HU177370B - Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters - Google Patents
Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU177370B HU177370B HU77RI643A HURI000643A HU177370B HU 177370 B HU177370 B HU 177370B HU 77RI643 A HU77RI643 A HU 77RI643A HU RI000643 A HURI000643 A HU RI000643A HU 177370 B HU177370 B HU 177370B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- vincaminol
- acid addition
- ester
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új (+)-vinkaminol-észterek és savaddíciós sóik előállítására.The present invention relates to novel (+) - vincaminol esters of the formula (I) and their acid addition salts.
Az (I) általános képletben R 2—8 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben trifluormetil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot jelent.In the general formula (I), R 2 represents a C 2 -C 8 alkyl group or a phenyl group optionally substituted by a trifluoromethyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group.
A 2 035 784 számú francia szabadalmi leírás a 14-dezoxi-vinkaminolt, valamint annak acilezett származékait ismerteti és az ismertetett vegyületek a szívkoszorúérre, valamint a központi idegrendszerre hatnak.French Patent No. 2,035,784 discloses 14-deoxy-vincaminol and acylated derivatives thereof, and the disclosed compounds have effects on the coronary heart and the central nervous system.
Ezzel szemben az általunk ismertetett (I) álta- 15 lános képletű vegyületek a vinkaminol észterei és a vinkamint többszörösen felülmúlják agyi értágító hatásban.In contrast, the compounds of the general formula I described herein are esters of vincaminol and vincamine are many times superior to cerebral vasodilators.
A vegyületek biológiai hatását kloralóz-metánnal 20 altatott kutyákon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán 1 mg/testsúly kg dózisban hat állatnak adtuk be, és a gyógyszerbeadás előtti helyzethez képest mért különbségek átlagértékeit foglaltuk táblázatba. A táblázat 1. oszlopa a 25 Hgmm-ben mért vérnyomást, a 2. oszlop a percenkénti pulzusszámot, a 3, oszlop az artéria femorálison mért végtagi áramlást, a 4. oszlop pedig az artéria carotis intemán és az artéria vertebralison mért agyi áramlást (ml/perc-ben) mutatja. 3θThe biological activity of the compounds was investigated in 20 anesthetized dogs with chloralose methane. Test compounds were administered intravenously at a dose of 1 mg / kg body weight to six animals, and the mean values for differences from pre-dosing were tabulated. Column 1 of the table shows blood pressure measured at 25 mmHg, column 2 heart rate per minute, column 3 the femoral artery limb flow, and column 4 the arterial carotid intramuscular and arterial vertebralison cerebral flow (ml). per minute). 3 θ
A táblázatból látható, hogy az. előállított vegyületek végtagi értágító hatása a vinkaminénál gyengébb, ezzel szemben agyi értágító hatásuk a vinkaminét többszörösen meghaladja, tehát kitűnő és szelektív az agyi értágító hatásuk,The table shows that. Compounds produced have lower limb vasodilatory activity than vincamine, whereas their cerebral vasodilator activity is several times greater than vincamine, thus having excellent and selective cerebral vasodilator activity,
A vegyületek vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik humán célra 0,1 -1 mg/testsúly kg dózisban parenterálisan vagy enterálisan adagolhatok.The compounds, or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, may be administered parenterally or enterally at a dosage of 0.1 to 1 mg / kg body weight for human use.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (+)-vinkaminol-származékok és savaddíciós sóik - e képletbenThe present invention relates to a process for the preparation of (+) - vincaminol derivatives of the formula (I) and their acid addition salts.
R 2-8 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben trifluormetil-csoporttal vagy 1-4 szénato177370 mos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a vinkaminolt egy (II) általános képletű savval, vagy annak reakcióképes származékávalR 2 is C 2 -C 8 alkyl or phenyl optionally substituted by trifluoromethyl or C 1 -C 4 alkoxy, wherein vincaminol is an acid of formula II or a reactive derivative thereof
- e képletben R jelentése a fenti - reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.wherein R is as defined above, and the resulting product is optionally converted to the acid addition salt.
Az acilezésnél (+)-vinkammolból indulunk ki és a vegyület forgatási iránya sem az acilezés folyamán, sem az azt követő savaddíciós só képzésénél nem változik.The acylation is based on (+) - vincamole and the direction of rotation of the compound does not change either during the acylation or the subsequent acid addition salt formation.
A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja szerint az acilezést szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform vagy piridin jelenlétében végezzük.According to an embodiment of the process of the invention, the acylation is carried out in the presence of an organic solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon or pyridine, preferably methylene chloride, chloroform or pyridine.
Ha acilezőszerként a (II) általános képletű szabad karbonsavat használjuk, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószcrt adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenoit, vízelvonószerként például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést -20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben az acilezést a (II) általános képletű sav halogenidjével végezzük, célszerűen a reakcióban felszabaduló halogénhidrogénsawal ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat alkalmazhatunk.When the free carboxylic acid (II) is used as the acylating agent, a catalytic amount of acid, preferably hydrochloric or sulfuric acid or a carboxyl activator and / or dehydrating agent is added to the reaction mixture. Examples of carboxyl activators include halogenated phenols, preferably pentachlorophenol, and dehydrating agents such as Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide. The acylation is carried out at a temperature between -20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between 20 and 60 ° C. If the acylation is carried out with the halide of the acid of formula II, it is expedient to add to the reaction mixture an equivalent amount or a small excess of the acid acceptor used in the reaction. Suitable acid scavengers are, for example, alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or organic basic amines.
Actlezésre képes származékként a savhalogeniden kívül a (II) általános képletű savak anhidridje vagy 1 szénatomos alkoholokkal alkotott észtere jöhet még számításba.In addition to the acid halide, an anhydride or an ester of a C 1 -alkyl alcohol of the acids of formula II may be used as an activatable derivative.
Az acilezési reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-értékét valamely bázis, célszerűen valamely alkálifémhidroxid hozzáadásával 8—9-re állítjuk be. A bázist vizes oldat formájában adjuk a reakcióelegyhez, majd a lúgos-vizes és a szerves oldószeres fázist elválasztjuk. A lúgos-vizes fázist további szerves oldószerrel, célszerűen valamely klórozott szénhidrogénnel kivonatoljuk, majd az egyesített szerves oldószeres fázisokból például bepárlással nyerjük ki a terméket. A reakcióterméket kívánt esetben valamely adszorpciós, célszerűen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.After the acylation reaction is complete, the pH of the reaction mixture is adjusted to 8-9 by addition of a base, preferably an alkali metal hydroxide. The base is added in the form of an aqueous solution, and the alkaline-aqueous and organic solvent phases are separated. The alkaline-aqueous phase is extracted with an additional organic solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon, and the combined organic solvent phases are then recovered by evaporation, for example. The reaction product is optionally purified by adsorption, preferably by column chromatography.
Kromatografálásnál adszorbensként például aluminiumoxidot vagy kovasavgélt alkalmazhatunk. A tisztítandó vegyületet oldatban, célszerűen benzol- 55 bán vagy valamely alifás alkoholban vagy a kettő elegyében oldva kromatografáljuk. A kromatográfiás oszlopról a terméket ugyanazzal az oldószerrel eluáíjuk, melyben a tisztítandó vegyületet feloldottuk. 5-10ml-es eluátum frakciókat fogunk fel, és a terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. Az acilezett terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a tartarát, szukcinát, citrát és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk az olajos konzisztenciájú acilezett származékhoz. A sóképzést 3-5 pH-értéken végezzük.The chromatography adsorbent may be, for example, alumina or silica gel. The compound to be purified is chromatographed in solution, preferably in benzene or in an aliphatic alcohol or in a mixture of the two. The product was eluted from the chromatographic column using the same solvent in which the compound to be purified was dissolved. Fractions of 5-10 ml of eluate were collected and the product containing fractions were identified by thin layer chromatography. The eluate fractions containing the acylated product were combined and evaporated. The resulting product is optionally converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Of the inorganic acid addition salts, the chlorohydrate, sulfate and phosphate salts, of the organic acid addition salts, the tartrate, succinate, citrate and ascorbate salts are the most preferred. For salt formation, the acid component is added to the oily acylated derivative in the form of a solution in ethyl ether or acetone. The salt formation is carried out at pH 3-5.
A vegyületek olvadáspontját Boetius készüléken, a fajlagos forgatóképességet Perkin-Elmer 141 polariméteren, az infravörös színképet Perkin-Elmer 257 spektrométeren határozzuk meg.The melting point of the compounds was determined on a Boetius instrument, the specific rotation was determined on a Perkin-Elmer 141 polarimeter, and the infrared spectrum was determined on a Perkin-Elmer 257 spectrometer.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok gyógyászati felhasználásra alkalmas sóit szelektív hatású agyi értágító készítménnyé alakítjuk.The compounds of formula (I) or salts thereof for use in medicine of the present invention are formulated into a selective cerebral vasodilator composition.
Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orális készítmények adott esetben töltőanyagként például tejcukrot és/vagy keményítőt, kötő- vagy granulálóanyagként zselatint, különböző cellulóz-származékokat, keményítő csirizt vagy polivinilpirrolidont, szétesést elősegítő anyagként burgonyakeményítőt, mikrokristályos cellulózt, ultraamilopeptint vagy formaldehid-kazeint, csúsztató-anyagként talkumot, sztearinsav-származékokat vagy kolloidális kovasavat tartalmaznak. A hatóanyagot a töltő és segédanyagokkal összekeverjük és nedves granuláiással, majd azt követő préseléssel tablettává alakítjuk. A tablettát adott esetben osztórovátkával látjuk el.For oral administration, the preparation is in the form of tablets, dragees or capsules. Oral compositions may optionally include fillers such as lactose and / or starch, binders or granulates, gelatin, various cellulose derivatives, starch germ or polyvinylpyrrolidone, disintegrants, potato starch, microcrystalline cellulose, ultraamylopeptin, derivatives or colloidal silica. The active ingredient is mixed with the excipients and excipients and converted to a tablet by wet granulation followed by compression. The tablet may optionally be scored.
A· tablettát kívánt esetben különböző vivő, színező, ízesítő és aromaanyagok felhasználásával drazsírozhatjuk, illetve kapszula előállítása esetén a hatóanyag, a vivő- és/vagy segédanyagok keverékét kemény zselatin kapszulába töltjük.The tablet may optionally be coated with a variety of carriers, coloring agents, flavoring agents and flavoring agents, or, in the case of a capsule formulation, filled into a hard gelatin capsule mixture of the active ingredient, carriers and / or excipients.
Rektális adagoláshoz a hatóanyagot megolvasztott vivőanyag masszába — például növényi zsiradékok, keményített növényi olajok, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeinek olvadékába — keverjük, majd öntéssel kúpokat készítünk.For rectal administration, the active ingredient is mixed with molten carrier mass, such as vegetable fats, hardened vegetable oils, triglycerides of C12-C18 fatty acids, and then molded into suppositories.
Injekciós adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben oldásközvetítők, mint például Tween 20, Tween-60, Tween 80 jelenlétében desztillált vízben és/vagy rövid szénláncú alifás alkoholokban vagy glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldathoz adott esetben konzerváló szereket (p-oxibenzoesav-észtereket vagy benzilalkoholt), antioxidánsokat (ászkor binsavat, tokoferolt, vagy nátriumpiroszulfátot) továbbá komplexképző, puffer és egyéb segédanyagokat adagolunk.For administration by injection, the active ingredient may be dissolved in distilled water and / or lower aliphatic alcohols or glycol ethers, optionally in the presence of solution mediators such as Tween 20, Tween-60, Tween 80. Optional preservatives (p-oxybenzoic acid esters or benzyl alcohol), antioxidants (acetic acid, tocopherol, or sodium pyrosulfate), and complexing agents, buffering agents and other auxiliaries, are optionally added to the injection solution.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:The process of the present invention is illustrated by the following examples:
1. példa (+)-Benzoesav-vinkaminol-észter g (0,0030 mól (ü-vinkaminolt 10 ml piridinben oldunk, majd 20—25 °C hőmérsékleten 0,5 g (0,0035 mól) benzoilkloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 5 órán át sötét helyen állni hagyjuk, miközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez 60 ml metilénkloridot adunk, majd a reakcióelegyet háromszor 40 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml benzolban oldjuk, és az oldatot hússzoros mennyiségű III. aktivitású alumíniumoxid adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzolt alkalmazunk és 20 ml-es eluátum frakciókat fogunk fel. Az 1—3. frakciók tartalmazzák a terméket, melyeket egyesítünk, majd csökkentett nyomáson szárazra párolunk.Example 1 (+) - Benzoic acid vincaminol ester g (0.0030 mol (γ-vincaminol) was dissolved in 10 ml pyridine and 0.5 g (0.0035 mol) benzoyl chloride was added at 20-25 ° C. After completion of the reaction, 60 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture, which was extracted with three 40 ml portions of 2% aqueous sodium hydroxide solution. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of benzene and the solution was chromatographed on a column containing 20 volumes of activity III alumina adsorbent. Fractions 3 contain the product which is combined, m and evaporate to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 0,56 g (42,4%) cím szerinti vegyület. Rf.: 0,66 (adszorbens: szilikagél, kifejlesztő elegy: etilacetát—jégecet—piridin—víz = 60 : 6 : 20:Yield: 0.56 g (42.4%) of the title compound. Rf: 0.66 (adsorbent: silica gel, developing mixture: ethyl acetate-glacial acetic acid-pyridine-water = 60: 6: 20:
:11).: 11).
Infravörös színkép:Infrared spectrum:
3700, 3300 cm’ 1 (nOH), 3100, 3000 cm 1 (nCH aromás), 3000, 2800 cm1 (pCH2, CH3), 1725 cm 1 (z>CO észter), 1270 cm 1 (pas COC észter), 747 cm 1 (?CH), 710 cm 1 (yCH).3700, 3300 cm-1 (n OH), 3100, 3000 cm-1 (n CH aromatic), 3000, 2800 cm-1 (PCH 2, CH 3), 1725 cm-1 (z> CO ester), 1270 cm-1 (pas COC ester), 747 cm-1 (? CH), 710 cm-1 (yCH).
2. példa (+)-Benzoesav-vinkaminol-észter savaddíciós sóiExample 2 Acid addition salts of (+) - benzoic acid vincaminol ester
a) Borkősavas só .(a) Tartaric acid salt.
0,56 g (+)-benzoesav-vinkaminol-észterhez pH 4 érték eléréséig borkősawal telített etilétert adunk. A tartarátsó kiválása azonnal megindul. A kristályos oldatot 12 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált sót szűgük, 8—10 ml hűtött etiléterrel mossuk, szárítjuk.Ethyl ether saturated with tartaric acid is added to 0.56 g of (+) - benzoic acid vincaminol ester until pH 4 is reached. The tartrate salt precipitates immediately. The crystalline solution was allowed to stand for 12 hours at 0-5 ° C, then the precipitated salt was filtered, washed with 8-10 ml of chilled ethyl ether and dried.
Kitermelés: 0,41 g (+)-benzoesav-vinkaminol-észter-tar tarát.Yield: 0.41 g of vincaminol ester of (+) - benzoic acid.
Op.: 130-133 °C (Boetius).130-133 ° C (Boetius).
[αβ° = +20,3 (c = 1, piridinben).[α] D = +20.3 (c = 1, in pyridine).
Elemanalízis a C3iH36O9N2 összegképlet alapján:Elemental analysis based on C3iH 36 O 9 N 2 :
számított %: C =64,1, H =6,2,Calculated: C, 64.1; H, 6.2;
N = 4,8.N, 4.8.
talált %: C =63,9, H =6,1,Found: C, 63.9; H, 6.1;
N = 4,6.N, 4.6.
b) Borostyánkősavas só(b) Succinic acid salt
0,4 g (+)-benzoesav-vinkaminol-észterhez pH 4 érték eléréséig borostyánkősawal telített etilétert adunk. A továbbiakban a 2.a) példa szerint járunk el.Ethyl ether saturated with succinic acid is added to 0.4 g of (+) - benzoic acid vincaminol ester until pH 4 is reached. In the following, the procedure of Example 2 (a) is followed.
Kitermelés: 0,34 g (68%) (+)-benzoesav-vinkaminol-észter-szukcinát.Yield: 0.34 g (68%) of (+) - benzoic acid vincaminol ester succinate.
Op.: 99-106 °C.99-106 ° C.
[ö]d° = +21,3° (c= 1, piridinben).[.alpha.] D @ 20 = + 21.3 DEG (c = 1, in pyridine).
c) Citromsavas sóc) Citric acid salt
0,4 g (+)-benzoesav-vinkaminol-észterhez pH 4 érték eléréséig citromsavval telített etilétert adunk.To 0.4 g of (+) - benzoic acid vincaminol ester was added ethyl ether saturated with citric acid until pH 4 was reached.
A továbbiakban a 2.a) példa szerint járunk el.In the following, the procedure of Example 2 (a) is followed.
Kitermelés: 0,47 g (82,5%) (+)-benzoesav-vinkaminol-észter-citrát.Yield: 0.47 g (82.5%) of (+) - benzoic acid vincaminol ester citrate.
Op.: 125-135 °C.Mp 125-135 ° C.
= +i4° (c= 1, piridinben).= + 14 ° (c = 1, in pyridine).
3. példa (+)-3,4,5-Trimetoxi-benzoesav-vinkaminol-észter-tartarát g (0,0030 mól (+)-vinkaminolt 20 ml piridinben oldunk, majd az oldathoz 20 25 °C hőmérsékleten 0,7 g (0,0030 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át sötét helyen állni hagyjuk. A reakció lefutását v^kpnyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez 40 ml kloroformot adunk, majd a kloroformos elegyet háromszor 40 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szüljük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 4 ml benzolban oldjuk, és az oldatot 10-szeres mennyiségűExample 3 (+) - 3,4,5-Trimethoxybenzoic acid vincaminol ester tartrate g (0.0030 mol) of (+) - vincaminol is dissolved in 20 ml of pyridine and 0.7 g of the solution is added at 20 to 25 ° C. 3,4,5-Trimethoxybenzoic acid chloride (0.0030 mole) was added and the reaction mixture was allowed to stand in the dark for 16 hours and the reaction was monitored by thin layer chromatography (40 mL of chloroform). The chloroform mixture was extracted three times with 40 ml of 2% aqueous sodium hydroxide solution, the organic phases were combined, dried over potassium carbonate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure.
III. aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzolt alkalmazunk. 10 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel és a terméket tartalmazó 1-4. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.III. is chromatographed on a column filled with alumina. Benzene is used as the eluent. 10 ml of eluate fractions were collected and the product containing 1-4 containing the product. fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 0,44 g (27,6%) (+)-3,4,5-trimetoxi-benzoesav-vinkaminol-észter.Yield: 0.44 g (27.6%) of (+) - 3,4,5-trimethoxybenzoic acid vincaminol ester.
Rf = 0,64 (adszorbens: szilikagél, kifejlesztő elegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz = 60 : 6 ; 20 :Rf = 0.64 (adsorbent: silica gel, developing mixture: ethyl acetate / glacial acetic acid-pyridine-water = 60: 6; 20:
:11).: 11).
Infravörös színkép:Infrared spectrum:
3700, 3200 cm 1 (ιΌΗ), 3000, 2800 cm1 (fCH2, CH3), 1720 cm1 (pCO észter), 1225 cm'1 (pas COC észter), 1130 cm1 (ps COC észter), 742 cm1 (yCH).3700, 3200 cm- 1 (ιΌΗ), 3000, 2800 cm- 1 (fCH2, CH3), 1720 cm- 1 (pCO ester), 1225 cm- 1 (pas COC ester), 1130 cm- 1 (p s COC ester), 742 cm 1 (yCH).
A kapott termékből a 2.a) példa szerint borkősavassót készítünk.The product obtained is prepared as tartaric acid salt according to Example 2a.
Kitermelés: 0,49 g cím szerinti vegyület.Yield: 0.49 g of the title compound.
Op.: 118-125 °C (Boetius). [ű]dö =+34,2 (c = 1, piridinben).Mp 118-125 ° C (Boetius). [a] D = + 34.2 ö (c = 1, pyridine).
Elemanalízis a C34H42012N2 összegképlet alap-Elemental analysis based on the formula C 34 H 42 0 12 N 2
(+)-m-Trifluormetil-benzoesav-vinkaminol-észter-tartarát g (0,0030 mól (+)-vinkaminolt 5 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz az acilezés során felszabaduló fluorsawal ekvivalens mennyiségű nátriumkarbonátot, majd keverés közben 20-25 °C hőmérsékleten 0,75 g (0,0043 mól) m-trifluormetil-benzoilfluoridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, miközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd 2 perc keverés után a fázisokat szétválni hagyjuk. A terméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázishoz újabb 7 ml metilénkloridot adunk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szüljük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 6 ml 98 :2 arányú benzol-etanöl elegyben oldjuk, majd 10 az oldatot hússzoros mennyiségű 0,05—0,2 mm szemcseátmérőjű Merek gyártmányú kovasavgél adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 98 :2, valamint 95 :5 arányú benzol-etanol elegyeket alkalmazunk. 50 ml-es frakciókat 15 fogunk fel és a terméket tartalmazó 6. frakciót csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.(+) - m-Trifluoromethylbenzoic acid vincaminol ester tartrate (g) (0.0030 mole) (+) - vincaminol is dissolved in 5 ml of methylene chloride and treated with a solution of sodium carbonate equivalent to the acylated fluoric acid and stirred at 20-25 ° C. m-trifluoromethylbenzoyl fluoride (0.75 g, 0.0043 mol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred for about 1 hour while the reaction was monitored by thin layer chromatography (20 mL of 2% aqueous sodium hydroxide). After stirring for 2 minutes, the phases were allowed to separate, the organic phase containing the product was separated and the aqueous phase was treated with additional methylene chloride (7 ml). Dissolve in 98: 2 benzene-ethanol, then 10 The product is chromatographed on a column of Merek silica gel adsorbent with 20 x volume of 0.05-0.2 mm particle diameter. Benzene-ethanol (98: 2) and 95: 5 (eluent) were used as eluents. 50 ml fractions were collected and fraction 6 containing the product was evaporated to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 0,58 g (38,0) (+)-m-trifluormetil-benzoesav-vinkaminol-észter.Yield: 0.58 g (38.0) of (+) - m-trifluoromethylbenzoic acid vincaminol ester.
Rf = 0,78 (adszorbens: szilikagél, kifejlesztőelegy: 20 etilacetát—jégecet—piridin—víz = 60 : 6 : 20 : 11).Rf = 0.78 (adsorbent: silica gel, developing mixture: 20 ethyl acetate-glacial acetic acid-pyridine-water = 60: 6: 20: 11).
Infravörös színkép:Infrared spectrum:
3700, 3100 cm1 (i>OH), 3100, 3100 cm'1 (p€H aromás), 3000, 2800 cm'1 (pCH2, CH3), 1730 cm'1 (pCO észter), 1250 cm'1 (pas COC 25 észter), 1336, 1130 cm'1 (vC—F), 760 cm'1 (7CH).3700, 3100 cm-1 (i> OH), 3100, 3100 cm-1 (p € H aromatic), 3000, 2800 cm-1 (PCH 2, CH 3), 1730 cm-1 (pCO ester), 1250 cm-1 ( pas COC 25 ester), 1336, 1130 cm -1 (vC-F), 760 cm -1 (7CH).
A kapott termékből a 2.a) példa szerint borkősavas-sót készítünk.The product obtained is prepared as tartaric acid salt according to Example 2a.
Kitermelés: 0,66 g cím szerinti vegyület. 30Yield: 0.66 g of the title compound. 30
Op.: 130-135 °C (Boetius).130-135 ° C (Boetius).
[a]ő° = +31,3° (c= 1, piridinben).[.alpha.] D @ 20 = + 31.3 DEG (c = 1, in pyridine).
Elemanalízis a C32H35N2F3Og összegképlet alapján:Elemental analysis based on C 32 H 35 N 2 F 3 Og:
számított %: C =59,3, H =5,4,Calculated: C, 59.3; H, 5.4;
N = 4,3, talált %: C=59,2, H=5,5,N, 4.3. Found: C, 59.2; H, 5.5;
N = 4,3.N, 4.3.
5. példa (+)-Propionsav-vinkaminol-észter-szukcinátExample 5 (+) - Propionic acid vincaminol ester succinate
0,5 g (0,0015 mól) (+)-vinkaminolt 8 ml meti- 45 lénkloridban oldunk, és az oldathoz az acilezés során felszabaduló sósavval egyenértékű mennyiségű káliumkarbonátot adunk. Keverés közben 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten 0,2 g (0,0021 mól) propionsav-kloridot adagolunk, majd az adagolás 50 befejezése után a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, majd a reakcióelegyhez 10 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Két perc keverés után a reakcióelegyet 55 szétválni hagyjuk, a terméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, .és a vizes fázist újabb 8 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szüljük, majd a szűrletet csökkentett nyo- 60 máson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 2 ml benzolban oldjuk, és a benzolos oldatot hússzoros mennyiségű III. aktivitású alumíniumoxid adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzolt alkalmazunk, és 5 ml-es eluá- 65 tűm frakciókat fogunk fel. A terméket tartalmazóDissolve 0.5 g (0.0015 mol) of (+) - vincaminol in 8 ml of methylene chloride and add potassium carbonate equivalent to the hydrochloric acid liberated during acylation. Propionic acid chloride (0.2 g, 0.0021 mol) was added with stirring at 0 to -5 ° C, and after the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes. The reaction was monitored by TLC and 10 ml of 2% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture. After stirring for 2 minutes, the reaction mixture was allowed to separate, the organic phase containing the product was separated and the aqueous phase was extracted with another 8 ml of methylene chloride. The methylene chloride phases are combined, dried over potassium carbonate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 2 ml of benzene and the benzene solution was added to 20 ml of III. is chromatographed on a column packed with alumina adsorbent. Benzene was used as eluent and 5 ml fractions of eluent were collected. Contains the product
1-2. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.1-2. fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 0,19 g (32%) (+)-propionsav-vinkami5 nol-észter.Yield: 0.19 g (32%) of (+) - propionic acid vincaminol ester.
Rf = 0,31 (adszorbens: alumíniumoxid, kifejlesztőelegy: benzol—acetonitril—metanol = 80 :10 : 2,5). Infravörös színkép:Rf = 0.31 (adsorbent: alumina, developing mixture: benzene-acetonitrile-methanol = 80: 10: 2.5). Infrared spectrum:
3600, 3100 cm'1 (pOH), 3000, 2800 cm'1 (pCH2, CH3), 1740 cm'1 (pCO észter), 1190 cm1 (pCOC észter), 750 cm_1(TCH).3600, 3100 cm-1 (p OH), 3000, 2800 cm-1 (pCH 2 CH 3), 1740 cm-1 (pCO ester), 1190 cm-1 (PCOC ester) and 750 cm _1 (TCH).
A kapott termékhez pH 4 érték eléréséig borostyánkősavval telített etilétert adunk, és a kapott sót a 2.a) példa szerint kinyerjük.To the resulting product was added ethyl ether saturated with succinic acid until pH 4 was obtained and the resulting salt was recovered as in Example 2a.
Kitermelés: 0,06 g cím szerinti vegyület. Op.: 100-105 °C (Boetius).Yield: 0.06 g of the title compound. Mp 100-105 ° C (Boetius).
Elemanalízis a C27H36N207 összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 27 H 36 N 2 07:
számított %: C =64,7, H =7,2,Calculated: C, 64.7; H, 7.2;
N = 5,6, talált %: C =64,5, H =7,1,N, 5.6. Found: C, 64.5; H, 7.1;
N = 5,4.N, 5.4.
6. példa (+)-Kaprilsav-vinkaminol-észte r-t artarát g (0,0030 mól (+)-vinkaminolt 6 ml piridinben oldunk, és az oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 0,6 g (0,0037 mól) kaprilsav-kloridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át sötét helyen állni hagyjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakcióelegyhez 50 ml metilénkloridot adunk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A szerves fázist háromszor 50 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A terméket tartalmazó szerves fázist káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A terméket tartalmazó 1—4. eluátum frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.Example 6 ( + ) - Capric Acid Vincaminol Ester Artarate g (0.0030 mol) (+) - vincaminol is dissolved in 6 ml pyridine and 0.6 g (0.0037 mol) caprylic acid is added at 20-25 ° C. The reaction mixture was allowed to stand for about 1 hour in the dark and the reaction was monitored by thin layer chromatography (50 mL methylene chloride) and the layers were separated. The organic phase containing the product is dried over potassium carbonate, filtered, and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is worked up as in Example 1. The eluate fractions 1-4 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 0,69 g (50,0%) (+)-kaprilsav-vinkaminol-észter.Yield: 0.69 g (50.0%) of (+) - caprylic acid vincaminol ester.
Rf=0,89 (adszorbens: szilikagél, kifejlesztő-elegy: etilacetát—jégecet—piridin—víz = 60 :6 :20 :11).Rf = 0.89 (adsorbent: silica gel, developing mixture: ethyl acetate-glacial acetic acid-pyridine-water = 60: 6: 20: 11).
Infravörös színkép:Infrared spectrum:
3600, 3300 cm'1 (pOH), 3100, 3000cm^(pCH aromás), 3000, 2800 cm'1 (pCH2 , CH3), 1742 cm1 (pCO észter), 1220 cm'1 (pCOC -észter), 743 cm-1 (7CH).3600, 3300 cm- 1 (pOH), 3100, 3000 cm- 1 (pCH aromatic), 3000, 2800 cm- 1 (pCH 2 , CH 3 ), 1742 cm- 1 (pCO ester), 1220 cm- 1 (pCOC ester) , 743 cm -1 (7CH).
A kapott termékből a 2.a) példa szerint borkősavas-sót készítünk.The product obtained is prepared as tartaric acid salt according to Example 2a.
Kitermelés: 0,47 g (+)-kaprilsav-vinkaminol-észter-tartarát.Yield: 0.47 g (+) - caprylic acid vincaminol ester tartrate.
Op.: 91—93 °C (Boetius).91-93 ° C (Boetius).
[®]d0 = +7,0° (c = 1, piridinben).[.Alpha.] D @ 20 = + 7.0 DEG (c = 1, in pyridine).
Elemanalizis a C32H46N209 összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 32 H 4 6 N 2 09:
számított %: C = 63,7, H = 7,6,Calculated: C, 63.7; H, 7.6;
N = 4,6, talált %: C =63,5, H =75,N, 4.6. Found: C, 63.5; H, 75;
N = 4,5.N, 4.5.
Claims (8)
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI643A HU177370B (en) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
| SE7808073A SE7808073L (en) | 1977-07-27 | 1978-07-21 | NEW WINE CAMINOLESTER DERIVATIVES JUST SET FOR THEIR PREPARATION |
| DE19782832587 DE2832587A1 (en) | 1977-07-27 | 1978-07-25 | NEW VINCAMINOLESTERS AND METHODS FOR MAKING THESE COMPOUNDS |
| NL7807940A NL7807940A (en) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | VINCAMINOL DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS BASED THEREOF, WITH VASOLILATING ACTION. |
| BE189506A BE869275A (en) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | NEW VINCAMINOL ESTERS, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS |
| FR7822132A FR2401160A1 (en) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | NEW VINCAMINOL ESTERS, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS |
| GB7831158A GB2001975A (en) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | Vincaminol ester derivatives |
| JP9104378A JPS5436298A (en) | 1977-07-27 | 1978-07-27 | Vincaminol ester derivative and its preparation |
| IT26173/78A IT1112293B (en) | 1977-07-27 | 1978-07-27 | NEW FOREIGN DERIVATIVES OF VINCAMINOL AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI643A HU177370B (en) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU177370B true HU177370B (en) | 1981-09-28 |
Family
ID=11001040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77RI643A HU177370B (en) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5436298A (en) |
| BE (1) | BE869275A (en) |
| DE (1) | DE2832587A1 (en) |
| FR (1) | FR2401160A1 (en) |
| GB (1) | GB2001975A (en) |
| HU (1) | HU177370B (en) |
| IT (1) | IT1112293B (en) |
| NL (1) | NL7807940A (en) |
| SE (1) | SE7808073L (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5787390A (en) * | 1980-11-19 | 1982-05-31 | Tokyo Electric Co Ltd | Label issuing apparatus |
| JPS5787392A (en) * | 1980-11-19 | 1982-05-31 | Tokyo Electric Co Ltd | Label issuing apparatus |
| HU183326B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
| SE449863B (en) * | 1981-02-11 | 1987-05-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | APOVINCAMINO DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATION THEREOF |
| JPS5838452U (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-12 | 東芝テック株式会社 | label printer |
| JPS5838451U (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-12 | 東芝テック株式会社 | label printer |
| JPS63167683U (en) * | 1987-04-22 | 1988-11-01 | ||
| JPH0745343A (en) * | 1991-10-28 | 1995-02-14 | I T T Canon:Kk | Socket for ic card |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790837A (en) * | 1971-11-03 | 1973-02-15 | Richter Gedeon Vegeon Vegyesze | NEW ALKALOID ESTERS USEFUL AS CEREBRAL VASODILATORS AND THEIR PREPARATION PROCESS |
| HU170888B (en) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new, optically active eburnamenine derivatives |
| HU171662B (en) * | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new optically active derivatives of apovincaminol and acid addition salts thereof |
-
1977
- 1977-07-27 HU HU77RI643A patent/HU177370B/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-21 SE SE7808073A patent/SE7808073L/en unknown
- 1978-07-25 DE DE19782832587 patent/DE2832587A1/en not_active Withdrawn
- 1978-07-26 NL NL7807940A patent/NL7807940A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-07-26 BE BE189506A patent/BE869275A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-26 GB GB7831158A patent/GB2001975A/en not_active Withdrawn
- 1978-07-26 FR FR7822132A patent/FR2401160A1/en not_active Withdrawn
- 1978-07-27 JP JP9104378A patent/JPS5436298A/en active Granted
- 1978-07-27 IT IT26173/78A patent/IT1112293B/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5628916B2 (en) | 1981-07-04 |
| BE869275A (en) | 1978-11-16 |
| IT7826173A0 (en) | 1978-07-27 |
| NL7807940A (en) | 1979-01-30 |
| GB2001975A (en) | 1979-02-14 |
| FR2401160A1 (en) | 1979-03-23 |
| JPS5436298A (en) | 1979-03-16 |
| DE2832587A1 (en) | 1979-02-08 |
| IT1112293B (en) | 1986-01-13 |
| SE7808073L (en) | 1979-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0526642B1 (en) | Triterpene derivative | |
| Zalkow et al. | Synthesis of pyrrolizidine alkaloids indicine, intermedine, lycopsamine, and analogs and their N-oxides. Potential antitumor agents | |
| IE59143B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives | |
| US4218470A (en) | Epinine esters and pharmaceutical compositions thereof | |
| IE881324L (en) | Osides | |
| FR2466465A1 (en) | DERIVATIVES OF D-6-N-PROPYLERGOLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| HU177370B (en) | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters | |
| CA1074804A (en) | Prostaglandin derivatives and process of preparing the same | |
| Oatis Jr et al. | Synthesis of quinazoline analogs of folic acid modified at position 10 | |
| FR2619818A1 (en) | IMIDAZO (1,2-B) PYRIDAZINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| US4108996A (en) | (-)-Apovincaminol lauric acid ester and cerebral vasodilatory composition thereof | |
| US4065458A (en) | Eburnamenine derivatives | |
| Lichtenthaler et al. | Enantiomerically Pure Building Blocks from Sugars, 10 2, 3‐Dihydropyranones with Contiguous Chiral Centers: Practical Routes for Their Aquisition and Evaluation of their Reaction Potential | |
| JPS63211268A (en) | Novel aconitine compound, analgesic and anti-inflammatory drug containing said compound as active ingredient | |
| JPH085864B2 (en) | Novel aconitine compounds and analgesic / anti-inflammatory agents containing them as active ingredients | |
| FR2510575A1 (en) | NOVEL BICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME | |
| JPH085866B2 (en) | Novel aconitine compounds and analgesic / anti-inflammatory agents | |
| HU184767B (en) | Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance | |
| JPS637549B2 (en) | ||
| SU793404A3 (en) | Method of preparing vincinic acid derivatives or their salts or their quaternary salts | |
| US4496577A (en) | Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use | |
| JP2640239B2 (en) | Protostar-13 (17) ene-3,16-dione compound | |
| JPS62209070A (en) | Neolignane derivative | |
| JPH085865B2 (en) | Novel aconitine compounds and analgesic / anti-inflammatory agents containing them as active ingredients | |
| US4332818A (en) | 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |