143075A5 (cs)
DE (1) DE2964130D1 (cs)
DK (1) DK147484C (cs)
EG (1) EG14867A (cs)
ES (2) ES479753A1 (cs)
FI (1) FI791286A (cs)
FR (1) FR2423495A1 (cs)
GB (1) GB2019396B (cs)
GR (1) GR69987B (cs)
HU (1) HU181431B (cs)
IE (1) IE48213B1 (cs)
IL (1) IL57168A (cs)
LU (1) LU81166A1 (cs)
NZ (1) NZ190213A (cs)
PH (1) PH14163A (cs)
PL (3) PL119416B1 (cs)
PT (1) PT69496A (cs)
RO (3) RO81114A (cs)
SU (3) SU1225490A3 (cs)
YU (1) YU93179A (cs)
ZA (1) ZA791856B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322351A (en) * 1980-08-25 1982-03-30 Eli Lilly And Company Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof
GR79898B (cs) * 1983-03-30 1984-10-31 Lilly Industries Ltd
US4667030A (en) * 1985-06-17 1987-05-19 Eli Lilly And Company Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids
US4675400A (en) * 1985-06-17 1987-06-23 Eli Lilly And Company Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids
US4801688A (en) * 1986-05-27 1989-01-31 Eli Lilly And Company Hydrazone immunoglobulin conjugates
US5043340A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide
US5043336A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
AU2003243226A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
EP2529758A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
EP2382995A3 (en) 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
CN103893779A (zh) 2005-08-19 2014-07-02 恩多塞特公司 多药物配体缀合物
WO2008100591A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 The General Hospital Corporation Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
CA2680535C (en) * 2007-03-14 2016-09-20 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
WO2009002993A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
AU2008316835B2 (en) * 2007-10-25 2015-07-16 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
ES2574032T3 (es) * 2009-09-07 2016-06-14 Nipro Patch Co., Ltd. Preparación absorbible por vía transdérmica
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2014062697A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097137A (en) * 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3205220A (en) * 1961-10-26 1965-09-07 Lilly Co Eli Leurosidine and leurocristine and their production
US3392173A (en) * 1964-03-09 1968-07-09 Lilly Co Eli Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation
US3370057A (en) * 1964-04-27 1968-02-20 Lilly Co Eli Leurosine
US3387001A (en) * 1964-10-19 1968-06-04 Lilly Co Eli Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine
US3887565A (en) * 1974-05-06 1975-06-03 Lilly Co Eli Vincadioline
US3890325A (en) * 1974-05-15 1975-06-17 Lilly Co Eli Leurocolombine
US3954773A (en) * 1974-11-21 1976-05-04 Eli Lilly And Company 4-Desacetoxyvinblastine
US3944554A (en) * 1975-01-09 1976-03-16 Eli Lilly And Company 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine
IL48685A (en) * 1975-01-09 1980-03-31 Lilly Co Eli Amides of vincadioline and vinblastine
US4029663A (en) * 1975-07-10 1977-06-14 Eli Lilly And Company Dimeric anhydro-vinca derivatives
US4115388A (en) * 1977-03-30 1978-09-19 Eli Lilly And Company 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU93179A (en) 1983-01-21
RO81037A (ro) 1983-02-01
GR69987B (cs) 1982-07-22
RO81114B (ro) 1983-01-30
RO81114A (ro) 1983-02-01
CA1097629A (en) 1981-03-17
DE2964130D1 (en) 1983-01-05
ATA291279A (de) 1982-04-15
HU181431B (en) 1983-07-28
IL57168A0 (en) 1979-07-25
AU4609779A (en) 1979-10-25
AU527109B2 (en) 1983-02-17
CS218585B2 (en) 1983-02-25
GB2019396B (en) 1982-09-15
IL57168A (en) 1983-10-31
GB2019396A (en) 1979-10-31
RO80084A (ro) 1983-02-01
BG33294A3 (en) 1983-01-14
PL119416B1 (en) 1981-12-31
FR2423495B1 (cs) 1983-02-11
RO80084B (ro) 1983-01-30
PH14163A (en) 1981-03-19
RO81037B (ro) 1983-01-30
JPS6245873B2 (cs) 1987-09-29
FR2423495A1 (fr) 1979-11-16
DK147484C (da) 1985-03-25
FI791286A (fi) 1979-10-21
IE48213B1 (en) 1984-10-31
BE875652A (fr) 1979-10-18
CS218584B2 (en) 1983-02-25
DK160679A (da) 1979-10-21
ES479754A1 (es) 1980-08-16
AT369010B (de) 1982-11-25
PL125470B1 (en) 1983-05-31
DK147484B (da) 1984-08-27
EP0005051B1 (en) 1982-12-01
EG14867A (en) 1986-09-30
DD143075A5 (de) 1980-07-30
PT69496A (en) 1979-05-01
AR228940A1 (es) 1983-05-13
BG33297A3 (en) 1983-01-14
ZA791856B (en) 1980-11-26
BG33296A3 (en) 1983-01-14
CH643269A5 (fr) 1984-05-30
SU1061698A3 (ru) 1983-12-15
NZ190213A (en) 1982-12-21
LU81166A1 (fr) 1979-09-07
PL215911A1 (cs) 1980-03-24
JPS54141798A (en) 1979-11-05
SU1225490A3 (ru) 1986-04-15
US4166810A (en) 1979-09-04
ES479753A1 (es) 1980-08-16
SU893135A3 (ru) 1981-12-23
EP0005051A1 (en) 1979-10-31
IE790795L (en) 1979-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS218583B2 (en) Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
US5157049A (en) Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
JPS5919117B2 (ja) ビンブラスチン・ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体の製法
HU176226B (en) Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives
CA1082179A (en) Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
HU180724B (en) Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione
KR810000494B1 (ko) 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법
US4199504A (en) Bridged cathranthus alkaloid dimers
KR820001240B1 (ko) 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법
USRE30560E (en) Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids
KR820001241B1 (ko) 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법
CA1121815A (en) Bridged catharanthus alkaloid dimers
HU181874B (en) Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine
US4159269A (en) Preparation of oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids
KR810001453B1 (ko) 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법
EP0205168B1 (en) Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
KR810001982B1 (ko) 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법
Anh Synthesis and biological evaluation of new “gramine” opened derivatives of vinorelbine
JPS6153360B2 (cs)
CS214794B2 (cs) Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem
PL94203B1 (cs)