CS196311B2

CS196311B2 - Process for preparing new derivatives of eburnamenine

Info

Publication number: CS196311B2
Application number: CS763742A
Authority: CS
Inventors: Csaba Loerincz; Kalman Szasz; Maria Bolyos; Karola Jovanovics; Laszlo Szporny; Egon Karpati; Eva Palosi
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1975-06-10
Filing date: 1976-06-07
Publication date: 1980-03-31
Also published as: DE2624789C3; YU40141B; US4065458A; ATA402776A; AU498285B2; HU170888B; CA1070692A; IL49681A; IL49681A0; SE7606434L; YU138876A; NL7606105A; DK254076A; DE2624789B2; FR2313930B1; PL101541B1; JPS527999A; DE2624789A1; AU1434876A; JPS5713551B2

Description

LORINCZ CSABA, SZÁSZ KÁLMÁN, BOLYOS MARIA,

JOVÁNOVICS KAROLA, SZPORNY LÁSZLÓ dr.,

KÁRPÁTI EGON dr. a PÁLOSI ÉVA dr., BUDAPEŠŤ (MLR)

RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR R.T., BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby nových derivátů eburnameninu

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů eburnameninu obecného vzorce I

ve kterém

R značí atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, akroyloylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, trihalogenmethylskupinou, jednou nebo více methoxy- nebo .nitroskupinami, jakož i adičních solí s kyselinami a kvartérech solí těchto sloučenin.

Deriváty eburnameninu obecného vzorce I jsou nové, terapeuticky účinné odvozeniny apovincinu. Apovincin je známá sloučenina;

v belgickém pat. spise č. 765427 je popsána poloisyntetická metoda přípravy apovincinu (beze zmínky o farmakologických vlastnostech této Sloučeniny], · vycházející z (-)-ll-methoxy-tabersoninu.

V nových sloučeninách obecného· vzorce I může substituent R kromě atomu vodíku značit též acylskupinu; touto· acylskupinou může být alkylkarbonylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové · části, například acetyl-, η-propinyl-, isopropionyl-, η-butyryl-, isobutyryl-, n-valeryl-, isoavleryl-, hexanoyl-, heptanoyl-, oktanoyl-, nonanoyl-, dekanoyl-, undekanoyl-, lauroylskupina atd., akryloylová skupina, fenylkarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, například fenylacetyl- nebo fenylpropionylskupina, dále benzoyl-, chlorbenzoyl-, brombenzoyl- · nebo fluorbenzoylskupina, mono-, di- nebo trimcthoxybenzoyl- nebo dinitrobenzoylskupina.

Nové apovincinové deriváty obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména významné je jejich působení na srdce a cévy. Tyto účinky se projevují rozšiřováním cév v různých oblastech · cévního systému a změnami krevního· tlaku a tepové frekvence.

Farmakologické účinky nových sloučenin byly studovány na psech narkotizovaných

63 11 fenobarbítalem. Prokrvení končetin bylo měřeno na arteria femoralis a prokrvení mozku na arteria carottó interna pomocí elektromagnetického proudoměru. Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně, v dávkách 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrné hodnoty měření, provedené na skupinách po 5 zvířatech, jsou shrnuty v následující tabulce I. Jednotlivé sloupce v tabulce I udávají výsledky těchto· měření:

1: krevní tlak, kPa

2: tepová frekvence (počet tepů za minutu)

3: prokrvení mozku, ml/minuta

4: prokrvení končetin, ml/minuta

Z uvedených hodnot jsou patrny rozdíly mezi hodnotami změřenými po podání účinných látek a výchozími hodnotami změřenými před podáním. Pro srovnání jsou rovněž uvedeny i odpovídající hodnoty získané při teistování vinkaminu, známé a v této oblasti terapeuticky úspěšně používané účinné látky.

Tabulka I

Průměrné hodnoty změn způsobených i. v. podáním dávek v množství 1 mg/kg

Účinná látka	1	2	3	4
(-) -ll-methoxy-14-hydr oxymethyl-3a,15a-eburnameninnatriumhydrogensulfát	—2,13	4-22	+ 23	+ 25
(-) -ll-methoxy-14-acetoxymethyl-3ď,16a-e'burnamenintartarát	—4,27	4-48	+ 47	+ 34
(-)-ll-methoxy-14-fenylacetyloxymethyl-3a,16a-’ -eburnamenintartarát	— 1,60	4- 6	+ 22	+ 9
(-)-ll-methoxy-14-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyloxymethyl) -3a,16áf-eburnamenintartarát	0	— 8	+ 3	+ 1
(-)-ll-methoxy-14-oktanoyloxymethyl-3a,16a-eburnainenintartarát	+ 0,13	— 2	+ 4	+ 11
(-) -ll-methoxy-14-propiony loxymethyl-3a,16a-eburnamenintartarát	—2,54	+ 4	+ 34	+ 11
(-) -ll-methoxy-14- (4‘-chlorbenzoyloxymethyl )-3α,16αeburnamenintartarát	— 1,33	+ 1	+ 9	+ ⁷
(-)-ll-methoxy-14-akryloyloxymethyL-3o5,16a-eburnamenintartarát	—2,54	+ 7	+ 18	: +15 .
(-) ll-methoxy-14- (3‘4rif luormethy lbenzoyloxymethyl) -3a,16a-eburnamenintartarát	—0,53	+ 7	+ 5	+ 5
vinkamin	—2,54	— 17	+ 1	+ 19

Jak je zřejmé z údajů v tabulce, je vasodilatační účinek nových sloučenin podle vynálezu vyšší než účinek vinkaminu. Zejména vyniká účinnost (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3^,16^-eburnaineninu ve formě hydrosíranu sodného, jakož i esterů (-)-ll-methoxy-14-bydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu s kyselinou octovou, propionovou a fenyloctovou.

Na základě výše popsaných farmakologických vlastností lze používat nových sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako terapeutik při léčení různých chorobných stavů, které souvisí se zúžen m cév a arteriosklerózou a rovněž к doplňkové léčbě vysokého krevního tlaku.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se apovincin vzorce II

uu redukuje komplexním hydridem kovu nebo organickým aluminátem v rozmezí teplot od — 10 až do 59 °C a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na místě R atom vodíku, se popřípadě acyluje odpovídající organickou karboxylovou sloučeninou nebo jejím halogenidem nebo anhydridem při teplotách mezi —30 °C a teplotou varu reakční smě9i a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na lnístě R -acylskupmu, se popřípadě převádí na fyziologicky adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.

Redukci apovincimu lze provádět v organickém rozpouštědle, účelně v uhlovodíku benzenové řady nebo v tetrahydrofuranu. Jako redukční činidla jsou vhodné například komplexní hydridy kovů, zejména hydrid lithnohlinitý nebo hydrid sodnoboritý, nebo též organické alumináty, jako je natriumdihydro-bis- (methoxyethoxy) -aluminát sodný. Redukce se provádí při teplotách od —10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Postup redukce lze sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení redukce se nezreagované redukční činidlo rozloží vhodným způsobem, například v případě komplexních hydridů octanem ethylnatým, a jako produkt redukce získaný 11-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin se izoluje odpařením reakční směsi, rozpuštěním odparku ve zředěné kyselině a extrakcí zalkalizovaného roztoku organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, zejména chlorovaným uhlovodíkem, například dichlormethanem, chloroformem nebo tetrachlormethanem. .

Takto izolovaný ll-methoxy-14-acyloxymethyl-3a,16a-eburnamenin lze čistit chromatografií, při čemž se účelně používá silikagelu jako adsorbentu a směsí benzenu s 1 až 10 % obj. alkoholu jako rozpouštědla. Elu.ce se zahajuje toutéž směsí rozpouštědel, čímž ,se nejdříve odstraní nezreagovaný apovincin; žádaný produkt lze potom eluovat benzenem s obsahem asi 10 až 20 % obj. alkoholu.

Při přípravě ll-methoxy-14-acyloxymethyl-3a,16a-eburnameninů, tj. sloučenin obecného vzorce I, které mají na místě R acyloxyskupinu, se výše popsaným způsobem získaný ll-methoxy-14-hydroxy-3a,16o'-eburnamenin nechá reagovat s^ acylačním činidlem, vhodným к zavedení žádané acylskupiny. ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16cř-eburnamenin se к acylaci používá výhodně ve formě volné báze. Lze sice acylovat adiční soli s kyselinami uvedených sloučenin, poněvadž ‘však jsou volné báze rozpustnější, je obecně výhodnější používat volných bází.

Acylaci lze provádět obvyklými metodami, к čemuž lze jako acylačních činidel používat odpovídajících karboxylových kyselin, halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, nebo anhydridů kyselin. Acylace s karboxylovými kyselinami se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v chlorovaném uhlovodíku, například ‘v dichlormethanu nebo chloroformu, účelně v přítomnosti činidel poutajících kyseliny, zejména dicyklohexylkarbodiimidu, při teplotách asi od 0 do 50°C. Při použití halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, jako acylačních činidel, se jako rozpouštědla užívá s výhodou pyridinu, který působí současně jako činidlo poutající kyselinu; lze ale též používat jiných organických rozpouštědel, například chlorovaných uhlovodíků, jako dichlormethanu nebo chloroformu v přítomnosti činidel poutajících, kyseliny, například hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů. Acylace halogenidy kyselin se provádí při teplotách asi od — 30 °C do teploty varu reakční směsi, zejména v rozmezí —20 až 25 °C. Anhydridů kyselin se rovněž používá v přítomnosti organických rozpouštědel, zejména chlorovaných uhlovodíků, například dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se pracuje při teplotách asi od 0 do 50 °C, účelně při teplotě místnosti.

Acylovaný reakční produkt se rovněž čistí chromatografií; jako adsorbentu se používá silikagelu nebo kysličníku hlinitého, jako rozpouštědla a především benzenu. V případě potřeby lze využít i jiných čisticích metod, například krystalizace.

Nejen apovincin, který slouží při způsobu podle vynálezu jako výchozí látka, nýbrž i nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mohou existovat v racemické formě nebo v opticky aktivních formách. V souvislosti .s tím se vynález vztahuje též na přípravu optický aktivních sloučenin obecného vzorce I, při19 6311 čemž se sloučeniny obecného vzorce I, získané v raoemické formě buď štěpí známými metodami v optické antipody, nebo se již výchozího apovincinu používá v opticky aktivní formě. K tomu je třeba poznamenat, že v druhém případě se polarita sloučeniny při redukci mění charakteristickým způsobem; tak se tvoří z ( + )-apovincinu při redukci ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a, 16a-eburnamenin; v dalších stupních, tedy při acylaci, tvorbě -solí atd., -se již tato polarita nemění.

Nové .sloučeniny obecného vzorce I lze v terapii používat ve formě volných bází nebo ve formě fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, resp. kvartérních solí.

Jako příklady terapeuticky použitelných solí lze uvést soli vytvořené s netoxickými anorganickými - kyselinami, jako hydrochloridy a hydrobromidy, sírany, zejména hydrosírany, jako hydrosíran sodný nebo draselný, dále adiční soli s organickými kyselinami, jako vinany, jantarany, citrany a askorbany, a rovněž kvartérní soli, jako· methojodidy, ethojodidy atd.

Tyto · soli lze připravovat známými metodami. Adťční soli s- kyselinami se připravují například tak, že se roztok báze v organickém rozpouštědle, nejlépe přímo- eluát z ^: ’ skaný při chromatografickém čištění, neutralizuje nasyceným roztokem kyseliny v etheru nebo acetonu. Při přípravě kyselých adičních -solí s kyselinami -se výhodně z odpovídající -krystalické kyselé soli, například z hydrosíranu sodného- nebo draselného, s přídavkem netečného- rozpouštědla (například benzenu) upraví chromatografický sloupec, tímto sloupcem se nechá protékat báze, rozpuštěná - v netečném rozpouštědle, například benzenu, přičemž se báze ve formě příslušné kyselé adiční .soli s kyselinou váže na -sloupec a v této formě může být eluována vhodným rozpouštědlem, například chlorovaným uhlovodíkem.

Kvartérní -soli lze připravovat obvyklým způsobem, tj. -reakcí báze, rozpuštěné v organickém rozpouštědle, například acetonu, s odpovídajícím halogenidem, například methyl-, ethyl-, ilobutyl- nebo benzyljodidem.

Nové sloučeniny podle vynálezu lze zpracovávat do- obvyklých léčivých přípravků. Tyto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich soli v racemické nebo optické formě. Lze je vyrábět - mícháním účinných látek s netoxickými pevnými nebo- kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, obvyklými při přípravě preparátů pro paranterální nebo orální aplikaci. Jako nosičů lze používat například vody, želatiny, - laktosy, mléčnéhocukru, škrobu, pektinu, stearanu horečnatého, -stearové kyseliny, talku, rostliných olejů, jako například podzemnicového oleje, olivového oleje apod., - arabské - gumy, polyalkylenglykolů, vazelíny atd. - - - Účinné látky lze zpracovávat do- - obvyklých lékových fo rem, například pevnýclf, jako- jsou kulaté nebo hranaté tablety, dražé, tobolky nebo pilulky, nefbo- tekutých, jako například vodných nebo olejových roztoků, -suspenzí, emulzí, sirupů, měkkých - želatinových tobolek, injekčních roztoků vodných nebo olejových atd. Lékové formy mohou popřípadě obsahovat pomocné látky obvyklé ve farmacii, například -konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli a pufry k nastavení osmotlckého tlaku, korigencia chuti a vůně. Sloučeniny podle vynálezu mohou -být v léčivých přípravcích společně s dalšími farmakologicky účinnými sloučeninami. Lékové formy -se účelně připravují v takových dávkách, které odpovídají žádané aplikační formě. Obsah účinné látky v jednotlivých dávkách může činit asi - 1 až 50 mg, s výhodou 5 až 20 mg.

Léčivé přípravky se vyrábějí o -sobě známým způsobem pomocí metod známých při výrobě léčiv, jako- například proséváním, smícháváním, granulací a lisováním nebo rozpouštěním. Získané výrobky mohou být potom podrobeny dalším pracovním úkonům, obvyklým ve farmaceutickém průmyslu (například sterilizaci).

Denní dávka účinných látek podle vynálezu při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání může činit - 10 až 50 mg, podávaných účelně ve více dávkách' dílčích.

Vynález je následujícími příklady provedení blíže objasněn, aniž by tím byl pouze na ně omezen. Teploty tání udávané v příkladech byly měřeny Boetiovým přístrojem; hodnoty -specifických rotací byly -stanoveny na polarimetru Perkin-Elmer 141 a infračervená -spektra na spektrometru Perkin-Elmer 257. Sloupcovou chromatografií získané frakce eluátů byly identifikovány chromatografií na tenké vrstvě; hodnoty Rf byly zjišťovány na destičkách se silikagelem směsí rozpouštědel octan ethylnatý-octová kyselina-pyridin-voda 60 : 6 : 20 : 11, popřípadě chloroform-octan ethylnatý-methanol - 8:2:1.

Příklady provedení

Příklad 1 (-)-l--Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin

9,34 -g (0,024 ml) ( + ) -apovinvínu se rozpustí v - 50 ml benzenu a k -roztoku- se přidá 10 ml - 70% benzenového roztoku natriumdihydro-bis- (2-methoxyethoxy) alumlnátu (odpovídá 0,034 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Postup redukce se -sleduje chromatografií na - tenké vrstvě. Nezreagované redukční činidlo- se rozloží přídavkem 10 ml octanu ethylnatého a potom se směs odpaří za sníženého- tlaku vzduchu k - suchu. Odparek se vyjme do 200 ml 2% kyseliny sírové a - pH směsi se nastaví 10% vodným roztokem - hydroxidu -sodného na hodnotu 8 až 9. Získaný alkalický vodný roztok se ex trahuje 4 X po 200 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek ise rozpustí v 10 až 15 ml směsi benzenu ,s ethanolem, připravené v poměru 98 : 2 a roztok se zpracuje sloupcovou chromatografií, přičemž jako adsorbentu se použije silikagelu (Merck) zrnění 0,05 až 0,02 mm.

Nezreagovaný ( +) -apovincin se ze sloupce vymývá směsí benzenu s ethanolem, nejprve v poměru 98 : 2, potom 95 : 5. Nakonec se při reakci vzniklý (-J-ll^methoxy-H-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin eíuuje směsí benzenu s ethanolem v poměru 8 : 2. Přitom se zachycují frakce po 150 ml, které se identifikují chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroform-octan ethylnatý-methanol v poměru 8 : 2 : 1). Ty frakce, které obsahují (+ )-apovincin (10. až 13. frakce], se zpracují odděleně od frakcí, které obsahují (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin (15. až 26. frakce). Obě skupiny frakcí se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný ( +)-apovincin může být opět použit. Ve výtěžku 6,28 g získaný surový (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenln se překrystaluje z 20 ml cyklohexanu. Tím se získá 0,08 g čistého produktu, který taje při 162 až 164 °C. To odpovídá výtěžku 70,0 %.

R₍: 0,4; («)²⁰ _D = -110,3° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

у max. 3700, 3200 cm’¹ (OH), 3100, 3000 cm¹ (CH aromatický), 3000, 2800 cm¹ (CH2, СНз), 1650, 1612 cm¹(C-C), 1570 cm¹ (C=C), 1300 cm¹ (:/ž-OH), 1025 cm¹ (C-O)H), 820 cm¹ÍZ CH).

Analýza pro CžiHssOžNž:

Vypočteno: 74,6 % C, 7,7 % H, 0,2 % N; Nalezeno: 74,5 % C, 7,4 % H, 8,1 % N.

Příklad 2 (- )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin

0,65 g (0,0017 mol) ()-) -apovincinu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu prostého peroxidů. К roztoku se přidá při 20 až 25°C 0,15 g (0,0039 mol) hydridu lithnohlinitého suspendovaného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Nezreagované redukční činidlo se rozloží přídavkem 7 ml octanu ethylnatého a reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se vyjme do 100 ml 2% roztoku kyseliny sírové a lo hodnota pH směsi se nastaví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na 8 až 9. Z:h· kaná vodněalkalická směs se extrahuje 4 X po 50 ml chloroformu. Extrakty se ispojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se zpracuje sloupcovou chromatografií způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 0,36 g (60 %) (-) -ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameninu. Fyzikální konstanty tohoto produktu souhlasí s konstantami produktu získaného podle příkladu 1.

Příklad 3

Adiční soli s kyselinami a kvartérní soli (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameninu

a) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«16aeburnameninhydrogensulfát g ( — )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16« eburnameninu se rozpustí ve 20 ml benzenu. Chromatografícký sloupec, který je napojen roztokem 50 g hydrosíranu sodného v 0,5 ml vody a 50 až 100 ml benzenu, se nasytí výše připraveným benzenovým roztokem. Vzniklá kyselá sůl (— )-ll-methoxy-14hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu se ze sloupce eluuje 1400 ml chloroformu. Eluát se odpaří za sníženého tlaku к suchu, odparek se překrystaluje z ethyletheru. Získá se 1,2 gramu (88,2 % hmot.) ( —)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninnatriumhydrogensulfátu, který taje při 100 až 1L5 stupních Celsia. (α)ϋ²⁰ = —41,8° (c = 1, pyridin).

b) (— (-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«-eburnamenincitrát

К 0,2 g (— )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameni’nu se za stálého míchání přidává ethylether nasycený kyselinou citrónovou až do dosažení hodnoty pH 4. Roztok, který již začal krystalovat, se nechá stát po dobu 8 hodin při teplotě 0 až 2 °C. Potom se krystalický produkt odfiltruje, promyje 7 až 8 ml diethyletheru a vysuší. Získá se 0,18 g (57,0 %) ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnamenincitrátu, který taje při 109 až 114 °C. (a)_D ²⁰ = —79,3° (c = 1, pyridin).

c) (—) -ll-Methoxy-14-hydroxymethy 1-3a,16a-eburnameninsukcinát

Postupem, který je popsán v tomto příkladu pod bodem b) se připraví sůl s kyselinou jantarovou. Získá se ve výtěžku 58 % (— )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnameninsukcinát, taje při 85 až 90 °C. (a)_D ²⁰ = —94,4° (c - 1, pyridin).

d) (—) -ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodid

12

V 10 · ml acetonu · ' se · -rozpustí 0,2 ·g (0,59 ihmol) · ( — )-ll-methO'xy-14-hydroxymethyl-3a16a-eburnamenmu a k roztoku -se přidá 0,2 g ·· (0,014 mol) · methyljodidu. Roztok se nechá -stát při · teplotě místnosti po dobu · 12 až 24 hodin.

Vznik kvartérní -soli se sleduje chromatografií · na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: · chloroformoctan ethylnatý-methanol v poměru 8:2:1). Po ukončení reakce se směs · odpaří za · sníženého tlaku k suchu a odparek se vyjme do· 5 ml diethyletheru. Roztok se nechá stát při teplotě 0 až 2 ^CC po dobu 12 hodin. Potom se krystalická sraženina odfiltruje, promyje 3 až 4 ml studeného' diethyletheru · a · vysuší. Výtěžek 0,23 g (82,0 %. (— )-ll-m^€ttt^c^x:y-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodidu.

R- = 0,0. (,)_d20 = —92,9° (c = 1, pyridin).

Analýza pro C22H29O2N2J:

Vypočteno:

55,0 % C, 6,0 o/_o h, 5,8 % N, 26,5 ·%J;

Nalezeno:

55,1 % C, 6,0 % H, 5,7 N, 26,5 % J.

e) ( — )-1l-MetOχyy-14-hydroxymethy--3a,16a-ebbrnamenintartarát

K · 0,2 g (0,59 mmol) (— )-1l-methoxy-14-hydroxymethyl-3α,16α-eburaambninu se přidává · ethylether nasycený kyselinou vinnou až se dosáhne hodnoty pH asi 4. Směs se zpracuje způsobem popsaným pod bodem b). Získá se 0,22 g (76 %) ( — )-1l-methoxy-14hydroxymethyl-3α,16α-eburnamenintaгtarátr, který taje při 143 až 148 °C.

(a)n²⁰ - -96,1° (c = 1, pyridin).

Příklad 4 (—) -1l-Methoxy-14-benzoy1oxymethy1-3a,16α-eburnamenintartanát g (0,0029 mol) ( — )-1l-methoxy-14- hydnoxymethyl-3α,16α-eburnambainu se rozpustí v 5 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě místnosti 0.5 g · (0,0035 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se při teplotě 20 až 25 °C nechá stát v temnu po· dobu 6 hodin. Potom se přidá 50 ml vody a pH se nastaví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 8 až 9. Alkalická ^akční směs se extrahuje 3X po 30 ml methylbnchlonidr. Organické fáze, které obsahují produkt, se spojí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu.

Odparek se rozpustí v · 5 až 10 ml benzenu. Benzenový roztok se zpracuje sloupcoovou chromatografii (adsorbens: kysličník hlinitý aktivity III, eluční činidlo: benzen).

Jímají · se frakce po 50 ml. Frakce, které obsahují · bázi ( — )-ll-methcxy-14-benzoyloxymethyl-3a,16>a-eburnameninu · (4. až 10. frakce), · Se identifikují pomocí analýzy chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: octan ethylnatý — kyselina octová — pyridin — voda v poměru 60· : ;· · 6 : 20 : 11). Frakce, které obsahují [ — )-ll-methoxy-14-bbnzoyloxymbthy--3α,16a-bburnamin, se spojí · a odpaří za sníženého tlaku k .suchu. Jako odparek se získá 0,78 g ( — )-ll-methoxy-14-benzoylmethyl-3α,16a-bbu.rnambainiu. K produktu se přidává ethyléther nasycený kyselinou vinnou tak dlouho, až pH dosáhne· hodnoty 4. Krystalizující směs se · nechá stát při teplotě 0 až 5 °C po dobu 12 hodin. Potom se produkt odfiltruje, promyje ethyletherem a nakonec usuší. Získá se 0,85 g (48 %) ( — )-11-теиюху-14-benzoyloxymethyl-3a,16«-eburnamenintartarátu, který · taje při 98 až 105 °C.

R_f = 0,77; (a)_D ²⁰ = —69,2° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3000, 2800 cm-¹ (v CH2, CH3), . 1700 cm-1 (v CO ester) 1620 cm^-1(vC = C), 1280 cne¹ (v COC ester], 8,8, 775 cm1 (y CH).

Analýza pro C32H5&O9N2-:

Vypočteno:

-64,8'0% c, 6,1 % H, 4,7 % N;

Nalezeno:

64,7 θ/o C, 6,2 o/o H, 4,7 0/0 N.

Příklad 5 (—) -ll-Methoxy-14- (3'-t r if luormethyl-beazoyl)-oxymethyl-3α,16(a-ebunnambnlntantanát g (0,0029 mol) ( — )-1.1-поНюху-И-Ьуdroxymethy1-3a,16ta-eburnameninu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá uhličitan sodný v takovém množství, které je ekvivalentní kyselině vznikající při tvorbě esteru. Potom se při teplotě 20 až 25 °C přídá 0,64 g (0,033 mol) chloridu kyseliny m-tnfluormethylbenzoové. Reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 2 hodin, potom se zředí 20 ml. vody a pH se nastaví vodným roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 8 až 9. Po desetiminutovém míchání se směs dá do dělicí nálevky, fáze se od sebe oddělí; methylenchloridová vrstva se dočasně dá stranou a vodná vrstva se extrahuje dalšími 10 ml methylenchloridu. Extrakt se spojí s methy1bnch1orídovou vrstvou a tento roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že se eluát jímá ve frakcích po 50 ml. Báze je obsažena ve frakci 1. · až 3. Získá se 1,62 g (82,2 %) ( — )-1l-methoxy-14-(3’-tníf 1uonmbthy1bbazoyl) -oxyieethyl^a^a-ebur196311 namenintai'tarátu, který taje při 104 až ’ 106 stupn^fch Celsia.

Rf = 0,66; (α)_η ²⁰ = —59,8° [c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100,, 300 cm’¹ (vCH aromatický), 300, 2800 cm’¹ (vCHž, CHí), 1729 cm¹(v CO ester), 1615 cm¹’ (vC= C), 1338 cm-1 (vC-F), 1250 cm-¹ (vCOC), 1135 cm’¹ (v c-F), 815, 760, 700 cm-1 (/CH).

Analýza pro C33H35N2F3O9:

Vypočteno:

60,0 Ψο . C, 5,3 % H, 4,2 % N, 8,6 o/o F;

Nalezeno:

60,0 % . C, 5,2 % H, 4,4 % N.

Příklad 6 ( —) -ll-Met li oxy -14- (4’-chlorbezoyl) -oxymethyl-BaJOia-eburnamenintartarát

Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-methoxy-14-hyd meninu a chloridu kyseliny p-chlorbenzoové. Pracuje se postupem popsaným v příkladu 5. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 8. Získá se 1,48 g (80,0 %) ( — )-ll-methoxy-14- (4^,-chlorbenzdyl) -oxymethyl-3.(a,116a-eburnamenmtartarátu, který taje při 105 až 110 °C. Rf = 0,67. (adsorbes: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2: :1).

(α)ρ02 — -—62,3° ( = 1, pyridin)..

Infračervené spektrum:

3100, 3000 пп-1 (vCH aromatický), 300, 2888 cm’¹ (. CH2, CH3),

1720 cm-1 (v CO), 1615 cm¹ (vC =C), 1270 cm“1 (vCOC), 1018 cm¹(vC-Cl), 850, 812, 760 cm (yCH).

Analýza pro C32H35N2O9CI:

Vypočteno:

61,2 % C, 5,5 ( o/q H, 4,4 % N, 5,6 % Cl;

Nalezeno:

61,2 % C, 5 . 6 % H, 4,4 % N, 5,4 % Cl.

Příklad 7 ( — ]-llMethoxy-14-akryloyloxymethyl-3a!,16<a-ebLlL’namcbantaгtaгát

Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymbthy1-3a,16.a-eb□rliameninu a chloridu kyseliny akrylové. Pracuje se postupem popsaným v příkladu 4.

Báze je obsažena ve frakcích eluátu 2 až 7.

Získá se 1,11 g (68,8 ⁱ%) ( — pll-methcixy-14-aki71oyloxymethyl-3ca,16ft-eburnamenintartarátu, který taje · při 85 až . . 90 °C. · R_f · = = 0,74 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, cctanu ethylnatého a methanolu v pomeréu 8:2:1].

(·α)ο²⁰ = —65,0° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm¹ [uCH aromatický), 300, 2800 шп-·¹· (v CH2, CH3), 1725 cmi · (v CO ester), 1615 cm⁴[vC = C), 1220 cm (vCOC), 810 cm (/CH).

Analýza pro C23H34N2O9: ·

Vypočteno:

61,9 % C, 6,2 «/o H, 5,1 % N;

Nalezeno:

62,0 % C, 6,3 % H, 5,0 % N.

Příklad 8 (—) -ll-Methoxy-14- ( 4’-ш1гоЬьп7ОУ1 ) -oxymethyl^cal Oa-- e игиаш nintartorát

Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-metih ox y-11-h ydrox у те^Иа^!-3α·,16·α- eb urnameninu ( a chloridu kyseliny p-nitrobonzoové. Pracuje se postupem · popsaným v příkladu 4. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 6. Získá se 0,47 g · (50 %) ( — )-ll-inethoxy-n-^^nitrobenzoylJ-oxymethyl^alGa-eburnamenintartarátu, který taje při 119 až 124 stupních Celsia. Rf = 0,67 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2: :1).

(a)o²⁰ = —60,2° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm⁴ (v CH aromatický], 3000, 2800 cm (v CHz, CH3), 1730 cmi (n CO ester), 1530 cm (vCOC ester), 721, 681, cm ((CH).

Analýza pro C32H35N3O11:

Vypočteno:

60,3 % C, 5,4 % H, 6,6 o/o N;

Nalezeno:

60,3 % C, 5,3 % H, 6,6 % N.

P ř í k 1 a d 9 ( — )-ll-Methoxy-14-lauroyloxymethy--3a,,16<a1гbuгrlaIIleniIltaгtarát

Jako výchozích látek .se použije ( — )-ll-metУoxy-14-hydroxdmethd1-3a,16a-eburltameninu . a chloridu kyseliny laurové a pracuje se postupem popsaným v příkladu 4.

Báze je obsažena ve · frakcích eluátu 1 a 2.

Získá -se 0,99 g (52,5 · %) ( -)-ll-methoxy-14-lauroylQxymethyl-3«,16a-eburnamenintartarátu, který taje při 81 až 85 °C. R_ř = = 0,79 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20 : 11).

(α)ΐ}20 = —54,8° (c = l, pyridin).

Infračervené spektrum:

3000, 2800 cm’¹ (vCH2 СНз), 1740 cm¹(v CO ester), 1615 cm¹ (nC = C), 1220 cm^_1 (v COC ester), 812 cm^_l(yCH).

Analýza pro C28H34N2O9:

Vypočteno:

62,0 % C, 6,2 % H, 5,1 % N;

Nalezeno:

62,2 % C, 6,6 % H, 5,1 · % N.

Příklad 10 ( — )-ll-Methoxy-14-oktanoyloxymethyl· -3a,16a-eburnamenintartarát g (0,0029 mol) ( — )-ll-mítthoxy-14-ttyl droxymethyl^ajeoa-eburnameninu se rozpustí v 10 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,7 g (0,004 mol) chloridu kyseliny kaprylové. Směs se míchá po dobu 2 hodin a potom . se přidá nejprve 50 mililitrů 2% vodného roztoku hydroxidu sodného· a potom 50 ml chloroformu. Při tom přejde ester vzniklý při reakci do chloroformové fáze. Vodná fáze se extrahuje dalšími 25 ml chloroformu. Chloroformová fáze se spojí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4. Chromatograficky lze zjistit, že báze vzniklého esteru kyseliny kaprylové je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 3. Získá se 1,06 g (58,0 %) ( — )-ll-m16^^^7-14-3^noyloxymethyl·3α,16íγ-eburnamemntartarátu, který taje při 65 až 67 °C. R_f = 0,80 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2:1). («)d²¹⁾ = —56,3° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm-1 (vCH aromatický), 3000, 2800 cm-1 (v CH2, CH3), 1740 cm“1 (vCO ester), 1613 (v C =C), 1220 cm-1 (v COC), 810 cm“¹ (yCH).

Analýza pro· C33H46N2O3:

Vypočteno:

64,5 % C, 7,5 -0/0 H, 4,5 % N;

Nalezeno:

64,4 % C, 7,5 % H, 4,4 % N.

Přikladli (—) lll-Methoxyl14l (2’-chlorbenzoyl) -oxymethyll3α,16.α-ebш'namenintartarát

Jako výchozích látek se použije · ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3α,16αleburnal meninu a chloridu kyseliny 2-c'hlorbenzoové a pracuje se postupem popsaným v příkladu 10. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 6. Získá se 1,16 g · (62,5 %) ( — ] -n-methoxy-14-(2‘-chlorben'Zoy)l-oxymethy--aα,lea'eburnamenintarátu, který taje při 98 až 103 stupních Celsia. R_f = 0,81 ' (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20' : 11). (_a)_D ²⁰ = —47,6° (c = = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 300 cm-1 (_u ch aromatický), 3000, 2800· cm1- (v CH2, CH3), 1732 cm“¹(uCO ester), 1612 cm“¹ (vC = C), 1250 cm-1 ' (_v COC), 1050 cm-1 (vC-Cl), 812, 750, 610 cm-1 (yCH).

Analýza pro C32H35N2O3CI:

Vypočteno:

61,2 '% C, 5,5 % H, 4,4 % N, 5,6 % Cl,

Nalezeno:

61,1 % C, 5,4 % H, 4,5 % N, 5,7' % Cl.

Příklad 12 (—) -ll-Methoxy-14-propionyloxymethyl· -3α,16α-ebbrnamnmntartarát

Jako výchozích látek 'se použije ( — J-lllImethoxy-14-hydroxymethyl-3a,16α-eburnaneminu a chloridu kyseliny propionové a pracuje se způsobem popsaným v příkladu 10 s tím rozdílem, že se extrakce provádí nejprve 30 ml, potom 15 ml chloroformu. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 7. Získá se 1,1 g (69,0 °/o) ( — )-ll~methoxy-14-propionyloxyméthyl-SarlOa-sburnamenintartarátu, který taje při 79 až 84 °C. Rf = = 0,74 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v · poměru 60 : 6 : 20 : 11).

Infračervené spektrum:

3100, 2800 cm-1 (v CH aromatický, CH2, CH3), 1740 cm1- (v CO ester),

1612 cm-1 (vC = C), 1218 cm“¹(vas COC ester), 810, 760 cm“¹ (yCH).

Analýza pro C2dH36N20a:

Vypočteno:

61,8 ю/o C, 6,6 % H, 5,1 % N;

Nalezeno:

61,8 % C, 6,6 % H, 5,1 %N.

(-)-ll-Met'hoxy-14- (3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-3a,16<reburnamemntartarát g (0,0029 mol) (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu se rozpustí v 15 ml pyridinu a k roztoku se přidá 0,72 g (0,003 mol) chloridu kyseliny 3,4,5--rimethoxybenzoové. Reakční směs se při teplotě 20 až 25 °C nechá stát v temnu po dobr 16 hodin, potom se přidá 40 ml chloroformu. Chloroformem zředěná reakční směs se vytřepe třikrát po· 40 ml 2°/oního vodného roztoku hydroxidu sodného. Chloroformová fáze, která obsahuje ester, se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje chromatografií, způsobem popsaným v příkladu 4. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 2 až 9. Získá se 0,34 g (17 % hmot.) (-)-ll-methoxy-14- (3’,4’,5’-trlmethoxybenzoyl) -oxymethyl-3α,16α-eburnamemntartarátu, který taje při 103 až 107 °C. Rf — 0,7 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20 : 11).

(a)2°n = -44,3° ( c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm-1 (v CH), 3000, 2800 cm’1 (v CHz, CH3), 1720 cm-1 (v CO ester), 1650 cm-1 (v C = C), 1215 cm’1 (v_as COC ester), 681, 765 cm’1 (v CH).

Příklad 14 (-)-ll-Methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a, 16iα-eebrnamenmtaatarát g (0,0029 mol) (-)-ll-m3thox.y-1.4-hydroxym'ethyl-3a,16a^--^t^i^n^<^]^i^ninu se rozpustí ve 35 ml chloroformu . prostého ethanolu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,8 g (0,005 mol) chloridu kyseliny fenyloctové. Reakční směs se ochladí na —14 °C a při této teplotě !se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se směs zředí při teplotě 20 až 25 °C 30 ml 20:% vodného· roztoku · hydroxidu sodného a míchá 10 minut. Fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se opětně extrahuje dalšími . 20 ml chloroformu. Chloroformové fáze, které obsahují ester, se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 5. Získá se 1,43 g (79,8 %) (-)-ll-methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a, 16α-eburnamenintartarátr, který taje při 87 až 90 °C. Rf = 0,65 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, pyridinu, kyseliny octové a vody v poměru 60 : 20 : 6 : 11).

(a)o²⁰ = —49,6° (c = 1, pyridin).

Infračervené · spektrum: .

3100, 3000 cm“1 (v CH aromatický), 3000, 2800 cm’1 (v CHz, CH3), 1740 cm’1 (v CO ester), 1615 cm“¹ (v C = C), 1220 cm’1 (vas COC ester), 725, 700, 680 cm“1 (v CH).

Analýza pro C33H38O9N2:

Vypočteno:

65,2 % C, 6,2 % H, 4,6 % N;

Nalezeno:

65,1 o/ο C, 6,2 · % H, 4,7 % N.

Příklad 15 (-) -l 1-Methoxy-14-f enylacetoxymethyl-3a, a-3 burnam eninnartarát

0,2 g (0,00059 mol) (-) -ll-nιο1ιοχγ-14-!^άroxymethyl-3a,16.a-eburnameninu, 0,092 g kyseliny fenyloctové a 0,14 g N,N’-dicyklohexykarbodiimidu se při teplotě 20 až· 25 °C rozpustí ve 3,5 ml · chloroformu prostého ethanolu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin v temnu. Potom se odfiltruje vyloučená N,N’-dicyklohexylmočovina a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se· vyjme do 3 ml methylenchloridu a roztok se nechá stát při teplotě 0 až 5 °C po dobu 5 až 6 hodin. Při tom · se kvantitativně vyloučí zbytek N,N’-dicyklohexylmočoviny, · odfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k · suchu. Odparek se rozpustí ve 3 až 4 ml benzenu a zpracuje chromatografií na kysličníku hlinitém aktivity III. Eluuje se benzenem. Frakce· eluátu, zachycované po· 10 ml, se identifikují chromatografií · na tenké vrstvě · (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8':2: 1). Báze je obsažena · ve frakcích 2 až 4. Získá se 0,14 g (50,0 %) volné báze, která způsobem popsaným v příkladu 4 přemění na vinan. Výtěžek 0,18 g (50,0 %) (- )-ll-methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a,16a-eburnamenmtartarátu. Fyzikální konstanty získaného· produktu jsou totožné s konstantami produktu připraveného· podle příkladu 14.

Příklad 16 (-) -ll-Methoxy-14-acetoxymethy 1-3a , 16a-eburnamenmtartarát g (0.0029 mol) (-)-ll-methxxy1l4-hydгoxymethyl-3a,16a-eburnameninu se· rozpustí v 7 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,45 g (0,0057 mol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, potom se pH nastaví pomocí 10/% vodného roztoku hydroxidu sodného na hodntu 8 až 9 a vytvořená sloučenina se z alkalické reakční směsi extrahuje 3X po 30 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem ‘ draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje sloupcovou chromatografií způsobem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, ‘ ‘ že se eluát jímá po frakcích 40 ml. Báze je obsažena v prvních pěti frakcích. Výtěžek 0,7 g (63,0 %) [-]-ll-methoxy-14-acetoxymsthyl-3a,16a-eburnameninu, t. t. 96 až 120'C.

Rf — 0,55 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, pyridinu a ‘vody v poměru 60 : 6 : 20 : ‘ 11).

(«)d²⁰ = —53,0° (c = l, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm-¹ .(v CH aromatický), 3000, 2800 cm-1 (v CHz, CH3), 1740 em'¹ (v CO ster), 1620 cm¹ (v C = C), 1240 cm¹ (v asym. ‘ ‘COC), 838, ‘ 778 cm⁴ (v ‘CH).

Analýza . pro C27H34N2O9: . ‘ ....

Vypočteno:

61,:1¹% C, ‘ 6,4 % H, 5,3 % N;.

Nalezeno:

61,0. % C, 6,3 % H, 5,4 % ‘ N.Příklad 17 (- )-ll-Methoxy-14-acetoxymethyl-3a,16-a-·.

-eburnam-enintartarát · .. ... ......

K roztoku 0,2 .g ‘ (0,00059 ‘ mol) (-)-ll-methoxy-14-hydroxxmethyll3a,166aeburnameninu v ‘ 5 ml ..methylenchloridu se při . teplotě 20 až 25 °C . přikape za ‘ míchání . 0,1 ml anhydridu kyseliny . octové. . Reakční . směs se míchá po ‘ dobu ·. 1 hodiny. Potom se přidá 10 ml 2% vodného. roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá . ještě 5 minut a potom . ‘ se v dělicí . nálevce rozdělí ve fáze. Vodná ‘ fáze se extrahuje dalšími 5 ml methylenchloridu. Methylenchloridové fáze se spojí . ‘ a odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se vyjme do 2 až 4 ml benzenu a roztok se chromatografuje na siiikagelu aktivity III. Eluuje se benzenem, jímají se frakce po‘ 10 ml. Frakce se identifikují chromatografií na ‘ tenké vrstvě, přičemž se používá siiikagelu jako adsorbentu a jako rozpouštědla směsi chloroformu, octanu ethylnatého. a methanolu v poměru . 8:2:.1. Frakce 1 . až 4 .se odpaří k suchu, ‘čímž se získá 0,21 . g (93. %) (-)lll-methxxy1l4-acetoxymethy--3α,16a'-eburnameninu, ‘ který se ‘ převede ‘ způsobem popsaným v příkladu 4 na tartarát. Získá se 0,20 g (90,0 % hmot.) (^-П-теШоху-Н-acetoxymethyl·Зcal6a-ltblΓIIamenintaгtaгá tu. Fyzikální konstanty tohoto produktu souhlasí s konstantami ‘ produktu připraveného podle příkladu 16.

Příklad 18 (-) -ll-Methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoy 1) -oxýmethyl-3a,16a-eburnamenin a jeho adiční soli s kyselinami g . (0,0059 mol) (—l)-ll-methoxy-.14-hydrol xymethyl-3a,16á-eburnameninu se rozpustí v 16 ml ‘ chloroformu prostého ethanolu. K roztoku se přidá uhličitan sodný v takovém množství, které je .ekvivalentní kyselině vznikající při tvorbě esteru. Potom se reakční směs nechá reagovat při teplotě 20 až 25 °C s 1,4 g ‘ (0,0061 mol) chloridu kyseliny 3,5ldinitrobtnzoové. Po 1 hodině míchání ‘ ‘ se přidá 15 ml 2% ‘ vodného roztoku hydroxidu sodného . a m^chá se dalších 5 minut. Potům se ‘ chloroformová fáze v dělicí nálevce oddělí. Vodná fáze se extrahuje dalšími 15 ml chloroformu a tento. extrakt se spojí s dříve získanou chloroformovou fází. Tento roztok se ‘vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého. tlaku k suchu. Odparek se rozpustí v 10 až 15 ml směsi benzenu s ethanolem v poměru 98 : 2 a zpracuje sloupcovou Chromatografií (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs benzenu s ethanolem v poměru. 98 : 2). Při chromatografií ‘ se jímají frakce eluátu po 40 ml. Tyto frakce ‘ se identifikují chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a ‘ methanolu v poměru 8:2:1). Produkt je obsažen ve frakcích eluátu 3 ‘ až 7, ‘ Tyto. frakce se odpaří za sníženého tlaku . k suchu. Získaný surový produkt (1,39 g) ‘se překrystaluje z 10' . ml ‘ . cyklohexanu, přičemž se krystalující směs . nechá stát po dobu 12 ‘ hodin při teplotě. 0 . až 5 °C. . Krystaly se ‘ potom odfiltrují, promyjí 10 . až 15 ml cyklohexanu a .posléze vysuší. ‘ Získá se . 1,23 g ‘ (39.0 %) (-j-Tl-methoxyl14-(3’,5’-dimtrobenzoyl) -oxymethyl· l3a,16a'-tburnameninu, který taje při 160 až 162 °C. Rf = 0,59.

(a)D²⁰ = — 90,8° (c = 1, pyridin).

Infračervené spektrum:

3100, 3000 cm-1 (v . CH aromatický), 3000, 2800 cm1 (v CH2, CHs), 1721 cm“1 (v C = O), 1'545 cm-1 (v_as NO2), 1347 cm-¹ (v NO2), 1275 cm¹ (v_as COC), 1165 cm1 (v_sCOC), 807, ‘ 732, 721 cm-1 (v CH). .

0,2 g ‘ ( — )-ll-methoxy-14-(3‘,5‘-dimtrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-eburnameninu se rozpustí . v acetonu. Hodnota pH tohoto . roztoku se 90% roztokem kyseliny askorbové v acetonu nastaví na 4. Vyloučená sůl s kyselinou askorbovou se odfiltruje, ‘ promyje a potom vysuší. Získá se 0,15 g (56,0 %). (— )-Hlmethoxy-14- ( 3‘,5‘^1пКг obenzoy 1) -oxyme196311 thyl-3^,16^-ebu.rnameninaskorbátu, který taje při 153 až 157 °C.

(a)_D ²⁰ = —41,0° (c = 1, pyridin).

S použitím 0,2 g [ — )-ll-methoxy-14-(3‘,5‘-dinitrobenzoyl) -oxymethyl-3a,16a-eburnameninu se popsaným způsobem připraví též hydrochlorid. Výtěžek je 0,19 g (89 %) (-)-ll-m'ethox.y-14-(3’,5’-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-eburnamenihydrochloridu. T. t. 190 až 196 °C.

(a)rj²⁰ = —104,2° (c = l, pyridin).

Příklad 19 (-) -ll-Methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoy 1) -oxymethyl-3a,16^-eburnameninmethojodid

0,15 g (0,00028 mol) ( — )-l.l-methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-ebu.rnameninu se rozpustí v 6 ml acetonu а к roztoku se přidá 0,1 g (0,0007 mol) methyljodidu. Roztok se nechá stát při teplotě 20 až 25 °C po dobu 6 hodin, přičemž se postup tvorby soli sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se směs nechá stát při teplotě 0 až 2°C po dobu 12 hodin, potom se krystalická látka odfiltruje, promyje 3 až 4 ml ochlazeného acetonu a potom vysuší. Získá se 0,17 g (89 o/o) (—)-ll-methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoyl )-oxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodidu. R_f = 0,0 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2:1).

(a)o²⁰ = —94,0° (c = 1, pyridin).

Analýza pro C29H31N1O7J:

Vypočteno:

51,6 % C, 4,6 o/o H, 8,3 % N, 18,8 % j_;

Nalezeno:

51,6 o/_o c, 4,6 % H, 8 3 % N, 18,8 % j.

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů eburnamcninu obecného vzorce I ve kterém

R značí atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu 3 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, akryloylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fluormethylskupinou, jednou nebo více methoxy- nebo nitroskupinami, jakož i adičních solí s kyselinami a kvartérních solí těchto sloučenin, vvyznačující se tím, že se apovincin vzorce II redukuje komplexním hydridem kovu nebo organickým aluminátem v rozmezí teplot od —10 °C až do 50 °C a získaná sloučenina 0becného vzorce I, která má na místě R atom vodíku, se popřípadě acyluje odpovídající organickou karboxylovou sloučeninou nebo jejím halogenidem nebo anhydridem při teplotách mezi —30 °C a bodem varu reakční směsi a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na místě R acylskupinu, se popřípadě převádí na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě místnosti.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako produkt redukce získaný 11-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin nebo jeho adiční sůl s kyselinou acyluje ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, zejména v chlorovaném uhlovodíku nebo v pyridinu.

4. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se acylace provádí při teplotách od —20 °C do 25 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí v tartarát.