CN1867363B - 用于使胰腺显像的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

用于使β细胞显像、包含螯合剂-抗糖尿病剂缀合物及任选的螯合金属的组合物。

Description

用于使胰腺显像的组合物及其用途
发明背景
在美国，约有1600万人(人口总数的6％)患有糖尿病。每年，诊断出约800,000个新病例且另有六百万人仍未意识到他们患有该疾病。糖尿病每年杀死约193,000名美国居民，且它是所有死亡的第七大原因和由疾病引起的所有死亡的第六大原因。发生2型糖尿病的儿童呈现稳定上升。在加拿大，超过220万居民(人口总数的7％)患有糖尿病，且该疾病导致每年超过25,000人死亡。
胰腺的腺癌是美国癌症死亡的第五大原因。在美国，每年几乎45,000人患上胰腺癌。癌最常出现在胰头中且常导致胆道阻塞，临床表现为无痛性黄疸。可切除患者的5年存活率约为10％，存活中值为12-18个月。不可切除的患者存活约6个月。这两种疾病均与胰腺功能有关。另外，胰腺癌的危险在成年发病型糖尿病中增加。
在胰腺中，胰岛由四种细胞类型组成，每一种合成并分泌一种独特的多肽激素：β细胞(60％)中的胰岛素、α细胞(25％)中的胰高血糖素、D细胞(10％)中的生长抑素和F细胞(5％)中的胰多肽。β细胞是胰腺中的主要细胞类型。某些营养素和生长因子可刺激胰腺β-细胞生长。然而，β-细胞中适宜的促有丝***信号途径相对不确定。确定这些重要信号途径的失败至少部分是由于缺乏有效的显像技术。
目前胰腺疾病中的显像现状近日已由Kalra等人在Journal ofComputer Assisted Tomography 26：661-675中综述。综述的技术包括CT、MRI、EUS和PET扫描。
概述
本发明通过提供新的用于使β细胞功能显像的DTPA-抗糖尿病剂缀合物而至少部分克服了现有技术的某些缺陷。通过例如放射性标记的缀合物如99mTc-DTPA-抗糖尿病剂缀合物与可通过γ闪烁扫描检测的胰腺β受体结合，可监测胰腺功能。已经合成并评价了四种DTPA-抗糖尿病剂缀合物。动物研究已经表明DTPA-那格列奈和DTPA-格列吡嗪能够在规定剂量下，选择性使胰腺β细胞显像，而没有急性毒性。这些药剂是用同位素标记的，以便在治疗前和治疗后评价糖尿病或胰岛素瘤患者中的β细胞功能。这些组合物和方法用于提供早期诊断以及治疗过程中胰腺疾病反应的监测。
因此，在特定实施方案中，本发明可被描述为包含抗糖尿病剂、螯合剂和螯合金属离子的组合物。还应理解该组合物可以是包含与螯合剂缀合的抗糖尿病剂的前体药物，可向其中加入金属。在这种实施方案中，可适宜地将各种金属加入到组合物中，用于不同的诊断或治疗应用或如此处所述用于不同类型的显像。包含金属或金属离子的组合物在哺乳动物组织或器官包括人类器官的体内显像中的应用为本领域熟知，且本发明预期了适宜金属用于特定检测类型的任何这类应用。
因此，本发明的组合物可包括适于对比度增强的显像或闪烁扫描显像PET、MRI，甚或CT显像的金属.该金属可以是放射性核素，包括β或γ发射体，或根据需要，它可以是磁性或顺磁性金属.用于所述组合物和方法中的优选金属和金属离子包括但不限于铁、锰、铬、铜、镍、钆、铒、铕、镝、钬、镓、锗、钴、钙、铷、钇、锝、钌、铼、铟、铱、铂、铊、钐或硼的离子和同位素，且用于显像的最优选金属离子包括锝(Tc-99m)、镓(Ga-67，68)、铜(Cu-60-64)、钆(Gd)、钬(Ho-166)或铼(Re-187，188)，用于治疗的优选金属离子包括钇、铼、铜和钬的同位素.
所公开组合物的螯合剂可以是本领域已知的任何适宜螯合剂，包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、环己基1，2-二胺四乙酸(CDTA)、二巯基丁二酸(DMSA)、三甘氨酸苯甲酰硫醇(triglycinbenzoyl thiol)(MAG-3)、亚甲基二膦酸(methylenebisphosphonate)(MDP)、乙二醇-O，O′双(2-氨乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、N，N-双(羟苄基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)或1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(TETA)。在最优选实施方案中，螯合剂为DTPA。
所公开发明的抗糖尿病剂可以是本领域已知的任何抗糖尿病药物，或与胰腺β细胞结合或优先缔合的任何化合物。最优选的药剂是与β细胞上的表面受体，包括各种磺酰脲受体，如SUR-1、SUR2A和SUR2B以及其它受体如GLP-1受体或生长抑素受体结合的那些。优选的抗糖尿病剂包括那格列奈、L-那格列奈、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、优降糖、亚莫利、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、格列美脲，且最优选那格列奈、格列吡嗪、格列本脲或格列美脲。
在特定实施方案中，本发明组合物可包括任何上述化合物或元素的任何组合，且优选包括99mTc-DTPA-那格列奈、99mTc-DTPA-格列吡嗪、99mTc-DTPA-格列本脲或99mTc-DTPA-格列美脲用于γ显像。
在特定实施方案，本发明可被描述为一种治疗胰腺疾病的方法，包括对有此需要的受治疗者给予包含抗糖尿病剂、螯合剂和螯合金属离子的组合物，其中该金属离子是β发射体。需要治疗的受治疗者可包括任何动物或人类受治疗者，他们患有或易于发生胰腺疾病，包括但不限于糖尿病、胰腺炎、高胰岛素血症或胰岛素瘤。受治疗者可通过临床领域已知的各种方法鉴定，包括监测葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、血液胰岛素水平、血液葡萄糖水平、主要组织相容性复合物分型、特定的抗体、体重增加或降低、肥胖、甚或家族史和遗传谱。
此处所述组合物用于诊断、预后和治疗的多种应用。如此，本发明的特定实施方案可被描述为使哺乳动物胰腺显像的方法，包括给予哺乳动物包含抗糖尿病剂、螯合剂和螯合金属离子的组合物并检测胰腺的影像。正如所述，该影像可以是γ影像、PET影像、MRI影像、或本领域已知的其它类型的影像。
举例的方法包括监测哺乳动物中胰腺β细胞群(mass)或形态学、在胰腺疾病发作之前监测易感对象中的胰腺状况、或监测疾病进展的方法，甚或在胰腺疾病的治疗或处理过程中监测特定疗法的结果的方法。因此，本发明的方法可用于监测β细胞群、细胞数、功能、或淋巴细胞浸润到β细胞群中。
除非上下文中另有说明，在本发明中，词语“包含”或各种变化如“包括”或“含有”理解为表示“包括，但不限于”，如此一来，也可包括没有明确提及的其它元素。此外，除非上下文另有说明，术语“一个”或“该”的使用是指单数的主体或元素，或它可指复数，或者一个或多个这类主体或元素。
附图简述
下列附图形成本说明书的一部分且包括在内以进一步展示本发明的某些方面。参考这些附图中的一幅或多幅，结合此处提出的具体实施方案的详细描述可更好地理解本发明。
图1是金属-(99mTc，Gd)DTPA-NGN2的合成流程。
图2是那格列奈的1H-NMR谱。
图3是NGN-Et的1H-NMR谱。
图4是NGN-EA的1H-NMR谱。
图5是NGN-EA的质谱。
图6是NGN2的1H-NMR谱。
图7是DTPA-NGN2的质谱。
图8是DTPA-GLP的合成流程。
图9是格列吡嗪的1H-NMR数据。
图10是格列吡嗪的1H-NMR谱。
图11是格列吡嗪的13C-NMR数据。
图12是格列吡嗪的13C-NMR谱。
图13是DTPA-格列吡嗪的1H-NMR数据。
图14是DTPA-格列吡嗪的1H-NMR谱。
图15是DTPA-格列吡嗪的13C-NMR数据。
图16是DTPA-格列吡嗪的13C-NMR谱。
图17是DTPA-格列吡嗪的质谱。
图18是DTPA-格列本脲的合成流程。
图19是格列本脲的1H-NMR数据。
图20是格列本脲的1H-NMR谱。
图21是格列本脲的13C-NMR数据。
图22是格列本脲的13C-NMR谱。
图23是DTPA-格列本脲的1H-NMR数据。
图24是DTPA-格列本脲的1H-NMR谱。
图25是DTPA-格列本脲的13C-NMR谱。
图26是DTPA-GLMP的合成流程。
图27是GLMP的1H-NMR数据。
图28是GLMP的1H-NMR谱。
图29是GLMP的13C-NMR数据。
图30是GLMP的13C-NMR谱。
图31是DTPA-GLMP的1H-NMR数据。
图32是DTPA-GLMP的1H-NMR谱。
图33是DTPA-GLMP的13C-NMR数据。
图34是DTPA-GLMP的13C-NMR谱。
图35是Tc-DTPA-NGN2的ITLC数据。
图36是99mTc-DTPA-那格列奈的核成像。使用99mTc-DTPA(左侧)和99mTc-DTPA-NGN2(右侧)(300μCi，i.v.)使荷有乳腺肿瘤的大鼠显像。99mTc-DTPA-NGN2的选定平面影像在注射后5和50分钟时呈现。箭头表示胰腺。
图37是使用99mTc-DTPA-NGN2(300μCi，i.v.)显像的荷有乳腺肿瘤的大鼠的影像。99mTc-DTPA-NGN2的选定平面影像在注射后50分钟时呈现。箭头表示胰腺。
图38是荷有13762肿瘤的大鼠中99mTc-DTPA的平面闪烁扫描影像(300μCi/只大鼠，i.v.注射)。
图39是荷有13762肿瘤的大鼠中99mTc-DTPA-NGN(2)的平面闪烁扫描影像(300μCi/只大鼠，i.v.注射)。
图40是荷有13762肿瘤的大鼠中99mTc-DTPA-NGN(1)的平面闪烁扫描影像(300μCi/只大鼠，i.v.注射)。
图41是使用99mTc-DTPA(左侧)、99mTc-DTPA-NGN2(中间)和99mTc-DTPA-NGN2及4mg/kg NGN2封闭剂量(右侧)(300μCi，i.v.)显像的荷有乳腺肿瘤的大鼠的影像。选定平面影像在注射后150分钟时显示。
图42是使用99mTc-DTPA(左侧)、99mTc-DTPA-NGN2(中间)和99mTc-DTPA-NGN2及4mg/kg NGN2封闭剂量(右侧)(300μCi，i.v.)显像的荷有乳腺肿瘤的大鼠的影像。选定平面影像在注射后150分钟时显示。箭头表示胰腺。
图43是注射后5分钟时，大鼠中99mTc-DTPA和99mTc-DTPA-格列吡嗪(GLUCOTROL)的平面闪烁扫描影像(300μCi/只大鼠，i.v.注射)。
图44是注射后15分钟时，大鼠中99mTc-DTPA和99mTc-DTPA-格列吡嗪(GLUCOTROL)的平面闪烁扫描影像(300μCi/只大鼠，i.v.注射)。
图45是荷有VX2肿瘤的兔子中99mTc-DTPA的平面闪烁扫描影像(1mCi/只兔子，i.v.注射)。
图46是荷有VX2肿瘤的兔子中99mTc-DTPA-NGN的平面闪烁扫描影像(1mCi/只兔子，i.v.注射)。P表示胰腺。
图47是在荷有乳腺肿瘤的大鼠中比较99mTc-DTPA和99mTc-DTPA-NGN的胰腺摄取的图示(n＝3/时间间隔，20μCi，IV，p＝0.11、0.05和0.01)。
图48是在荷有乳腺肿瘤的大鼠中，99mTc-DTPA和99mTc-NGN的胰腺/肌肉计数密度比的图示(n＝3/时间间隔，20μCi/只大鼠，IV，p＝0.19、0.19和0.029)。
详细描述
本发明基于发现了体内β细胞显像以及将具治疗价值的药剂特异性送递至胰腺β细胞的组合物和方法而提供改进对胰腺相关疾病(包括但不限于糖尿病、胰腺炎、胰岛素瘤、腺癌、胰岛细胞肿瘤、糖尿病和高胰岛素血症中的胰岛增生)的诊断和治疗的组合物和方法。
本发明基于开发了组合物和方法，基于机制地靶向β细胞，用于显像和治疗目的。在优选实施方案中，所公开的组合物包括抗糖尿病剂、螯合剂，和任选地螯合金属离子。本发明人已成功证实了用这种组合物，包括99mTc-DTPA-那格列奈(NGN)和99mTc-DTPA-格列吡嗪，使大鼠和兔动物模型中的胰腺闪烁扫描显像。
优选本发明的抗糖尿病剂是优先与胰腺β细胞上的特异性受体相互作用或结合的药剂.这种药剂可与磺酰脲受体(包括SUR1、SUR2A和SUR2B)、GLP-1受体、生长抑素受体、血管紧张素II受体、和/或缓激肽受体结合.优选的药剂包括但不限于那格列奈、L-那格列奈、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、优降糖、亚莫利、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、和格列美脲.
在特定的优选实施方案中，所公开组合物的螯合剂是二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。其它螯合剂也可用于本发明实践中，包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、环己基1，2-二胺四乙酸(CDTA)、乙二醇-O，O′双(2-氨乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、N，N-双(羟苄基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(TETA)、二巯基丁二酸(DMSA)、三甘氨酸苯甲酰硫醇(MAG-3)和亚甲基二膦酸(MDP)。用于显像的优选金属离子包括锝(Tc-99m)、镓(Ga-67，68)、铜(Cu-60-64)、钆(Gd)、钬(Ho-166)、或铼(Re-187，188)；用于治疗的优选金属离子包括钇、铼、铜和钬。
用于本发明中的金属螯合剂包括含有阳离子、碱性和碱性-胺基团且螯合金属和金属离子、过渡元素和离子、及镧系元素和离子的那些。可通过含阳离子、碱性及含胺螯合剂螯合的基本上任何单一原子元素或离子均可用于本发明中对本领域技术人员而言是显而易见的。
本发明的含水组合物包含溶于和/或分散于药学可接受载体和/或含水介质中的有效量所述组合物。短语“药学和/或药理学可接受的”是指当适宜地给予动物和/或人类时，不会产生不利的变应性和/或其它不良反应的分子实体和/或组合物。
此处所用“药学可接受的载体”包括任何和/或所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和/或抗真菌剂、等渗和/或吸收延迟剂和/或诸如此类。这种介质和/或试剂用于药物活性物质的使用是本领域熟知的。除了与活性成分不相容的任何常规介质和/或试剂外，预期了所述载体在组合物中的使用。还可向组合物中掺入补充活性成分。
含水载体可包括水、醇/水溶液、盐溶液、非肠道载体如氯化钠、林格氏葡萄糖等。静脉内用载体可包括流体和营养补充剂。防腐剂可包括抗微生物剂、抗氧剂、螯合剂和惰性气体。可根据熟知参数调节药物的pH和各组分的准确浓度。
就本发明目的而言，优选的金属离子通常是本领域已知用于显像技术(包括但不限于γ闪烁扫描、磁共振、正电子发射体层扫描术和计算机体层摄影)的那些。用于在顺磁性T1-型MRI造影剂组合物和应用中螯合的金属离子可包括选自铁、锰、铬、铜、镍、钆、铒、铕、镝和钬的金属的二价和三价阳离子。通常用于放射性核素显像和放疗组合物和应用的螯合金属离子可包括选自镓、锗、钴、钙、铷、钇、锝、钌、铼、铟、铱、铂、铊和钐的金属。用于中子俘获放疗的金属离子可包括硼和具有较大核截面的其它金属。用于超声造影和X-射线造影组合物和应用中的金属离子可(条件是它们达到足够的部位浓度)包括上面所列的任何金属离子，且特别是，可包括原子序数至少等于铁的金属离子。
所述组合物可被“冷”提供(没有放射性同位素标记)或可提供有标记。根据具体应用的需要，可使用多种放射性标记。例如，99mTc标记对γ显像是优选的，61Cu-对PET显像是优选的，钆对MRI是优选的且188Re(166Ho-)对内部放疗应用是优选的。
下列实施例被包括用于展示本发明的优选实施方案.本领域技术人员应认识到，在随后的实施例中公开的技术代表发明人发现可在本发明实践中很好地发挥作用的技术，且因此可被认为构成用于其实践的优选方式.然而，本领域技术人员应鉴于本文公开内容认识到可在不偏离本发明精神和范围的前提下，在所公开的具体实施方案中进行许多改变且仍然获得相同或相似的结果.
实施例1
DTPA-那格列奈(DTPA-NGN)的合成
DTPA-那格列奈是以两步方式合成的。合成流程在图1中表示。
步骤1.那格列奈的氨乙基酰胺类似物的合成
将那格列奈(3.1742g，10mmol)溶于20mL乙醇中。向溶液中滴加亚硫酰氯(5.1mL，70mmol)。搅拌该反应混合物过夜并减压蒸发溶剂。图2和3显示那格列奈及其酯形式的1H-NMR。
加入乙醇(20mL)和乙二胺(3.4mL，50mmol)。搅拌该混合物过夜。减压蒸发溶剂。将固体溶于氯仿(50mL)中并用水(2×50mL)洗涤。在无水硫酸镁上干燥氯仿层。过滤溶剂并减压蒸发。获得白色固体的那格列奈氨乙基酰胺类似物(3.559g，99％产率)。图4和5显示那格列奈氨乙基酰胺类似物的1HNMR和质谱。
步骤2.DTPA-那格列奈的合成
将那格列奈的氨乙基酰胺类似物(359.5mg，1.0mmol)溶于DMSO(无水，10ml)中。向溶液中加入DTPA-二酸酐(dianhydride)(178.7mg，0.5mmol)和三乙胺(279μL，2.0mmol)并在60℃下加热该混合物4小时。冷却后，加入水(8mL)和1N-碳酸氢钠溶液(8mL)。搅拌该混合物2小时。用膜(MW CO＜500)透析水相2天。冷冻干燥后收集白色固体的DTPA-NGN(413.9mg，87.7％产率)。图6和7显示DTPA-那格列奈的1H-NMR和质谱。
实施例2
DTPA-格列吡嗪(DTPA-GLP)的合成
将格列吡嗪(445.5mg，1.0mmol)溶于DMSO(无水，10ml)中。然后加入氨基钠(76.03mg，2.0mmol)。室温搅拌反应混合物10分钟。将DTPA-二酸酐(357.32mg，1.0mmol)溶于DMSO(无水，10ml)中。然后加入酰胺钠(76.03mg，2.0mmol)。室温搅拌反应混合物10分钟。加入溶于5ml DMSO(无水)中的DTPA-二酸酐(357.32mg，1.0mmol)并搅拌混合物4小时。向混合物中加入水(10mL)，接着加入1N-氢氧化钠溶液(3mL)并搅拌2小时。滤出固体并用水洗涤。真空干燥后，该回收的起始物质为142.6mg(32％)。用膜(MW CO＜500)透析水相2天。冷冻干燥后收集到白色固体的DTPA-GLP(506.6mg；61.7％产率)。合成流程在图8中显示。图9-17显示DTPA-格列吡嗪的1H-、13C-NMR谱和赋值(assignment)及质谱。
实施例3
DTPA-格列本脲(DTPA-GLB)的合成
将格列本脲(494.0mg，1.0mmol)溶于DMSO(无水，5ml)中。然后加入氨基钠(195.0mg，5.0mmol)。室温搅拌反应混合物10分钟。加入溶于5ml DMSO(无水)中的DTPA-二酸酐(357.32mg，1.0mmol)并搅拌混合物22小时。向暗绿色混合物中加入水(10mL)，接着加入1N-氢氧化钠溶液(5mL)并搅拌2小时。滤出固体并用水洗涤。真空干燥后，该回收的起始物质为88.9mg(18％)。用膜(MW CO＜500)透析水相2天.冷冻干燥后收集到白色固体的DTPA-GLB(695.5mg，80％产率).合成流程在图18中显示.图19-25显示格列本脲和DTPA-格列本脲的1H、13C-NMR谱和赋值。
实施例4
DTPA-格列美脲(DTPA-GLMP)的合成
将格列美脲(490.6mg，1.0mmol)溶于DMSO(无水，10ml)中。然后加入氨基钠(195.0mg，5.0mmol)。室温搅拌反应混合物10分钟。加入溶于5ml DMSO(无水)中的DTPA-二酸酐(357.32mg，1.0mmol)并搅拌混合物18小时。向暗棕色混合物中加入水(10mL)，接着加入1N-氢氧化钠溶液(5mL)并搅拌2小时。滤出固体并用水洗涤。用膜(MW CO＜500)透析水相2天。冷冻干燥后收集到白色固体的DTPA-GLMP(782.3mg，90.3％产率)。合成流程在图27中显示。图28-34显示格列美脲和DTPA-格列美脲的1H、13C-NMR谱和赋值。
实施例5
放射性标记DTPA-抗糖尿病剂缀合物
99mTc-DTPA-抗糖尿病剂的放射合成是通过加入所需量的DTPA-抗糖尿病剂(5-10mg)和氯化锡(II)(SnCl2，100μg)和高锝酸盐(Na99mTcO4，5mCi)实现的。使用1M乙酸铵∶甲醇(4∶1)作为洗脱剂，通过放射-TLC(Bioscan，Washington，D.C.)评价放射化学纯度。配备有Nal检测器和UV检测器(254nm)的高效液相色谱(HPLC)是在凝胶渗透柱(Biosep SEC-S3000，7.8×300mm，Phenomenex，Torrance CA)上进行的，流速为1.0ml/分钟。洗脱剂为溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS 10mM，pH＝7.4)中的0.1％ LiBr。所有4种药剂的放射化学纯度均＜96％。99mTc-DTPA-那格列奈的放射-TLC数据在图35中显示。
实施例6
闪烁扫描显像：
啮齿类动物中的闪烁扫描显像如下进行：
对雌性Fischer 344大鼠(150-175g)(Harlan Sprague-Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)右腿皮下接种来源于13762NF细胞系(已知为DMBA-诱导的乳腺癌细胞系)的乳腺癌细胞(106个细胞/只大鼠)。在接种后第14天连续进行闪烁扫描显像。在经由尾静脉注射300μCi99mTc-DTPA-NGN或99mTc-DTPA-GLP后0.5、1和2小时获得平面影像。对照组给予99mTc-DTPA。显像是使用配备有低能平行孔准直仪的来源于Digirad(2020tc Imager，San Diego，CA)的γ照相机进行的。视野为20cm×20cm，具有1.3cm的边缘。固有空间分辨率为3mm且矩阵为64×64。该***被设计用于具有56次计数/秒(cps)/MBq的灵敏度和7.6mm的空间分辨率的平面影像。图36-44显示在正常大鼠和荷瘤大鼠中，可用99mTc-DTPA-那格列奈(NGN)或99mTc-DTPA-格列吡嗪显示观察胰腺。
兔中的闪烁扫描显像如下进行：
给雄性(n＝4)新西兰白兔(Raynichols Rabbitry，Lumberton，TX)接种VX-2细胞(兔驱动(driven)的乳腺鳞状上皮细胞癌)。在接种后第14天，使用99mTc-DTPA-NGN(1mCi，iv)进行闪烁扫描显像研究。计算机描画的目标区用于分析靶/非靶比。图45和46显示可用99mTc-DTPA-那格列奈(NGN)显示观察胰腺。图47和48显示胰腺摄取高于对照组。
总之，显像数据证实可用放射性标记的那格列奈和格列吡嗪使胰腺显像。因此，胰腺的摄取变化可使用该特异性分子标志评价。
根据本发明公开的内容，无需进行过度实验即可制备和实施此处公开和要求保护的所有组合物及方法。尽管已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，在不偏离本发明的构思、精神和范围的前提下，可对此处所述组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤顺序进行改变，这对本领域技术人员是显而易见的。更具体而言，可将此处所述药剂替换为化学和生理学相关的特定药剂同时获得相同或相似结果，这是显而易见的。认为对本领域技术人员显而易见的所有这种相似的替换和改进均落在由权利要求所限定的本发明的精神、范围和构思之内。

Claims (29)

1.一种用于使胰腺显像的组合物，包含与螯合剂缀合的抗糖尿病剂和螯合金属离子，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺的β细胞，并且当在使用过程中将该组合物给予哺乳动物时，该金属离子对于对比度增强的显像是有效的。
2.权利要求1的组合物，其中该螯合剂是二亚乙基三胺五乙酸DTPA、乙二胺四乙酸、环己基1，2-二胺四乙酸、乙二醇-O，O’双(2-氨乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸、N，N-双(羟苄基)-乙二胺-N，N’-二乙酸、三亚乙基四胺六乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸、羟乙基二胺三乙酸、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸、二巯基丁二酸、三甘氨酸苯甲酰硫醇或亚甲基二膦酸。
3.权利要求1的组合物，其中该螯合剂是DTPA。
4.权利要求1的组合物，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺β细胞磺酰脲受体SUR-1、血管紧张素II受体、或缓激肽受体。
5.权利要求1的组合物，其中该抗糖尿病剂是那格列奈、格列吡嗪、格列本脲或格列美脲。
6.权利要求1的组合物，其中该金属离子是放射性核素。
7.权利要求1的组合物，其中该金属离子是β发射体。
8.权利要求1的组合物，其中该金属离子是γ发射体。
9.权利要求1的组合物，其中该金属离子是Tc-99m、Cu-60-64、Gd、Ho-166、或Re-187、188。
10.权利要求1的组合物，进一步被限定为99mTc-DTPA-那格列奈、99mTc-DTPA-格列吡嗪、99mTc-DTPA-格列本脲或99mTc-DTPA-格列美脲。
11.权利要求1的组合物，进一步被限定为DTPA-抗糖尿病剂试剂盒。
12.包含与螯合剂缀合的抗糖尿病剂和螯合金属离子的组合物在制备用于治疗胰腺疾病的药物中的用途，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺的β细胞，并且该金属离子是β发射体。
13.权利要求12的用途，其中该螯合金属离子是188Re、90Y或166Ho。
14.权利要求12的用途，其中该胰腺疾病是糖尿病、胰腺炎、高胰岛素血症或胰岛素瘤。
15.包含与螯合剂缀合的抗糖尿病剂和螯合金属离子的组合物在制备用于使哺乳动物胰腺显像的药物中的用途，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺的β细胞。
16.权利要求15的用途，其中从该显像所获得的影像是γ影像、PET影像或MRI影像。
17.权利要求15的用途，其中该组合物包含99mTc-DTPA-那格列奈。
18.包含与螯合剂缀合的抗糖尿病剂和螯合金属离子的组合物在制备用于通过检测胰腺影像来监测哺乳动物中胰腺β细胞群或形态学的药物中的用途，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺的β细胞。
19.权利要求18的用途，其中该金属离子与DTPA-那格列奈、DTPA-格列吡嗪、DTPA-格列本脲或DTPA-格列美脲螯合。
20.权利要求18的用途，其中该螯合剂是DTPA。
21.权利要求18的用途，其中该螯合剂是二亚乙基三胺五乙酸、乙二胺四乙酸、环己基1，2-二胺四乙酸、乙二醇-O，O’双(2-氨乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸、N，N-双(羟苄基)-乙二胺-N，N’-二乙酸、三亚乙基四胺六乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸、羟乙基二胺三乙酸、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸、二巯基丁二酸、三甘氨酸苯甲酰硫醇或亚甲基二膦酸.
22.权利要求18的用途，其中该抗糖尿病剂优先结合胰腺β细胞磺酰脲受体SUR-1、血管紧张素II受体、或缓激肽受体。
23.权利要求18的用途，其中该抗糖尿病剂是那格列奈、格列吡嗪、格列本脲或格列美脲。
24.权利要求18的用途，其中该金属离子是β发射体。
25.权利要求18的用途，其中该金属离子是γ发射体。
26.权利要求18的用途，其中该金属离子是99mTc、60-64Cu、Gd、166Ho、或187，188Re。
27.权利要求18的用途，其中该组合物包含99mTc-DTPA-那格列奈、99mTc-DTPA-格列吡嗪、99mTc-DTPA-格列本脲或99mTc-DTPA-格列美脲。
28.权利要求18的用途，其中该组合物包含99mTc-DTPA-格列吡嗪。
29.权利要求18的用途，其中所述影像是通过闪烁扫描成像或计算机体层摄影进行显像而得到的。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7611693B2 (en) * 2003-09-17 2009-11-03 Board Of Regents, The Univerisity Of Texas System Mechanism-based targeted pancreatic beta cell imaging and therapy
WO2006104401A1 (en) * 2005-03-26 2006-10-05 Protemix Corporation Limited Copper antagonist compositions
AU2006266229B2 (en) * 2005-06-29 2013-02-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of DTBZ for imaging endocrine pancreas and beta cell mass in type 1 diabetes
WO2008038302A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Jegannathan Srinivas Therapeutic formulation comprising a sulfonylurea, metformin and a nitric oxide scavenger.
WO2008038304A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Jegannathan Srinivas Therapeutical formulation comprising an alpha-glucosidase inhibitor and a nitric oxide scavenger.
CA2719623A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Image-guided therapy of myocardial disease: composition, manufacturing and applications
EP2460542A4 (en) * 2009-07-31 2015-02-18 Riken ENDOKRINER PANCREAS CELL INDICATOR AND ITS USE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418109A (zh) * 2000-03-17 2003-05-14 味之素株式会社 糖尿病性合并症和神经障碍用的药剂及其应用
CN1437483A (zh) * 1999-12-28 2003-08-20 味之素株式会社 口服给药用糖尿病药物制剂

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS57102820A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nippon Mejifuijitsukusu Kk Agent for radiodiagnosis
JPS5944329A (ja) 1982-09-07 1984-03-12 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規な放射性診断剤
JPS59193833A (ja) 1983-04-19 1984-11-02 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規な二官能配位子化合物含有放射性診断剤
US4732864A (en) 1983-10-06 1988-03-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trace-labeled conjugates of metallothionein and target-seeking biologically active molecules
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
JPH01186899A (ja) * 1988-01-18 1989-07-26 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体
MY106120A (en) * 1988-12-05 1995-03-31 Novartis Ag Peptide derivatives.
US5094837A (en) 1990-01-22 1992-03-10 Wayne State University Method for use of magnetic resonance imaging to image pancreas using secretin
US4994258A (en) 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
FR2661187B1 (fr) 1990-04-20 1994-08-05 Inst Nat Sante Rech Med Proteine associee a la pancreatite aiguue. moyens pour le diagnostic de la pancreatite aiguue.
JPH05186372A (ja) 1991-07-18 1993-07-27 Green Cross Corp:The 脂肪乳剤及びｍｒｉ診断用造影剤
US5463116A (en) 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JP3465247B2 (ja) 1992-12-28 2003-11-10 アベンティス ファーマ株式会社 動脈硬化症の予防および治療剤
US5656600A (en) * 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
DE4336159A1 (de) 1993-10-22 1995-04-27 Kurt Heinz Prof Dr Bauer Hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffen und Verfahren zu deren Herstellung
US5763200A (en) * 1995-05-12 1998-06-09 Biomeasure, Incorporated Inhibition of amylin release
WO1998033531A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for the detection and localization of malignant human tumours
WO2000023603A2 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Arch Development Corporation Methods of treatment of type 2 diabetes
US6358491B1 (en) * 1999-08-27 2002-03-19 Berlex Laboratories, Inc. Somatostatin analogs
AU2001285145A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human abc transporter family member and uses thereof
AU2002338572A1 (en) 2001-04-13 2002-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 66784, a novel human potassium channel and uses therefor
US7611693B2 (en) * 2003-09-17 2009-11-03 Board Of Regents, The Univerisity Of Texas System Mechanism-based targeted pancreatic beta cell imaging and therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1437483A (zh) * 1999-12-28 2003-08-20 味之素株式会社 口服给药用糖尿病药物制剂
CN1418109A (zh) * 2000-03-17 2003-05-14 味之素株式会社 糖尿病性合并症和神经障碍用的药剂及其应用

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Publication number Publication date
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