JPH05186372A - 脂肪乳剤及びｍｒｉ診断用造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 臨床診断に使用される核磁気共鳴診断法（Ｍ
ＲＩ）で有用な脂肪乳剤及びそれを用いた診断用造影剤
を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、常磁性金属原子を含有する脂肪乳
剤及びそれを用いたＭＲＩ診断用造影剤である。本発明
の造影剤は、コントラストの鮮明な画像が得られ、測定
対象の組織などに十分に移行する等の効果を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脂肪乳剤及びその用途に
関する。より詳細には、本発明は磁気共鳴画像（以下、
ＭＲＩという）診断用造影剤として有用な常磁性金属原
子を含有する脂肪乳剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＭＲＩは静磁場と変動磁場(勾配磁場や
ラジオ周波数波)を用いて生体の任意の方向の断層像を
得ることのできる画像診断法で、1970年代後半よりイギ
リスで最初に医学応用が開始された。当初は、静磁場を
作るのに常電導磁石が使用されていたが、1980年代にな
って人体を入れることのできる超電導磁石の開発がなさ
れ、画質の著しい向上が可能になりＭＲＩの普及は一段
と高まった。また、1.5テスラ（Ｔ）以上の静磁場が作
れる超電導磁石の導入によってプロトン（水素原子核）
以外の核種、即ちリン（³¹Ｐ）やナトリウム（²³Ｎａ）
のスペクトロスコピーや映像法が可能になり、生体の解
剖構造の描出のみならず多くの組織あるいは臓器の機能
診断も可能となった。ＭＲＩには、上記の核磁気共鳴(n
uclear magnetic resonance, ＮＭＲ）のほかに、電子
スピン共鳴(electron spin resonance,ＥＳＲ）が含ま
れている。

【０００３】ＭＲＩは近年医療分野に導入され、以来急
速に進歩、普及している。ＭＲＩは従来のＸ線ＣＴと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。現在、ＭＲＩ診断用造
影剤（コントラスト増強剤）として、ガドリニウム−ジ
エチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）錯化合物
が用いられている。これは常磁性金属原子であるガドリ
ニウムが周辺の水素原子の緩和時間を短縮しコントラス
トを増強させる作用を持つことを利用したものである。
また、上記の錯化合物は、ガドリニウムをキレート化す
ることにより、ガドリニウムによる毒性を低減化してい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】Ｇｄ−ＤＴＰＡは、血
流とともに各組織に運ばれ細胞外液に存在するため、脳
関門破損部位や血流の多い部位の緩和時間を短縮する
が、網内系臓器、炎症部位、動脈硬化部位等には十分移
行せず、また造影剤自体には組織を識別する能力がな
い。従って、特定の組織をターゲットとしたＭＲＩ診断
用造影剤の開発が望まれている。本発明は上記の従来技
術の問題を解消するために創案されたもので、網内系臓
器、炎症部位、動脈硬化部位等にも十分に移行し、また
優れたコントラスト増強能を有するＭＲＩ診断用造影剤
及びそのための脂肪乳剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者らは造影剤について種々研究した結果、常
磁性金属原子を含有する脂肪乳剤をＭＲＩ診断用造影剤
として用いると優れたコントラストを有する画像が得ら
れると共に当該脂肪乳剤は網内系臓器、炎症部位、動脈
硬化部位等の各器官・組織に移行することを見出して本
発明を完成した。即ち、本発明は、常磁性金属原子を含
有する脂肪乳剤及びそれからなるＭＲＩ診断用造影剤で
ある。

【０００６】本発明の造影剤は常磁性金属原子を含有す
る脂肪乳剤である。その組成は当該脂肪乳剤の使用目
的、使用法等により適宜調整することができるが、ＭＲ
Ｉ診断用造影剤として使用する場合、その好ましい組成
は、常磁性金属原子0.01〜15%(W/V)程度、好ましくは0.
1〜10%(W/V)程度、常磁性金属原子とキレート結合しう
る化合物(以下、キレート性化合物という)を常磁性金属
原子に対してモル比で1〜5程度、好ましくは0.5〜1.5程
度、油脂(好ましくは大豆油)0.5〜50%(W/V)程度、好ま
しくは2〜30%(W/V)程度、油脂100に対する重量比が1〜1
00、好ましくは5〜60の量の乳化剤(例えば、リン脂質、
合成界面活性剤等)、及び適量の水よりなる脂肪乳剤で
ある。

【０００７】常磁性金属原子としては各種の常磁性金属
原子を用いることができるが、本発明の脂肪乳剤をＭＲ
Ｉ診断用造影剤として使用する場合には、常磁性金属原
子としてはクロム(Cr)、ガドリニウム(Gd)、マンガン(M
n)、鉄(Fe)、コバルト(Co)、ニッケル(Ni)、プラセオジ
ム(Pr)、ネオジム(Nd)、サマリウム(Sm)、イッテルビウ
ム(Yb)、テルビウム(Tb)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミ
ウム(Ho)、エルビウム(Er)、銅(Cu)等の二価又は三価イ
オンが例示され、特にガドリニウム、テルビウム、ジス
プロシウム、ホルミウム、エルビウム、鉄等のイオンが
好適に用いられる。

【０００８】常磁性金属原子を含む脂肪乳剤の調製は、
例えば、キレート性化合物と油脂とを乳化剤を用いて脂
肪乳剤化してキレート性化合物脂肪乳剤を調製し、当該
脂肪乳剤と常磁性金属原子(好ましくはガドリニウム)と
をキレート結合させることによって行われる。また、常
磁性金属原子を予めキレート性化合物とキレート結合さ
せたものを用いて脂肪乳剤化することによっても行うこ
とができる。この際の脂肪乳剤化は、自体公知の手段に
よって行うことができる。

【０００９】上記のキレート性化合物は、常磁性金属原
子と錯体を形成でき且つ脂肪乳剤化に適するように適度
の脂溶性を有するものであれば特に限定されない。一例
としてＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）誘
導体及びその塩が挙げられ、例えば、モノアルキルアミ
ドＤＴＰＡ、モノアリールアミドＤＴＰＡ、モノアルキ
ルエステルＤＴＰＡ、モノアリールエステルＤＴＰＡ、
ジアルキルアミドＤＴＰＡ、ジアリールアミドＤＴＰ
Ａ、ジアルキルエステルＤＴＰＡ、ジアリールエステル
ＤＴＰＡ、アルキル化ＤＴＰＡ等が例示される。これら
の化合物のうち、アルキルとしては炭素数１〜２０のア
ルキルが、アリールとしてはフェニル、ナフチル等が例
示される。また、アリールはアルキル、ハロゲン原子等
で置換されたアリールであってもよい。キレート性化合
物のその他の例としては、 ＴＴＨＡ： トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸 ＥＤＴＡ： エチレンジアミンテトラ酢酸 ＤＯＴＡ： 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンテト
ラ酢酸 ＥＨＰＧ： N,N'-エチレンビス[2-(2-ヒドロキシフェ
ニル)グリシン] cyclam： 1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 等の脂溶性誘導体等が挙げられる。

【００１０】好ましいキレート性化合物としては、下記
一般式[I]で表わされる化合物及びその塩が挙げられ
る。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、ｎは０又は１、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙは
アルキレン基、Ａは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Ｂはアルキル基又はアルケニル基を示す）を示す。但
し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、水酸基は２又は３個
であり、水酸基が２個の場合にはＲ₃及びＲ₅が共に水酸
基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共に水酸基であるもの
を除く。］

【００１１】上記一般式[I]で表される化合物におい
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数１〜４のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１
−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。

【００１２】低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分枝鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。

【００１３】一般式[I]で表わされる化合物において、
好ましくはＹとＢの炭素数の和が５以上の化合物がよ
い。より好ましくは、ＹとＢの炭素数の和が８〜１２の
化合物がよい。また、フェニル基上の置換基であるＡ及
びＢの結合位置は特に制限はないが、好ましくはＢはＹ
に対してメタ位又はパラ位がよい。一般式[I]で表わさ
れる化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適
に用いられ、かかる塩としては金属（例えばナトリウ
ム、カリウム等）との塩、有機塩基［例えばエタノール
アミン、モルホリン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ
ン）等］との塩、アミノ酸（例えばアルギニン、オルニ
チン等）との塩が例示される。

【００１４】一般式[I]で表わされる化合物は新規化合
物である。当該化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば下記の反応工程式−１に示される方法で得る
ことができる。

【００１５】反応工程式−１ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｙ、
Ａ及びＢは前記と同じ、Ｘ₁は−ＮＨ₂又は−ＯＨを示
す。）

【００１６】上記の反応工程において、酸無水物である
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、５０〜１００℃程度にて３時間〜３日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜９０℃程度
にて３０分〜５日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のＲ₃
〜Ｒ₆中、水酸基が２個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が３個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が３個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物［Ｉ］の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物［Ｉ］及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。

【００１７】一般式［Ｉ］で表わされる化合物におい
て、好適なキレート性化合物を具体的に示すと、N-(4-
オクチルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリ
アミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N-(4-ヘキシルフェニ
ルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N",
N"-テトラ酢酸；N-(4-デシルフェニルカルバモイルメチ
ル)ジエチレントリアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N-
(4-ドデシルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレント
リアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N,N"-ビス(4-オクタ
デカフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミ
ン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"-ビス(4-テトラデカフェニ
ルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-
トリ酢酸；N,N"-ビス(4-ドデシルフェニルカルバモイル
メチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"
-ビス(4-オクチルフェニルカルバモイルメチル)ジエチ
レントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"-ビス(4-ヘキ
シルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミ
ン-N,N',N"-トリ酢酸；N-(4-ヘキシルフェニルカルバモ
イルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",N'",
N'"-ペンタ酢酸；N,N'"-ビス(4-オクタデカフェニルカ
ルバモイルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",
N'"-テトラ酢酸；N,N'"-ビス(4-オクチルフェニルカル
バモイルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",
N'"-テトラ酢酸；N-(4-オクチルフェニルカルバモイル
メチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",N'",N'"-ペ
ンタ酢酸；N,N"-ビス(4-ブチルフェニルメトキシカルボ
ニルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；
N,N"-ビス(4-トリデシルフェニルメトキシカルボニルメ
チル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N-(4-
トリデシルフェニルメトキシカルボニルメチル)ジエチ
レントリアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；等が例示され
る。

【００１８】また、他の好ましいキレート性化合物とし
ては、下記一般式［Ｖ］で表される化合物及びその塩が
挙げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、ＱおよびＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又
は−Ｏ−、Ｄ及びＥは、同一又は異なって、炭素数６以
上の脂肪酸残基又は炭素数６以上のアルキル基、ｐは０
から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないものとす
る）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、水酸
基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ₃及
びＲ₅が共に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共に
水酸基であるものを除く。］

【００１９】上記一般式［Ｖ］で表される化合物におい
て、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表され
る化合物において定義されたものが例示される。Ｄ及び
Ｅの炭素数６以上の脂肪酸残基（アシル基）において、
当該脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、オレイン
酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレイン
酸、アラキドン酸等の飽和又は不飽和の高級脂肪酸が例
示される。また、Ｄ及びＥの炭素数６以上のアルキル基
としては、直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、かかる
アルキル基としては、例えば、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタ
デシル等が例示される。一般式［Ｖ］で表される化合物
の塩としては、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩
と同様のものが例示される。一般式［Ｖ］で表される化
合物は新規化合物であり、当該化合物は種々の方法で製
造することができ、例えば、反応工程式−１に示される
方法に準じて一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を調製
した後、下記反応工程式−２で示される方法により製造
することができる。

【００２０】反応工程式−２ （式中、ｍ、ｐ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｔ、
Ｄ及びＥは前記と同じ、Ｑ₁は−ＮＨ₂又は−ＯＨを示
す。）

【００２１】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［Ｖ］は化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩ］とを反応
させることにより得られる。この反応で用いられる化合
物［ＶＩ］は慣用の方法で調製することができる。例え
ば、ｐ＝０の化合物は、L. D. Bergelson著、"Lipid Bi
ochemical Preparations" (1980年, ELSEVIER/NORTH-HO
LLAND BIOMEDICAL PRESS, p115-122)に記載の方法に準
じて調製することができる。また、pが１〜６の化合物
は、上記で得られた化合物に、末端に水酸基又はアミノ
基を有するアルキル化剤を反応させることにより調製す
ることができる。化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩ］と
の反応、及び得られた化合物［Ｖ］の単離、精製等は、
反応工程式−１で示された化合物［Ｉ］の製造方法に準
じて行うことができる。

【００２２】他の好ましいキレート性化合物としては、
下記一般式［ＶＩＩ］で示される化合物及びその塩が挙
げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又は基： −Ｑ−（ＣＨ₂）_p−Ｔ−ステロール （式中、Ｑ及びＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又は
−Ｏ−、ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴ
はないものとし、またステロールの結合位置は３位であ
る）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、水酸
基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ₃及
びＲ₅が共に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共に
水酸基であるものを除く。］

【００２３】上記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物に
おいて、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表
される化合物において定義されたものが例示される。ス
テロールとはステロイドの一種であり、動植物界に広く
分布するステロイドアルコールであって、３位に水酸基
を有する。飽和化合物もあるが、多くは５位と６位の
間、又はその他の位置に二重結合をもつ不飽和化合物で
ある。１７位には炭素数８ないし１０の鎖式の側鎖をも
つ。ステロールの代表的な例としては、コレステロー
ル、コレスタノール、セレブロステロール、エルゴステ
ロール、フコステロール等が挙げられる。一般式［ＶＩ
Ｉ］で表される化合物の塩としては、前記一般式［Ｉ］
で表される化合物の塩と同様のものが例示される。一般
式［ＶＩＩ］で表される化合物は新規化合物であり、当
該化合物は種々の方法で製造することができ、例えば、
反応工程式−１に示される方法に準じて一般式［ＩＩ
Ｉ］で表される化合物を調製した後、下記反応工程式−
３で示される方法により製造することができる。

【００２４】反応工程式−３ （式中、ｍ、ｐ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＴ
は前記と同じ、Ｑ₁は−ＮＨ₂又は−ＯＨを示す。）

【００２５】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［ＶＩＩ］は化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］
とを反応させることにより得られる。この反応で用いら
れる化合物［ＶＩＩＩ］は慣用の方法で調製することが
できる。例えば、ｐ＝０、Ｑ₁＝ＮＨ₂の化合物は、ステ
ロールの３位の水酸基をスルホン酸エステル等の脱離基
に変換した後、アンモニアと反応させアミノ基に置換す
る方法が挙げられる（R. D. Howarth et al, J. Chem.
Soc., 1953, p1110参照）。また、pが１〜６の化合物
は、上記で得られた化合物又はステロール化合物に、末
端に水酸基又はアミノ基を有するアルキル化剤を反応さ
せることにより調製することができる。化合物［ＩＩ
Ｉ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応、及び得られた化合
物［ＶＩＩ］の単離、精製等は、反応工程式−１で示さ
れた化合物［Ｉ］の製造方法に準じて行うことができ
る。

【００２６】他の好ましいキレート性化合物としては、
下記一般式［ＩＸ］で示される化合物及びその塩が挙げ
られる。 （式中、Ｒ₇は炭素数６以上のアルキル基、ｍは１から
３の整数を示す。）

【００２７】上記一般式［ＩＸ］で表される化合物にお
いて、炭素数６以上のアルキル基としては前記の一般式
［Ｖ］で表される化合物において定義されたものが例示
される。一般式［ＩＸ］で表される化合物の塩として
は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩と同様のも
のが例示される。一般式［ＩＸ］で表される化合物は新
規化合物であり、当該化合物は種々の方法で製造するこ
とができるが、その一つの方法としては、竹下寿雄・前
田滋、油化学第１９巻第１０号第９８４〜９９３頁（１
９７０）に記載の方法が挙げられる。

【００２８】また、十分量の造影剤を含有・保持できる
脂肪乳剤を調製するために好ましいキレート性化合物と
しては、下記一般式［Ｘ］で表される化合物及びその塩
が挙げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、Ｒ₈及びＲ₉、同一又は異なって、脂肪酸残基を
示す）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、水
酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ₃
及びＲ₅が共に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共
に水酸基であるものを除く。］

【００２９】上記一般式［Ｘ］で表される化合物におい
て、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表され
る化合物において定義されたものが例示される。Ｒ₈及
びＲ₉の脂肪酸残基（アシル基）は特に限定されるもの
ではないが、当該脂肪酸としては、例えば、パルミチン
酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、オレイン
酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレイン
酸、アラキドン酸等の飽和又は不飽和の高級脂肪酸が例
示される。一般式［Ｘ］で表される化合物の塩として
は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩と同様のも
のが例示される。一般式［Ｘ］で表される化合物は新規
化合物であり、当該化合物は種々の方法で製造すること
ができ、例えば、反応工程式−１に示される方法に準じ
て一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を調製した後、下
記反応工程式−４で示される方法により製造することが
できる。

【００３０】反応工程式−４ （式中、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は前記と
同じ。）

【００３１】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［Ｘ］は化合物［ＩＩＩ］とホスファチジルエタノー
ルアミンとを反応させることにより得られる。ホスファ
チジルエタノールアミン（以下、ＰＥという）は下記一
般式で示されるリン脂質の一種であり、生物界に広く分
布しており、動植物細胞や細菌細胞等に含まれている。 （式中、Ｒ₈及びＲ₉は前記と同じ。）

【００３２】本発明で用いられるＰＥは、これを医薬と
して使用できる程度に精製されたものであれば特に制限
されるものではない。動植物細胞や細菌細胞等から単離
・精製されたものでもよく、また化学的に合成されたも
のであってもよい。化合物［ＩＩＩ］とＰＥとの反応、
及び得られた化合物［Ｘ］の単離、精製等は、反応工程
式−１で示された化合物［Ｉ］の製造方法に準じて行う
ことができる。また、より簡便な調製法としては、予め
ＰＥを含む脂肪乳剤を調製した後、化合物［ＩＩＩ］と
反応させる方法が挙げられる。ＰＥは脂肪乳剤調製の際
の乳化剤として、単独で又は他のリン脂質と混合して、
油脂100に対する重量比が1〜100、好ましくは5〜60の量
で用いられる。反応は、乳剤を含有する水溶液に化合物
［ＩＩＩ］を添加すればよい。反応時間は30分〜1日程
度、反応温度は室温〜50℃程度、ｐＨは7〜9程度が適し
ている。

【００３３】本発明の脂肪乳剤に用いられる油脂として
は食用油であればいずれの油脂も使用でき、例えば、植
物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモ
ロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油など）、魚油（例
えば、タラ肝油など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド［例
えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）など］及
び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレオイル
-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノレオイ
ル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)などのChemic
ally defined triglycerides］から選ばれた１種又は２
種以上の油脂が好適に用いられる。より好ましい油脂と
しては、植物油、特に大豆油（好適にはトリグリセリ
ド、ジグリセリド及びモノグリセリドとして、99.9%以
上含有)が挙げられる。また、乳化剤としては医薬製剤
に使用される乳化剤であればいずれの乳化剤も用いるこ
とができ、例えば、リン脂質（例えば、卵黄リン脂質、
水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リ
ン脂質等）、合成界面活性剤［例えば、プルロニックF6
8、HCO-60（いずれも商品名)等］などが挙げられる。こ
れらには必要に応じてオレイルアミン、ステアリルアミ
ン等の正電荷脂質、オレイン酸、ホスファチジン酸、ホ
スファチジルセリン等の負電荷脂質等を使用することも
できる。上記の乳化剤は、単独で又は２種以上を組み合
わせて使用してもよい。

【００３４】本発明の脂肪乳剤は、更に0.3%(W/V)まで
の量の炭素数6から22、好ましくは12〜20の脂肪酸又は
その生理的に許容される塩(これらは、脂肪乳剤の乳化
補助剤として既に既知であり、かかる既知のものを使用
すればよい)を乳化補助剤として含んでいてもよい。ま
た、0.5%(W/V)以下、好ましくは0.1%(W/V)以下の量のコ
レステロール類、又は5%(W/V)以下、好ましくは1%(W/V)
以下の量のホスファチジン酸を安定化剤として含んでい
てもよい。更に、必要に応じて、乳化系に影響のない範
囲で緩衝剤、ｐＨ調整剤などを添加してもよい。また、
乳剤を等張化するために、通常用いられるグルセリン及
びブドウ糖等の等張化剤を添加することもできる。

【００３５】前述の如く、本発明の脂肪乳剤は、キレー
ト性化合物脂肪乳剤を調製後、当該脂肪乳剤と常磁性金
属原子とをキレート結合させることによって、又は常磁
性金属原子とキレート性化合物とを予めキレート結合さ
せたものを用いて脂肪乳剤化することによって得られ
る。常磁性金属原子とキレート性化合物とのキレート結
合化を脂肪乳剤自体の調製の先に行うか、後に行うかは
脂肪乳剤自体の調製に影響を及ぼすものではない。以
下、本発明の脂肪乳剤の調製法を詳細に説明するが、便
宜上、ここでは前者の調製法に準じて調製した例をもっ
て説明する。

【００３６】本発明の脂肪乳剤の調製に際しては、まず
キレート性化合物脂肪乳剤の調製を行う。キレート性化
合物脂肪乳剤は、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホ
モジナイザー等の慣用のホモジナイザーを用いて調製す
ることができ、例えば、各々の所要量の油脂（好ましく
は大豆油）、乳化剤、キレート性化合物及び要すればそ
の他の添加剤（例えば、乳化補助剤、安定化剤、ｐＨ調
製剤、等張化剤等）を水と混合し、均質化処理した後、
次いでこれに所要量の水を加え再びホモジナイザーを用
いて均質化を行うことにより容易に調製することができ
る。通常、これらの操作により、平均粒子径が3μm以下
のキレート性化合物脂肪乳剤を調製できる。なお、安定
化剤及び等張化剤を調製脂肪乳剤に加えてもよい。

【００３７】かくして得られたキレート性化合物脂肪乳
剤は、次いで常磁性金属原子（好ましくは、ガドリニウ
ム）とキレート結合させる。キレート結合の形成は常法
に準じて行うことができ、例えば、常磁性金属のオキシ
ド又はハライド化合物をキレート性化合物脂肪乳剤に加
えて処理すればよい。脂肪乳剤中のキレート性化合物と
常磁性金属原子は当モルで錯化合物を形成していること
が好ましい。常磁性金属原子とキレート性化合物との錯
化合物の電荷を中和するために、酸(例えば有機酸、無
機酸等)や塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、塩基性ア
ミノ酸等）と医薬的に許容される塩を形成させてもよ
い。

【００３８】本発明のＭＲＩ診断用造影剤は、上記で得
られた常磁性金属原子を含む脂肪乳剤からなる。本発明
のＭＲＩ診断用造影剤は、当該脂肪乳剤を常法に準じて
滅菌後、液状製剤としてそのまま使用に供してもよく、
また凍結乾燥製剤に調製してもよい。凍結乾燥は自体公
知の手段により行うことができる。凍結乾燥製剤は、使
用時に生理的に許容される水溶液により希釈又は分散し
て用いられるのが一般的である。

【００３９】本発明のＭＲＩ診断用造影剤の投与は、非
経口、特に静脈内投与が好ましい。投与量は、投与ルー
ト、投与箇所等によって異なるが、ＭＲＩ診断を目的と
して成人に対して投与する場合は、乳剤として一般に1
〜500ml/回が好ましい。

【００４０】本発明のＭＲＩ診断用造影剤は従来の造影
剤と同様にして使用することができ、例えば、本発明の
ＭＲＩ診断用造影剤を使用したコンピューター断層撮影
法は、薬剤の投与数分後からＭＲＩ診断造影装置を用い
てスキャンニングを行い、例えばドット化描画法による
表示を行うことによって実施される。本発明のＭＲＩ診
断用造影剤は、脂肪小粒子が網内系臓器、炎症部位等に
移行し、優れたコントラスト増強能を示すという特性を
有するので、肝臓、脾臓等の各種臓器、関節炎、腫瘍
部、血管等の造影に適している。従って、動脈硬化症、
糖尿病、慢性関節リウマチ、癌等の診断に有用である。
特に、アテローム性動脈硬化病及び肝臓腫瘍の診断に有
用である。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を製造例、参考例、実施例及び
実験例に基づいてより詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。 製造例１１，３−Ｏ−ジステアロイルグリセロールの合成 １，３−ジ（ステアロイルオキシ）アセトン 1,3-ジハイドロキシアセトンダイマー4.64g(25mmol)、
ステアリン酸28.4g(100mmol)をピリジン150mlに溶解
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド25.0g(120mmol)を
クロロホルム150mlに溶解した溶液を加え、室温にて91
時間撹拌した。アセトン再結晶により目的化合物を15.6
g(収率 50%)で得た。 １，３−Ｏ−ジステアロイルグリセロール 1,3-ジ（ステアロイルオキシ）アセトン12.5g(20mmol)
をテトラヒドロフラン200mlに懸濁し、氷冷下、ＢＨ₃の
１Ｍテトラヒドロフラン溶液を25.5ml(26mmol)滴下した
後、室温にて22時間撹拌した。アセトン再結晶により、
無色針状結晶の目的化合物を8.5g(収率 67%)で得た。

【００４２】製造例２２−Ｏ−（２−アミノエチル）−１，３−Ｏ−ジラウリ
ルグリセロールの合成 １，３−Ｏ−ジラウリルグリセロール ラウリルアルコール27.0ml(118.8mmol)及び水素化ナト
リウム5.27g(131.6mmol)を無水ジオキサン60mlに加えて
90℃にて30分撹拌した後、氷冷下、エピクロロヒドリン
3.1ml(39.6mmol)を加え４時間加熱還流を行い、1,3-O-
ジラウリルグリセロール及び1,2-O-ジラウリルグリセロ
ールの混合物を得た。 ２−Ｏ−カルバモイルメチル−１，３−Ｏ−ジラウリ
ルグリセロール 水素化カリウム0.79g(6.9mmol)を無水テトラヒドロフラ
ン50ｍｌに懸濁し、1,3-O-及び1,2-O-ジラウリルグリセ
ロールの混合物2.15g(5.0mmol)を無水テトラヒドロフラ
ン12mlに溶解した溶液を加え１時間加熱還流した後、室
温下、ヨード酢酸アミド2.82g(15.3mmol)を無水テトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え２時間加熱還流
を行った。カラムクロマトグラム法（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル）にて精製を行い、白色結晶の2-O-カルバ
モイルメチル-1,3-O-ジラウリルグリセロールを得た。 ２−Ｏ−（２−アミノエチル）−１，３−Ｏ−ジラウ
リルグリセロール 2-O-カルバモイルメチル-1,3-O-ジラウリルグリセロー
ル3.34g(7.0mmol)を無水テトラヒドロフラン14mlに溶解
し、氷冷下にて、10ＭのＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ錯体3.5ml(35.0
mmol)を加え３時間加熱還流を行った。カラムクロマト
グラム法（溶出液：ジクロロメタン−メタノール）にて
精製を行い、無色油状の目的化合物を2.16g（収率 64.3
%）得た。

【００４３】参考例１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＤＩＯＡ）ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmol)を無水ＤＭＦ100m
lに溶解する。この溶液に、4-オクチルアニリン2.36g(1
1.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加え、室
温にて15時間撹拌する。得られる結晶を濾取し、エーテ
ルにて洗浄、再結晶（溶媒；エタノール:メタノール:ベ
ンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色アモルファス、
mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率 82.7%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1680, 1620 cm^-1

【００４４】参考例２ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝ｐ-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＤＩＨＡ）ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmol)を無水ＤＭＦ100m
lに溶解する。この溶液に、4-ヘキシルアニリン2.02g(1
1.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加え、室
温にて、15時間撹拌する。溶媒を留去し、エーテルを用
いて結晶化し、再結晶（溶媒；ＴＨＦ：メタノール=3:
1)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 207.5〜2
09.0℃)を3.36g(収率 82.8%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3330, 1680, 1620 cm^-1

【００４５】参考例３トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸ジアミド類の合成 （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＤＩＯＡ）トリエチレンテトラ
アミンヘキサ酢酸二無水物(トリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水ピリジンを用いる常
法の脱水反応にて取得した)1.20g(2.6mmol)を無水ＤＭ
Ｆ120mlに溶解する。この溶液に、4-オクチルアニリン
1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加
え、室温にて、４日間撹拌する。得られる結晶を濾取
し、エーテル続いてエタノールにて洗浄、再結晶（溶
媒；ＴＨＦ：メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g(収率 68.0
%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600〜3200, 1720, 1670 cm^-1

【００４６】参考例４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＯＡ）75℃にてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸二無水物3.00g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ
45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mmol)を滴下した後、前記
温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、4-オクチルアニリ
ン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に1時間前記温度にて撹
拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メ
タノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g(収率 30.0%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００４７】参考例５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＨＡ）75℃にてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸二無水物3.00g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ
45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mmol)を滴下した後、前記
温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、4-ヘキシルアニリ
ン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に1時間前記温度にて撹
拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 20%含水メ
タノール)にて精製を行い、目的化合物(微黄色アモルフ
ァス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g(収率 38.0%)で得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００４８】参考例６ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の３ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₁₀Ｈ₂₁Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝
ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＤｅＡ）75℃にてジエチレン
トリアミンペンタ酢酸二無水物3.97g(11.1mmol)を無水
ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1mmol)を滴下した
後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-デシル
アニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メチレン5mlに溶解
した溶液を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。
カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メタノール)
にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 16
9.0〜172.0℃)を3.06g(収率 45.3%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm^-1

【００４９】参考例７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の４ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₁₂Ｈ₂₅Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝
ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＤｏＡ）75℃にてジエチレン
トリアミンペンタ酢酸二無水物3.97g(11.1mmol)を無水
ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1mmol)を滴下した
後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-ドデシ
ルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化メチレン5mlに溶
解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌す
る。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メタノ
ール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファス、
mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率 36.7%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm^-1

【００５０】参考例８トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＯＡ）80℃にてトリエチレンテ
トラアミンヘキサ酢酸二無水物4.63g(10.1mmol)を無水
ＤＭＦ55mlに溶解し、水0.18ml(10mmol)を滴下した後、
前記温度にて、30分間撹拌しトリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.3ml(10.1mmol)を滴下し、更に1時間前記
温度にて撹拌する。ＨＰＬＣ法(溶出液： 35%含水メタ
ノール)にて精製を行い、目的化合物(褐色アモルファ
ス、mp 182〜184℃)を2.28g(収率 33%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m), 1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s), 3.65〜3.9 (6H, m),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1620 cm^-1

【００５１】参考例９トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＨＡ）80℃にてトリエチレンテ
トラアミンヘキサ酢酸二無水物500mg(1.1mmol)を無水Ｄ
ＭＦ10mlに溶解し、水0.02ml(1.1mmol)を滴下した後、
前記温度にて、1時間撹拌しトリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン0.18g(1.0mmol)を滴下し、更に1時間前記
温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液：
20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(無色
アモルファス、mp 168.0〜170.0℃)を119mg(収率 18.0
%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H,m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００５２】参考例１０ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝ｐ-Ｃ₄Ｈ₉Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ−，Ｒ₅＝Ｒ₆＝
ＯＨの化合物）80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢
酸二無水物1.43g(4.00mmol)を無水ＤＭＦ24mlに溶解す
る。この溶液に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.
00mmol)を無水ＤＭＦ12mlに溶解した溶液を加え、前記
温度にて16時間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶（溶
媒；クロロホルム−ヘキサン)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 61.5〜63.5℃)を2.04g(収率 74.5%)
で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H,m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1620 cm^-1

【００５３】参考例１１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝ｐ−Ｃ₁₃Ｈ₂₇Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ−，Ｒ₅＝Ｒ
₆＝ＯＨの化合物）参考例１０において、4-ブチルベン
ジルアルコールの代りに4-トリデシルベンジルアルコー
ル(慣用の方法にて合成）を用い、同様の方法にて目的
化合物（淡黄色アモルファス、mp157.0〜161.0℃)を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.87（6
H，t，J=6.3Hz），1.2〜1.4（40H，m），1.5〜1.7（4
H，m），2.56（4H，t，J=7.4Hz），3.1〜3.9（10H，
m），4.0〜4.3（8H，m），5.12（4H，brs），7.15（8
H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1700，1620cm^-1

【００５４】参考例１２ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝ｐ−Ｃ₁₃Ｈ₃₇Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ−，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ
₆＝ＯＨの化合物ＤＴＰＡ−ＴＢＥ）参考例４におい
て、4-オクチルアニリンの代りに4-トリデシルベンジル
アルコールを用い、同様の方法にて目的化合物（淡黄色
アモルファス、mp194.0〜197.0℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.88（3
H，t，J=6.6Hz），1.2〜1.4（20H，m），1.5〜1.7（2
H，m），2.61（2H，t，J=7.8Hz），3.3〜3.4（4H，
m），3.6〜3.8（4H，m），3.80（2H，s），4.26（6H，
s），4.31（2H，s），5.22（2H，s），7.21（4H，s） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1700，1630cm^-1

【００５５】参考例１３ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その２ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＣＯＣ₁₁Ｈ₂₃）₂，Ｒ₄＝
Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＧＬＥ］75℃にて
ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mm
ol）を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）
を滴下した後、前記温度にて１時間撹拌しジエチレント
リアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、1,3-O-ジラウロイルグリセロール（製造例１に準じ
て合成）3.84g（8.4mmol）を加え、さらに18時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法（溶出液:メ
タノール）及び再結晶（クロロホルム-メタノール）に
て精製を行い、目的化合物（無色アモルファス、mp182.
0〜184.0℃）を2.47g（収率 35.0%）で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.87（6
H，t，J=6.3Hz），1.1〜1.5（32H，m），1.5〜1.8（4
H，m），2.38（4H，t，J=7.3Hz），3.0〜3.5（4H，
m），3.5〜4.0（6H，m），4.0〜4.8（12H，m），5.2〜
5.4（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1620cm^-1

【００５６】参考例１４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その３ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＣＯＣ₁₇Ｈ₃₅）₂，Ｒ₄＝
Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物］75℃にてジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mmol）を無水ＤＭＦ45
mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）を滴下した後、前記
温度にて１時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、1,3-O-ジステアロ
イルグリセロール5.25g（8.4mmol）を加え、さらに16時
間前記温度にて撹拌する。再結晶（クロロホルム-メタ
ノール）にて精製を行い、目的化合物（無色アモルファ
ス、mp188.0〜190.0℃）を4.16g（収率 50.0%）で得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.88（6
H，t，J=6.7Hz），1.1〜1.5（56H，m），1.5〜1.8（4
H，m），2.41（4H，t，J=7.6Hz），3.2〜3.6（4H，
m），3.6〜4.0（6H，m），4.0〜4.5（10H，m），4.5〜
4.6（2H，m），5.2〜5.4（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1620cm^-1

【００５７】参考例１５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の５ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＣ
₁₂Ｈ₂₅）₂，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物］80℃にてジ
エチレントリアミンペンタ酢酸二無水物0.30g（0.8mmo
l）を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.015ml（0.8mmol）
を滴下した後、前記温度にて1.5時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、2-O-(2-アミノエチル)-1,3-O-ジラウリルグリセロ
ール（製造例２に準じて合成）0.40g（0.8mmol）を加
え、さらに1.5時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液：メタノール)にて精製を行い、目
的化合物(白色アモルファス、mp 180.0〜184.0℃)を0.3
1g(収率 58.5%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.90 (6H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (36H, m),1.5〜1.7 (4H, m), 3.10〜3.35
(8H, m), 3.35〜3.55 (12H, m),3.55〜3.75 (11H, m) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1720, 1630 cm^-1

【００５８】参考例１６ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の３ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＣＯＣ₁₁Ｈ₂₃）₂，
Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物］ジエチレントリアミンペンタ
酢酸二無水物1.00g（2.8mmol）を無水ＤＭＦ25mlに溶解
する。この溶液に、1,3-O-ジラウロイルグリセロール2.
56g（5.6mmol）を加え、80℃にて21時間撹拌する。フラ
ッシュカラムクロマトグラム法（溶出液：クロロホルム
-メタノール）及びクロマトグラム法（溶出液：メタノ
ール）にて精製を行い、目的化合物（黄色アモルファ
ス、mp55.0〜56.0℃）を1.30g（収率36.0%）で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.88（12H，t，J=6.0H
z），1.1〜1.5（64H，m），1.5〜1.9（8H，m），2.32
（8H，t，J=7.0Hz），3.0〜3.4（4H，m），3.4〜3.9（1
2H，m），4.0〜4.6（10H，m），5.1〜5.4（2H，m） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：3450，1735，1630cm^-1

【００５９】参考例１７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その４ （一般式[VII]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝−Ｏ−（３）コレステロール、Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆
＝ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＣｈＥ）75℃にてジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mmol）を無
水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）を滴下し
た後、前記温度にて１時間撹拌しジエチレントリアミン
ペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、コレス
テロール3.25g（8.4mmol）を加え、さらに15時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法（溶出液:30%
含水メタノールで不純物を溶出後、メタノールにて溶
出）に付した後、再結晶（クロロホルム-メタノール）
にて精製を行い、目的化合物（無色アモルファス、mp19
8.0〜200.0℃）を2.13g（収率 33.0%）で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.69（3
H，s），0.8〜0.9（9H，m），1.0（3H，s），1.1〜1.7
（20H，m），1.7〜2.2（6H，m），2.2〜2.5（2H，m），
3.1〜3.5（4H，m），3.5〜4.0（6H，m），4.0〜4.5（8
H，m），4.6〜4.9（1H，m），5.3〜5.5（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1620cm^-1

【００６０】参考例１８ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の４ （一般式[VII]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝−Ｏ−（３）コレステロール、Ｒ₅＝Ｒ₆
＝ＯＨの化合物）ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無
水物0.89g（2.5mmol）を無水ＤＭＦ15mlに溶解する。こ
の溶液に、コレステロール1.93g（5.0mmol）を無水ＤＭ
Ｆ10mlに溶解した溶液を加え、70℃にて16時間撹拌す
る。析出した結晶を濾取し、再結晶（クロロホルム-メ
タノール）を行い、目的化合物（淡黄色アモルファス、
mp201.0〜204.0℃）を1.76g（収率 62.3%）で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.69（6
H，s），0.87（12H，ｄ，J=6.6Hz），0.92（6H，d，J=
6.3Hz），1.02（6H，s），1.1〜1.7（40H，m），1.7〜
2.1（12H，m），2.2〜2.5（4H，m），3.3〜3.5（4H，
m），3.6〜3.9（6H，m），4.23（4H，brs），4.31（4
H，brs），4.6〜4.8（2H，m），5.3〜5.4（2H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1710，1640cm^-1

【００６１】参考例１９アルキル化ジエチレントリアミンペンタ酢酸類の合成 （一般式[IX]の化合物においてＲ₇＝Ｃ₁₄Ｈ₂₉の化合
物、ＤＴＰＡ−Ｃ１４）ジエチレントリアミン（16.2m
l， 149mmol）の80%含水エタノール溶液9mlに、85℃に
てα-ブロモヘキサデカン酸（5.0g， 14.9mmol）のエタ
ノール溶液10mlと30%水酸化ナトリウム水溶液5mlを加
え、同温度にて15時間撹拌し、2-テトラデシル-2-[2-
（2-アミノエチル）アミノエチル）]アミノ酢酸を9g得
た。本化合物を2N水酸化ナトリウム水溶液30mlに溶解
し、α-ブロモ酢酸（20.7g， 149mmol）を2N水酸化ナト
リウム水溶液80mlに溶解した溶液を加え、pHを10に保ち
ながら、90℃にて6時間加熱撹拌した。反応混合物を濃
塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取し、カラムクロマ
トグラム法（溶出液:40%含水メタノール）にて精製を行
い、目的化合物（無色アモルファス、mp188.0〜190.0
℃）を2.55g（収率 29.0%）で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：0.85（3H，t，J=6.3Hz），1.
05〜1.65（24H，m），1.65〜2.0（2H，m），3.0〜3.4
（6H，m），3.4〜3.65（4H，m），3.65〜3.8（3H，
m），3.8〜4.0（4H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，3200，1620cm^-1

【００６２】実施例１ 精製大豆油100gに精製卵黄リン脂質60g及びＤＴＰＡ−
ＯＡ40gを加えた後、混合し、これに1750mlの蒸留水及
び44.2gのグリセリンを加え、ホモミキサーで均質化処
理を行った。次に、マントン-ガウリン型高圧ホモジナ
イザーを用いて高圧乳化を行った。これにより、ＤＴＰ
Ａ−ＯＡを含有する平均粒子径が1μm以下の均質化され
た極めて微細な脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤100m
l当り、約1.3gのＧｄＣｌ₃を加え、0.1N 水酸化ナトリ
ウム水溶液にてpHを7.0付近に調整し、十分に振盪混和
後、室温にて１時間放置して、Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂
肪乳剤を得た。得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤
の生理食塩水に対する浸透圧比は約2.0であった。組成
は以下の通りである。 （組成） Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ 2 W/V% 大豆油 5 W/V% 卵黄リン脂質 3 W/V% グリセリン 2.2W/V% 注射用蒸留水 適量

【００６３】実施例２ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤を得た。

【００６４】実施例３ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＤｏＡ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｏＡ脂肪乳剤を得た。

【００６５】実施例４ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＴＢＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＴＢＥ脂肪乳剤を得た。

【００６６】実施例５ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＧＬＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＧＬＥ脂肪乳剤を得た。

【００６７】実施例６ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＣｈＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＣｈＥ脂肪乳剤を得た。

【００６８】実施例７ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−Ｃ１４ 40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴ
ＰＡ−Ｃ１４脂肪乳剤を得た。

【００６９】実施例８ 実施例１において、精製卵黄リン脂質量を12gにする以
外は実施例１に準じて、目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂
肪乳剤を得た。

【００７０】実施例９ 実施例１の原料としてオレイン酸ナトリウム0.5g及びホ
スファチジン酸0.5gをさらに添加する以外は実施例１に
準じて行い、同様に目的の脂肪乳剤を得た。

【００７１】実施例１０ ＤＴＰＡ−ＯＡ5.8gを蒸留水800mlに溶解した水溶液
に、0.05MのＧｄＣｌ₃溶液200mlを徐々に加え、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを7.0付
近に保ちながら撹拌して、室温で約１時間反応させた。
反応後、反応液を凍結乾燥し、7.92gのＧｄ・ＤＴＰＡ
−ＯＡを得た。かくして得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ
2.0gと、精製大豆油5.0g、精製卵黄リン脂質3.0g、グリ
セリン1.0g及び蒸留水92.1mlとを混合し、15分間超音波
破砕器にて乳化を行った。0.1N水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨを7.0付近に調整し、平均粒子径が1μm以下の
均質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。

【００７２】実施例１１ 精製大豆油30gに精製卵黄リン脂質18g（ホスファチジル
エタノールアミン20%含有）を加えた後、混合し、これ
に185mlの蒸留水を加え、ホモミキサーで均質化処理を
行った。次に、マントン-ガウリン型高圧ホモジナイザ
ーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子径が1μm以下の均
質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤20ml
に無水ＤＴＰＡ250mgをpH8に調整しながら添加し、1時
間室温にて撹拌した。この操作を３回繰り返し、計1000
mgの無水ＤＴＰＡを添加した。得られた乳剤に1mMのＧ
ｄＣｌ₃溶液を乳剤1ml当り0.4ml添加し蒸留水に対して
透析を行い（２日間）、目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂
肪乳剤を得た。

【００７３】実施例１２ 実施例１１において、精製卵黄リン脂質18gの代りに精
製ホスファチジルコリン（卵黄由来）9g及び精製ホスフ
ァチジルエタノールアミン（卵黄由来）9gを用いて、実
施例１１に準じて目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂肪乳剤
を得た。

【００７４】実験例１キレート性化合物とガドリニウムとの錯化合物のミセル
限界濃度の測定 参考例４、６、７、１２、１３、１６及び１８で調製さ
れたキレート性化合物とガドリニウムとの錯化合物のミ
セル限界濃度を測定した。測定は、Corrin, M.L., Hark
ins, W. D., J. Am. Chem. Soc., 69， 679（1947）及
びHerzfeld, S.H., J. Phys. Chem., 56, 953（1952）
に準じて行った。結果を以下に示す。

【００７５】 ミセル限界濃度（ｍＭ） Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ ４．１ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ １．０ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＴＢＥ ０．５ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＧＬＥ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＣｈＥ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−Ｃ１４ ７．０

【００７６】実験例２包埋率の測定 実施例１、２、３及び７で調製された脂肪乳剤の包埋率
を測定した。測定は以下の手順で行った。 乳剤を水で１０倍に希釈したもの、及び１００倍に希
釈したもの各0.5mlを限外濾過器にて遠心分離し（5000r
pm、30分）、濾液を得る。 濾過前の乳剤とこの濾液について、キレート性化合物
とガドリニウムとの錯化合物の濃度を高速液体クロマト
グラム法にて測定し、下記式から包埋率を計算する。 包埋率＝（Ａ−Ｂ）ｘ１００／Ａ Ａ＝濾過前の乳剤のキレート性化合物とガドリニウムと
の錯化合物の濃度 Ｂ＝濾液のキレー性化合物とガドリニウムとの錯化合物
の濃度 高速液体クロマトグラフィー条件 カラム Ｃ１８カラム 溶媒 メタノール：１％トリエチルアミン（pH 8）
＝65:35 流量 １ml/分

【００７７】 包埋率(%) 10倍希釈 100倍希釈 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤 62.2 45.2 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ脂肪乳剤 94.1 77.2 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 99.7 89.8 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−Ｃ１４脂肪乳剤 72.5 45.7

【００７８】実験例３血中半減期の測定 実施例１で得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ含有脂肪乳剤
を、コレステロールを３カ月連続経口摂取させて作成し
た動脈硬化モデルウサギ（アテロームウサギ）に投与し
た。大腿静脈内にカニュレーションしたカテーテルより
６時間まで経時的に採血し、投与後の血中濃度を測定し
た。測定は、採血した血液から遠心分離にて上清を得、
エタノールにて洗浄後、高速液体クロマトグラム法(65%
メタノール、1%トリエチルアミン、pH7.0、C18カラム）
にて行った。なお、薬剤は2ml/分の速度で耳殻静脈から
200μmol/kgを持続投与した。測定結果を図１に示す。

【００７９】実験例４本発明のＭＲＩ診断用造影剤を用いたアテロームの診断 動脈硬化モデルウサギを無麻酔下、背位に固定し、本発
明で得られた脂肪乳剤を2ml/分の速度で耳殻静脈から20
0μmol/kg持続投与した。投与後、５分、30分及び６時
間後にウサギを薬殺し、胸部大動脈を取り出し、大動脈
外側に付着した脂肪を慎重に取り除いた後、血管を切り
開き、動脈硬化部を切りだした。切り出した試料を、Ｎ
ＭＲ用試料管に入れ、ＭＲＩ撮像を行った。ＭＲＩシス
テムは、Siemens Magnetom 1.5Tを用い、コイルはEye c
oilを使用した。撮像条件は、繰り返し時間（TR）=500m
sec、エコー時間（TE）=22msec、スライス厚=1mm、積算
回数=８回、マトリックス=128×256とした。得られた画
像には、血管内の動脈硬化部分が極めて鮮明に描き出さ
れ、投与30分後の画像は動脈硬化が進行していると思わ
れる血管壁の肥厚している部分で著明な高信号強度を示
した。下記に最大信号強度比（ｍａｘＳＩＲ）を示す。
なお、ｍａｘＳＩＲは、同一画像での水との信号強度比
を意味する。

【００８０】 ｍａｘＳＩＲ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤 ５．９ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 ５．０ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂肪乳剤 ５．０

【００８１】実験例５ラット臓器内分布の測定 本発明の脂肪乳剤を尾静脈よりボーラス投与した。投与
後、所定時間経過したのちに動物をＣＯ₂ガスで屠殺後
脱血し、各臓器（肝臓、腎臓、脾臓）を取り出した。各
臓器をホモジナイズした後、エタノールを加え、遠心分
離を行い上清を得、高速液体クロマトグラム法（実験例
３参照）にて測定を行った。その結果を図２及び図３に
示す。図２はＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤（投与量：
0.2mmol/kg）を、図３はＧｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ脂肪乳
剤（投与量：0.02mmol/kg；なお、腎臓及び脾臓分布は
省略）を投与した場合を示す。図２及び図３に示される
ように、本発明の脂肪乳剤は肝臓へ優れた集積性を示し
た。

【００８２】実験例６本発明のＭＲＩ診断用造影剤を用いた肝癌の診断 Wistar系雄性ラット（体重250g前後）をsodium pentoba
rbital（50mg/kg腹腔内投与)麻酔下、背位に固定する。
腹部を剃毛後、正中線に沿って開腹し、肝臓の方形葉を
露出する。ハンクス液に懸濁したWalker 256 carcinosa
rcoma（2.5×10⁷cell/50μl）をステンレス針（31G）で
肝臓（方形葉）の皮膜内に注入する。腫瘍移植７日後に
ウレタン麻酔（1.25g/kg、腹腔内投与）し、造影剤を尾
静脈より投与、30分静置の後、ＭＲＩ撮像を行った。測
定条件はスライス厚3mmとする以外は実験例４と同一で
ある。

【００８３】 信号強度 投与量 癌組織 正常組織 比 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 0.01mmol/kg 330.1 385.1 0.86 〃 0.02mmol/kg 401.2 483.1 0.83 比：癌組織信号強度／正常組織信号強度

【００８４】

【発明の効果】本発明の常磁性金属原子を含む脂肪乳剤
によれば、脂肪小粒子に常磁性金属原子が均一に分散さ
れているので、安定且つ均質に常磁性金属原子を含有さ
せることができる。また、本発明のＭＲＩ診断用造影剤
は、上記の特性を有する脂肪乳剤からなり、脂肪小粒子
が網内系、炎症部位、動脈硬化部位等にまで移行し、優
れたコントラスト増強能を示すという性質を有し、肝
臓、脾臓等の各種臓器、関節炎、腫瘍部、血管等の造影
を有利に行うことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実験例３において、動脈硬化ウサギに本発明の
脂肪乳剤を投与したときの血中濃度の推移を示す図であ
る。

【図２】実験例５におけるラット臓器内への薬剤分布率
(投与量:0.2mmol/kg)を示す図である。

【図３】実験例５におけるラット肝臓内への薬剤分布率
(投与量:0.02mmol/kg)を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村上 和樹 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 新留 正和 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 岡野 忠 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 大橋 孝子 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 森 文男 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 吹田市五月ケ丘北18−１−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 名古屋市昭和区広路本町３−１ ピア３Ｃ −４ (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 神戸市須磨区関守町２−３−15

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 常磁性金属原子を含有する脂肪乳剤。
2. 【請求項２】 常磁性金属原子を含有する脂肪乳剤か
   らなる磁気共鳴画像診断用造影剤。
3. 【請求項３】 常磁性金属原子と当該金属とキレート
   結合しうる化合物との錯化合物を含有する脂肪乳剤から
   なる請求項２記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。
4. 【請求項４】 常磁性金属原子とキレート結合しうる
   化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
   ルキル基、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又
   は基： （式中、ｎは０又は１、 Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙはアルキレン基、 Ａは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子又はトリフルオロメチル基、Ｂはアルキル基
   又はアルケニル基を示す）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
   ₅及びＲ₆のうち、水酸基は２又は３個であり、水酸基が
   ２個の場合にはＲ₃及びＲ₅が共に水酸基であるもの並び
   にＲ₄及びＲ₆が共に水酸基であるものを除く。］で表さ
   れる化合物又はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画
   像診断用造影剤。
5. 【請求項５】 常磁性金属原子とキレート結合しうる
   化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
   ルキル基、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又
   は基： （式中、ＱおよびＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又
   は−Ｏ−、 Ｄ及びＥは、同一又は異なって、炭素数６以上の脂肪酸
   残基又は炭素数６以上のアルキル基、 ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないも
   のとする）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のう
   ち、水酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合に
   はＲ₃及びＲ₅が共に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆
   が共に水酸基であるものを除く。］で表される化合物又
   はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影
   剤。
6. 【請求項６】 常磁性金属原子とキレート結合しうる
   化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
   ルキル基、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又
   は基： −Ｑ−（ＣＨ₂）_p−Ｔ−ステロール （式中、Ｑ及びＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又は
   −Ｏ−、 ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないも
   のとし、またステロールの結合位置は３位である）を示
   す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、水酸基は２又
   は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ₃及びＲ₅が共
   に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共に水酸基であ
   るものを除く。］で表される化合物又はその塩である請
   求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。
7. 【請求項７】 常磁性金属原子とキレート結合しうる
   化合物が、一般式 （式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ₇は炭素数６以上のアルキル基を示す。）で表される
   化合物又はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診
   断用造影剤。
8. 【請求項８】 常磁性金属原子とキレート結合しうる
   化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
   ルキル基、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、水酸基又
   は基： （式中、Ｒ₈及びＲ₉は、同一又は異なって、脂肪酸残基
   を示す）を示す。但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち、
   水酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ
   ₃及びＲ₅が共に水酸基であるもの並びにＲ₄及びＲ₆が共
   に水酸基であるものを除く。］で表される化合物又はそ
   の塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。
9. 【請求項９】 ホスファチジルエタノールアミンを含
   有する脂肪乳剤を調製後、エチレンジアミンテトラ酢酸
   の酸無水物、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の酸無水
   物又はトリエチレンテトラミンヘキサ酢酸の酸無水物を
   反応させることを特徴とする請求項８記載の磁気共鳴画
   像診断用造影剤の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から８のいずれかに記載の
    磁気共鳴画像診断用造影剤からなる動脈硬化症診断剤。
11. 【請求項１１】 請求項１から８のいずれかに記載の
    磁気共鳴画像診断用造影剤からなる肝臓腫瘍診断剤。