NL8400259A

NL8400259A - Nieuwe farmaceutisch actieve 1,2,3,4,4a,5,10,10aoctahydrobenzogchinoline derivaten, hun bereiding en gebruik.

Info

Publication number: NL8400259A
Application number: NL8400259A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1983-02-01
Filing date: 1984-01-27
Publication date: 1984-09-03
Also published as: GB8402358D0; LU85191A1; IL70845A0; AU2391184A; DE3402601A1; SE8400445L; DK40984D0; AU571482B2; US4692453A; PH22782A; FR2540112A1; GB2134515A; GB2134515B; DK40984A; NZ206981A; ZA84757B; BE898761A; IE840209L; IT1199056B; SE8400445D0

Description

* - 1 -

Nieuwe farmaceutisch actieve 1,2,3,4,4a,5, 10,10a-octahydrobenzo/ g_/chinolinederiva- ten, hun bereiding en gebruik.

5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo/ g_/chinoline-derivaten met waardevolle farmaceutische eigenschappen, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten, farmaceutische 10 preparaten, die deze derivaten bevatten en het gebruik van deze derivaten als geneesmiddelen.

1,2,3,4,4a,5,10,10a-trans-octahydrobenzo-l g_/chinolinederivaten, die op de 3-plaats niet gesubstitueerd zijn en zowel op de 6-plaats als op de 7-plaats of zowel 15 op de 7-plaats als op de 8-plaats een hydroxylgroep bevatten, zijn bekend uit Proc. 7th. Int. Symp. Med. Chem. 1980,

Pergamon Press 1981, blz 369-381, in het bijzonder de overeenkomstige 1-N-H, 1-N-methyl, 1-N-ethyl en 1-N-propylverbin-dingen.

20 Er werd vermeld, dat de 1-N-H en 1-N-alkyl- 6,7-dihydroxyverbindingen in het algemeen een dopaminergische werking hebben, waarvan de 1-N-H verbinding de zwakste en de 1-N-propylverbinding de sterkste werking heeft (blz.

374-376), terwijl de overeenkomstige 1-N-H en 1-N-alky1-7,8-25 dihydroxyverbindingen geen dopaminergische werking hebben (blz. 371).

,2,3,4,4a,5,10,10a-trans-octahydrobenzo-/ g_7chinolinederivaten, die op de 3-plaats niet gesubstitueerd zijn en zowel op de 6- als de 7-plaats met een methoxy-30 groep gesubstitueerd zijn, in het bijzonder de overeenkomsti ge 1-N-H, de 1-N-methyl, de 1-N-ethyl en de 1-N-propylverbin-dingen zijn bekend uit J. Heterocycl. Chem. 17, 1633-1636 (1980), in het bijzonder blz. 1634 en 1635. Er worden geen farmacologische werkingen vermeld.

8400259 * ;· ^ - 2 - 1,2,3,4,4a,5,10,10a-cis-octahydrobenzo-/ g_/chinolinen, die op de 3-plaats niet gesubstitueerd zijn en op de 7-plaats met een hydroxylgroep gesubstitueerd zijn, in het bijzonder de 1-N-methyl en de 1-N-propylverbindingen 5 zijn bekend uit J. Med. Chem. J_9, 1159-1161 (1976), in het bijzonder blz. 1160 en het Amerikaanse octrooischrift 3.898. 235 (voorbeelden 42 en 46) en hebben, naar wordt vermeld, analgeti sche antagonisteigenschappen.

1,2,3,4,4a,5,10,10a-cis- en -trans-octa-10 hydrobenzo/ g_/chinolinederivaten, die op de 3-plaats niet gesubstitueerd zijn en op de 7-plaats met een hydroxylgroep gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld de overeenkomstige 1-N-H, de l-N-CHg en de 1-N-propylverbindingen zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.839.338 (voorbeelden 39, 41, 42 15 en 46). Er wordt ook vermeld, dat zij analgetische antagonist en genschappen hebben.

Het is duidelijk, dat uit de aangehaalde stand der techniek, in het bijzonder uit de eerste literatuur-plaats geen voorspelling kan worden gedaan ten aanzien van 20 farmacologisch profiel ten opzichte van de stand en het aantal oxygroepbevattende substituenten aan de benzeenring.

De onderhavige uitvinding geeft een 6- of 8-monooxy- of 6,8-dioxy-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydrobenzo-/ g_/chinoline, waarin de 3-plaats niet gesubstitueerd is, 25 hierna aangeduid als een verbinding van de uitvinding. Deze verbindingen hebben vergeleken bij de boven besproken bekende verbindingen voordelige eigenschappen en noch de verbindingen van de uitvinding, noch hun voordelige eigenschappen worden op enigerlei wijze door de besproken stand der techniek inge-30 geven.

De benzo/ g_/chinolinekern van de verbindingen van de uitvinding kan nog andere substituenten dragen, dat wil zeggen behalve de boven gedefinieerde op de 6- en/of 8-plaats, met uitzondering echter van de 3-plaats. Benzo-35 / g_/chinolinen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, 0400259 - 3 - zijn op de t-plaats niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met (C ) alkyl, (C^^.) alkinylalkyl of (C^g) cycloalkyl-(C^_^) alkyl, waarbij de bijzondere voorkeur uitgaat naar de verbindingen, die op de 1-plaats niet gesubstitueerd zijn of 5 met CC^_j) alkyl gesubstitueerd zijn. Gunstig is als er ver der geen extra substituenten aanwezig zijn dan op de 1-plaats. De oxygroep(en) op de 6- en/of 8-plaats zijn geschikt hydroxy of alkoxy. De hydroxyverbindingen kunnen in de vorm van fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters verkeren.

10 De bijzondere voorkeur gaat uit naar de benzo/ g_/ehinolinen van de uitvinding met de formule 1, waarin de ringen A en B cis- of transgecondenseerd zijn en waarin H, alkyl, (C3..5) alkinylalkyl 15 of cycloalkyl (C.^) alkyl is en R2 en R^ elk onafhankelijk waterstof, hydroxy, of alkoxy zijn, met dien verstande, dat R2 en R^ niet beide waterstof mogen zijn en wanneer R2 en/of R^ hydroxy is, fysiolo-20 gisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters daarvan.

Met de uitdrukking "fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters" worden esters bedoeld met zuren, die onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar zijn onder afgifte van zuren, die zelf fysiologisch aanvaard-25 baar zijn, dat wil zeggen bij het gewenste doseringspeil niet toxisch zijn. De esters kunnen worden verkregen door acylering van benzo/ g_7chinolinen van de uitvinding met een of meer hydroxyresten op de 6- en/of 8-plaats. De esters houden esters in met mono- en dicarbonzuren, in het bijzonder carbonzuren 30 met 1 tot 5 koolstofatomen.

(C^^) alkinylalkyl is bij voorkeur allyl en (C^g) cycloalkyl (^3) alkyl is bij voorkeur cyclopropyl-methyl.

Een groep verbindingen van de uitvinding 35 omvat benzo/ g_7chinolinen met de formule 1 als boven genoemd, 8400259 - 4 - V >·.

waarin waterstof of (C^,.) alkyl, bij voorkeur (C.j alkyl, in het bijzonder propyl is, R2 hydroxy of (C^^alkoxy is en R^ water- 5 stof is, en, indien R2 hydroxy is, fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters daarvan.

Een tweede groep verbindingen van de uitvinding omvat benzo/ g_/chinolinen met de formule 1 als weer- 10 gegeven, waarin R,| waterstof of (C^_^) alkyl is, R2 waterstof is en R^ hydroxy of alkoxy is, in het bijzonder hydroxy en, indien R^ hydroxy is, fysiologisch 15 hydrolyseerbare en aanvaardbare esters daarvan.

De verbindingen van de uitvinding bestaan in vrije en in zoutvorm, bijvoorbeeld als zuuradditiezouten, of, indien tenminste een van R2 en R^ hydroxy is, in basische zoutvorm. De onderhavige uitvinding omvat zowel vrije als 20 zoutvormen, in het bijzonder farmaceutisch aanvaarbare zout- vormen. Voorbeelden van geschikte farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvormen zijn bijvoorbeeld de hydrochloriden en de maleaten. Farmaceutisch aanvaardbare zouten met basen zijn bijvoorbeeld de natriumzouten.

25 Aangezien de ringen A. en B in formule 1 cis- of transgecondenseerd zijn, waardoor waterstofatomen op de 4a- en I0a-plaats cis, respektievelijk trans ten opzichte van elkaar staan, bestaan de verbindingen van de uitvinding in vier isomere vormen, die twee oenantiomere paren omvatten.

30 De onderhavige uitvinding omvat natuurlijk zowel individuele isomeren als racematen en andere isomere mengsels.

a

Voor farmaceutische toepassing verdienen individuele isomeren en racematen van de verbindingen van de uitvinding de voorkeur.

35 Behalve op het bovenstaande heeft de uit- 8400259 * * - 5 - vinding ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen van de uitvinding.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindin- 5 gen met de formule 1 en hun fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters in vrije of zoutvorm, waarbij men a) ter bereiding van een verbinding met de formule 1a, waarin de ringen A en B cis- of transgecondenseerd zijn en waarin en R^a elk onafhankelijk waterstof of 10 alkoxy ziin» met dien verstande, dat en R^a niet beide waterstof mogen zijn, een overeenkomstige verbinding met de formule 2, waarin R£a en R^a bovengenoemde betekenis hebben, hydrogeneert, b) ter bereiding van een verbinding met 15 de formule 1b, waarin de ringen A en B cis- of transgeconden seerd zijn, R^ ^1-5) elfcyl» ^3-5^ alkinylalkyl of (C^g)-cycloalkyl (C^^) alkyl is en R£a en R^a bovengenoemde betekenis hebben, een verbinding met de formule la alkyleert, of c) ter bereiding van een verbinding met 20 de formule 1c, waarin de ringen A en B cis- of transgeconden seerd zijn en waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft en R£k en R^k waterstof of hydroxy zijn, met dien verstande, dat en R^ niet beide waterstof zijn, een overeenkomstige verbinding met de formule 1a of 1b als 25 boven gedefinieerd, aan ethersplitsing onderwerpt en eventueel een resulterende verbinding met de formule 1c door acylering in een fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare ester omzet en het resulterende produkt in vrije of zoutvorm wint.

30 Bovengenoemde werkwijzen a) tot c) kunnen volgens in de techniek bekende standaardmethoden worden uitgevoerd.

Bij werkwijze a) kan de hydrogenering goed worden uitgevoerd in aanwezigheid van platinaoxyde als kataly- 35 sator en bijvoorbeeld in absolute ethanol als oplosmiddel.

8400259 - 6 -

Bij voorkeur voegt men enig chloroform toe. Bij de reactie wordt de uitgangsstof 2 onderworpen aan ringsluiting, die hoofdzakelijk het transisomeer oplevert met de formule la en in mindere mate het cisisomeer. Beide isomeertypen kunnen op 5 bekende wijzen worden gescheiden, bijvoorbeeld door chroma- tografie over silicagel.

Het ethersplitsingsproces c) kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie met HBr, BBr^ of NaSCH^, in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel of ver-10 dunningsmiddel, zoals methyleendichloride of DMF. De reactie kan goed worden uitgevoerd bij temperaturen van bijvoorbeeld -70°C tot 0°C (HBr of BBr^) of van 100° tot terugvloeiing (NaSCH3).

De alkylering b) kan geschieden door recht-15 streekse alkylering of door reductieve alkylering.

Rechtstreekse alkylering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie met een verbinding met de formule R^-Q, waarin Q een af splitsen groep is. Geschikte af te splitsen groepen Q zijn chloor, broom en jodium, als-20 mede organische sulfonzuurresten, zoals methyl- en p-tolueen- sulfonyloxyresten. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld een alkali- of aardalkalicarbonaat, of een inert organische oplosmiddel of verdunningsmiddel, zoals dimethylformamide.

25 Reductieve alkylering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie met een aldehyde met de formule • is R^CHO, waarin waterstof of (C^_^) alkyl en met daarmee vergezeld gaande hydrogenering, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een passende katalysator, zoals palladium of aktieve kool. 30 De reactie kan goed worden uitgevoerd in aanwezigheid van een inert, organisch oplosmiddel of verdunningsmiddel, bijvoorbeeld de overeenkomstige alkohol met de formule ^CH^OH, bij normale of lichtelijk verhoogde druk.

De uitgangsstoffen voor bovengenoemde werk-35 wijzen b) en c), dat wil zeggen de verbindingen met de formu- §4 0 0 2 5 § - 7 - les la en 1b, bestaan in de verschillende isomere vormen, die in verband met de verbindingen van de uitvinding besproken zijn. Elk van de bovengenoemde werkwijzen kan worden uitgevoerd met uitgangsstoffen in de vorm van een of ander indi-5 vidueel oenantiomeer of in de vorm van mengsels, in het bij zonder racemische mengsels daarvan. De uitgangsstoffen 1a en 1b kunnen goed in racemische vorm verkeren.

Wanneer diastereomere mengsels van de uitgangsstoffen worden gebruikt, kunnen de produkten ook in de 10 vorm van een diasteromeer mengsel verkeren. Diastereomeren kunnen bijvoorbeeld chromatografisch worden gescheiden onder verkrijging van racematen, die vrij van diastereomere verontreinigingen zijn. Verkregen racematen kunnen worden gesplitst tot individuele optisch aktieve oenantiomeren onder gebruik-15 making van bekende splitswijzen, bijvoorbeeld via vorming van zuuradditiezouten met optisch aktieve zuren en splitsing van het verkregen diasteromere zout.

De verbindingen van de uitvinding kunnen uit hét aanvankelijk verkregen reactiemedium worden gewonnen 20 in vrije vorm of in zoutvorm, bijvoorbeeld in zuuradditiezout- vorm. Eventueel kunnen aanvankelijk verkregen zouten worden omgezet in de vrije vorm of omgekeerd.

De verbindingen met de formule 2 kunnen op bekende wijzen worden verkregen, bijvoorbeeld uit 3-carbo-25 methoxytetralon-2 verbindingen volgens het bijgaande reactie- schema, beschreven in Proc. 7th. Int. Symp. Med. Chem. 1979, Pergamon Press. 1980, blz 369-381, voor een verbinding met de formule 2, waarin en R^ beide methoxy zijn.

De andere verbindingen van de uitvinding 30 dan die met de formule 1 kunnen op analoge wijze als voor de verbindingen met de formule 1 is beschreven worden bereid.

De volgende voorbeelden, waarin temperaturen in eC zijn weergegeven, dienen ter toelichting op de boven beschreven werkwijzen ter bereiding van de verbindingen 35 van de uitvinding.

8400259 * * - 8 -

Voorbeeld I:

Trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydr-6-me-thoxybenzo/ g /chinoline, 5 Men lost 6,6 g 3-(2-cyaanethyl)-5-methoxy- 2-tetralon (beschreven in Synth. Comm. (9) 819-824 (1979) op in 150 ml ethanol en 10 ml chloroform en voegt 0,6 g platinaoxyde toe. Men hydrogeneert de suspensie onder roeren 2,2. uur gedurende bij een begindruk van 2,46 kg/cm2.

10 Het mengsel wordt gefiltreerd en geconcen treerd en het verkregen residu wordt geextraheerd met een 1N natriumbicarbonaatoplossing in water en met methyleenchloride. Na wassen, drogen en concentratie van de organische fase verkrijgt men een olie, die men zuivert door chromatografie over 15 silicagel onder gebruikmaking van methyleenchloride (10%, ver zadigd met ammoniak)/methanol (8/2 vol/vol) als elueermiddel.

Men verkrijgt het in de titel genoemde produkt als belangrijkste stof, die men herkristalliseert uit methanol/ether, smeltpunt 277-280° (hydrochloride).

20 1H-NMR (360 MH2, CDC13): é = 2,6 ppm (t/d J. ca 10 resp. 4 Hz).

Voorbeeld Ui

Cis-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-methoxy-25 benzo/ g /chinoline.

Bij het chromatografische zuiveringsproces van voorbeeld -I wint men nog een verbinding, die men identificeert als de overeenkomstige cisverbinding.

30 Men herkristalliseert haar uit methanol/ ether, smeltpunt 212-214°.

1H-NMR (360 MHz., CDC!3): & Hc10a = 3,0 ppm = m.

35 8400259 « ψ - 9 -

Voorbeeld III:

Trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6- hydroxybenzo/~g 7chinoline.

5 Hen losl*^ ® trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a- octahydro-6-methoxy-benzo/ g_7chinoline op in 100 ml (47 gewZ) broonwaterstofzuur en verwarmt het mengsel 3 uur aan een te-rugvloeikoeler onder stikstofatmosfeer.

Men concentreert de oplossing in vakuum 10 en extraheert het residu met een 1N-natriumcarbonaatoplossing in water en met methyleenchloride-ethanol 9:1 (vol/vol). De organische fase wordt met een natriumchlorideoplossing gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot de vaste uitgangsstof als een vrije base. Men neemt de vrije base op 15 in methanol. Bij het mengsel voegt men 1 equivalent chloor- waterstofzuuroplossing in ether.

Men precipiteert de in de titel genoemde verbinding door toevoeging van ether als het hydrochloride, dat men uit methanol/ether herkristalliseert. Smeltpunt 274-20 276°.

Voorbeeld IV:

Trans-1,2,3,4,4a,5,10,t0a-octahydro-6- methoxy-R-n-propylbenzo/ g /chinoline.

25

Men lost 3 g trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-methoxybenzo/ g_7chinoline op in 100 ml dimethyl-formamide en voegt achtereenvolgens 3,8 kaliumcarbonaat en 1,8 ml n-propyljodide toe en roert de verkregen suspensie 30 2 dagen bij kamertemperatuur.

Men filtreert en concentreert het reactie-mengsel en zuivert de verkregen olie door chromatografie over silicagel met methyleenchloride (10% verzadigd met ammoniak)/ methanol 98/2 (vol/vol) als elueermiddel. De in de titel ge-35 noemde verbinding wordt als vaste stof verkregen. Men her- 8400259 - 10 - kristalliseert het hydrochloride uit methano1/ether. Smeltpunt 244-246°.

Voorbeeld V; 5 Trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-6- hydroxy-N-n-propylbenzo/ g /chinoline.

Men lost 1,6 g trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-methoxy-N-n-propylbenzo/ g_/chinoline op in 100 10 ml methyleenchloride. Men voegt 1,5 ml boriumtribromide, op gelost in 20 ml methyleenchloride, druppelsgewijze toe en roert het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur. Men voegt aan het mengsel een overmaat methanol toe en concentreert het daarna in vakuum. Dit wordt twee maal herhaald.

15 Men extraheert het uiteindelijke residu met een 1N natriumcarbonaatoplossing in water en met methyleenchloride. Na de organische fase gewassen, gedroogd en geconcentreerd te hebben^verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding in de vorm van de vaste vrije base.

20 Men herkristalliseert het hydrochloride uit methanol/ether. Smeltpunt 342-345°.

Voorbeeld VI:

Trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-N-25 methyl-6-methoxybenzo/ g /chinoline.

Men lost 3,2 g trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-methoxybenzo/ g_/chinoline op in 35 ml methanol.

Bij de oplossing voegt men 23,5 ml formal-30 dehydeoplossing in water en 0,5 g Pd/C (10%), waarna men het mengsel hydrogeneert.

Men filtreert de katalysator af en extraheert het mengsel met een 1N natriumbicarbonaatoplossing in water en met methyleenchloride. De organische fasen worden 35 verzameld en gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door chro- 8400259 -11- matografie over silicagel onder gebruikmaking van methyleen-chloride (10%, verzadigd met ammoniak)/methanol (95/5 vol/vol) als elueermiddel.

De verkregen transverbinding heeft een 5 smeltpunt van 257-259° (hydrochloride).

Voorbeeld VII:

Cis-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-oetahydro-N-methyl- 6-methoxybenzo/ g /chinoline.

10

Bij het chromatografische zuiveringsproces van voorbeeld Vtverkrijgt men bovendien de overeenkomstige cis-verbindingen met een smeltpunt van 217-219° (hydrochloride).

15

Voorbeeld VIII;

Trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-N-methyl-6-hydroxybenzo/ g /chinoline.

20 Men verkrijgt deze verbinding uit de in

de titel van voorbeeld VI genoemde verbinding in analogie met TTT

voorbeeld . Smeltpunt 323-325° (hydrochloride).

Voorbeeld IX: 25 Cis-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-N-me thy1- 6-hydroxybenzo/ g /chinoline.

Men verkrijgt deze verbinding uit de in de VII

titel van voorbeeld genoemde verbinding m analogie met voor-30 beeld V. Smeltpunt 256-258° (hydrochloride).

Men verkrijgt de volgende verbindingen met de formule 1 in analogie met voorbeelden I tot IX.

35 8400259

£ V

- 12 -

TABEL A

Bereid in

Vbld Ringbe- „ R R R met No*

No. 1 2 _3 vestiging Smpt (werkwi j ze) 5

X C2H5 0CH3 H trans 166-168° Vbld VI

(HGl- (b) zout)

10 XI C2H5 OH H trans 326-327° Vbld VIII

(HC1- (c) zout) 15 Men bereidt de volgende verbindingen met de formule 1 volgens werkwijze a) uit overeenkomstige verbindingen met de formule 2 in het reactieschema, waarin waterstof is en R^ methoxy is (voorbeeld XII) en vervolg-werkwijzen b) of c) (voorbeelden XIII-XVIII).

20

TABEL B

Bereid uit

Vbld Ringbe- vbld No.

R R R

No. 1 2 _3 vestiging Smpt (werkwijze) 25 XII1) Η H 0CH3 trans XIII2) Η H ' OH cis 30 XIV Η H OH trans 312-314° Vbld (HC1 zout) XII (c) XV CH3 H 0CH3 trans Vbld XII (b) 35 8400259 - 13 - XVI CH3 H OH trans 274-275° Vb ld (HC1 zout) XV (c) XVII n-propyl H OCH^ trans Vbld 5 XII (b) XVIII n-propyl H OH trans 255-260° Vbld (HCl zout) XVII (c) 10 1) volgens werkwijze a) 2) volgens werkwijze a) en vervolgens werkwijze c)

De verbindingen van de uitvinding hebben 15 waardevolle farmacologische eigenschappen zoals dierproeven hebben uitgewezen.

Zij vertonen in het bijzonder prolactine-secretiereromende werking als geïndiceerd door remming van dracht (ovumimplantatie) bij toediening aan vrouwelijke ratten 20 op de vijfde dag na inseminatie in doseringen van bijvoorbeeld 0,01 tot 3,0 mg/kg subcutaan, alsmede door reductie van serum-prolactinespiegels als gemeten volgens RIA, 4 uur na toediening aan mannelijke ratten in doseringen van bijvoorbeeld 0,001 tot 0,1 mg/kg subcutaan. / Beide proeven uitgevoerd vol-25 gens de methode, beschreven in Experientia 34, 1330 (1978)_7.

De verbindingen van de uitvinding zijn dienovereenkomstige geïndiceerd voor gebruik als prolactine-secretieremmers, bijvoorbeeld bij de behandeling van aandoeningen of storingen waarvoor reductie van prolactinesecretie-30 spiegels geïndiceerd is, bijvoorbeeld voor de behandeling van galactorrhoe met inbegrip van post-partum galactorrhoe, ter behandeling van prolactineafhankelijke menstruele storingen, met inbegrip van amenorrhoe^voor de remming van lactatie met inbegrip van post-partumlactatie en morbidelactatie alsmede 35 voor de behandeling van hyperprolactinemisch hypogonadisme bij 8400259 vr «fi - 14 - mannen en vrouwen en van prolactinoom.

Voor dit gebruik is een geïndiceerde dagelijkse dosis van 0,25 tot 10 mg, die hand zaam kan worden toegediend in deeldoses, twee tot vier maal 5 daags of in een vorm met aanhoudende afgifte. Geschikte do- seereenheidsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening, bevatten 0,05 tot 5 mg actief bestanddeel naast een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

Behalve het bovengenoemde vertonen de ver-10 bindingen van de uitvinding ook dopaminergische werking op het zenuwstelsel als geïndiceerd door geeliciteerde contra-laterale rotatie bij toediening in doses van bijvoorbeeld 0,05 tot 2,0 mg/kg intraperitoneaal aan ratten, waarbij unilaterale beschadiging van de nigro-neostriatale dopaminebaan 15 is opgewekt door injektie van 6-hydroxydopamine in de sub stantia nigra / proef uitgevoerd volgens een methode van U. Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 367, 69-93 (1973)_7. Genoemde verbindingen vertonen ook stereotypie bij de apamor-fine stereotypieproef bij toediening in doses van bijvoorbeeld 20 10 mg/kg intraperitoneaal.

De verbindingen van de uitvinding zijn dienovereenkomstig geïndiceerd voor gebruik als dopaminergische middelen ter behandeling van Morbus Parkinson. Voor dit gebruik is een geïndiceerde dagelijkse dosis 1 tot 40 mg, die 25 goed kan worden toegediend in. deeldoses, 2 tot 4 maal daags of in een vorm met aanhoudende afgifte. Geschikte doseer-eenheidsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten 0,25 tot 20 mg actief bestanddeel naast een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

30 De verbindingen vertonen ook dopaminerecep- torstimulerende werking op het cardiovasculaire systeem als geïndiceerd door opwekking van bloeddrukverlaging en verminderde superieure mesenterische vasculairweerstand bij de ge-anesthetiseerde hond. B. J. Clark Postgrad. Med. J. 57 (Suppl. 35 1), 45-54.

840025S

- 15 -

Voor deze proef worden honden gebruikt, die met chioralose en urethaan geanesthetiseerd zijn. Bloeddruk wordt gemeten met een in de femorale arterie geplaatste katheter. Bloedstroming in de superieure mesenterische arterie 5 wordt gemeten met een elektromagnetische stromingssonde.

Genoemde verbindingen van de uitvinding veroorzaken een bloed-drukdaling alsmede een daling in superieure mesenterische vasculaire weerstand bij toediening bij bovengenoemde proef in doses van bijvoorbeeld tO tot 100 ^ug/kg intraveneus.

10 De verbindingen van de uitvinding zijn dien overeenkomstig geïndiceerd voor gebruik als dopaminereceptor-stimulatoren, bijvoorbeeld voor de behandeling van congestieve hartstoring alsmede van hypertensie en oligure renaalstoring. Voor dit gebruik is een geïndiceerde dagelijkse dosis 1 tot 15 500 mg, die handzaam kan worden toegediend in deeldoses, 2 tot 4 maal daags of in een vorm met aanhoudende afgifte. Geschikte doseereenheidsvormen, bijvoorbeeld voor orale toediening, bevatten 0,25 tot 250 mg actief bestanddeel naast een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel.

20 Als boven reeds gezegd kunnen de verbin dingen van de uitvinding voor toediening in vrije of in farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm verkeren, in het bijzonder in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Dergelijke zoutvormen vertonen dezelfde orde van werking als 25 de vrije vormen.

Farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvinding bevatten, kunnen worden bereid onder gebruikmaking van de in de galenische techniek gebruikelijke methoden. Geschikte galenische toedieningsvormen zijn bijvoor-30 beeld tabletten en capsules.

8400259

Claims

2. Benzo/ g_7chinoline volgens conclusie 5 1, met het kenmerk, dat de 1-plaats niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een (C^) alkylgroep.
3. Benzo/ g_7chinoline volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat bet de formule 1 heeft, waarin de ringen A en B cis- of transgecondenseerd zijn en waarin
10 B..J H, alkyl, (C^^) alkinylalkyl of (C^_g) cycloalkyl (C^alkyl is et- R2 en elk onafhankelijk waterstof, hydroxy of (C^_^) alkoxy zijn, met dien verstande, dat en R^ niet beide waterstof mogen zijn 15 en, indien R£ en/of R^ hydroxy is, zijn fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters in vrije of in zoutvorm.
4. Benzo/ g_7chinoline met de formule 1 volgens conclusie 3, met het kenmerk,, dat R^ waterstof of
20 CC1-5) alkyl is, R£ hydroxy of (C^_^) alkoxy is en R^ waterstof is en wanneer R^ hydroxy is, fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters daarvan, in vrije of zoutvorm.
5. Benzo/ g_7chinoline met de formule 1 volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat waterstof of 25 is» waterst°f is en ^3 hydroxy of (C^_^)- alkoxy is en, wanneer R^ hydroxy is, fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare esters daarvan in vrije of zoutvorm.
6. Verbinding, met het kenmerk, dat zij trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6- 30 methoxybenzo/ g_7chinoline, ci s-1,2,3,4,4 a,5,10,1Oa-octahydro-6-methoxy-benzo/ g_7chinoline, of 8400259 V w - 17 - trans-ί ,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxybenzo/ g_7chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-me thoxy-N-n-propy1b enz o/ g_/chinoline, 5 trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6- hydroxy-N-n-propylbenzo/ g_7chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-N-methylbenzo/ g_/chinoline, cis-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-10 N-methy1-benzo/ g_/chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-N-ethyl- 6-methoxybenzo/ g_/chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-N-ethyl- 6-hydroxybenzo/ g_/chinoline, 15 trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8- methoxybenzo/ g_/chinoline, cis-1,2,3,4,4a,5,10,10-octahydro-8-hydroxy-benzo/ g_/chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-20 hydroxybenzo/ g_/chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,l0,l0a-octahydro-8-ethoxy-N-methylbenzo/ g__/chino!ine, trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-8-hydroxy-N-methyIbenzo/ g_/chinoline, 25 trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8- methoxy-N-propylbenzo/ g_7chinoiine, trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octabydro-8-hydroxy-N-propylbenzo/ g_7chinoline, trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-30 methoxy-N-methylbenzo/ g_7chinoline of cis-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octaIiydro-6-methoxy-N-methylbenzo/ g_7chinoline, in vrije of zoutvorm is.
7. Verbinding volgens een der voorgaande 35 conclusies, met het kenmerk, dat zij in de vorm van een race- 8400259 " - 18 - ·“* V * maat verkeert.
8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding als gedefinieerd in conclusie 3, met het kenmerk, dat men 5 a) ter bereiding van een verbinding met de formule 1a waarin de ringen A en B cis- of transgecon-denseerd zijn en waarin R2a en R^ elk onafhankelijk waterstof of 10 (C1-5) alkoxy zijn, met dien verstande, dat R£a en R^a niet beide waterstof mogen zijn, een overeenkomstige verbinding met de formule 2, waarin R^a en R^a als boven gedefinieerd zijn, hy-drogeneert, 15 b) ter bereiding van een verbinding met de formule 1b, waarin de ringen A en B cis- of transgecon-denseerd zijn, R^ (C.^) aikyl» ^3-5^ nlkinylalkyl of (C^g)-cycloalkyl (C^^)alkyl zijn en R£a en R^a als boven gedefini-20 eerd zijn, een verbinding met de formule 1a als boven gedefi nieerd, alkyleert, c) ter bereiding van een verbinding met de formule 1c, waarin de ringen A en B cis- of transgecon-25 denseerd zijn en waarin R^ is als gedefinieerd in conclusie 3 en R£k en R^ waterstof of hydroxy zijn, met dien verstande, dat R^^ en R^ niet beide waterstof mogen zijn, een verbinding met de formule 1a of 1b als boven gedefinieerd aan ethersplit-sing onderwerpt en. 30 eventueel een resulterende verbinding met de formule 1c door acylering in een fysiologisch hydrolyseer-bare en aanvaardbare ester omzet en het resulterende produkt in vrije of zoutvorm wint.
9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 35 dat het een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 7 in S400259 . -19- 5 vrije of farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm bevat, eventueel naast een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
10. Nieuwe werkwijze of nieuwe verbinding 5 als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. I 8400259 % t *>" F Ri Η H Rt R H k2öl u R1b D Rj- Λ Λί J, Rjl i1 S|§£p rj«- H 1b R2t, 1c R«u . n t§cc I CHjCHj—CN R*. 2 Schema Yxi I C00CH> 2.CHi = CHCN ] \00CHl r2a- Ra<*, Li Cl >cc:HCHCW. 'TffiX'*'*» D ^U2. K2A. 2 8400258 SANDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland