CN1437483A - 口服给药用糖尿病药物制剂 - Google Patents

口服给药用糖尿病药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1437483A
CN1437483A CN00819230A CN00819230A CN1437483A CN 1437483 A CN1437483 A CN 1437483A CN 00819230 A CN00819230 A CN 00819230A CN 00819230 A CN00819230 A CN 00819230A CN 1437483 A CN1437483 A CN 1437483A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substrate
methacrylic acid
copolymer
preparation
nateglinide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00819230A
Other languages
English (en)
Inventor
牧野千里
二宫信豪
折田治夫
坂井英俊
矢吹昭
加藤伸朗
盐谷茂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26582645&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1437483(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of CN1437483A publication Critical patent/CN1437483A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

提供用1种制剂就能将餐后血糖值和空腹时血糖值二者降至接近正常值的制剂，它通过缓慢释放将糖尿病患者的餐后血糖值降至接近正常值的药物、或者通过混合延迟释放将餐后血糖值降至接近正常值的药物的物质和快速释放将餐后血糖值降至接近正常值的药物的物质而实现。降低餐后血糖值使其接近于正常值的药物特别优选那格列奈。

Description

口服给药用糖尿病药物制剂
发明领域
本发明涉及治疗糖尿病的药物，尤其是用1种制剂直接控制糖尿病患者的餐后血糖值和空腹时血糖值使之降至接近正常值的制剂。
背景技术
历来的治疗糖尿病的药物是降低餐后血糖值或空腹时血糖值的某一个，使之趋于正常值的药物。其中，作为降低餐后血糖值使之趋于正常值的治疗药物已开发出那格列奈(ナテグリニド；nateglinide)，例如记载于特公平4-15221号公报和特开平10-194969号公报中。另外，作为降低空腹时血糖值使之趋于正常值的治疗药物，例如记载于近藤信雄，日本临床，第55卷1997年增刊，P159等。近年来，人们认识到在糖尿病的治疗中将餐后血糖值和空腹时血糖值同时降至接近正常值的重要性，但目前为止尚没有将二者同时降至接近正常值的制剂。
发明的公开
本发明提供用1种制剂将餐后血糖值和空腹时血糖值二者直接降至接近正常值的制剂。
为了解决上述问题，本发明者们进行了专心研究，结果发现用1种制剂可以将餐后血糖值和空腹时血糖值二者降至接近正常值，由此完成了本发明。
也就是说，本发明提供口服给药用糖尿病药物制剂，其特征为，含有降低糖尿病患者血糖值的活性成分，并具有将糖尿病患者的餐后血糖值和空腹时血糖值二者降至接近正常值的形态。
另外，本发明还提供这样的口服给药用糖尿病药物制剂，其特征在于，它含有那格列奈，在1小时的溶解(溶出)试验中，该活性成分的溶解(溶出)率在pH1.2、4.0及6.8的任一种情况下均在1％以上、小于70％。
本发明还提供这样的口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈，那格列奈的溶解率呈pH依赖性，在1小时的溶解试验中，其溶解率在pH1.2时比在pH6.8时低20％以上。
本发明还提供这样的口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈，在1小时的溶解试验中，该活性成分的溶解率在pH4.0时不满20％，在pH6.0时在20％以上。
本发明还提供这样的口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈及选自多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂的至少一种基质，那格列奈分散到该基质中，通过该基质使之乳化或微胶囊化。
本发明还提供这样的口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈及至少一种选自多糖衍生物(但羟基丙基甲基纤维素除外)、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯醇衍生物、油脂和表面活性剂的基质，那格列奈被该基质包被。
附图的简单说明
图1表示实施例1的速释性颗粒在JP2溶液中用搅拌法(puddlemethod)(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(dissolution profile)(n＝3)。
图2表示实施例2的硬化油基质颗粒在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(n＝3)。
图3表示实施例3的乙基纤维素基质颗粒在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(n＝3)。
图4表示实施例4的将速释性颗粒与硬化油基质颗粒混合(2∶8那格列奈重量比)时，在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(n＝3)。
图5表示实施例4的将速释性颗粒与硬化油基质颗粒混合(2∶8那格列奈重量比)时，在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的那格列奈的释出量(n＝3)。
图6表示实施例8的肠溶性颗粒A和B及C在中性pH范围内的用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解性(n＝3)。
图7表示实施例9的将速释性颗粒与肠溶性颗粒A混合(5∶5那格列奈重量比)时，用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的60分钟溶解率值的pH依赖性(n＝3)。
图8表示实施例14的将肠溶性颗粒A、B、C在进食之前施用给Beagle狗(那格列奈：9mg/kg)时的血糖值变化图(对照：n＝6，肠溶性颗粒：n＝3)。
图9表示实施例15的将那格列奈制剂在进食之前施用给Beagle狗时的血糖值变化图(对照、速释性片剂：n＝6；速释部分+肠溶性颗粒A、肠溶性颗粒A∶n＝3)。
图10表示实施例19的将那格列奈制剂在进食之前施用给Beagle狗时，那格列奈在血浆中的浓度变化图(平均值±SE(标准误差)，n＝6，但速释部分(那格列奈：60mg)+肠溶性颗粒A(那格列奈：90mg)的那格列奈制剂只在3、8、9、12、24小时时n＝3)。
图11表示实施例19的将那格列奈制剂在进食之前施用给Beagle狗时血糖值的变化(以平均、施用前血糖值为100％时的血糖值变化，n＝6，但速释部分(那格列奈：60mg)+肠溶性颗粒A(那格列奈：90mg)的那格列奈制剂只在3、8、9、12、24小时时n＝3)。
图12表示实施例20的侵蚀性基质片剂、侵蚀性基质包被片剂在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(n＝3)。
图13表示实施例22的有核片剂在JP2溶液中用搅拌法(试验溶液900ml：每分钟50转)得到的溶解曲线(n＝3)。
图14表示实施例22的将有核片剂在进食之前施用给Beagle狗时那格列奈在血浆中的浓度变化。(平均值±SE，n＝3，速释性制剂(那格列奈：60mg)n＝6)
图15表示实施例22的将有核片剂在进食之前施用给Beagle狗时的血糖值的变化。(将平均、即将施用前的血糖值作为100％时的血糖值变化，n＝3，但对照及速释性制剂(那格列奈：60mg)n＝6)。
实施发明的最佳形态
本发明中“使糖尿病患者的餐后血糖值和空腹时血糖值二者均接近正常值”是指降低糖尿病患者的餐后血糖值及空腹时血糖值，使之分别接近正常人的餐后血糖值和空腹时血糖值。
降低糖尿病患者血糖值的活性成分可由降低餐后血糖值的第1活性成分和降低空腹时血糖值的第2活性成分构成。
这种情况下，作为降低餐后血糖值的第1活性成分是使糖尿病患者的餐后血糖值接近正常人血糖值的药物，例如那格列奈等速效型餐后血糖降低剂、阿卡波糖(アカルボ-ス；acarbose)等α-葡萄糖苷酶抑制剂等药物，尤其优选那格列奈。
作为降低空腹时血糖值的第2活性成分是使糖尿病患者的空腹时血糖值接近正常人空腹时血糖值的药物，例如甲苯磺丁脲等磺酰脲类药物(SU剂)，盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)等双胍(biguanide)类药物，曲格列酮(troglitazone)等胰岛素抗性改善剂等药物。
本发明还包含这样的情况：降低血糖值的活性成分含有迅速释放该活性成分和延迟释放该活性成分的两种形态，或者延迟释放中缓慢释放的单一的形态。此时，降低血糖值的活性成分可单独使用上述第1活性成分，也可并用第1活性成分和第2活性成分，这些情况中第1活性成分和第2活性成分分别可以是单一的也可以是多个的。本发明中优选单独使用上述第1活性成分，更优选那格列奈与其它活性成分并用或单独使用那格列奈，特别优选单独使用那格列奈。
这里“迅速释放活性成分的速释形态”是指如特开平10-194969号公报所记载的速释性片剂和显示出与其相似的释放行为的各种剂型。指的是施用后在胃中迅速溶出药物的形态。另一方面，“延迟释放活性成分的形态”包括(i)持续性地释放出药物的单一形态，即缓慢释放的单一形态；(ii)经过一定时间后释放出药物的单一形态。作为这样的物质包括pH依赖型、时间依赖型、时限释放型、消化道部位特异性释放型等。其中优选pH依赖型和时间依赖型及时限释放型。
本发明中特别优选含有降低血糖值的单一活性成分，口服给药时，从餐后到空腹时能持续释放该活性成分的形态。这里作为降低血糖值的单一活性成分，优选使用那格列奈。在此作为持续释放的形态，本发明中包含两种情况，即速释性形态和延迟释放性形态组合，持续地释放活性成分的情况和延迟释放中活性成分缓慢释放的单一形态的情况。
通过将降低血糖值的活性成分分散到母体基质(matrixmaterial)中，用包被基质(coating material)包被、用乳化基质乳化或用微胶囊基质微胶囊化，可容易获得降低血糖值的、使活性成分快速释放的形态和延迟释放的形态或缓慢释放的形态。已知这样的方法有母体法(matrix method)、片剂包被法、颗粒包被法或乳化法·微胶囊法等。另外也可使用其它方法。
母体基质、包被基质、乳化基质和微胶囊基质独立地选自多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂为好。
这里，母体法是指使药物分散到母体基质中、控制释放行为的方法。作为母体基质，例如有上述多糖衍生物、油脂、聚丙烯酸衍生物等，只要是在水中能形成药物、水等能扩散的多孔结构的药学上可接受的化合物即可。更优选从纤维素衍生物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂中选择的1种或2种以上的混合物。这里，作为纤维素衍生物优选从乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠(カルメロ-スナトリウム；sodiumcarmelose)、羧甲基乙基纤维素、纤维素醋酸酯酞酸酯和羟基乙基纤维素中选择的1种或2种以上的混合物。还优选甲基纤维素与上述化合物的混合物。
制作基质的方法可举出高速搅拌造粒法、流动层造粒法、熔融造粒法、溶媒除去法、重压制片法等，只要是能将药物与母体基质制剂混合的方法就可作为本发明的基质制造法采用。作为基质的种类可举出在药物释放过程中基质骨架不崩解的非侵蚀性(非崩解性)基质，及在药物释放的同时基质骨架也崩解的侵蚀性(崩解性)基质。使用不溶于水的基质时，可得到非侵食性基质，使用溶解于水的基质时可得到侵食性基质。
此时通过改变母体基质的种类、母体基质与药物的比率或者制造方法，可以得到各种各样的释放行为。药物释放行为优选pr依赖型、时间依赖型、时限释放型，但是只要能释放药物使得餐后血糖值和空腹时血糖值降低至接近正常值即可，即使其它的释放行为也可完成本发明。母体基质与药物的具体的重量比率为1∶99～99∶1，优选10∶90～90∶10。
包衣方法包含颗粒包衣法和片剂包衣法。颗粒包衣法是对含有药物的核心(core)颗粒实施包被从而控制释放行为的方法。
作为本发明中用于包衣法中的包被基质，例如可举出上述的聚丙烯酸衍生物、多糖衍生物、油脂等，只要是在水中形成可扩散药物、水等的多孔结构的药学上能许可的化合物、或者药学上许可的溶解度呈pH依赖型的化合物即可。更优选从纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂中选择的一种或二种以上的混合物。这里，作为纤维素衍生物，优选与关于母体基质列举出的相同的物质。
作为颗粒包衣的方法可举出流动层包衣法、转动层包衣法等，只要是能在核心颗粒上形成包衣膜的方法就可作为本发明中的包衣法采用。这里，所谓核心颗粒是指要实施包被的原本(元)颗粒。可以用获得含有药物、适于包被的形状的颗粒的方法、例如挤出造粒法、高速搅拌造粒法、喷雾干燥法等制备核心颗粒。
片剂包衣法是给含有药物的核心(core)片剂进行包被的方法。作为片剂包衣法有湿式包衣法等，只要是在核心剂上能形成包衣膜的方法就可作为本发明中的包衣方法采用。这里，所谓核心片剂是指要实施包被的原来的片剂，可以用能获得含有药物、适于包被的形状的片剂的方法、例如湿式颗粒压缩法、直接压片法等制备核心片剂。
通过改变包被基质、包衣膜组成、包衣膜厚度、核心颗粒或片剂组成、核心颗粒或片剂制备方法或包被方法等得到pH依赖性释放、时间依赖性释放等各种各样的释放行为。药物释放行为优选pH依赖型、时间依赖型、时限释放型，但只要是释放药物使得餐后血糖值和空腹时血糖值降至接近正常值即可，即使其它的释放行为也可完成本发明。又，作为pH依赖型释放性的例子可举出肠溶性颗粒等。
乳化方法和微胶囊化方法是将药物包含在乳液或微胶囊中从而控制其释放行为的方法。
作为乳液和微胶囊的基质，例如可举出多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、油脂、表面活性剂等，只要是在水中能形成控制药物等从乳液、微胶囊内部向外部渗透的结构、药学上许可的化合物即可。更优选选自下列物质的1种或2种以上的混合物作为本发明中的乳液、微胶囊原料使用，它们是纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂。这里，作为纤维素衍生物，优选选自乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素及羟基乙基纤维素的1种或2种以上的混合物。还优选甲基纤维素与上述化合物的混合物。
作为乳化法和微胶囊化法有液中干燥法、使用水溶液？有机溶剂等的相分离法、熔解分散冷却法、喷雾干燥法、气中悬浮包被法、流动层包被法、转动层包被法、界面聚合法、液中硬化包被法等。
关于释放行为，通过改变原料、组成、粒径、制造方法等可得到pH依赖性释放、时间依赖性释放等各种各样的释放模式。优选pH依赖型、时间依赖型、时限释放型，但只要是释放药物使得餐后血糖值和空腹时血糖值两项降至接近正常值即可，其它的释放行为亦可。
作为本发明的第2方案，是口服给药用糖尿病药物制剂，其特征在于，对于含有那格列奈的1种制剂，在1小时的溶解试验中，该活性成分的溶解率在pH1.2、4.0及6.8时均在1％以上、不足70％(该方案中相当于基质等时间依赖型释放型，对应于实施例2、3、20、22)。这里，作为溶解试验方法，是在日本药局方第13局(以下为“日局”)搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)溶解试验方法中，使用添加了0.6w/v％聚山梨醇酯80的日局崩解试验法第1溶液(JP1液)、添加了0.5w/v％聚山梨醇酯80的1/4稀释pH＝4.0的McIlvaine缓冲液、日局崩解试验法第2溶液(JP2液)作为试验液。第2方案采用基质、包衣、乳液或微胶囊进行为好。
作为本发明的第3方案，是口服给药用糖尿病药物制剂，其特征在于，对于含有那格列奈的一种制剂，那格列奈的溶解率为pH依赖性，在1小时的溶解试验中，pH1.2时的那格列奈溶解率比pH6.8时的溶解率低20％以上(该方案对应于pH依赖型释放型和时间依赖型释放型等，实施例9对应)。这里，作为溶解试验方法，同样是在日局的搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)溶解试验方法中，使用添加了0.6w/v％聚山梨醇酯80的日局崩解试验法第1溶液(pH1.2)、日局崩解试验法第2溶液(pH6.8)作为试验液。第3方案采用基质、包衣、乳液或微胶囊进行为好。
作为本发明的第4方案，是口服给药用糖尿病药物制剂。其特征在于，对于含有那格列奈的1种制剂，在1小时的溶解试验中，pH4.0时该活性成分的溶解率小于20％，pH6.0时该活性成分的溶解率在20％以上(该方案对应于pH依赖型释放型，实施例8的肠溶性颗粒C对应)。这里，作为溶解试验方法同样是在日局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)溶解试验方法中，使用添加了0.5w/v％聚山梨醇酯80的、1/4稀释、pH＝4.0的McIlraine缓冲液、Clark-Lubs缓冲液(磷酸二氢钾-氢氧化钠体系：pH6.0或6.5)作为试验液。
本发明中，pH6.5时该活性成分的溶解率在60％以上是更优选的。
如上所述，将降低血糖值的活性成分分散到母体基质中，采用包被基质包被、采用乳化基质乳化或采用微胶囊基质微胶囊化可以得到具有上述溶解特性的制剂。
作为本发明的第5方案，是口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈和选自多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂和表面活性剂的至少一种基质，那格列奈分散到该基质中，采用该基质进行乳化或微胶囊化。
作为本发明的第6方案，是口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈和选自多糖衍生物(但羟基丙基甲基纤维素除外)、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂的至少一种基质，那格列奈用该基质包被。
在第5方案的场合，基质优选为选自乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧基甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂的1种或2种以上的混合物。还优选甲基纤维素与上述化合物的混合物。
又，在第6方案的场合，基质优选为选自乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂的1种或2种以上的混合物。还优选甲基纤维素与上述化合物的混合物。
作为上述第5和第6方案中的基质，还优选羟基丙基甲基纤维素酞酸盐或甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体。这里，作为甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体优选甲基丙烯酸共聚体LD或干燥的甲基丙烯酸共聚体LD。采用这些基质可以将那格列奈制成延迟释放制剂。
作为本发明的口服给药用制剂，例如包括颗粒、片剂、粉剂、胶囊剂等各种形态。
即使只用使降低血糖值的活性成分缓慢释放的形态也能降低餐后血糖值和空腹时血糖值两项，使其接近于正常值。例如在满足第4方案时即可达到。具体而言，可以采用羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、甲基丙烯酸共聚体L作为这类制剂的基质，但特别优选使用羟基丙基甲基纤维素酞酸盐。通过并用速释形态和延迟释放形态，可精确度良好地将餐后血糖值和空腹时血糖值两项降至接近正常值。使将餐后血糖值降至接近正常值的药物延迟释放的药物和使将餐后血糖值降至接近正常值的药物快速释放的药物的混合比，作为将餐后血糖值降至接近正常值的药物的重量比，为1∶99～99∶1，优选10∶90～90∶10。本发明中对混合方法及混合形态没有限定。另外可单独使用缓释的药物。混合形态有颗粒剂、胶囊剂、片剂、液剂等。例如当速释颗粒与延迟释放颗粒混合时其形态为颗粒剂。将这些颗粒填充到胶囊中时就形成胶囊制剂。而片剂的形成是将这些混合颗粒压片，或者将各种颗粒分层压片(多层压片)，或者将延迟释放颗粒压片，所得延迟释放部分片剂作为内核，使用速释颗粒作外壳进行压片(有核片剂)。
另外，当使用本制剂时，要依据将餐后血糖值降至接近正常值的成分与将空腹时血糖值降至接近正常值的成分的量比及活性成分的药效强度，但作为活性成分每天可给药1mg～10g。
实施例
通过以下实施例具体说明本发明。它们是本发明的优选实施方案，但本发明并不限定于这些。速释部分的设计实施例1  速释性颗粒
将375.0g那格列奈、637.5g乳糖一水合物、低取代度的羟基丙基纤维素450.0g在高速搅拌造粒机内混合10分钟，其后添加1035g将15g羟基丙基纤维素溶解到水中的结合液，造粒2.5分钟。用新的速度磨机对全部量的所得造粒物进行整粒，用流动层干燥机进行干燥。用850μm的筛对所得造粒物进行筛分，使残留在850μm上的造粒物强制过筛，二者混合后作为速释性颗粒。
采用日局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价在日本药局方崩解试验法第2溶液中的溶解性，可以确认经过20分钟基本上释放出100％的那格列奈(图1)。采用基质颗粒的延迟释放部分的设计实施例2  使用硬化油的基质颗粒(延迟释放性)
加热在乳钵内的1.5g硬化油使之熔融，向其中加入3g那格列奈充分搅拌混合。降到室温后进行粉碎，进行180～710μm的分级筛选，得到基质颗粒。
采用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价所得基质颗粒在JP2液中的溶解性。与速释性颗粒相比，通过形成基质抑制了那格列奈的溶解速度(图2)。可以延迟释放，可认为这种延迟释放主要对降低空腹时血糖至接近正常值有效。实施例3  使用乙基纤维素的基质颗粒(延迟释放性)
将1.5g乙基纤维素、3.0g那格列奈溶解在乙醇中，用蒸发器蒸馏除去乙醇。再将所得固体成分在60℃真空干燥3小时以上。将所得固体成分粉碎，进行180～710μm的分级筛选，得到基质颗粒。
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价所得基质颗粒在JP2液中的溶解性。与速释性颗粒相比，通过形成基质抑制了那格列奈的溶解速度(图3)。可以形成延迟释放性，可认为这种延迟释放性主要对降低空腹时血糖至接近正常值有效。实施例4  混合速释性颗粒与延迟释放性硬化油基质颗粒时的溶解曲线
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价当将实施例1的速释颗粒与实施例2的延迟释放性硬化油基质颗粒混合(那格列奈重量比为2∶8)时其在JP2溶液中的溶解性。在60分钟内释放了65％左右的药物，其后经过6小时将药物缓慢释放出来(图4)。可以达到释放控制，可推测其对降低餐后血糖值和空腹时血糖值至接近正常值有效(图5)。采用包衣颗粒的释放控制部分的设计实施例5  包衣用的核心颗粒1
将250g那格列奈、425g乳糖一水合物、10g羟基丙基纤维素加到815g水中，用匀浆器使之悬浮、溶解，其后添加到低取代度的羟基丙基纤维素300.0g中，搅拌混合。用挤出造粒机进行挤出造粒，用marumerizer(Fuji Paudal，Q-230型)对所得造粒物进行整粒，使之球形化。其后用流动层干燥机使之干燥。通过筛选分级得到850μm～1400μm的组分，作为包衣用核心颗粒1。实施例6  包衣用核心颗粒2
用高速搅拌造粒机将250g那格列奈、425g乳糖一水合物、300.0g低取代度羟基丙基纤维素混合10分钟，其后添加690g将10g羟基丙基纤维素溶到水中的结合水，造粒5分钟。其后用流动层干燥机进行干燥。通过筛选得到850μm～1400μm的分级组分，作为包衣用核心颗粒2。实施例7  包衣用核心颗粒3
用高速搅拌造粒机将250g那格列奈、725g乳糖-水合物混合10分钟，其后添加690g将10g羟基丙基纤维素溶到水中的结合水，进行5分钟造粒。其后用流动层干燥机进行干燥。通过筛选得到850μm～1400μm的分级组分，用作包衣用核心颗粒3。PH依赖型释放控制部分的设计实施例8  肠熔性颗粒(延迟释放性)
用流动层包衣法对实施例5中的包衣用核心颗粒1实施肠溶性包被。包被用溶液的配方示于表1和表2(干燥甲基丙烯酸共聚体LD、甲基丙烯酸共聚体S、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐220824)。使用了干燥甲基丙烯酸共聚体LD(商品名：Endragit L100-55、Rhm公司)、甲基丙烯酸共聚体S(商品名：Endragit.S100，Rhm公司)、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐220824(商品名：HP-50，信越化学)作为肠溶性基质。
干燥甲基丙烯酸共聚体LD相对于核心颗粒的比例为33w/w％、甲基丙烯酸共聚体S为34w/w％、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐220824为24w/w％，评价按这个比例包被的肠溶性颗粒(分别为肠溶性颗粒A、B、C)在中性pH区域的溶解性(搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)、60分钟的溶解率、Clark-Lnbs缓冲液)。可以确认肠溶性颗粒A、B、C分别在pH＝6.5、7.2、5.5时开始溶解(图6)。
表-1肠溶性基质a或b                           7.0％聚乙二醇6000                             0.7％滑石                                     3.5％乙醇                                     70.0％水                                       18.8％
肠溶性基质a：干燥甲基丙烯酸共聚体LD
肠溶性基质b：甲基丙烯酸共聚体S
表-2羟基丙基甲基纤维素酞酸盐220824             7.0％聚乙二醇6000                               0.7％滑石                                       1.0％乙醇                                       73.0％水                                         18.3％实施例9  混合速释部分(速释性颗粒)与延迟释放部分(肠溶性颗粒)时的溶解曲线
评价将实施例1的速释部分(速释性颗粒)与实施例8的延迟释放部分(肠溶性颗粒A(相对于核心颗粒用33w/w％的干燥甲基丙烯酸共聚体LD包被的颗粒))混合(5∶5那格列奈重量比)时的60分钟溶解率(日局13局，搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)，酸性pH：添加0.6w/v％聚山梨醇酯80的日局崩解试验法第1液(JP1液)，中性pH：Clark-Lubs缓冲液)。在pH＝1.2～6.0的范围仅有速释性颗粒溶解，在pH＝6.5以上时从速释性颗粒、肠溶性颗粒二者中溶出那格列奈(图7)。可以达到释放控制，推测其对降低餐后血糖值和空腹时血糖值至接近正常值有效。时间依赖释放部分的设计实施例10  时间依赖型缓释颗粒(延迟释放性)
采用流动层包衣方法对实施例7的包衣用核心颗粒3实施水不溶性膜的包被。包被液的配方如表3所示。使用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚体RS(商品名：Endragit RSPO、Rhm公司)作为包衣的基质。
用占核心颗粒30w/w％的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚体RS进行包被，采用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价所包被的颗粒在JP2液中的溶解性。与速释性颗粒相比，那格列奈的溶解速度得到控制。可以达到释放控制，推测其主要对降低空腹时血糖值至接近正常值有效。
表-3氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚体                 7.0％聚乙二醇6000                               0.7％滑石                                       3.5％乙醇                                       70.0％水                                         18.8％实施例11  混合速释性颗粒与时间依赖性缓释颗粒时的溶解曲线
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价将实施例1的速释性颗粒与实施例10的时间依赖型缓释颗粒混合(5∶5那格列奈重量比)时在JP2液中的溶解性。在30分钟以内释放出50％左右的药物，其后历经6小时缓慢释放药物。可以达到释放控制，推测其对降低餐后血糖值和空腹时血糖值至接近正常值有效。实施例12  时限释放型颗粒(延迟释放性)
采用流动层包被法对实施例5的包衣用核心颗粒1实施水不溶性膜包被。包被用溶液的配方如上述表3所示。使用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚体RS(商品名：Endragit RSPO，Rhm公司)作为包被的基质。用占核心颗粒30.0w/w％的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚体RS进行包被，用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价所包被的颗粒在JP2溶液中的溶解性。到溶解试验开始后2小时几乎没有那格列奈从颗粒中释放出来，但其后迅速释放出。可以达到释放控制，推测其主要对降低空腹时血糖值至接近正常值有效。实施例13  混合速释性颗粒与时限释放型颗粒时的溶解曲线
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价将实施例1的速释性颗粒与实施例12的时限释放型颗粒混合(5∶5那格列奈重量比)时在JP2溶液中的溶解性。在30分钟以内释放出约50％的药物，其后2小时以后迅速释放出剩余的药物。可以达到释放控制，推测其对降低餐后血糖值和空腹时血糖值至接近正常值有效。实施例14  采用延迟释放部分(肠溶性颗粒)给药评价血糖值的变化
将肠溶性颗粒A、B、C作为延迟释放部分，在进食之前施用给Beagle狗(那格列奈9mg/kg)，评价血糖值的变化。结果可知，与对照(只喂食物)相比，肠溶性颗粒A、B可将空腹时血糖值降至接近正常值，肠溶性颗粒C可将餐后血糖值和空腹时血糖值两项降至接近正常值(图8)。实施例15  通过速释部分和延迟释放部分(肠溶性颗粒)的同时给药评价血糖值的变化
将速释部分(那格列奈60mg)和肠溶性颗粒A(那格列奈90mg)在进食之前施用给Beagle狗，评价血糖值的变化。结果可知，与对照(只喂食物)相比，可将餐后血糖值和空腹时血糖值降至接近正常值(图9)。实施例16  乳化制剂(延迟释放性)
将1.0g那格列奈、3.0g大豆卵磷脂、0.5g聚氧化乙烯硬化蓖麻油60溶解到60ml二氯甲烷中，在蒸发器中蒸馏去除二氯甲烷。将所得油状部分再在60℃真空干燥3小时以上。使用匀浆器，将所得油状部分激烈分散到200ml水中，其后用0.5mol/L的氢氧化钠调整为pH＝7.5，得到那格列奈乳化制剂。实施例17  乳化制剂(延迟释放性)
将1.0g那格列奈、1.0g玉米油、2.0g聚山梨醇酯80均一混合。用匀浆器将所得油状部分剧烈分散到100ml水中，其后用0.5mol/L的氢氧化钠调整为pH＝5.9，得到那格列奈乳化制剂。实施例18  微胶囊制剂(延迟释放性)
将5g那格列奈、15g聚乳酸溶解在二氯甲烷中。一边剧烈搅拌一边将该二氯甲烷溶液缓慢加到1000ml的0.5w/v％聚乙烯基醇水溶液中，得到分散液。从通过加温、减压操作而得到的分散液中蒸馏去除二氯甲烷。
将该分散液加到离心分离机中，使微胶囊组分沉淀。弃上清、加水，使微胶囊再分散。该洗涤操作进行2次。
将洗净后的微胶囊分散液进行冷冻干燥，得到那格列奈微胶囊制剂。实施例19  通过速释部分与延迟释放部分(肠溶性颗粒)同时给药评价血糖值的变化(延迟释放部分的用量依赖性评价)
将速释部分(那格列奈60mg)与肠溶性颗粒A(那格列奈60或90mg)在进食之前施用给Beagle狗，评价那格列奈在血浆中的浓度变化、血糖值的变化。
对于那格列奈在血浆中的浓度变化，虽然随着肠溶性颗粒A给药量的增加Cmax(在血浆中的最高浓度)几乎没有变化，但是给药后4～9小时观察到那格列奈在血浆中的浓度有上升趋势(图10)。
对于血糖值，随着肠溶性颗粒A给药量的增加，给药后4～9小时可观察到血糖值受抑的趋势。同实施例15一样，可以明确通过制成速释部分+延迟释放部分，可将餐后血糖值及空腹时血糖值两项降至接近正常值，且延迟释放部分的效果可倾向性地确认(图11)。实施例20  侵蚀性基质片剂和侵蚀性基质包衣片剂(延迟释放部分)
将100.0g那格列奈、25.0g羟基丙基甲基纤维素、41.7g结晶纤维素在高速搅拌造粒机内混合后，添加90.0g水，造粒1.5分钟。在棚架上使所得造粒物干燥，用网眼850μm的筛子筛过。以上操作进行2次，混合，得到造粒物317g。
将该所得造粒物与6.47g硬脂酸镁混合，压片，得到侵蚀性基质片剂。
用将50.0g羟基丙基甲基纤维素、10.0g聚乙烯二醇6000溶解到1440g水中制成的包被液对所得的侵蚀性基质片剂进行包被(相对于侵蚀性基质片剂重量，包被羟基丙基甲基纤维素12.5％)，得到侵蚀性基质包衣片剂。实施例21  侵蚀性基质片剂及侵蚀性基质包衣片剂的溶解曲线
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价实施例20中所得侵蚀性基质片剂和侵蚀性基质包衣片剂在JP2液中的溶解性，与速释性颗粒相比，通过形成侵蚀性基质片剂抑制了那格列奈的溶解速度(图12)。与侵蚀性基质片剂相比，通过形成侵蚀性基质包衣片剂可观察到溶解延迟50分钟左右(图12)。
可以达到延迟释放性，可认为其主要对降低空腹时血糖值至接近正常值有效。实施例22  以侵蚀性基质片剂为内核的有核片剂
使用实施例21中得到的侵蚀性基质片剂及实施例1中所得的速释性颗粒制备有核片剂(侵蚀性基质片剂153mg，速释性颗粒236.4mg，硬脂酸镁3.6g，片剂直径φ10mm)。实施例23  有核片剂的溶解曲线
用日局第13局搅拌法(试验液900ml：每分钟50转)评价实施例22的有核片剂在JP2液中的溶解性。在30分钟以内释放出44％的药物，其后缓慢释放出药物，3小时的值达62％(图13)。可以达到释放控制，推测其对降低餐后血糖值和空腹时血糖值至接近正常值有效。实施例24  评价有核片剂在狗中时那格列奈在血浆中的浓度变化和血糖值变化
将实施例22中得到的有核片剂在进食之前施用给Beagle，评价那格列奈在血浆中的浓度变化和血糖值的变化。
对于那格列奈在血浆中的浓度变化，可以明确与速释性制剂相比，Cmax未提高，但血浆中那格列奈浓度能较高维持到给药后9个小时左右(图14)。
对于血糖值，中可以明确降低了餐后血糖值和空腹时血糖值两项(图15)。
根据本发明，用1种制剂直接将餐后血糖值和空腹时血糖值降至接近于正常值是可能的。
另外，在本发明中，通过形成1种制剂可得到以下好处：(1)即便服用其它制剂时也可降低误服的可能性；(2)便于携带；(3)有饭前服用一种制剂饭后再服用一种制剂的时候，但若服用时间错误，那么就有可能无效或者产生严重的副作用(低血糖状态)，但通过形成1种制剂可避免这些可能性；(4)患者负担的费用减少。

Claims (23)

1.口服给药用糖尿病药物制剂，其特征在于，它含有降低糖尿病患者血糖值的活性成分，具有将糖尿病患者的餐后血糖值和空腹时血糖值二者降至接近正常值的形态。
2.权利要求1记载的制剂，它含有降低餐后血糖值的第1活性成分和降低空腹时血糖值的第2活性成分。
3.权利要求1记载的制剂，它含有降低血糖值的活性成分，具有迅速释放该活性成分的速释形态和延迟释放该活性成分的延迟释放形态这两种形态。
4.权利要求3记载的制剂，其中，降低血糖值的活性成分是单一成分。
5.权利要求1记载的制剂，它含有降低血糖值的单一活性成分，在口服给药时，从餐后到空腹时为持续释放该活性成分的单一形态。
6.权利要求2～5中的任一项所记载的制剂，其中，降低血糖值的活性成分分散到母体基质中，用包被基质进行包被、用乳化基质进行乳化或用微胶囊基质进行微胶囊化。
7.权利要求6记载的制剂，其中，母体基质、包被基质、乳化基质及微胶囊基质独立地选自由多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂构成的组。
8.权利要求6记载的制剂，其中，母体基质选自纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂。
9.权利要求6记载的制剂，其中，包被基质选自纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂。
10.权利要求6记载的制剂，其中，乳化基质及微胶囊基质选自纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂。
11.权利要求1～10中的任一项所记载的制剂，其中，降低血糖值的活性成分为那格列奈。
12.口服给药用糖尿病药物制剂，其特征在于，它含有那格列奈，在1小时的溶解试验中，在pH1.2、4.0及6.8的任一情况下该活性成分的溶解率都在1％以上、不足70％。
13.口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈，那格列奈的溶解率依赖于pH值，在1小时的溶解试验中，那格列奈在pH1.2时的溶解率比在pH6.8时的溶解率低20％以上。
14.口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈，在1小时的溶解试验中，该活性成分的溶解率在pH4.0时低于20％，在pH6.0时为20％以上。
15.权利要求14记载的制剂，该活性成分的溶解率在pH6.5时为60％以上。
16.口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈及选自多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂的至少一种基质，那格列奈分散到该基质中，采用该基质进行乳化或微胶囊化。
17.口服给药用糖尿病药物制剂，它含有那格列奈及选自除了羟基丙基甲基纤维素以外的多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙烯基醇衍生物、油脂及表面活性剂的至少一种基质，那格列奈用该基质包被。
18.权利要求16记载的制剂，其中，基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇共聚体、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂。
19.权利要求16记载的制剂，其中，基质选自由乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂构成的组。
20.权利要求17记载的制剂，其中，基质选自由甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂构成的组。
21.权利要求17记载的制剂，其中，基质选自由乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸盐、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、卡鲁麦劳斯钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙基酯共聚体、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚体、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体、聚乳酸、聚乳酸共聚体、聚乙烯基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮·醋酸乙烯基酯共聚体、聚乙烯基醇、甘油酯、聚氧化乙烯类非离子性表面活性剂及磷脂构成的组。
22.权利要求16或17记载的制剂，其中，基质为羟基丙基甲基纤维素酞酸盐。
23.权利要求16或17记载的制剂，其中，基质为甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚体。
CN00819230A 1999-12-28 2000-12-27 口服给药用糖尿病药物制剂 Pending CN1437483A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP37495999 1999-12-28
JP374959/1999 1999-12-28
JP2000085159 2000-03-24
JP85159/2000 2000-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1437483A true CN1437483A (zh) 2003-08-20

Family

ID=26582645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00819230A Pending CN1437483A (zh) 1999-12-28 2000-12-27 口服给药用糖尿病药物制剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7022339B2 (zh)
EP (2) EP1616561B1 (zh)
JP (2) JP4822039B2 (zh)
KR (1) KR20020063282A (zh)
CN (1) CN1437483A (zh)
AT (2) ATE310507T1 (zh)
AU (1) AU2226901A (zh)
BR (1) BR0016801A (zh)
CA (1) CA2395993A1 (zh)
CZ (1) CZ20022294A3 (zh)
DE (2) DE60039315D1 (zh)
ES (2) ES2305977T3 (zh)
HK (1) HK1049622A1 (zh)
HU (1) HUP0204109A3 (zh)
IL (1) IL150294A0 (zh)
MX (1) MXPA02006443A (zh)
NO (1) NO20023035L (zh)
PL (1) PL356300A1 (zh)
PT (1) PT1616561E (zh)
RU (1) RU2002120498A (zh)
SK (1) SK9292002A3 (zh)
WO (1) WO2001047557A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CN1867363B (zh) * 2003-09-17 2010-05-12 得克萨斯大学体系董事会 用于使胰腺显像的组合物及其用途
CN1660064B (zh) * 2004-12-28 2010-09-29 中山大学 那格列奈自乳化释药***

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020063282A (ko) 1999-12-28 2002-08-01 아지노모토 가부시키가이샤 경구 투여용 당뇨병 치료제
RU2281764C2 (ru) * 2000-03-17 2006-08-20 Адзиномото Ко., Инк. Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения
ATE373635T1 (de) * 2000-10-18 2007-10-15 Ajinomoto Kk Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen
RU2273629C2 (ru) * 2000-10-18 2006-04-10 Адзиномото Ко., Инк. Способы получения кристаллов натеглинида
DE60135674D1 (de) * 2000-10-24 2008-10-16 Ajinomoto Kk Nateglinid enthaltende präparate
TWI289461B (en) * 2000-10-24 2007-11-11 Ajinomoto Kk Nateglinide-containing hydrophilic drug preparations
EP1334964B1 (en) * 2000-10-24 2007-08-15 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing b-form nateglinide crystal
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
CN1247194C (zh) * 2002-08-27 2006-03-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种那格列奈包合物
AU2003262059A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
EP1562557B2 (en) 2002-11-01 2016-11-16 University of Medicine and Dentistry of New Jersey Geodate delivery vehicles
KR20080083071A (ko) * 2003-08-08 2008-09-12 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
WO2005016315A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler
WO2005020979A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide
US20070219250A1 (en) * 2003-11-28 2007-09-20 Romi Singh Pharmaceutical Compositions of Nateglinide
WO2005094812A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. ナテグリニド含有製剤
US20060034927A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Gemma Casadevall Means of delivering drugs in an ascending zero order release pattern
WO2006016602A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ajinomoto Co., Inc. 苦味の低減したナテグリニド含有製剤
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
CN107080846A (zh) * 2010-07-09 2017-08-22 詹姆斯.特林卡.格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送***
WO2013077819A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising nateglinide
CA2975578A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Entera Bio Ltd. Treatment of hypoparathyroidism
CN107296954A (zh) * 2017-06-09 2017-10-27 王丛飞 一种层粘连蛋白创面保护膜

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US124191A (en) * 1872-02-27 Improvement in woven felted fabrics for bonnets
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
IT1226940B (it) * 1988-09-16 1991-02-22 Recordati Chem Pharm Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide
US5609884A (en) * 1992-08-31 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
AU3662597A (en) * 1996-07-17 1998-02-09 Bramlet, Dale G. Surgical fastener assembly
PT965339E (pt) * 1996-11-15 2006-06-30 Ajinomoto Kk Composicao de nateglinida em comprimidos
JPH10231242A (ja) * 1997-02-20 1998-09-02 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
BRPI9802144B1 (pt) * 1997-05-30 2017-03-28 Ezequiel Mayorga Jorge dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado
ATE201139T1 (de) * 1997-06-13 2001-06-15 Novo Nordisk As Neue dosierung für diabetes type 2
JPH11130696A (ja) * 1997-08-27 1999-05-18 Takeda Chem Ind Ltd 経口徐放性製剤
JP3677156B2 (ja) * 1997-09-05 2005-07-27 武田薬品工業株式会社 医薬
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
DE19860698A1 (de) * 1998-12-30 2000-07-06 Hexal Ag Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
JP3691685B2 (ja) * 1999-06-22 2005-09-07 株式会社バイオックス 血糖値上昇抑制剤
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
KR20020063282A (ko) * 1999-12-28 2002-08-01 아지노모토 가부시키가이샤 경구 투여용 당뇨병 치료제
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
TWI289461B (en) * 2000-10-24 2007-11-11 Ajinomoto Kk Nateglinide-containing hydrophilic drug preparations
DE60135674D1 (de) * 2000-10-24 2008-10-16 Ajinomoto Kk Nateglinid enthaltende präparate
FR2834212B1 (fr) 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US6830759B2 (en) * 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1867363B (zh) * 2003-09-17 2010-05-12 得克萨斯大学体系董事会 用于使胰腺显像的组合物及其用途
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CN1660064B (zh) * 2004-12-28 2010-09-29 中山大学 那格列奈自乳化释药***

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049622A1 (zh) 2003-05-23
KR20020063282A (ko) 2002-08-01
JP4822039B2 (ja) 2011-11-24
EP1616561B1 (en) 2008-06-25
WO2001047557A1 (fr) 2001-07-05
US7488498B2 (en) 2009-02-10
JP2011153157A (ja) 2011-08-11
HUP0204109A2 (en) 2003-05-28
US7022339B2 (en) 2006-04-04
ATE310507T1 (de) 2005-12-15
ES2305977T3 (es) 2008-11-01
DE60039315D1 (de) 2008-08-07
HUP0204109A3 (en) 2004-06-28
EP1258249B1 (en) 2005-11-23
ES2248159T3 (es) 2006-03-16
NO20023035L (no) 2002-08-21
EP1258249A1 (en) 2002-11-20
IL150294A0 (en) 2002-12-01
PT1616561E (pt) 2008-07-09
BR0016801A (pt) 2002-09-24
CA2395993A1 (en) 2001-07-05
ATE399000T1 (de) 2008-07-15
PL356300A1 (en) 2004-06-28
RU2002120498A (ru) 2004-04-10
CZ20022294A3 (cs) 2002-11-13
DE60024320D1 (de) 2005-12-29
US20030021843A1 (en) 2003-01-30
EP1616561A1 (en) 2006-01-18
US20060029669A1 (en) 2006-02-09
EP1258249A4 (en) 2003-03-19
MXPA02006443A (es) 2002-11-29
NO20023035D0 (no) 2002-06-21
SK9292002A3 (en) 2002-10-08
DE60024320T2 (de) 2006-08-10
AU2226901A (en) 2001-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1437483A (zh) 口服给药用糖尿病药物制剂
CN1146409C (zh) 可迅速崩解的小药丸
CN1198591C (zh) 在口服固体剂型中包含依普沙坦的生物利用度提高的制剂
US6830759B2 (en) Antidiabetic preparation for oral administration
CN101052381A (zh) 包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂
CN1479614A (zh) 控释氢可酮制剂
CN1109328A (zh) 24小时释放甲氧乙心安的持续释放制剂
CN1635894A (zh) 糖尿病治疗剂型
KR20110015650A (ko) 발사르탄의 펄스형 방출
CN1295467A (zh) 高溶解性药物的双相控释递送***和方法
CN1321088A (zh) 雷诺嗪持续释放制剂
CN1384739A (zh) 缓释的口服药物形式
CN1316242A (zh) 对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型
EA015615B1 (ru) Устойчивые к спиртам лекарственные формы
CN1482903A (zh) 含有那格列奈的制剂
CN1960709A (zh) 递送多种药物形式的剂型
CN1744889A (zh) 坦洛新的控释药物组合物
CN1729005A (zh) 含双胍－磺酰脲类组合的药物剂型
WO2007073389A1 (en) Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
CN1903182A (zh) 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂
CN1883480A (zh) 一种含卢帕他定的药物组合物
CN1813728A (zh) 包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法
CN1600296A (zh) 一种难溶性药物微丸的制备方法及包含该微丸的制剂
CN1449745A (zh) 包衣的固体催眠制剂
CN110214008A (zh) 一种非布司他控释组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication