JP2011052016A - 機構ベースの標的化した膵臓β細胞画像化および治療 - Google Patents

Abstract

【課題】インビボでのβ細胞の画像化のための組成物および方法、ならびに膵臓のβ細胞に対して特異的に治療的価値がある薬剤の送達の発見に基づいて、膵臓関連疾患の診断および処置を改善する、組成物および方法を提供すること。
【解決手段】β細胞を画像化するための組成物は、キレート化剤−抗糖尿病薬剤結合体、および必要に応じてキレート化される金属を含む。抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む、膵臓を画像化するための組成物が、開示される。膵臓疾患を処置する方法もまた、開示される。この方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を、該膵臓疾患の処置が必要な被験体に投与する工程を包含し、この組成物において、金属イオンはβ放射体である。
【選択図】なし

Description

（発明の背景）
米国では、約１６００万人の人々（人口の６％）が、真性糖尿病に罹患している。毎年
、約８００，０００の新たな症例が診断され、さらに６００万人の人々は、彼らがその疾
患を有するということを知らないままである。真性糖尿病は、毎年約１９３，０００名の
米国在住者を死に至らしめ、真性糖尿病は、全ての死亡の中で第７位の原因であり、疾患
により引き起こされる全ての死亡の中で第６位の原因である。２型糖尿病を発症している
小児では増加し続けている。カナダでは、２２０万人を超える在住者（人口の７％）が、
真性糖尿病を有し、その疾患は、毎年２５，０００名を超える死亡の原因である。

膵臓の腺癌は、米国における癌による死亡の第５位の一般的な原因である。米国におい
て、ほぼ４５，０００名の人々は、毎年膵臓癌に罹患している。癌は、膵頭で最も頻繁に
生じ、しばしば胆道閉鎖に至り、臨床的に無痛の黄疸を示す。切除可能な患者の５年生存
率は、約１０％であり、生存の中央値は、１２〜１８ヶ月である。切除不能な患者は、約
６ヶ月しか生きられない。両方の疾患が、膵臓の機能に関連している。または、膵臓癌の
危険性は、成人で発症する糖尿病において増大する。

膵臓において、ランゲルハンス島は、４種の細胞型から構成される。この細胞型の各々
は、異なるポリペプチドホルモン（β細胞ではインスリン（６０％）、α細胞ではグルカ
ゴン（２５％）、Ｄ細胞ではソマトスタチン（１０％）、Ｆ細胞では膵ポリペプチド（５
％））を合成して分泌する。β細胞は、膵臓において主要な型の細胞である。特定の栄養
素および増殖因子が、膵臓β細胞増殖を刺激し得る。しかし、β細胞における適切な有糸
***促進シグナル伝達経路は、比較的規定されていない。このことが、有効な画像化技術
の欠如に少なくとも一部起因して、これらの重要なシグナル伝達経路を規定できなくして
いる。

膵臓疾患における画像化の現在の技術水準は、非特許文献１によって、最近総説が書か
れている。この総説に書かれた技術としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＥＵＳス
キャンおよびＰＥＴスキャンが挙げられる。

Ｋａｌｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ２６：６６１−６７５

本開示は、β細胞機能を画像化するために有用な、新規なＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合
体を提供することによって、先行技術のいくつかの欠点に、少なくとも一部対処する。膵
臓βレセプターへの放射性標識された結合体（例えば、ガンマシンチグラフィーによって
検出可能な^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体）の結合を介して、膵臓機能がモ
ニターされる。４種のＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体が、合成および評価された。動物研
究により、ＤＴＰＡ−ナテグリニドおよびＤＴＰＡ−グリピジドは、膵臓β細胞を選択的
に画像化することができ、所定の用量で急性の毒性がないことが示された。これらの薬剤
は、処置前および処置後両方の糖尿病患者またはインスリノーマ患者におけるβ細胞機能
を評価するために、放射性同位体で標識される。これらの組成物および方法は、初期診断
を提供するために、および処置の間の膵臓疾患の応答をモニターするために有用である。

本発明は、従って、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを
含む組成物として、特定の実施形態において記載され得る。この組成物は、キレート化剤
に結合された抗糖尿病薬剤を含むプロドラッグ（これに金属が添加され得る）であり得る
ことがさらに理解される。このような実施形態において、種々の金属が、種々の診断適用
もしくは治療適用に適切な組成物、または本明細書に記載の種々の型の画像化に適切な組
成物に添加され得る。金属または金属イオンを含む組成物を、哺乳動物の組織または器官
（ヒトの器官を含む）のインビボでの画像化に使用することは、当該分野で周知であり、
特定の型の検出のための適切な金属のこのような使用のいずれも、本開示によって企図さ
れる。

本開示の組成物は、従って、コントラストが増強された画像化またはシンチグラフィー
画像化、ＰＥＴ画像化、ＭＲＩ画像化、もしくはさらにＣＴ画像化に適した金属を含み得
る。金属は、放射性核種（β放射体もしくはγ放射体を含む）であってもよいし、必要で
あれば、磁性金属イオンまたは常磁性金属イオンであってもよい。記載される組成物およ
び方法における使用に好ましい金属および金属イオンとしては、以下の金属のイオンおよ
び放射性同位体が挙げられるが、これらに限定されない：鉄、マンガン、クロム、銅、ニ
ッケル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、ガリ
ウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、イットリウム、テクネチウム
、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、タリウム、サマリウム、また
はホウ素。画像化に最も好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）、
ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガドリニウム（
Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）、またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−１８８）
が挙げられ、治療剤に好ましい金属イオンは、イットリウムの放射性同位体、レニウムの
放射性同位体、銅およびホルミウムの放射性同位体が挙げられる。

開示される組成物のキレート化剤は、当該分野で公知の任意の適切なキレート化剤であ
り得る。このキレート化剤としては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレ
ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、
ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）、
メチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノ
エチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジ
ル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六
酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ
”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、または１
，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸
（ＴＥＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、
このキレート化剤はＤＴＰＡである。

開示される発明の抗糖尿病薬剤は、当該分野で公知の任意の抗糖尿病薬物、または膵臓
のβ細胞と優先的に結合するかもしくは会合することが任意の化合物であり得る。最も好
ましい薬剤は、β細胞の表面レセプターに結合するものであり、これらの薬剤としては、
種々のスルホニル尿素レセプター（例えばＳＵＲ−１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂ）、
および他のレセプター（例えば、ＧＬＰ−１レセプターまたはソマトスタチンレセプター
）が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬剤としては、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レ
パグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、アマリール、グリピジド、グリブリド、
グリクラジド、グリメピリドが挙げられ、最も好ましくは、ナテグリニド、グリピジド、
グリブリド、またはグリメピリドが挙げられる。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意の組み合わせで言及される化合物ま
たは要素のいずれかを含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、γ画像化のための^９９
ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、^９９ｍＴｃ−Ｄ
ＴＰＡ−グリブリドまたは^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドを含み得る。

特定の実施形態において、本発明は、膵臓疾患を処置する方法として記載され得、この
方法は、膵臓疾患の処置が必要な被験体に、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化
される金属イオンとを含む組成物を投与する工程を包含し、この組成物において、この金
属イオンは、β放射体である。この処置が必要な被験体としては、膵臓疾患を有するかま
たは膵臓疾患を発症しやすい、任意の動物被験体またはヒト被験体が挙げられ得る。この
膵臓疾患としては、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマが挙げられる
が、これらに限定されない。被験体は、臨床分野で公知の種々の方法によって同定され得
る。この方法としては、ブドウ糖負荷、インスリン負荷、血中インスリンレベル、血糖レ
ベル、主要組織適合性遺伝子複合体型の決定、特定の抗体、体重増加もしくは体重減少、
肥満、またはさらに家族歴および遺伝的プロフィールをモニターすることが挙げられる。

本明細書に記載される組成物は、多くの適用において、診断、予後および治療のいずれ
にも有用である。このように、本発明の特定の実施形態は、哺乳動物の膵臓を画像化する
方法として記載され得、この方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される
金属イオンとを含む組成物を哺乳動物に投与する工程、ならびに膵臓の画像を検出する工
程を包含する。記載されるように、この画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、ＭＲＩ画像、また
は当該分野で公知の他の型の画像であり得る。

例示的な方法としては、哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形状をモニターする方
法（罹患しやすい被験体における膵臓の状態を膵臓疾患の発症前にモニターするために有
用である）、または疾患の進行をモニターする方法、またはさらに膵臓疾患の処置もしく
は管理の間に特定の治療の結果をモニターする方法が挙げられる。本発明の方法は、従っ
て、β細胞の塊、細胞数、機能またはβ細胞塊へのリンパ球浸潤をモニターするために使
用され得る。

本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む、膵臓を画像化す
るための組成物。
（項目２）
前記金属イオンは、前記組成物が使用中に哺乳動物に投与される場合にコントラストが増
強された画像化に有効である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記キレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコ
ール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、
Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ
）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン
三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ
’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリ
シンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）であ
る、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記キレート化剤は、ＤＴＰＡである、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞に優先的に結合する、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞スルホニル尿素レセプターＳＵＲ−１、アンジオ
テンシンＩＩレセプター、またはブラジキニンレセプターに優先的に結合する、項目１に
記載の組成物。
（項目７）
前記抗糖尿病薬剤は、ナテグリニド、グリピジド、グリブリド、またはグリメピリドであ
る、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記金属イオンは放射性核種である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記金属イオンはβ放射体である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記金属イオンはγ放射体である、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記金属イオンは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４、Ｇｄ、Ｈｏ−１６６、また
はＲｅ−１８７、Ｒｅ−１８８である、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
^９９ｍ Ｔｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、 ^９９ｍ Ｔｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、 ^９９ｍ Ｔｃ
−ＤＴＰＡ−グリブリド、または ^９９ｍ Ｔｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドとしてさらに規定
される、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
膵臓疾患を処置する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート
化される金属イオンとを含む組成物を、該膵臓疾患の処置が必要な被験体に投与する工程
を包含し、該組成物において、該金属イオンはβ放射体である、方法。
（項目１４）
前記キレート化される金属イオンは、 ^１８８ Ｒｅ、 ^９０ Ｙまたは ^１６６ Ｈｏである、項目
１３に記載の方法。
（項目１５）
前記膵臓疾患は、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマである、項目
１３に記載の方法。
（項目１６）
哺乳動物の膵臓を画像化する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤と
キレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物に投与する工程、ならびに該膵
臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
（項目１７）
前記画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、またはＭＲＩ画像である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物は、 ^９９ｍ Ｔｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニドを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形態をモニターする方法であって、該方法は、抗
糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物
に投与する工程、ならびに該膵臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
（項目２０）
前記金属イオンは、ＤＴＰＡ−ナテグリニド、ＤＴＰＡ−グリピジド、ＤＴＰＡ−グリブ
リドまたはＤＴＰＡ−グリメピリドにキレート化される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤キットとしてさらに規定される、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
糖尿病を処置する方法がＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤を使用する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬物送達法は、血管内送達法、チューイングガム送達法またはエアロゾル送達法とし
て規定される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記画像化用量は、０．１〜５ｍｇ／キットとして規定される、項目１に記載の方法。

この開示全体を通して、文脈が異なることを示さなければ、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉ
ｓｅ）」またはその変化形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（含有す
る、含んでいる）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、「〜が挙げられる（〜を含む）が、
それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔ
ｏ）」を意味し、よって明示的に言及されていない他の要素もまた含まれ得るようになる
ことが理解される。さらに、文脈が異なることを示さなければ、用語「１つの（ａ）」ま
たは「この（その）、上記の（ｔｈｅ）」の使用は、単数のものまたは要素を意味しても
よいし、複数を意味してもよいし、１以上のこのようなものまたは要素を意味してもよい
。

以下の図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の特定の局面をさらに示すために含ま
れる。本発明は、本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と合わせ、これらの図
面の１以上を参照することによって、よりよく理解され得る。
図１は、金属−（^９９ｍＴｃ， Ｇｄ）ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の合成スキームである。 図２は、ナテグリニドの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図３は、ＮＧＮ−Ｅｔの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図４は、ＮＧＮ−ＥＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図５は、ＮＧＮ−ＥＡの質量スペクトルである。 図６は、ＮＧＮ２の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図７は、ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の質量スペクトルである。 図８は、ＤＴＰＡ−ＧＬＰの合成スキームである。 図９は、グリピジドの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図１０は、グリピジドの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図１１は、グリピジドの^１３Ｃ−ＮＭＲデータである。 図１２は、グリピジドの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図１３は、ＤＴＰＡ−グリピジドの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図１４は、ＤＴＰＡ−グリピジドの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図１５は、ＤＴＰＡ−グリピジドの^１３Ｃ−ＮＭＲデータである。 図１６は、ＤＴＰＡ−グリピジドの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図１７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの質量スペクトルである。 図１８は、ＤＴＰＡ−グリブリドの合成スキームである。 図１９は、グリブリドの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図２０は、グリブリドの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図２１は、グリブリドの^１３Ｃ−ＮＭＲデータである。 図２２は、グリブリドの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図２３は、ＤＴＰＡ−グリブリドの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図２４は、ＤＴＰＡ−グリブリドの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図２６は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの合成スキームである。 図２７は、ＧＬＭＰの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図２８は、ＧＬＭＰの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図２９は、ＧＬＭＰの^１３Ｃ−ＮＭＲデータである。 図３０は、ＧＬＭＰの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図３１は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの^１Ｈ−ＮＭＲデータである。 図３２は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図３３は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの^１３Ｃ−ＮＭＲデータである。 図３４は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 図３５は、Ｔｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２についてのＩＴＬＣデータである。 図３６は、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの核画像化である。乳腺腫瘍を保有するマウスを、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（左図）および^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（右図）した。注射の５分間後および５０分間後の^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。 図３７は、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化された乳腺腫瘍保有ラットの画像である。注射して５０分後の、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。 図３８は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。 図３９は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（２）である。 図４０は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（１）である。 図４１は、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｄｏｓｅ）の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２で画像化した***腫瘍保有ラット（右図）の画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。 図４２は、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（右図）で画像化された***腫瘍保有ラットの画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。矢印は、膵臓を示す。 図４３は、注射して５分後のラットにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像である（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）。 図４４は、注射して１５分後のラットにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）である。 図４５は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。 図４６は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。Ｐは、膵臓を示す。 図４７は、***腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ、静脈内、ｐ＝０．１１、ｐ＝０．０５、およびｐ＝０．０１）における^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮとについての膵臓取り込みを比較するグラフ図である。 図４８は、***腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ／ラット、静脈内、ｐ＝０．１９、ｐ＝０．１９、およびｐ＝０．０２９）における^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと^９９ｍＴｃ−ＮＧＮとの膵臓：筋肉の計数密度のグラフ図である。

（詳細な説明）
本開示は、インビボでのβ細胞の画像化のための組成物および方法、ならびに膵臓のβ
細胞に対して特異的に治療的価値がある薬剤の送達の発見に基づいて、膵臓関連疾患の診
断および処置を改善する、組成物および方法を提供する。この膵臓関連疾患としては、糖
尿病、膵炎、インスリノーマ、腺癌、ランゲルハンス島細胞腫瘍、糖尿病と高インスリン
血症における膵島肥大が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示は、画像化目的および治療目的のための、機構ベースのβ細胞の標的化のための
組成物および方法の開発に基づく。好ましい実施形態において、開示される組成物は、抗
糖尿病薬剤と、キレート化剤と、必要に応じてキレート化される金属イオンとを含む。本
発明者らは、ラットおよびウサギの動物モデルにおいて、このような組成物（^９９ｍＴｃ
−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）および^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドが挙げら
れる）を用いて膵臓のシンチグラフィーによる可視化が成功したことを実証した。

本開示の抗糖尿病薬剤は、好ましくは、膵臓のβ細胞上にある特異的レセプターと優先
的に相互作用するかまたはこのようなレセプターに優先的に結合する薬剤である。このよ
うな薬剤は、スルホニル尿素レセプター（ＳＵＲ１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂが挙げ
られる）、ＧＬＰ−１レセプター、ソマトスタチンレセプター、アンジオテンシンＩＩレ
セプター、および／またはブラジキニンレセプターに結合し得る。好ましい薬剤としては
、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、
アマリール、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、およびグリメピリドが挙げられる
が、これらに限定されない。

特定の好ましい実施形態において、開示される組成物のキレート化剤は、ジエチレント
リアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。他のキレート化剤もまた、本開示の実施において使
用され得る。このようなキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’ビ
ス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレン
テトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，
Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴ
Ａ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’
−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチ
オール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）が挙げられるが、これ
らに限定されない。画像化のために好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−
９９ｍ）、ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガド
リニウム（Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−
１８８）が挙げられ；治療剤のための好ましい金属イオンとしては、イットリウム、レニ
ウム、銅およびホルミウムが挙げられる。

本開示において有用な金属キレート化剤としては、カチオン性基、塩基性基、および塩
基性アミン基を含み、かつ金属および金属イオン、遷移元素および遷移元素イオン、なら
びにランタニド系の元素およびイオンをキレート化する、キレート化剤が挙げられる。カ
チオン性キレート化剤、塩基性キレート化剤、およびアミン含有キレート化剤によりキレ
ート化される本質的に全ての単一原子元素またはイオンもまた、本開示において有用であ
り得ることが、当業者にとって明らかである。

本発明の水性組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または水性媒体中に溶解
および／または分散されている、有効量の上記組成物を含む。「薬学的に受容可能および
／または薬理学的に受容可能」とは、動物（かつ／または適切な場合には、ヒト）に投与
された場合に有害な反応も、アレルギー反応も、かつ／または他の望ましくない反応も生
じない、分子実体および／もしくは組成物を指す。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意および／ま
たは全ての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および／もしくは抗真菌剤、等張
剤および／もしくは吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためにこのような
媒体および／または薬剤を使用することは、当該分野で周知である。いかなる従来の媒体
および／または薬剤も、活性成分と非適合性ではない限り、上記組成物におけるそれらの
媒体および／または薬剤の使用が、企図される。補助活性成分もまた、上記組成物中に組
み込まれ得る。

水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、生理食塩水、非経口ビヒクル（
例えば、塩化ナトリウム、リンゲルデキストロース）などが、挙げられる。静脈内ビヒク
ルとしては、流体および栄養補給剤が挙げられ得る。保存剤としては、抗酸化剤、キレー
ト化剤、および不活性ガスが挙げられ得る。上記薬剤における種々の成分のｐＨおよび正
確な濃度は、周知のパラメーターに従って調整される。

この開示のために、好ましい金属イオンは、一般的には、画像化技術のために有用であ
ることが当該分野で周知である金属イオンであり、そのような画像化技術としては、ガン
マシンチグラフィー、磁気共鳴、陽子射出断層撮影、およびコンピュータ断層撮影が挙げ
られるが、これらに限定されない。常磁性Ｔ１型ＭＲＩ造影剤組成物およびその使用にお
けるキレート化のために有用な金属イオンとしては、鉄、マンガン、クロム、銅、ニッケ
ル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、およびホルミウムから
選択される金属の二価カチオンおよび三価カチオンが挙げられ得る。放射性核種画像化の
ためおよび放射線治療組成物およびその使用において一般的に有用であるキレート化され
る金属イオンとしては、ガリウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、
イットリウム、テクネチウム、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、
タリウム、およびサマリウムから選択される金属イオンが、挙げられ得る。中性子捕獲放
射線療法において有用な金属イオンとしては、ホウ素、および大きな核断面を有する他の
金属イオンが挙げられ得る。超音波造影組成物およびＸ線造影組成物およびその使用にお
いて有用な金属イオンとしては、それが十分な部位濃度を達成する場合には、上記に列挙
された金属イオンのいずれかが挙げられ得、特に、鉄と少なくとも等しい原子数の金属イ
オンが挙げられ得る。

上記組成物は、「冷たい（ｃｏｌｄ）」（放射性同位体標識を含まない）状態で提供さ
れても、標識を備えて提供されてもよい。種々の放射性標識が、特定の適用に適切なよう
に、使用され得る。例えば、^９９ｍＴｃ標識が、γ画像化のために好ましいものであり得
る。^６１Ｃｕ標識が、ＰＥＴ画像化のために好ましいものであり得る。ガドリニウムが、
ＭＲＩのために好ましいものであり得る。^１８８Ｒｅ（^１６６Ｈｏ）が、内部放射線治療
適用のために好ましいものであり得る。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例にお
いて開示される技術は、本発明の実施において充分に機能することが本発明者らによって
発見され、従って、本発明の実施のために好ましい溶液を構成すると考えられる技術を示
すことが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して
、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ得、そのような変更によって
、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を依然として得る
ことができることを、認識すべきである。

（実施例１）
（ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＤＴＰＡ−ＮＧＮ）の合成）
ＤＴＰＡ−ナテグリニドを、２工程様式で合成した。この合成スキームを、図１におい
て示す。

（工程１．ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログの合成）
ナテグリニド（３．１７４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエチルアルコール中に
溶解した。塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に滴下した。この反
応混合物を、一晩攪拌し、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。図２および図３は、
ナテグリニドおよびそのエステル形態の^１Ｈ−ＮＭＲを示した。

エチルアルコール（２０ｍＬ）およびエチレンジアミン（３．４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）
を、添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。
この固体を、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄し
た。そのクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶媒を、濾過し、
減圧下でエバポレートした。ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログを、白色固体（
３．５５９ｇ、９９％収率）として得た。図４および図５は、ナテグリニドのアミノエチ
ルアミドアナログの^１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。

（工程２．ＤＴＰＡ−ナテグリニドの合成）
ナテグリニドのアミノエチルアミド（３５９．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ
（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。ＤＴＰＡ−二無水物（１７８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、そ
の混合物を、６０℃にて４時間加熱した。冷却後、水（８ｍＬ）および１Ｎ炭酸水素ナト
リウム溶液（８ｍＬ）を、添加した。この混合物を、２時間攪拌した。その水相を、膜（
ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（４１３．９ｍｇ、８７．７
％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。図６および図７は、ＤＴＰＡ−ナ
テグリドの^１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。

（実施例２）
（ＤＴＰＡ−グリピジド（ＤＴＰＡ−ＧＬＰ）の合成）
グリピジド（４４５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に
溶解した。その後、ナトリウムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。ＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解させた。その後、ナトリウ
ムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温にて
１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７
．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、４時間攪拌した。その混合物
に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、
２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。この回収した出発物質は、減圧下
で乾燥した後に１４２．６ｍｇ（３２％）であった。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５０
０）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＰ（５０６．６ｍｇ、６１．７％収率）を、凍結
乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図８において示す。図９〜１
７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよ
び質量分析を示した。

（実施例３）
（ＤＴＰＡ−グリブリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＢ）の合成）
グリブリド（４９４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、５ｍｌ）中に溶
解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤ
ＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、２
２時間攪拌した。冷却後の暗緑色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗
浄した。この回収した出発物質は、減圧下で乾燥した後に８８．９ｍｇ（１８％）であっ
た。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＢ（６９
５．５ｍｇ、８０％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキー
ムを、図１８において示す。図１９〜２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの^１Ｈ ＮＭＲスペ
クトル、^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。

（実施例４）
（ＤＴＰＡ−グリメピリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰ）の合成）
グリメピリド（４９０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中
に溶解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解し
たＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を
、１８時間攪拌した。冷却後の暗褐色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水
で洗浄した。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬ
ＭＰ（７８２．３ｍｇ、９０．３％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。
この合成スキームを、図２７において示す。図２８〜３４は、ＤＴＰＡ−グリメピリドの
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。

（実施例５）
（放射標識ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤結合体）
^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤の放射線合成を、必要量のＤＴＰＡ−抗糖尿病剤（
５〜１０ｍｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ_２、１００μｇ）およびパーテクレネ
ート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（Ｎａ^９９ｍＴｃＯ_４，５ｍＣｉ）を添加すること
によって、達成した。放射化学純度を、１Ｍ酢酸アンモニウム：メタノール（４：１）を
溶出液として使用する放射性ＴＬＣ（Ｂｉｏｓｃａｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．
）によって評価した。ＮａＩ検出器とＵＶ検出器（２５４ｎｍ）とを備えた高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、流量１．０ｍｌ／分を使用してゲル透過カラム（Ｂｉｏ
ｓｅｐ ＳＥＣ−Ｓ３０００、７．８×３００ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａ
ｎｃｅ ＣＡ）にて実施した。その溶出液は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ １０ｍ
Ｍ、ｐＨ＝７．４）における０．１％ ＬｉＢｒであった。放射化学純度は、４種すべて
の薬剤について＜９６％であった。^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの放射性ＴＬＣを
、図３５において示す。

（実施例６）
（シンチグラフィー画像化）
（齧歯類におけるシンチグラフィー画像化を、以下の通りに実施した）
雌Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラット（１５０〜１７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に、１３７６２ＮＦ細
胞株（ＤＭＢＡ誘導性乳腺癌細胞株として公知である）に由来する乳腺癌細胞（１０^６細
胞／ラット）を、右脚中に皮下接種した。シンチグラフィー画像化を、接種後１４日目に
連続して実施した。平面画像を、尾静脈経由で３００μＣｉの^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−Ｎ
ＧＮまたは^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＧＬＰの注射後０．５時間、１時間、および２時間に
得た。コントロール群には、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡを与えた。画像化を、低エネルギー平
行ホールコリメーターを備えたＤｉｇｉｒａｄ（２０２０ｔｃ Ｉｍａｇｅｒ，Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得たガンマカメラを用いて実行した。視野は、２０ｃｍ×２０ｃ
ｍであり、１．３ｃｍの縁を備える。固有空間分解能は、３ｍｍであり、そのマトリック
スは、６４×６４である。このシステムは、感度５６カウント／秒（ｃｐｓ）／ＭＢｑお
よび空間分解能７．６ｍｍである平面画像のために設計されている。図３６〜４４は、膵
臓が、正常ラットおよび腫瘍保有ラットにおいて、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド
（ＮＧＮ）または^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドのいずれかを用いて可視化され得る
ことを示した。

（ウサギにおけるシンチレーション画像化を、以下の通りに実施した）
雄（ｎ＝４）ニュージーランド白ウサギ（Ｒａｙｎｉｃｈｏｌｓ Ｒａｂｂｉｔｒｙ，
Ｌｕｍｂｅｒｔｏｎ，ＴＸ）に、ＶＸ−２細胞（ウサギ由来***扁平上皮細胞癌）を接種
した。接種後１４日目に、シンチグラフィー画像化研究を、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧ
Ｎ（１ｍＣｉ、静脈内）を用いて実施した。目的とするコンピューター輪郭領域を使用し
て、標的対非標的比を分析した。図４５および図４６は、膵臓が、^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ
−ナテグリニド（ＮＧＮ）を用いて可視化され得ることを示した。図４７および図４８は
、膵臓取り込みが、コントロール群よりも高いことを示した。

要約すると、上記の画像化データは、膵臓が、放射標識ナテグリドおよび放射標識グリ
ピジドで画像化され得ることを示した。従って、膵臓における取り込みの変化は、この特
定の分子マーカーを使用して評価され得る。

本明細書中において開示および特許請求される組成物および方法はすべて、本開示を考
慮すれば、過度の実験を伴わずに生成し実行され得る。本発明の組成物および方法は、好
ましい実施形態に関して記載されているが、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱す
ることなく、上記組成物および／または方法に対して、そして本明細書に記載される方法
の工程もしくは工程の順序において、変化が適用され得ることが、当業者にとって明らか
である。より具体的には、化学的に関連する特定の薬剤および生理的に関連する特定の薬
剤の両方が、本明細書中に記載される薬剤の代わりになり得、同じ結果または類似する結
果が達成されることが、明らかである。当業者にとって明らかであるそのような類似する
置換物および改変は、添付される特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨、範囲
、および概念の範囲内にあると見なされる。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。