CN1751042A - 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其盐：式(I)中：R1为C1－4烷基、C1－3氟代烷基或－(CH2)2OH；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3a为氢原子(H)或C1－3烷基；R3为任选取代的支链C3－6烷基、任选取代的C3－8环烷基、任选取代的单不饱和的－C5－7环烯基、任选取代的苯基或任选取代的式(aa)或(bb)或(cc)的杂环基，其中n1和n2独立地为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中Het为式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(v)。所述化合物是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是PDE4抑制剂。也提供了式(I)化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或变应性鼻炎等炎性疾病和/或变应性疾病的药物中的用途。
Description
本发明涉及吡唑并吡啶化合物、它们的制备方法、在制备方法中使用的中间体、以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述吡唑并吡啶化合物的治疗用途，例如作为磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂和/或用于治疗和/或预防炎性疾病和/或变应性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或变应性鼻炎。
US 3,979,399、US 3,840,546和US 3,966,746(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺的4-氨基衍生物，其中4-氨基NR3R4可以为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为3-6元杂环基，例如吡咯烷子基、哌啶子基和哌嗪子基。所述化合物作为中枢神经***抑制剂公开，可用作镇静剂、镇痛药和降压药。
US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594和US 3,755,340(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为另外还存在一个氮的5-6元杂环基，例如吡咯烷子基、哌啶子基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基或哌嗪基。所述化合物作为中枢神经***抑制剂公开，由于有抗炎和镇痛特性，所以可用作镇静剂或镇定剂。这些化合物可提高细胞内腺苷-3′，5′-环一磷酸的浓度，所以可用于缓解哮喘症状。
H.Hoehn等，J.Heterocycl.Chem.，1972，9(2)，235-253公开了一系列含4-羟基、4-氯、4-烷氧基、4-肼基和4-氨基取代基的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。
CA 1003419、CH 553 799和T.Denzel，Archiv der Pharmazie，1974，307(3)，177-186公开了在1-位没有被取代的4，5-二取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
US 3,833,598和GB 1,417,489(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基、R6，R7-苯基等；或者NR3R4可以为另外还存在一个氮的5-6元杂环基，即任选取代的吡咯烷子基、哌啶子基、吡唑基、二氢哒嗪基或哌嗪基。吡唑并[3，4-b]吡啶的5-位为基团R5，其中R5为氢、低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或卤素；R5优选为氢、甲基或氯。所述化合物作为中枢神经***抑制剂公开，可用作缓解焦虑和紧张状态的镇定剂或镇静剂。这些化合物可提高细胞内腺苷-3′，5′-环一磷酸的浓度，所以可用于缓解哮喘症状。所述化合物由于有抗炎特性，所以可用作消炎药，例如用于减轻局部炎症，例如用于减轻各种哺乳动物(例如大鼠和狗)的水肿或***增生所引起的炎症。
US 4,115,394和GB 1,511,006(E.R.Squibb & Sons)公开了6-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或取代苯基。吡唑并[3，4-b]吡啶的5-位为基团R5，其中R5为氢、低级烷基、苯基或苯基-低级烷基；R5优选为氢。所述化合物由于有抗炎特性，所以可用作消炎药，例如用于减轻局部炎症，例如用于减轻各种哺乳动物(例如大鼠和狗)的水肿或***增生所引起的炎症。所述化合物也具有(a)利尿活性，和(b)提高细胞内腺苷-3′，5′-环一磷酸的浓度，所以可用于缓解哮喘症状。
在2002年1月23日公开的日本公开特许公报JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)公开了下式吡唑并吡啶化合物：
其中R1为：1)基团-OR6，2)基团-SR7，3)C2-8炔基，4)硝基，5)氰基，6)羟基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，7)苯基，8)基团-C(O)R8，9)基团-SO2NR9R10，10)基团-NR11SO2R12，11)基团-NR13C(O)R14，或12)基团-CH＝NR15。R6和R7为：i)氢原子，ii)C1-8烷基，iii)C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，iv)三卤代甲基，v)C3-7环烷基，iv)苯基取代的C1-8烷基，或vii)含114个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单、双或三环杂环。R2为：1)氢原子或2)C1-8烷氧基。R3为：1)氢原子或2)C1-8烷基。R4为：1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，5)可被1-3个卤原子取代的苯基，或6)含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单、双或三环杂环。R5为：1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，或5)可被1-3个取代基取代的苯基。R3优选为氢原子。R4优选为甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。JP-2002-20386-A的化合物具有PDE4抑制活性，所以可用于预防和/或治疗炎性疾病和许多其它疾病。
EP 0 076 035 Al(ICI Americas)公开了作为中枢神经抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，并且可用作缓解焦虑和紧张状态的镇定剂或镇静剂。
化合物卡他唑酯，即1-乙基-4-正丁基氨基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯是已知的。J.W.Daly等，Med.Chem.Res.，1994，4，293-306和D.Shi等，Drug Development Research，1997，42，41-56公开了一系列4-(氨基)取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物(包括4-环戊基氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯)以及它们对A1-腺苷受体和A2A-腺苷受体的亲和性及拮抗活性，后一文献公开了它们对GABAA-受体通道不同结合位点的亲和性。S.Schenone等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2529-2531和F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，2002，第45卷(第22期，2002年10月24日，声称2002年9月24日公开在Web上)，第4875-4887页公开了一系列作为A1-腺苷受体配体的4-氨基-1-(2-氯-2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
WO 02/060900 A2已经公开了用于治疗变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的MCP-1拮抗剂，即一系列含-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代基的二环杂环化合物，包括异噁唑并[5，4-b]吡啶和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(命名为吡唑并[5，4-b]吡啶)，5-取代基为-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6并且任选在1-位、3-位、4-位和/或6-位被取代。WO02/060900中公开了由取代基-C(O)NH2替代取代基-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6的二环杂环化合物作为合成-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代的化合物的中间体。
S.S.Chakravorti等，Indian J.Chem.，1978，16B(2)，161-3公开了化合物4-羟基-1，3-联苯基-5-(3′，4′-二氢异喹啉-1′-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶和1，3-联苯基-4-羟基-5-(3′-甲基-3′，4′-二氢异喹啉-1′-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶。测试了这两种化合物的抗丝虫活性，但是并未发现其具有显著的杀微丝蚴活性。
G.Sabitha等，Synthetic Commun.，1999，29(4)，655-665公开了5-取代的-6-氨基-1-苯基-3-(甲基或苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成路线，其中吡唑并[3，4-b]吡啶的5-取代基是苯并咪唑-2-基、5-氯-苯并噁唑-2-基或苯并噻唑2-基。尽管公布的是“生物目标分子”，但是并未公开这些化合物已经做了任何药理学实验，也未公开这些化合物的任何一般或具体的生物学活性。
在2003年4月8日，化学文摘(Chemical Abstracts(CAS))在其数据库上注册了这样一种化合物，CAS注册号为502143-17-1，化学名称为“1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，N-丁基-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-乙基-”并且附有实验室代码NSC 235755。由于在2003年11月5日，该化合物的CAS条目还没有相关的对比文献，因此，似乎说明在2003年11月5日以前没有公开该化合物的化学合成方法及其用途。得自CAS数据库的该化合物结构如下：
仍需要发现结合(优选抑制)磷酸二酯酶IV型(PDE4)的新化合物。
本发明提供一种下式(I)化合物或其盐(特别是其药物可接受的盐)：
其中：
R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：
其中n1和n2独立地为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中R4为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；
其中在R3中，所述任选取代的支链C3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接(键合)式(I)中-NH-基团的R3碳原子上取代；
其中在R3中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或者被两个或三个氟取代基取代；
其中在R3中，所述C3-8环烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个独立地为(例如为)以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-4直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2)；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25为C1-3烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接(键合)式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代；
并且其中当R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基时，则所述环烯基任选被一个或两个独立地为氟或C1-2烷基的取代基取代，前提条件是如果环烯基有两个取代基，则它们不同时为C2烷基，并且键合式(I)中-NH-基团的R3环碳原子不带有所述环烯基的双键；
R3a为氢原子(H)或直链C1-3烷基；
前提条件是当R3a为C1-3烷基时，则R3为四氢-2H-吡喃-4-基、环己基(即未取代的环己基)、3-羟基-环己基、4-氧代-环己基或4-(肟基)环己基；
并且其中Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
其中：
W1、W2、W4和W5为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；X5为CRX1RX2或CRX3RX4；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；Y5为CRY1RY2；
Z1和Z5为O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4为N或CRZ；
其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；
RX、RX2、RY和RY2独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
C3-6环烷基，它任选被一个或两个C1-2烷基取代和/或被一个氧代(＝O)基团取代；
-(CH2)n2a-C3-6环烷基，它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代或者在C3-6环烷基部分中任选被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代，其中n2a为1、2或3；
-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5环烷基，其中n3为1或2；
R5为C1-4烷基(例如C1-3烷基)、-NR15R16、苯基、碳连接的吡啶基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH)，并且其中所述吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代(包括其任何互变异构体)；
其中R15为H、C1-4烷基(例如C1-2烷基)、苯基、苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)、CH(Me)Ph或任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基(包括其任何互变异构体)；
R16为H或C1-2烷基；
或者其中R15和R16一起构成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b独立地为2或3，X3a为化学键、-CH2-、O或NR8a，其中R8a为H或C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR15R16构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在连接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5环烷基，其中n4为0、1、2或3；
R6和R7独立地为H、C1-6烷基(例如C1-4烷基)、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)或任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基(包括其任何互变异构体)；
其中R17和R18独立地为C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或异丙基或正丙基)、C3-6环烷基、任选取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基为呋喃基(例如2-呋喃基)或1，3-噁唑基或异噁唑基或噁二唑基或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)或1，3-噻唑基或异噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基(所有基团都独立地任选被一个氧代和/或一个或两个甲基取代)；或苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH)；或任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基(包括其任何互变异构体)；
或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H、C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR6R7构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n7-O-R9；其中n7为0、1、2或3，R9为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)R17、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；其中n7只有当-(CH2)n7-O-R9键合所述Het环中的碳原子时才为0；并且其中n7当Het为式(v)时不为0(即对于RX2和RY2，n7不为0)；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基，其中n11为0、1或2；
其中R10和R11独立地为H；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；
不在连接点处被一个OH或-OC1-2烷基取代的C2-4烷基；任选被一个或两个甲基取代的C3-6环烷基；任选被一个甲基、NH2或NHMe基团取代的-CH2-C3-6环烷基；-(CH2)n17-Het2；
任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基(包括其任何互变异构体)；苯基；苄基；或-CH(C1-2烷基)Ph[其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、OH、-NR10aR10b(其中R10a为H或C1-2烷基，R10b为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)、-C(O)-NR10cR10d(其中R10c和R10d独立地为H或C1-2烷基)或-S(O)2-R10e(其中R10e为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)]；
其中n17为0、1或2，其中Het2为含有一个O或S环原子或一个NR27环基团的4元、5元或6元饱和杂环，其中R27为H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中Het2环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
其中当n17为2时，则Het2环可在键合-(CH2)n17-部分的Het2环位置上任选含有一个额外环N原子；前提条件是当Het2含有一个O或S或NR27环原子/基团和一个额外环N原子时，则所述O/S/NR27环原子/基团和所述一个额外环N原子彼此并不直接键合在一起，而是被不止一个碳原子间隔开；
或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H、C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR10R11构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12为0、1或2；其中R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个(独立地为)以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；
-(CH2)n13-C(O)-R13a，其中n13为0、1或2；其中R13a为氢原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个(独立地为)以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Het1取代的C3-5环烷基，其中n14为0、1或2，其中Het1为4元、5元、6元或7元饱和杂环；
其中所述杂环Het1含有一个O或S环原子和/或一个NR14环基团，其中R14为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苄基、苯基、-C(O)R19或-S(O)2R19；
其中R19，独立于任何其它的R19，并且为C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-3烷基)、C3-6环烷基、噻吩基(例如2-噻吩基)、呋喃基(例如呋喃-2-基)或苯基或苄基；其中所述苯基和苄基独立地任选被一个或两个(独立地为)氟、甲基或甲氧基取代基取代；
其中所述杂环Het1任选(在不是任何NR14位置的一个或多个位置上)被一个或两个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；
前提条件是当所述杂环Het1含有一个O或S环原子和一个NR14环基团时，那么：(a)O/S环原子和NR14环基团彼此并不直接键合在一起，和(b)O/S环原子和NR14环基团被不止一个碳原子间隔开，除非Het1含有-NR14-C(O)-O-或-NR14-C(O)-S-部分作为环的组成部分；或
-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基，其中n10为0、1或2；和
(i)Ar为任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、OH、-NR11aR11b(其中R11a为H或C1-2烷基，R11b为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)、氰基、-C(O)-NR11cR11d(其中R11c和R11d独立地为H或C1-2烷基)、-C(O)-OR11e(其中R11e为H或C1-2烷基)或-S(O)2-R11f(其中R11f为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)；或者所述苯基Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子(例如1、2或3个杂原子)的5元或6元杂环芳环；其中当所述杂环芳环Ar含有2、3或4个杂原子(例如2或3个杂原子)时，则其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个独立地为C1-4烷基(例如C1-2烷基)或OH的基团取代(包括OH取代的芳环的任何酮互变异构体)，或者所述杂环芳环Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；
RX1和RY1独立地为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；
RX3和RX4一起构成-(CH2)n15-X7-(CH2)n16-，其中n15和n16独立地为1或2，X7为化学键、-CH2-、O或NRX5，其中RX5为H、C1-2烷基、乙酰基或-S(O)2Me；和
RZ为氢原子(H)或C1-2烷基，
前提条件是：
当R3为式(bb)的杂环基、n1为1且Y为NR4时，则R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
优选R3a为氢原子(H)或甲基。
特别优选R3a为氢原子(H)。
在本发明的一个任选实施方案中，R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：
其中n1和n2为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中R4为氢原子、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；前提条件是当杂环基为式(aa)时，Y不为NR4。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，在R3中，所述支链C3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接式(I)中-NH-基团的R3碳原子上取代。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，在R3中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，在R3中，所述C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；并且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，Het为下式(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
其中：
W1、W2和W4为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；
Z1为O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4为N或CRZ；
并且其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；且
RZ为氢原子(H)或C1-2烷基。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，RX和RX独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
C3-6环烷基；
-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3为1或2，R5为C1-3烷基或-NH-C1-2烷基；
-(CH2)n4-NR6R7，其中n4为0、1或2，R6和R7独立地为H、C1-6烷基例如C1-4烷基、-C(O)-C1-2烷基或-SO2-C1-2烷基；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基；
-(CH2)n7-O-R9，其中n7为1或2，R9为H或C1-6烷基；
-C(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基；
-C(O)-OR13，其中R13为H或C1-6烷基；
含有一个O环原子或一个NR14环基团的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中R14为H或C1-4烷基，所述杂环任选(在不是任何NR14位置的一个或多个位置上)被一个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；或
-(CH2)n10-Ar，其中n10为0、1或2，和
(i)Ar为任选被一个或两个以下取代基取代的苯基：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；并且其中如果所述杂环芳环Ar含有2或3个杂原子，其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个C1-4烷基取代。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
其中：
W1、W2、W4和W5为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；X5为CRX1RX2；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；Y5为CRY1RY2；
Z1和Z5为O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4为N或CRZ；
并且其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；且
RZ为氢原子(H)或C1-2烷基。
在本发明的一个任选实施方案中，RX、RX2、RY和RY2独立地为，或者RX和RY独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
任选被C1-2烷基取代的C3-6环烷基；
在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基，其中n2a为1、2或3；
-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3为1或2，R5为C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；
-(CH2)n4-NR6R7，其中n4为0、1、2或3，R6和R7独立地为H、C1-6烷基例如C1-4烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基；
-(CH2)n7-O-R9；其中n7为0、1、2或3，R9为H或C1-6烷基；
其中n7只有当-(CH2)n7-O-R9键合Het环中的碳原子时才为0；并且其中n7当Het为式(v)时不为0(即对于RX2和RY2，n7不为0)；
-C(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基；
-C(O)-OR13，其中R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；
-C(O)-R13a，其中R13a为氢原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
含有一个O环原子或一个NR14环基团的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中R14为H或C1-4烷基，所述杂环任选(在不是任何NR14位置的一个或多个位置上)被一个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；或
-(CH2)n10-Ar，其中n10为0、1或2，和
(i)Ar为任选被一个或两个以下取代基取代的苯基：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；并且其中如果所述杂环芳环Ar含有2或3个杂原子，其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个C1-4烷基取代；且
RX1和RY1独立地为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基。
在化合物中，例如在式(I)化合物中，“烷基”基团或部分可以为直链或支链。可以使用的烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基)包括C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基或其任何支链异构体，例如异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、3-甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。
衍生自烷基的“烷氧基”、“亚烷基”等术语具有相应的含义。例如“烷氧基”(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基或C1-2烷氧基)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及上述烷基的氧基衍生物。“烷基磺酰基”(例如C1-4烷基磺酰基)包括甲基磺酰基(甲磺酰基)、乙基磺酰基以及衍生自上述烷基的其它基团。“烷基磺酰氧基”(例如C1-4烷基磺酰氧基)包括甲磺酰氧基(甲基磺酰氧基)、乙磺酰氧基等。
“环烷基”(例如C3-8环烷基)包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3-8环烷基为C3-6环烷基或C5-6环烷基，即分别含有3-6元或5-6元碳环的环烷基。
“氟代烷基”包括含1、2、3、4、5个或更多个氟取代基的烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-3氟代烷基或C1-2氟代烷基)，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基(CF3CH2-)、2，2-二氟乙基(CHF2-CH2-)或2-氟乙基(CH2F-CH2-)等。“氟代烷氧基”包括C1-4氟代烷氧基或C1-2氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基等。“氟代烷基磺酰基”(例如C1-4氟代烷基磺酰基)包括三氟甲磺酰基、五氟乙磺酰基等。
化合物如式(I)化合物中存在的卤原子(“卤代”)可以为氟、氯、溴或碘原子(“氟代”、“氯代”、“溴代”或“碘代”)。
当说明书中指出A原子或A部分“键合”或“连接”B原子或B部分时，除非上下文中清楚说明为其它含义，否则是指A原子/部分直接连接B原子/部分，通常为一个或多个共价键连接方式，不包括A经由一个或多个中间原子/部分间接连接B(例如不包括A-C-B)。
“碳连接的吡啶基”是指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
优选R1为C1-3烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；更优选C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-(CH2)2OH；再更优选C2-3烷基、C2氟代烷基或-(CH2)2OH；还更优选C2烷基或C2氟代烷基。当R1为C1-4烷基或C1-3氟代烷基时，它可以为直链或支链。R1可以例如为甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、C2氟代烷基或-(CH2)2OH；更优选R1为乙基、正丙基、C2氟代烷基(例如C1氟代烷基-CH2-例如CF3-CH2-)或-(CH2)2OH。最优选R1为乙基。
优选R2为氢原子(H)或甲基，更优选氢原子(H)。
在R3为任选取代的苯基的情况下，优选所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基。在R3为任选取代的苯基的情况下，所述任选取代基可以位于所述苯环的2-位、3-位或4-位，例如位于4-位。例如，R3可以为苯基或氟苯基；特别是4-氟苯基。
优选R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基。更优选R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基。
优选在R3中，有一个取代基或者没有取代基。
在R3为任选取代的支链C3-6烷基的情况下，则优选R3为任选取代的支链C4-5烷基和/或未取代的C3-6烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁-2-基或2-乙基丁-1-基。在R3为任选取代的支链C3-6烷基的情况下，最优选异丁基、仲丁基、叔丁基或3-甲基丁-2-基(例如(R)-3-甲基丁-2-基或(S)-3-甲基丁-2-基)。
在一个任选实施方案中，其中R3为任选取代的C3-8环烷基，但不为任选取代的C5环烷基，即不为任选取代的环戊基。在这种情况下，更优选R3为任选取代的C6-8环烷基或任选取代的C6-7环烷基。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，更优选为任选取代的C6环烷基(即任选取代的环己基)；例如任选被一个或两个独立地为(例如为)以下的取代基取代的C6环烷基：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)或C1-2烷基，并且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在连接(键合)式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基优选包含(例如为或者独立地为(例如为))氧代(＝O)；OH；C1烷氧基；C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-2直链烷基；C1-2烷基例如甲基；C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2；-CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H；-C(O)OR23，其中R23为H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；-C(O)R25，其中R25为甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)；并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接(键合)式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上被取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代。
更优选在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基包含(例如为或者独立地为(例如为))氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；C1-2烷基例如甲基；C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
再更优选在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基包含(例如为或者独立地为(例如为))氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。还更优选在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基包含(例如为或者独立地为(例如为))氧代(＝O)；OH；甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
最优选在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基包含(例如为或者独立地为(例如为))OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。例如，在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，所述一个或两个任选取代基优选包含(例如为)OH和/或氧代(＝O)。
任选在R3中，所述C3-8环烷基是未取代的。
在R3为任选取代的C3-8环烷基例如任选取代的C5-8环烷基例如任选取代的C6环烷基(任选取代的环己基)的情况下，所述一个或两个任选取代基(如果存在的话)优选在R3环烷基环的3-位、4-位或5-位上均包含一个取代基(例如有一个或多个取代基)。(在这种连接关系中，R3环烷基环的1-位被认为是式(I)中-NH-的连接点)。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，更优选任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(特别是任何OH取代基)位于R3环烷基(例如C6-8环烷基)环的3-位、4-位或5-位，例如3-位或5-位。例如，任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(特别是任何OH取代基)可以位于R3C5环烷基(环戊基)环的3-位或者位于R3C6环烷基(环己基)环的3-位、4-位或5-位，例如3-位或5-位。(在这种连接关系以及以下的连接关系中，R3环烷基环的1-位被认为是式(I)中-NH-的连接点)。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，任何NHR21取代基优选位于R3环烷基(例如C6-8环烷基例如环己基)环的2-位、3-位、4-位或5-位，优选2-位或3-位，或者更优选3-位。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，任何烷基或氟代烷基取代基优选位于R3环烷基(例如C6-8环烷基例如环己基)环的1-位、2-位、3-位、4-位或5-位，更优选1-位、2-位、3-位或5-位，再更优选1-位或3-位。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)取代基优选位于R3环烷基(例如C6-8环烷基例如环己基)环的3-位或4-位，优选4-位。
在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，优选R3为环己基(即未取代的环己基)或被一个以下取代基取代的环己基：氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-CH2OH、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)；或者被两个氟取代基取代的环己基。更优选R3为环己基(即未取代的环己基)；或者被一个以下取代基取代的环己基：氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C(O)OR23、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)；或者被两个氟取代基取代的环己基。再更优选R3为环己基(即未取代的环己基)；或者被一个以下取代基取代的环己基：氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)、C1-2烷基或OH，例如R3可以为环己基(即未取代的环己基)或为被一个氧代(＝O)或OH取代基取代的环己基。所述任选取代基可以位于R3环己基环的3-位或4-位，例如3-位；更优选任何OH取代基优选位于R3环己基环的3-位，和/或任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)取代基优选位于R3环己基环的4-位。
在R3为任选取代的C6环烷基的情况下，R3可以例如为4-羟基-环己基(即4-羟基环己-1-基)或3-氧代-环己基，但更优选R3为环己基(即未取代的环己基)、3-羟基-环己基(即3-羟基环己-1-基)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己-1-基)、4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己-1-基)、4-(C1-2烷氧基亚氨基)环己基、1-甲基环己基或3-甲基环己基。在一个实施方案中，R3可以任选为环己基(即未取代的环己基)或3-羟基-环己基或4-氧代-环己基。在R3为任选取代的C6环烷基的情况下、最优选R3为环己基(即未取代的环己基)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己-1-基)或4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己-1-基)。
在R3为任选取代的C5环烷基(任选取代的环戊基)的情况下，R3可以例如为环戊基(即未取代的环戊基)或3-羟基-环戊基。
在R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基的情况下，优选其为任选取代的单不饱和的-C5-6环烯基，更优选任选取代的单不饱和的-C6环烯基(即任选取代的单不饱和的-环己烯基＝任选取代的环己烯基)。再更优选R3环己烯基为任选取代的环己-3-烯-1-基。
在R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基的情况下，优选R3环烯基任选被一个或两个独立地为氟或甲基的取代基取代；优选如果存在两个取代基，则它们不同时为甲基。优选R3环烯基任选被一个氟或C1-2烷基(例如甲基)的取代基取代；更优选R3环烯基被一个氟取代基取代或是未取代的。对于R3环烯基，所述任选取代基可以位于环烯基环的1-位、2-位、3-位、4-位或5-位。
在R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基的情况下，则Y优选为O、S、SO2、NH或N-C(O)-Me(例如O、S、SO2或N-C(O)-Me)，更优选O、NH或N-C(O)-Me，再更优选O或N-C(O)-Me，最优选O。(当Y为NH或N-C(O)-Me时，则R4为H或-C(O)-Me)。
优选R4为氢原子(H)、C1-2烷基、C(O)NH2、C(O)-Me或C(O)-CF3。任选R4可以为氢原子(H)、C1-2烷基、C(O)-Me或C(O)-CF3，更优选H、C(O)-Me或C(O)-CF3，再更优选H或C(O)-Me。
优选当杂环基为式(aa)时，Y不为N-C(O)-Me。
在R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基的情况下，则优选R3为式(aa)或(bb)的杂环基。更优选在R3中，所述杂环基为式(bb)。
在式(bb)中，n1优选为1。在式(cc)中，n2优选为1。也就是说，在所述R3杂环基中，优选六元环。
优选在R3中，式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基是未取代的。(在这种连接关系中，在Y为NR4的情况下，R4不归为取代基)。
在式(aa)、(bb)或(cc)的R3杂环基中，所述一个或两个任选取代基优选包含(例如为或者独立地为(例如为))：OH；氧代(＝O)；C1-2烷基(例如甲基)或C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2)。更优选在式(aa)、(bb)或(cc)的R3杂环基中，所述一个或两个任选取代基包含(例如为或者独立地为((例如为))OH和/或氧代；最优选所述一个或两个任选取代基包含(例如为)氧代(＝O)。在式(aa)、(bb)或(cc)的R3杂环基中，任何氧代(＝O)取代基优选位于键合(连接)X的碳原子上和/或可以位于R3杂环的2-位、3-位、4-位或5-位。(在这种连接关系中，R3杂环的1-位被认为是式(I)中-NH-的连接点)。优选分别在R3杂环的2-位和6-位只允许C1-2烷基、C1-2氟代烷基、氟或氧代(＝O)取代或者没有取代。
当R3为式(aa)的杂环基且Y为NR4时，则优选R4不为C(O)-Me。更优选当R3为式(aa)的杂环基且Y为NR4时，则R4优选不为C(O)R，即或者例如优选R4不为C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基。在一个实施方案中，当R3为式(aa)的杂环基时，Y为O、S、SO2或NH。
当R3为式(aa)的杂环基时，优选Y不为NR4。
按照本发明的一个实施方案，任选NHR3或NR3R3a不为
更优选当R3为式(bb)的杂环基且Y为NR4时，并且任选当n1为1时，则优选R4不为甲基。更优选当R3为式(bb)的杂环基且Y为NR4时，任选当n1为1时，则R4优选不为烷基或取代烷基，即或者例如优选R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。在一个实施方案中，当R3为式(bb)的杂环基时，优选Y为O、S、SO2或NR4，其中R4为H、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基，或者更优选Y为H或C(O)-Me。对于式(bb)，更优选Y为O或NR4。
优选NHR3或NR3R3a为下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)：
在上式(a)至(t2)等中，NHR3或NR3R3a基团与式(I)中吡唑并吡啶的4-位的-NH-连接点是加下划线的。在本说明书中，总的来讲对于基团或基，在NH或N加下划线的情况下，则表示连接点。
优选NHR3或NR3R3a为式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。更优选NHR3或NR3R3a为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(r)、(s)或(t1)。再更优选NHR3或NR3R3a为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(o2)或(s)；例如(c)、(h)、(o)、(o2)或(s)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基；也就是说最优选NHR3或NR3R3a为如上所示的式(h)。
在本发明的一个实施方案中，NHR3或NR3R3a为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)或(t)。在该实施方案中，NHR3或NR3R3a优选为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(r)、(s)或(t)，再更优选(c)、(h)、(k)、(n)、(o)或(s)。
在本发明的另一个实施方案中，NHR3或NR3R3a为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(P)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。在该实施方案中，优选NHR3或NR3R3a为式(c)、(d)、(e)、(e)、(f)、(h)、(g1)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。更优选NHR3或NR3R3a为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(r)、(s)、(t)或(t1)，再更优选(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(s)或(t1)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基；也就是说最优选NHR3或NR3R3a为如上所示的式(h)。
当NHR3或NR3R3a为式(n)时，则优选为顺-(3-羟基环己-1-基)氨基，例如为任何对映异构体形式或混合物形式，但是优选为外消旋形式。
优选Het为式(i)、(ii)、(iii)或(v)；更优选Het为式(i)、(ii)或(v)；再更优选Het为式(i)。
X1、X3和/或X4常常独立地为N(氮原子)。
Y1和Y2和/或Y3常常独立地为CRY。
Z1和/或Z5适合独立地为O或S。优选Z1和/或Z5为O。
优选Het为下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)；更优选下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)或(ig)，或者下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)；再更优选下式(ia)、(ib)、(ic)或(id)；还更优选下式(ia)、(ic)或(id)：
或者，当Het为式(v)时，Het可以例如为下式(va)或(vb)，更优选下式(va)：
或者，当Het为式(ii)时，Het可以例如为下式(iia)：
优选Het为式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)、(ig)、(va)或(iia)。更优选Het为式(ia)、(ic)、(id)或(va)。
通常对于Het基团，RW和/或RZ适合独立地为氢原子(H)。
通常对于Het基团，优选RX和RY(或者RX2和RY2)中的一个如本文中定义，而RX和RY(或者RX2和RY2)中的另一个为氢原子(H)或C1-2烷基。更优选RX和RY(或者RX2和RY2)中的一个如本文中定义，而RX和RY(或者RX2和RY2)中的另一个为氢原子(H)。
总之，通常对于Het基团，优选RX和RY中的一个，以及对于式(v)的Het，RX2和RY2中的一个，为：
C1-8烷基；
任选取代的C3-6环烷基；
-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n3-S(O)2-R5；
-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在连接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n4-NR6R7或-CH(Me)-NR6R7；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；
-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在连接碳原子被Het1取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n14-Het1；
-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n10-Ar；
(i)其中Ar为任选取代的苯基，或者更优选(ii)其中Ar为任选取代的5元或6元杂环芳环。
总之，通常对于Het基团，更优选RX和RY中的一个，以及对于式(v)的Het，RX2和RY2中的一个，为：
-(CH2)n4-R6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在连接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n4-NR6R7或-CH(Me)-NR6R7；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；
-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Het1取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n14-Het1；或
-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基；优选-(CH2)n10-Ar；
(i)其中Ar为任选取代的苯基，或者更优选(ii)其中Ar为任选取代的5元或6元杂环芳环。
任选RX和RY中的一个可以为：C1-8烷基；C3-6环烷基；-(CH2)n3-SO2-R5；-(CH2)n4-NR6R7；-(CH2)n7-O-R9；-C(O)-NR10R11；-C(O)-OR13；或任选取代的4元、5元、6元或7元饱和杂环Het1。更优选RX和RY中的一个为：C1-8烷基；-(CH2)n3-SO2-R5；或任选取代的4元、5元、6元或7元饱和杂环Het1。在这些情况下，如上所述，优选RX和RY中的另一个为氢原子(H)或C1-2烷基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为C1-8烷基时，则优选它/它们独立地为C1-6烷基，例如C3-6烷基和/或C1-4烷基，例如甲基、异丙基、异丁基或叔丁基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为任选取代的C3-6环烷基时，则任选它/它们独立地可以为任选被C1-2烷基取代的C3-6环烷基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为任选取代的C3-6环烷基时，则优选它/它们独立地为C3-6环烷基(即未取代的环烷基)，例如环丙基或环丁基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为任选取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基时，则优选它/它们独立地为在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基，其中n2a为1、2或3。
当RX、RX2、RY和/或RY2为任选取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基时；则n2a优选为1或2，或者更优选1；和/或优选RX、RX2、RY和/或RY2独立地为任选取代的-(CH2)n2a-C5-6环烷基或任选取代的-(CH2)n2a-C6环烷基。当RX、RX2、RY和/或RY2为任选取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基时，则优选它/它们独立地为-(CH2)n2a-C3-6环烷基(即未取代的环烷基)。更优选RX、RX2、RY和/或RY2独立地为(环己基)甲基-，即-CH2-环己基。当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5(例如-CH(Me)-S(O)2-R5)、-CMe2-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5环烷基时，则优选它/它们独立地为-(CH2)n3-S(O)2-R5。
当RX、RX2、RY和/或RY2为在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5环烷基时，则优选它/它们独立地为在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3环烷基(环丙基)，例如
(参见例如实施例178)。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n3-S(O)2-R5时，则优选n3为1。
优选R5为C1-4烷基(例如C1-3烷基)、-NR15R16或任选取代的苯基。更优选R5为C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；再更优选R5为C1-3烷基或C1-2烷基例如甲基。最优选-(CH2)n3-S(O)2-R5为-CH2SO2Me。
优选R15为H、C1-4烷基(例如C1-2烷基)、任选取代的苯基或任选取代的苄基；和/或优选R16为H或甲基，例如H。
当R15和R16一起构成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-时，那么：优选n3a和/或n3b独立地为2；和/或优选X3a为化学键、-CH2-、O或NR8a，其中R8a为C1-2烷基或乙酰基；和/或优选由NR15R16构成的环在环碳原子上是未取代的，或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7(例如-CH(Me)-NR6R7)、-CMe2-NR6R7或在连接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5环烷基(例如C3环烷基)时，则优选它/它们独立地为-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7(例如-CH(Me)-NR6R7)或-CMe2-NR6R7；更优选它/它们独立地为-CH(Me)-NR6R7或再更优选-(CH2)n4-NR6R7。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n4-NR6R7时，则优选n4只有当-(CH2)n4-NR6R7键合Het环中的碳原子时才为0。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n4-NR6R7时，则优选n4为0、1或2；更优选n4为0或1，再更优选n4为1。
在本发明的一个任选实施方案中，R6和R7独立地为H、C1-6烷基例如C1-4烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基，并且其中由NR6R7构成的环在环碳原子上是未取代的。
在本发明的一个任选实施方案中，R6和R7独立地为H、C1-6烷基例如C1-4烷基、-C(O)-C1-2烷基或-SO2-C1-2烷基；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基，并且其中由NR6R7构成的环在环碳原子上是未取代的。
优选R6为H或C1-6烷基。优选R7为C1-6烷基、-C(O)R17或-S(O)2R18，例如C1-6烷基。在R6和/或R7为C1-6烷基的情况下，则优选它/它们独立地为C1-4烷基例如甲基。
优选R17和R18独立地为C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或异丙基或正丙基)、C3-6环烷基、任选取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基为呋喃基(例如2-呋喃基)或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)(所述呋喃基或噻吩基独立地任选被一个氧代和/或一个或两个甲基取代)；或苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)。
在一个可供选择的优选实施方案中，R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中优选的情况是n5为2和/或n6为2。优选当R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-时，并且当由NR6R7构成的环在环碳原子上被一个或两个氧代(＝O)取代基取代时，则所述一个或两个氧代取代基在连接(键合)NR6R7的连接氮原子的环碳原子上被取代。当R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-时，则优选只有当X5为化学键或-CH2-时，由NR6R7构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代。
当R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-时，优选由NR6R7构成的环在环碳原子上是未取代的或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代。
优选R8为C1-2烷基或苯基。
例如，-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7或-CMe2-NR6R7可以为：-CH2-NHC(O)R17、-CH2-NMeC(O)R17、-CHCMe)-NHC(O)R17、-CH2-NHS(O)2R18、-CH2-NMeS(O)2R18、-CH(Me)-NHS(O)2R18、NMe2(n4＝0；R6＝R7＝Me)或-CH2NMe2(n4＝1；R6＝R7＝Me)或
(n4＝1；R6和R7一起构成-(CH2)2-N-(Me)-(CH2)2-)、或
或(n4＝1；R6和R7一起构成-(CH2)2-O-(CH2)2-)或
或
或
或
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n7-O-R9时，则在一个实施方案中，n7为1、2或3，和/或R9为H、C1-6烷基或苯基，或者更优选R9为H或C1-6烷基。n7优选为1或2，更优选为1。优选R9为C1-4烷基例如甲基或叔丁基。例如，-(CH2)n7-O-R9可以为-CH2-O-tBu或-CH2-O-Me。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11(例如-CH(Me)-C(O)-NR10R11)、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基(例如C3环烷基)时，那么：优选它/它们独立地为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11(例如-CH(Me)-C(O)-NR10R11)或-CMe2-C(O)-NR10R11；更优选-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；再更优选-CH2-C(O)-NR10R11或-C(O)-NR10R11。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11时，则n11优选为0或1，更优选为1。
优选R10为H或C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或甲基)，或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-。
优选R10和R11独立地为且更优选R11为：H；C1-6烷基；C1-2氟代烷基；不在连接点处被一个OH或-OC1-2烷基取代的C2-3烷基；任选被一个或两个甲基取代的C3-6环烷基；任选被一个NHMe基团取代的-CH2-C3-6环烷基(优选未取代的)；-(CH2)n17-Het2；任选取代的碳连接的吡啶基、任选取代的苯基；任选取代的苄基；或任选取代的-CH(C1-2烷基)Ph。
更优选R10和R11独立地为且再更优选R11为：H；C1-6烷基；任选被一个或两个甲基取代的C3-6环烷基；-CH2-C3-6环烷基(未取代的)；-(CH2)n17-Het2；任选取代的碳连接的吡啶基；任选取代的苯基、任选取代的苄基；或任选取代的-CH(C1-2烷基)Ph(例如任选取代的-CH(Me)Ph)。
优选在R10和/或R11中，所述苯基、所述苄基和所述-CH(C1-2烷基)Ph(例如-CH(Me)Ph)在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基(例如甲基)、C1氟代烷基(例如CF3)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1氟代烷氧基(例如CF3O-或CHF2O-)、-NR10aR10b(其中R10a为H或甲基，R10b为H、C1-2烷基(例如甲基)、-C(O)Me或-S(O)2Me)、-C(O)-NR10cR10d(其中R10c和R10d独立地为H或C1-2烷基，例如H或Me)或-S(O)2-R10e(其中R10e为C1-2烷基(例如甲基)、NH2、NHMe或NMe2)。优选一个取代基。
在R10和/或R11中，和/或(独立地)在R5中，和/或(独立地)在R15中，和/或(独立地)在R6和/或R7中，和/或(独立地)在R17中，和/或(独立地)在R18中：碳连接的吡啶基(包括其任何酮互变异构体)最好是任选被一个OH取代，更优选是未取代的。
在R10和/或R11中，对于-(CH2)n17-Het2，优选n17为0或1；和/或优选Het2为任选取代的含有一个O或S(优选O)环原子或一个NR27环基团的5元或6元饱和杂环。优选R27为C1-2烷基或-C(O)Me。优选Het2环在环碳原子上被一个或两个甲基取代基取代，或者在环碳原子上是未取代的。
在一个实施方案中，当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11或-CMe2-C(O)-NR10R11时，则任选：R10和R11独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基，并且其中由NR10R11构成的环在环碳原子上是未取代的。
优选R10为H，和/或任选R11为C1-6烷基例如C1-4烷基例如异丙基。
例如，-(CH2)n11-C(O)-NR10R11例如-C(O)-NR10R11可以为
在一个可供选择的优选实施方案中，当R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-时，则优选n8为2和/或n9为2。当R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-时，这是本发明的一个优选特征，则优选X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基，并且其中由NR10R11构成的环在环碳原子上是未取代的。
当R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-时，优选由NR10R11构成的环在环碳原子上是未取代的，或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代。
最优选NR10R11为：
或
(在上述最优选的基团中，在本说明书中，通常对于基团或基，在NH或N加下划线的情况下，则表示连接点)。
再更优选当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基时，则优选它/它们独立地为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11(更优选-CH2-C(O)-NR10R11或-C(O)-NR10R11)，其中NR10R11是一个上述最优选的NR10R11基团。
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11基团优选如实施例36、58、84、85-90、95-96、126-147或148-155中任一个的定义。这些实施例具体说明了一些上述优选的NR10R11基团，这些实施例中的一些实施例给出了胺R10R11NH的参考文献和/或商业来源，其中胺R10R11NH可用于制备含有-(CH2)n11-C(O)-NR10R11基团作为RX、RX2、RY和/或RY2的式(I)化合物。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n12-C(O)-OR13时，n12优选为0或1，更优选1。在一个优选的实施方案中，当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n12-C(O)-OR13时，R13为H或C1-6烷基。当R13为C1-6烷基时，则R13优选为C1-4烷基或C1-3烷基，例如甲基(例如RX、RY和/或RX2可以为-CO2Me)或乙基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n13-C(O)-R13a时，n13优选为0或1，更优选1。当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n13-C(O)-R13a时，则R13a适合为C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基(其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个(独立地)(例如一个)氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基取代)。更优选R13a为C1-6烷基或C1-4烷基或C1-2烷基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1(例如-CH(Me)-Het1)、-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Het1取代的C3-5环烷基(例如C3环烷基)时，其中n14为0、1或2，那么：(a)优选n14为0或1，和/或(b)-(CH2)n14-Het1更优选为-CH(Me)-Het1或-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1(例如-CH(Me)-Het1)、-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Het1取代的C3-5环烷基(例如C3环烷基)，其中n14为0、1或2，其中Het1为任选取代的含有一个O或S环原子和/或一个NR14环基团的4元、5元、6元或7元饱和杂环时，则任选取代的饱和杂环Het1优选为4元、5元或6元，更优选5元或6元。当Het1为6元时，则相对于Het1中的连接环原子，任何O或S环原子和/或任何NR14环基团独立地可以存在于环的2-位、3-位或4-位，优选位于环的4-位。当任选取代的饱和杂环Het1为4元时，则优选杂环Het1任选不被氧代(＝O)取代。
当R14和/或一个或任选的环取代基为C1-4烷基时，其适合为C1-2烷基，例如甲基。优选R14为C1-4烷基(例如C1-2烷基)、C(O)R19或S(O)2R19。优选R19为C1-4烷基(例如甲基或异丁基)、C3-6环烷基例如环丙基或环己基、2-噻吩基、呋喃-2-基、苯基(未取代的)或苄基(未取代的)；更优选R19为C1-4烷基(例如甲基或异丁基)。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n14-Het1且n14为0时，并且当饱和杂环Het1任选(在不是任何NR14位置的一个位置)被C1-4烷基取代时，则最好是任选C1-4烷基在直接连接Het的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中5元环的碳原子上被取代。
杂环Het1优选任选(在不是任何NR14位置的一个或多个位置上)被一个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；优选被一个氧代(＝O)取代基取代。任何氧代(＝O)取代基优选在连接(键合)存在的任何NR14环基团的环碳原子上被取代。优选在Het1中，这一个或两个氧代(＝O)取代基只有当NR14环基团存在时才会存在。
例如，当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1或-CMe2-Het1时，任选取代的4元、5元、6元或7元饱和杂环Het1可以优选是：四氢-2H-吡喃基例如四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基，
或上述基团中任一个的位置异构体，其中连接点[其连接-(CH2)n14-、-CH(C1-2烷基)-或-CHMe2-或者连接-C3-5环烷基部分或者连接Het中式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的5元环]在Het1的不同环碳原子上。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar(例如-CH(Me)-Ar)、-CMe2-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基(例如C3环烷基)时，则优选它/它们独立地为-(CH2)n10-Ar或-CH(Me)-Ar，优选-(CH2)n10-Ar例如-CH2-Ar。
当RX、RX2、RY和/或RY2为-(CH2)n10-Ar时，则优选n10为0或1；更优选n10为1。
当Ar为任选取代的苯基时，优选所述苯基任选被一个或两个(优选一个)独立地为以下的取代基取代：氟、氯、溴、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、-NR11aR11b(其中R11a为H或甲基，R11b为H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me)、-C(O)-NR11cR11d(其中R11c和R11d独立地为H或甲基)、-C(O)-OR11e(其中R11e为H)或-S(O)2-R11f(其中R11f为甲基、NH2、NHMe或NMe2)。当Ar为任选取代的苯基时，更优选-(CH2)n10-Ar可以如实施例49-55、83、103、107、120-125、179、181-184、189或190中任一个对RX、RX2、RY和/或RY2的定义。
当Ar为在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代的苯基：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-时，则它可以为例如萘基，例如1-萘基或2-萘基。
当Ar为任选取代的含有1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子(例如1、2或3个杂原子)的5元或6元杂环芳环时，则Ar可以任选被取代：呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基或1，2，5-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、吡啶基、***基(例如1，2，3-***基或1，2，4-***基)、四唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、异噻唑基(1，2-噻唑基)或异噁唑基(1，2-噁唑基)。当Ar为任选取代的5元或6元杂环芳环时，所述环优选任选被一个或两个独立的C1-2烷基或者被一个OH基团取代(包括其任何酮互变异构体)；更优选所述环任选被一个或两个独立的C1-2烷基(例如甲基)基团取代；再更优选有一个取代基或者没有取代基。当Ar为任选取代的5元或6元杂环芳环时，优选其为5元。
当Ar为5元或6元杂环芳环，更优选-(CH2)n10-Ar可以如实施例71、79、80、97-100、104-106、108、112-114、117、158或186中任一个对RX、RX2、RY和/或RY2的定义。
当所述杂环芳环Ar在两个相邻Ar环原子上被以下链的两端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-时，则例如Ar可以为
或
或-(CH2)n10-Ar可以为
(参见例如实施例186)。在这些情况下，优选-(CH2)n10-Ar为-CH2-Ar。
在R5、R15、R6、R7、R17、R18、R9、R13、R13a和/或R19(彼此独立)中，所述苯基和/或苄基优选独立地任选被一个取代基取代；或者更优选所述苯基和/或苄基是未取代的。在R10和/或R11(彼此独立)中，所述苯基、苄基和/或-CH(C1-2烷基)Ph优选独立地任选被一个取代基取代；或者更优选所述苯基、苄基和/或-CH(C1-2烷基)Ph是未取代的。在Ar中，所述苯基和/或所述杂环芳环优选独立地任选被一个取代基取代；或者更优选所述苯基和/或所述杂环芳环是未取代的。在Het1和/或Het2(彼此独立)中，所述饱和杂环在环碳原子上优选独立地任选被一个取代基取代；或者更优选所述饱和杂环在环碳原子上是未取代的。
当Het为式(v)时，则RX2和/或RY2适合独立地为：氢原子(H)、C1-6烷基(例如C1-4烷基例如甲基)、C3-6环烷基、-C(O)-NR10R11、-C(O)-OR13或-(CH2)n10-Ar；更优选H、C1-6烷基、-C(O)-NR10R11、-C(O)-OR13或-(CH2)n10-Ar；再更优选H、C1-6烷基(例如C1-4烷基例如甲基)、-C(O)-NR10R11或-(CH2)n10-Ar。在这种情况下，也就是说当Het为式(v)时，则优选Ar为任选取代的苯基和/或优选n10为0或1。
优选RX1和/或RY1独立地为氢原子(H)或C1-2烷基，更优选为H或甲基，再更优选为H。
Y5可适合为CH2或CMe2。更优选Y5为CH2，即CRY1RY2，其中RY1＝RY2＝氢原子(H)。
X5可适合为CHRX2或CMe2，例如CHMe、CH-CO2Me或CMe2。
特别优选的是，式(I)化合物或其盐是：
1)N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
2)N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)N-环戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
10)N-环己基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
11)1-乙基-N-异丁基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)1-乙基-N-异丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)N-环己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
16)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
20)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-异丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
21)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
22)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
23)1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)N-环己基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
25)1-乙基-N-异丁基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
27)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
28)1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
29)1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
35)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
36)5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺，
37)4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，
38)1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-5-(5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
39)1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
40)5-[5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
41)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯；
或其盐，例如其药物可接受的盐。
或者，式(I)化合物或其盐可以优选是：
1)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，
2)1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)1-(正丙基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-***-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
8)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐，例如其药物可接受的盐。
或者，式(I)化合物或其盐可以优选是：
1)1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
2)1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)5-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸，
10)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
11)1-乙基-5-[4-(4-吗啉基羰基)-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇，
14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮，
16)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
20)5-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-吡咯烷酮，
21)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)乙酰胺，
22)1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
23)1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)3-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}环戊酮，
25)1-乙基-5-[5-(四氢-3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)(4S)-4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，3-噻唑烷-2-酮，
27)5-[5-(2，2-二甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
28)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺，
29)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)1-乙基-5-[5-(1-甲基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)1-乙基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
35)1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
36)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐，例如其药物可接受的盐。对于这些化合物/盐，每种化合物的结构在下文实施例49-84中公开。
或者，式(I)化合物或其盐可以优选是：
1)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙酰胺，
2)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(1-苯基乙基)乙酰胺，
3)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(苯基甲基)乙酰胺，
5)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺，
6)N-乙基-2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酰胺，
7)1-乙基-5-{3-[1-(4-吗啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)5-[3-(环己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
10)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
11)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-***-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)5-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)1-乙基-5-[5-(2-呋喃基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
14)1-乙基-5-[5-(3-异噁唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
16)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-四唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)1-乙基-5-[5-(5-异噻唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(1∶1)，
20)1-乙基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
21)2-[1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环戊基]-N-甲基乙酰胺，
22)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环丙烷甲酰胺，
23)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
25)1-乙基-5-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)5-{5-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
27)N-(1-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)乙酰胺，
28)5-{5-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
29)1-乙基-5-{5-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)1-乙基-5-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)5-[5-(3，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)5-[5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)5-{5-[(4-溴苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
35)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
36)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
37)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
38)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
39)N-[(4-氯苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
40)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
41)N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
42)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
43)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
44)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
45)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
46)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
47)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
48)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
49)N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
50)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
51)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
52)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
53)N-[1-(氨基甲基)环己基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
54)N-(2，6-二甲基苯基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
55)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
56)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，
57)5-{3-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
58)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
59)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]乙酰胺，
60)5-{3-[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
61)1-乙基-5-{3-[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
62)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-3-吡啶基乙酰胺，
63)6-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮，
64)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
65)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙酰胺，
66)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯甲酰胺，
67)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙酰胺，
68)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺，
69)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-3-甲基丁酰胺，
70)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环己烷甲酰胺，
71)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-呋喃甲酰胺，
72)N-({5-(1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺酰胺，
73)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯磺酰胺，
74)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-苯基甲烷磺酰胺，
75)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-丙烷磺酰胺，
76)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-丙烷磺酰胺，
77)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环丙烷磺酰胺，
78)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-噻吩磺酰胺，
79)1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮，
80)1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮，
81)5-{3-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
82)1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
83)1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
84)1-乙基-5-{3-[1-(苯磺酰基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
85)1-乙基-5-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
86)1-乙基-5-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
87)1-乙基-5-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
88)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
89)5-(3-{[3-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
90)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
91)1-乙基-5-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
92)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[3-(5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
93)1-乙基-5-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
94)1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
95)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
96)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
97)5-(3，8-二氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐，例如其药物可接受的盐。上述每种化合物的结构在下文实施例85-191中公开。
优选式(I)化合物或其盐是：
1)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例14的化合物)，
2)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例17的化合物)，
3)1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例23的化合物)，
4)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例34的化合物)，
5)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例35的化合物)，
6)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例38的化合物)，亦称：1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例39的化合物)，
7)1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例44的化合物)，
8)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例77的化合物)，或
9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(实施例84的化合物)；
或其盐。
本发明的第二方面提供式(IA)化合物或其盐(特别是其药物可接受的盐)：
其中：
R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：
或
或
其中n1和n2独立地为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中R4为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；
其中在R3中，所述任选取代的支链C3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接(键合)式(IA)中-NH-基团的R3碳原子上取代；
其中在R3中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；
其中在R3中，所述C3-8环烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；并且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在连接(键合)式(IA)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代；
其中Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
其中：
W1、W2、W4和W5为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；X5为CRX1RX2；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；Y5为CRY1RY2；
Z1和Z5为O、S或NR2；Z2、Z3和Z4为N或CR2；
其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；
RX、RX2、RY和RY2独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
任选被C1-2烷基取代的C3-6环烷基；
在-(CH2)n2a-部分中或者在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基，其中n2a为1、2或3；
-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3为1或2，R5为C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；
-(CH2)n4-NR6R7，其中n4为0、1、2或3，R6和R7独立地为H、C1-6烷基(例如C1-4烷基)、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基；
-(CH2)n7-O-R9；其中n7为0、1、2或3，R9为H或C1-6烷基；
其中n7只有当-(CH2)n7-O-R9键合所述Het环中的碳原子时才为0；并且其中n7当Het为式(v)时不为0(即对于RX2和RY2，n7不为0)；
-C(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基；
-C(O)-OR13，其中R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；
-C(O)-R13a，其中R13a为氢原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；含有一个O环原子或一个NR14环基团的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中R14为H或C1-4烷基，所述杂环任选(在不是任何NR14位置的一个或多个位置上)被一个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；或
-(CH2)n10-Ar，其中n10为0、1或2，和
(i)Ar为任选被一个或两个以下取代基取代的苯基：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；并且其中当所述杂环芳环Ar含有2或3个杂原子时，其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个C1-4烷基取代；
RX1和RY1独立地为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；且
R2为氢原子(H)或C1-2烷基。
优选在式(IA)中，当R3为式(bb)的杂环基、n1为1且Y为NR4时，则R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
实施例1-48是本发明第二方面的化合物(式(IA))或盐的实例。
经过所有必要变化后(例如针对所述化学式、R基团和/或取代基的变化)，式(IA)化合物或其盐的优选或任选特征与式(I)化合物或其盐的优选或任选特征相同或类似。通常，本文中每当提到式(I)，在经过所有必要变化后，替代实施方案中涉及式(I)的说明也适用于式(IA)。
盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、分子量等
因为式(I)化合物的盐的潜在医药用途，所以式(I)化合物的盐最好是药物可接受的。合适的药物可接受的盐可包括酸加成盐或碱加成盐。
药物可接受的酸加成盐可以如下制备：使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸或己酸)任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中反应得到盐，一般通过例如结晶和过滤进行分离。式(I)化合物的药物可接受的酸加成盐可以为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。在一个实施方案中，药物可接受的酸加成盐可以为氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或萘磺酸盐。
药物可接受的碱加成盐可以如下制备：使式(I)化合物与合适的无机碱或有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中反应得到碱加成盐，一般通过例如结晶和过滤进行分离。
其它合适的药物可接受的盐包括药物可接受的金属盐，例如药物可接受的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；尤其是式(I)化合物中可能存在的一个或多个羧酸部分的药物可接受的金属盐。
其它非药物可接受的盐(例如草酸盐)可以用于例如分离本发明化合物，并且包括在本发明范围内。
本发明包括其范围内的所有可能的式(I)化合物的盐的化学计量形式和非化学计量形式。
包括在本发明范围的还有本发明化合物及其盐的所有溶剂合物、水合物以及络合物。
本发明的某些基团、取代基、化合物或盐可能存在异构体。本发明范围包括所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体及其混合物。
式(I)化合物或其盐的某些基团(例如杂芳族环系)可能存在一种或多种互变异构体形式。本发明范围包括所有这样的互变异构体形式，包括混合物。例如，当Het为式(i)、Y1为CRY且X1为CRX(其中RX为OH)时，则式(I)化合物或其盐包括酮形式(K1)、烯醇形式(E1)及其混合物，如下所示，除非另有说明；当Het为式(i)且Y1为CRY(其中RY为OH)时，则式(I)化合物或其盐包括酮形式(K2)、烯醇或羟基-亚胺形式(E2)及其混合物，如下所示，除非另有说明：
尤其是用于口服医药用途时，式(I)化合物的分子量可以任选为1000或1000以下，例如800或800以下，特别是650或650以下，或者600或600以下。本文的分子量是指非溶剂化的“游离碱”化合物，即不包括任何加成盐、溶剂(例如水)分子等的分子量。
合成路线
下述方法可用于制备式(I)化合物。有时用于举例说明的方法是指R2为H或Me的情况。然而，部分或所有这些方法也可以作适当修改(例如改变原料和试剂)后用于制备R2为C1氟代烷基的式(I)化合物。
方法A
式(I)化合物如式I(ia)化合物(即Het为式(ia)的式(I)化合物)可以如下制备：例如，在脱水剂例如磷酰氯(POCl3)或Burgess试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵]存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如有机溶剂，优选无水的)例如乙腈(例如对于POCl3)或THF和/或DMF(例如对于Burgess试剂)中，通过式II化合物的环化反应而制得式I(ia)化合物。反应可能需要加热，例如加热至约70℃至约150℃，或者加热至约70℃至约120℃，或者加热至约70℃至约90℃：
式II 式I(ia)
对于从式II到式I(ia)的环化反应，反应条件可以例如在以下实施例中的说明：(a)实施例1-3或43(POCl3和乙腈)；或(b)实施例32、34-37、35(替代合成法)、38-40、44、66或97-125(Burgess试剂，含THF和/或DMF)。
使式III化合物与式RYCONHNH2的适当取代的肼衍生物在标准偶联条件下反应，可以制备式II化合物本身。例如，可以在羟基苯并***(HOBT)存在下，例如在合适的溶剂例如DMF中，可以使用例如偶联试剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
式III 式II
或者，在所需要的肼衍生物RYCONHNH2不容易获得时，首先使式III化合物与肼基甲酸酯ROCONHNH2例如肼基甲酸叔丁酯tBuOCONHNH2在偶联条件下反应生成式IV化合物，可以制备式II化合物。例如在羟基苯并***存在下，例如在合适的溶剂例如DMF中，可以使用例如偶联试剂例如EDC：
使用稀酸例如2M盐酸，在有机溶剂例如二噁烷中，可以实现其后所得酰基肼衍生物(式IV化合物)的Boc-脱保护，得到式V的酰肼衍生物。
可以将式V化合物转化为式II化合物(所需酰肼衍生物)。通过使式V化合物与式RYCO2H的酸在偶联条件下反应，可以完成这一步。例如在羟基苯并***(HOBT)存在下，例如在合适的溶剂例如DMF中，可以使用例如偶联剂例如EDC。或者，可以使用式RYCO-X10的活性酸衍生物，通过与式V的酰肼衍生物反应，生成式II的酰肼，其中X为离去基团例如氯(酰基氯)或-O-CO-R30或-O-SO2-R30(其中R30可以例如为RY或烷基或芳基例如甲基、叔丁基或对甲基苯基)。
例如，按照Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介绍的方法，可以通过式VI酯(例如RA可以为C1-6烷基例如Et)的水解，制备式III化合物。该水解过程通常包括与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾在溶剂例如乙醇或二噁烷(例如NaOH的EtOH溶液)、优选一种或两种含有少量水的溶剂中反应：
式VI 式III
例如按照Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介绍的方法，可以通过式VII化合物与式R3R3aNH的胺反应，制备式VI化合物。最好在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如乙醇或二噁烷(例如NEt3的EtOH溶液)中，并且可能需要加热，来完成该反应：
式VII 式VI
式R3R3aNH的许多胺，例如R3R3aN为式(a)-(t2)的那些胺是市售的，或者可以按照本文公开的和/或说明的方法进行合成，或者可以由市售化合物或可合成化合物例如由式R3R3aNH的其它胺或其衍生物来制备。本文描述了R3R3aNH胺的制备方法和/或具体商业来源，参见例如中间体21、21A、25、50、54-57和140-163。
式VII化合物在上述参考文献中也有描述，并且也可以如下制备：首先通过使式VIII化合物与例如乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(R2＝H，得到RA＝Et)或2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(R2＝Me，得到RA＝Et)反应，并且例如同时加热，然后与磷酰氯反应，再次优选同时加热。参见例如下文中间体1的合成及G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027，其中R2＝H，R1＝乙基；并且参见下文中间体58的合成，其中R2＝Me，R1＝乙基：
式VIII 式VII，RA＝Et
在例如式VIII的所需氨基吡唑不是市售产品的情况下，例如，采用Dorgan等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1980，1(4)，938-42中介绍的方法，可以制备式VIII吡唑，所述方法包括使氰基乙基肼与合适的醛R1aCHO在溶剂例如乙醇中反应，同时加热，然后还原，例如用钠在溶剂例如叔丁醇中还原。R1a应当选择比R1少一个碳原子，例如，R1a＝甲基，将会得到R1＝乙基。
式VIII
或者，例如，在式VIII的所需氨基吡唑不是市售产品的情况下，使用实施例43中所示的通用反应方案，尤其是涉及中间体1转化为中间体38的那一部分，可以由式VII化合物(例如中间体1，其中R1＝乙基)制备式VI化合物。在该方法中：任选将式VII的4-氯吡唑并吡啶(例如中间体1)转化为4-烷氧基(例如C1-4烷氧基例如乙氧基)吡唑并吡啶(例如中间体35)；通过与R3R3aNH(至例如中间体37)反应，置换4-氯或4-烷氧基，而除去R1基团(至例如中间体36，其中R1为H而不是烷基)，同时***4-氨基R3R3aN基团；吡唑并吡啶通过与R1-X40反应而在N-1处烷基化，其中X40为可被吡唑并吡啶的N-1氮置换的基团，以便重新***所需要的R1基团(例如中间体38的合成)。X40可以例如为卤素，例如Cl、Br或I；或者X40可以为-O-SO2-R40，其中R40为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任选被C1-2烷基取代的苯基。
方法B
或者，式(I)化合物如式I(ia)化合物(即Het为式(ia)的式(I)化合物)可以如下制备：优选在溶剂(例如有机溶剂)例如乙醇或乙腈中，和/或优选在碱例如DIPEA存在下，使式IX化合物与式R3R3aNH的胺反应而制得式I(ia)化合物。为了实现转化可能需要加热：
式IX 式I(ia)
对于使式IX化合物与式R3R3aNH的胺反应来制备式I(ia)化合物，溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选如实施例9、10-11和/或12-27中所述。
式IX与R3R3aNH的反应得到式I(ia)是对从式IXa化合物开始制备含有如本文定义的任何Het基团的任何式(I)化合物的概括说明：
式IXa 式(I)
式IX化合物本身可以如下制备：优选在脱水剂例如磷酰氯或Burgess试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵]存在下，在合适的溶剂(例如有机溶剂，优选无水的)例如乙腈(例如对于POCl3)或THF和/或DMF(例如对于Burgess试剂)中，使式X化合物发生环化反应而制得式IX化合物。反应可能需要加热，例如加热至约70℃至约150℃，或者加热至约70℃至约120℃，或者加热至约70℃至约90℃：
式X 式IX
式X化合物可以如下制备：式XI的酸例如用酰胺偶联试剂例如EDC/HOBT或者用亚硫酰氯进行初始活化，然后使如此生成的活性中间体与式RYCONHNH2的酰基肼反应：
式XI 式X
式XI化合物至式X化合物以及式X化合物至式IX化合物的反应实例见中间体12-15。
使用碱例如氢氧化钾，在溶剂例如二噁烷水溶液(二噁烷/水)中，通过式VII酯的水解(例如如方法A所述)，可以制备式XI的酸本身：
式VII 式XI
方法C
通常使式II化合物与能够***硫的试剂例如Lawesson试剂在合适的溶剂例如乙腈中反应，可以制备式XII化合物(即Het为式(ib)的式(I)化合物)。该反应可能需要加热：
式II 式XII
溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选如实施例4、5或6中所述。
方法D
式XIII化合物[即Het为式(ic)的式(I)化合物]可以如下制备：优选在碱例如乙醇钠存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如无水的和/或有机溶剂)例如乙醇中，优选在分子筛(例如4埃和/或粉状分子筛)存在下，或者在其它有效除去水的条件下，使式VI化合物(RA可以为C1-6烷基例如Et)与式RXC(＝NOH)NH2的偕胺肟反应而制得式XIII化合物。反应混合物可任选加热，例如加热至回流：
式VI 式XIII
溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选如实施例7、28-29、30、31、48、82-84、92、93和/或178-187中所述。
方法E
式XIV化合物(即Het为式(if)的式(I)化合物)可以如下制备：优选在碱(例如三乙胺或乙醇钠)存在下，和/或在合适的溶剂(例如无水的和/或有机溶剂)例如乙醇中，使式XV化合物与合适的乙亚氨酸酯(acetimidate)RX-C(＝NH)ORE反应而制得式XIV化合物，其中RE为C1-6烷基例如甲基，(例如乙亚氨酸甲酯(RX＝Me))：
式XV 式XIV
使式III化合物与式RZNHNH2的适当取代的肼衍生物在偶联条件下反应，可以制备式XV化合物本身。例如在羟基苯并***(HOBT)存在下，在合适的溶剂例如DMF中，可以使用例如偶联剂例如EDC：
式III 式XV
方法F
为了制备Het为式(id)(任选取代的1，3-噁唑-2-基)的式(I)化合物，可以使用技术人员已知的各种方法。
例如，可以将式III的5-羧酸化合物直接或间接转化为Het为式(id)的式(I)化合物(即转化为5-(任选取代的1，3-噁唑-2-基)-吡唑并吡啶)。作为替代或附加特征，Het为式(va)的式(I)化合物，其中RX1和RY1为H，RX1为RX，RY1为RY[即相应的5-(任选取代的4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-吡唑并吡啶]，可以脱氢生成Het为式(id)的式(I)化合物；例如，按照实施例41中所述的方法(DBU、CCl4、CH3CN、吡啶)，或者该方法的改进方法，或者类似的方法例如使用氧化剂。
采用技术人员已知的试剂和条件(参见例如以下文献的综述：T.G.Gant等，Tetrahedron，1994，50(8)，2297-2360；M.Reuman等，Tetrahedron，1985，41(5)，837-860；以及其中引用的参考文献)，可以使式(I)的4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基化合物(其中Het为式(va)，其中RX1和RY1为H，RX1为RX，RY1为RY)脱氢(氧化)生成相应的1，3-噁唑-2-基即Het为式(id)的式(I)化合物。对于该脱氢反应，优选使用氧化剂例如过氧化镍、二氧化锰(MnO2)或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。
Het为式(va)的式(I)化合物可以如下制备：例如在Burgess试剂存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如有机溶剂，优选无水的)例如THF中，使式XXVIII化合物发生环化反应。
在偶联条件(例如EDC，有或没有HOBT)下，任选在碱例如Et3N存在下，优选在合适的溶剂例如DMF中，使式III化合物与式XXIX化合物反应，可以由式III化合物制备式XXVIII化合物。
方法G
本发明的式XVI化合物(1，2，4-噁二唑)即Het为式(ic)且RX为-CH2C(O)NR10R11的式(I)化合物可以如下制备：使式XVII化合物与式R10R11NH的胺在偶联条件下反应。可以使用技术人员已知的标准偶联条件。可以使用例如偶联剂例如TBTU，优选在羟基苯并***存在下。然而，更优选所述偶联剂是草酰氯，其在所述反应中由式XVII化合物的羧酸生成相应的酰基氯；在该实施方案中，优选所述酰基氯不是分离的，即生成它的溶剂优选在很大程度上都不用除去。优选无论何种偶联剂/偶联条件，在碱例如二异丙基乙胺存在下，和/或在合适的溶剂(例如有机溶剂，优选无水的)例如DMF和/或二氯甲烷中，反应得以实现。
式XVII 式XVI
式XVII至式XVI反应的反应条件，例如溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选按照实施例85-90、95-96和/或148-155中所述。
通过式XVIII化合物(RG优选为tBu)与水解剂(例如酸例如三氟乙酸)在溶剂例如二氯甲烷中的反应，可以制备式XVII化合物本身：
式XVIII 式XVII
通过式VI化合物(RA＝H)与式RGOC(＝O)CH2C(＝NOH)NH2的偕胺肟和偶联剂例如TBTU优选在羟基苯并***存在下、优选在碱例如二异丙基乙胺存在下和/或在合适的溶剂例如DMF中反应，然后与1，1′-羰基二咪唑反应，可以制备式XVIII化合物：
式VI 式XVIII
方法H
式XIX化合物即Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7(其中R7为C(O)R17)的式(I)化合物可以由式XX化合物制得。例如，优选在碱例如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂例如DMF中，通过使式XX化合物与羧酸R17COOH在偶联剂例如TBTU存在下反应，优选与羟基苯并***反应，可以做到这一点。作为替代或附加特征，优选在碱例如二异丙基乙胺存在下，和/或在合适的溶剂(例如有机溶剂)例如二氯甲烷和/或氯仿中，可以使式XX化合物与R17COOH的羧酸部分的活性衍生物反应(例如通过与酰基氯R17C(O)Cl反应)。
式XX 式XIX
式XX至式XIX反应的反应条件，例如溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选按照实施例159-165中任一个所述。
式XX化合物即Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7(其中R7为H)的式(I)化合物可以如下制备：通过使XXI化合物(其中RH为苄基或C1-6烷基例如tBu)脱保护，例如通过与酸例如三氟乙酸(例如其中RH为烷基例如tBu)反应，或者通过氢化(例如其中RH为苄基)，优选在合适的溶剂例如二氯甲烷中：
式XXI 式XX
式XXI化合物可以如下制备：使式VI化合物(但是其中RA为OH)与式RHOC(＝O)N(R6)CH2C(＝NOH)NH2的偕胺肟和偶联剂例如TBTU、优选在羟基苯并***存在下且优选在碱例如二异丙基乙胺存在下，和/或优选在合适的溶剂例如DMF中反应，然后与碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯反应：
式VI 式XXI
方法I
式XXII化合物即Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7(其中R7为-S(O)2R18)的式(I)化合物可以由式XX化合物如下制备：使式XX化合物与磺酰氯R18S(O)2Cl优选在碱例如三乙胺和/或吡啶存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如有机溶剂)例如二氯甲烷和/或氯仿中反应：
式XX 式XXII
溶剂、摩尔比、温度和/或反应时间等反应条件可以任选如实施例166-172中任一个所述。
方法J
式XXIII化合物是这样的式(I)化合物：其中Het为式(ic)，RX为-CH2-NR6R7，其中R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6，其中n5和n6独立地为2或3，并且其中由NR6R7构成的环在碳原子键合氮原子的(CH2)n6内的碳原子上被一个氧代(＝O)取代基取代。
式XXIII化合物可以如下制备：优选在碱例如三乙胺存在下，和/或优选在合适的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，通过式XX化合物(其中R6＝H)与式XJ-(CH2)n5-X5-(CH2)(n6-1)-COCl的酰基氯反应，其中XJ为离去基团，优选然后用碱例如氢化钠在合适的溶剂例如DMF中处理。离去基团XJ可以例如为卤原子例如Cl、Br或I；或者XJ可以例如为-O-SO2-RJ，其中RJ为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任选被C1-2烷基取代的苯基例如4-甲基苯基。
式XX 式XXIII
对于式XX至式XXIII反应的反应条件，参见例如中间体119和/或120和/或其后的实施例173和/或174。
方法K
式XXIV化合物即Het为式(iia)的式(I)化合物可以由式XXV化合物如下制备：使式XXV化合物与RYC(O)XK优选在溶剂例如乙酸、吡啶、二甘醇二甲醚和/或二氯甲烷中反应而制得式XXIV化合物，其中XK为离去基团。XK可以例如为氯；或者RYC(O)XK可以为酸酐例如[RY(C＝O)]2O；或者RYC(O)XK可以为RYC(O)OH与偶联试剂例如EDC或TBTU在有或没有HOBT时反应制备的活性羧酸衍生物。
式XXV 式XXIV
对于式XXV至式XXIV反应而言，反应条件可以是例如实施例188、189和/或190中描述的条件。
优选在碱例如碳酸钾、醇钠或叔胺存在下，和/或优选在合适的溶剂例如乙醇或甲醇中，使式XXVI化合物与羟胺或羟胺盐反应，可以由式XXVI化合物制备式XXV化合物：
式XXVI 式XXV
使式XXVII化合物与脱水剂例如Burgess试剂优选在溶剂例如四氢呋喃中反应，可以由式XXVII化合物制备式XXVI化合物本身：
式XXVII 式XXVI
例如在合适的溶剂例如二噁烷中，使式III的羧酸化合物与亚硫酰氯反应，然后与氨反应，可以由式III的羧酸化合物制备式XXVII化合物：
式III 式XXVII
方法L-将一种式(I)化合物或其盐转化为另一种不同的式(I)化合物或其盐的方法
一种式(I)化合物或其盐可以转化为另一种式(I)化合物或其盐。这种转化优选包括或者是一种或多种下述方法L1-L10：
L1.氧化方法。例如氧化方法可以包括或者是：将醇氧化为酮(例如使用Jones试剂)或者将醇或酮氧化为羧酸。
L2.还原方法，例如将酮或羧酸还原为醇。
L3.酰化方法，例如酰化胺或羟基。
L4.烷基化方法，例如烷基化胺或羟基。
L5.水解，例如将酯水解为相应的羧酸或其盐，例如在碱(例如氢氧化碱金属盐，优选也在水存在下)存在下，或者在酸(例如HCl水溶液或HCl的无水有机溶剂例如二噁烷)存在下。
水解可以例如为其中RX、RX2、RY或RY2为-(CH2)n12-C(O)-OR13(其中R13不为氢原子(H))的酯化合物水解成相应的羧酸，其中R13为氢原子(H)。参见例如实施例57和中间体83。
水解可以例如为其中R3被-C(O)OR23取代(其中R23为C1-2烷基(例如NHR3或NR3R3a为式(p8)))的酯化合物水解为相应的羧酸或其盐，其中R23为H(例如NHR3或NR3R3a为式(p7))。
L6.脱保护方法，例如脱去(例如脱酰反应或脱去叔丁氧基羰基(BOC)或脱去苄氧基羰基)氨基的保护。
L7.生成酯或酰胺方法，例如利用相应的羧酸和/或相应羧酸的活性衍生物羧酸(例如偶联剂活化的酰基氯或酸酐或羧酸)。
酰胺的生成可以是从相应的羧酸和/或相应羧酸的活性衍生物生成酰胺化合物，其中RX、RX2、RY和RY2中的一个或多个为-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或被-C(O)-NR10R11取代的环烷基。例如该酰胺生成，对于本文的Het＝式(id)，参见实施例58-59和/或126-147，和/或对于Het＝式(ic)，参见方法G(例如实施例85-90、95-96和/或148-155)。
或者，酰胺的生成可以是从相应的羧酸和/或相应羧酸的活性衍生物生成酰胺化合物，其中RX、RX2、RY和RY2中的一个或多个为-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或被-NR6R7取代的环烷基，其中R6为C(O)R17，对于一个Het为式(ic)的实例，参见方法H和/或实施例159-165。
L8.将酮转化为相应的肟或肟醚的方法。这可以例如包括R3内、例如式(o)中NHR3或NR3R3a内将氧代(＝O)取代基转化为肟基(＝N-OH)，或者在R3内、例如式(o2)、(o3)、(o4)或(o5)中NHR3或NR3R3a内的(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)取代基。这种转化可以在肟(肟基，＝N-OH)的情况下实现，即通过使羟胺或其盐(例如羟胺盐酸盐)与酮反应；或者在肟醚(C1-4烷氧基)亚氨基、＝N-OR26)的情况下实现，即通过使C1-4烷氧基胺或其盐(例如盐酸盐)与酮反应。优选在碱例如无水碳酸钾或二异丙基乙胺存在下和/或在合适的溶剂例如乙腈中完成该反应。可以将所得混合物加热例如至回流。
L9.磺酰化方法，例如通过胺与磺酰卤(例如磺酰氯)反应生成磺酰胺(例如另见方法I)。
和/或
L10.一种式(I)化合物经Beckmann重排为另一种式(I)化合物，优选使用氰尿酰氯(2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪)以及甲酰胺例如DMF，例如在室温下反应(参见L.D.Luca，J.Org.Chem.，2002，67，6272-6274)。Beckmann重排可以例如包括将(肟基)环烷基式(I)化合物例(如其中NHR3或NR3R3a为式(o2)
转化为单原子-环-展开的内酰
胺式(I)化合物，例如其中NHR3或NR3R3a为式(m3)
因此，本发明也提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)例如在脱水剂例如磷酰氯或Burgess试剂存在下，式II化合物环化生成Het为式(ia)的式(I)化合物(即：式I(ia)化合物，即在吡唑并吡啶环系5-位任选取代的1，3，4-噁二唑-2-基衍生物)，或
(b)优选在溶剂(例如有机溶剂)中和/或优选在碱存在下，式IXa化合物与式R3R3aNH的胺反应生成式(I)化合物，或
(c)例如在能够引入硫的试剂例如Lawesson试剂存在下，式II化合物环化生成Het为式(ib)的式(I)化合物(即式XII化合物，即在吡唑并吡啶环系5-位上任选取代的1，3，4-噻二唑-2-基衍生物)，或
(d)优选在碱例如乙醇钠存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如无水的和/或有机溶剂)例如乙醇中，RA为C1-6烷基例如Et的式VI化合物与式RXC(＝NOH)NH2的偕胺肟或其盐的反应；或
(e)优选在碱(例如三乙胺或乙醇钠)存在下和/或在合适的溶剂(例如无水的和/或有机溶剂)例如乙醇中，式XV化合物与乙亚氨酸酯RX-C(＝NH)ORE的反应，其中RE为C1-6烷基，制备Het为式(if)的式(I)化合物(即式XIV化合物，即在吡唑并吡啶环系5-位任选取代的1，2，4-***-3-基或5-基衍生物)；或
(f)(i)将一种式III化合物直接或间接转化为另一种Het为式(id)的式(I)化合物；和/或
(f)(ii)将Het为式(va)的式(I)化合物脱氢生成Het为式(id)的式(I)化合物，其中RX1和RY1为H，RX1为RX，RY1为RY；或
(f)(iii)例如在Burgess试剂存在下，和/或优选在合适的溶剂中，式XXVIII化合物环化而制备Het为式(va)的式(I)化合物；或
(g)式XVII化合物与式R10R11NH的胺在偶联条件下反应，制备Het为式(ic)且RX为-CH2C(O)NR10R11的式(I)化合物(即制备式XVI化合物)，反应优选在碱例如二异丙基乙胺存在下，和/或优选在合适的溶剂(例如有机溶剂，优选无水溶剂)例如DMF和/或二氯甲烷中，和/或优选在草酰氯存在下进行；或
(h)将式XX化合物转化为Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7(其中R7为C(O)R17)的式(I)化合物(即转化为式XIX化合物)，即优选通过使式XX化合物与羧酸R17COOH在偶联剂存在下反应，和/或通过使式XX化合物与R17COOH的羧酸部分的活性衍生物(例如R17C(O)Cl)，优选在碱和/或合适的溶剂存在下反应；或
(i)式XX化合物与磺酰氯R18S(O)2Cl反应而制备Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7的式(I)化合物，其中R7为-S(O)2R18(即制备式XXII化合物)，优选在碱例如三乙胺和/或吡啶存在下，和/或优选在合适的溶剂例如二氯甲烷和/或氯仿中；或
(j)R6＝H的式XX化合物与式XJ-(CH2)n5-X5-(CH2)(n6-1)-COCl的酰基氯反应，其中XJ为离去基团(XJ优选为卤原子或-O-SO2-RJ，其中RJ为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任选被C1-2烷基取代的苯基)，从而制备Het为式(ic)且RX为-CH2-NR6R7的式(I)化合物，其中R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，并且其中由NR6R7构成的环在键合氮原子的碳原子的(CH2)n6内的碳原子上被一个氧代(＝O)取代基取代(即制备式XXIII化合物)；反应优选在碱存在下和/或在合适的溶剂中进行，和/或优选然后用碱处理；或
(k)式XXV化合物与RYC(O)XK反应而制备Het为式(iia)的式(I)化合物(即制备式XXIV化合物)，其中XK为离去基团；或
(L)将一种式(I)化合物或其盐转化为另一种不同的式(I)化合物或其盐；和
任选将式(I)化合物转化为盐例如药物可接受的盐。
盐的制备方法任选如本文其他部分所述。
方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)(i)、(f)(ii)、(f)(iii)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)和(L)的优选特征，彼此独立地优选如上述方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K和L所述，同时可作所有必要的改变。例如，转化方法(L)优选包括或者为本文所述的方法L1至L10中的一项或多项，例如上述方法。
在包括羧酸和/或活性羧酸衍生物与胺反应生成酰胺的任一上述方法中，活性羧酸衍生物优选包含-C(O)X11基团，来替代COOH，其中X11为可被胺取代的离去基团。例如X11可以为Cl(其中活性衍生物＝酰基氯)或-OC(O)R(其中活性衍生物＝酸酐)。或者，所述活性羧酸衍生物可以为活性酯，其中离去基团X11为
X2＝CH或N
后面的活性羧酸衍生物可以由羧酸(X11＝OH)如下制得：
(a)通过羧酸与碳二亚胺例如EDC的反应，所述碳二亚胺是1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺，也为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐例如盐酸盐，优选然后使所得产物与1-羟基苯并***(HOBT)反应；反应(a)通常在溶剂(优选无水)例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈存在下，和/或优选在无水条件下和/或通常在室温下(例如约20至约25℃)进行；或
(b)通过与四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)或六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)反应，优选在碱例如二异丙基乙胺(iPr2NEt＝DIPEA)存在下，通常在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈存在下，和/或优选在无水条件和/或通常在室温下(例如约20至约25℃)。
本发明也提供：(m)一种制备式(I)化合物的药物可接受的盐的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其盐转化为其所需的药物可接受的盐。
本发明也提供用如本文给出的方法制备的式(I)化合物或其盐。
医药用途
本发明还提供式(I)化合物或其药物可接受的盐用作哺乳动物(例如人)的活性治疗物质。所述化合物或盐可以用于治疗和/或预防本文介绍的任何疾病/病症(例如用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病和/或变应性疾病)和/或用作磷酸二酯酶抑制剂(例如用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂)。“治疗”可以包括治疗和/或预防。
还提供式(I)化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防任何本文介绍的哺乳动物(例如人)疾病(例如用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的炎性疾病和/或变应性疾病)的药物(例如药物组合物)中的用途。
还提供一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的本文介绍的任何疾病/病症的方法，例如一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的炎性疾病和/或变应性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
磷酸二酯酶4抑制剂被认为可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的多种疾病/病症，尤其是炎性疾病和/或变应性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知减退(例如神经病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)引起的认知减退)、抑郁症或疼痛。溃疡性结肠炎和/或节段性回肠炎通常统称为炎性肠病。
在治疗和/或预防中，所述炎性疾病和/或变应性疾病优选为哺乳动物(例如人)的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或变应性鼻炎。更优选治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的COPD或哮喘。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗哮喘(例如参见M.A.Giembycz，Drugs，2000年2月，59(2)，193-212；2.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5：432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗COPD(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5：432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。COPD的特征是通常由于慢性支气管炎和/或肺气肿而存在气流阻塞(S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗变应性鼻炎(例如参见B.M.Schmidt等，J.Allergy & Clinical Immunology，108(4)，2001，530-536)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗类风湿性关节炎和多发性硬化(例如参见H.J.Dyke等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Bumouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。对特应性皮炎的应用参见例如A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献。
PDE4抑制剂被认为具有止痛特性，由此可有效治疗疼痛(A.Kumar等，Indian J.Exp.Biol.，2000，38(1)，26-30)。
在本发明中，可以治疗和/或预防认知减退，例如神经病(例如阿尔茨海默病)引起的认知减退。例如所述治疗和/或预防可以包括提高神经病患者的认知能力。参见例如H.T.Zhang等：Psychopharmacology，2000年6月，150(3)，311-316；和Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204；T.Egawa等，JapaneseJ.Pharmacol.，1997，75(3)，275-81。
PDE4抑制剂例如咯利普兰被认为具有抗抑郁特性(例如J.Zhu等，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398；O’Donnell，Expert Opinionon Investigational Drugs，2000，9(3)，621-625；H.T.Zhang等，Neuropsychopharmacology，2002年10月，27(4)，587-595)。
药物组合物和给药
对于医药用途，本发明化合物通常以药物组合物给药。
因此，本发明另一方面提供一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药物可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂。
所述药物组合物可用于治疗和/或预防本文介绍的任何疾病。
本发明还提供一种制备药物组合物的方法，所述组合物包含本文定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂，所述方法包括将所述化合物或其盐与一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂混合在一起。
本发明还提供通过所述方法制备的药物组合物。
式(I)化合物和/或药物组合物可以通过例如口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或鼻内给药。因此，所述药物组合物优选适合口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或鼻内给药。更优选，所述药物组合物适合吸入或口服给予哺乳动物例如人。吸入给药包括通过例如气雾剂或干粉组合物局部给予肺。最优选口服给予人。
适合口服给药的药物组合物可以为液体或固体；例如它可以为糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。
液体制剂通常由所述化合物或其药物可接受的盐在合适的药物可接受的液体载体中的悬浮液或溶液构成，所述载体为例如水性溶剂(例如水、乙醇或甘油)或非水性溶剂(例如聚乙二醇或油)。所述制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物呈单位剂型，例如供口服给药用的片剂或胶囊剂，例如用于口服给予人的片剂或胶囊剂。
适合口服给药的药物组合物片剂可以包括一种或多种药物可接受的适合制备片剂的载体和/或赋形剂。这样的载体的实例是或者包括乳糖和纤维素(例如微晶纤维素)或甘露醇。所述片剂也可以含有或者不含一种或多种药物可接受的赋形剂，例如粘合剂例如羟丙基甲基纤维素或聚维酮(聚乙烯吡咯酮)，润滑剂例如硬脂酸碱土金属盐例如硬脂酸镁，和/或片剂崩解剂例如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮(交聚聚乙烯吡咯酮)。所述药物组合物呈片剂时，其制备方法包括下述步骤：(i)将本文定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐与一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂进行混合；(ii)将所得混合物(其通常呈粉末形式)压制成片剂，和(iii)任选用片剂包膜材料给所述片剂包衣。
适合口服给药的药物组合物胶囊剂可以用胶囊封装方法制备。例如可以用合适的药物可接受的载体制备包含活性成分的颗粒或粉末，然后填充到硬质明胶胶囊。或者，可以用任何合适的药物可接受的载体(例如水性树胶或油)制备分散体或悬浮液，然后将分散体或悬浮液填充到软质明胶胶囊。
胃肠外组合物可以包括所述化合物或药物可接受的盐在无菌水性载体或胃肠外可接受的油中的溶液剂或混悬剂。或者，可以将所述溶液剂冷冻干燥；冷干的胃肠外药物组合物可以在给药前用合适的溶剂重建。
鼻内或吸入给药的组合物可以方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
气雾剂(例如用于吸入给药的气雾剂)可以包括活性物质在药物可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微悬浮液。气雾剂可以单次剂量或多次剂量的无菌形式装于封闭容器，所述容器可以为药筒或再填装形式，配备雾化装置或吸入器使用。或者，所述封闭容器可以为单一分配装置，例如一次性鼻内吸入器或配备计量阀的气雾喷射器(定量吸入器)，一旦容器内含物耗尽就丢弃该装置。
当所述剂型包括气雾喷射器，优选包含合适的压力抛射剂例如压缩空气、二氧化碳或有机抛射剂如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC抛射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷。合适的HFC抛射剂包括1，1，1，2，3，3，3-五氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。气雾剂也可采用泵雾化器形式。
粒度减小的式(I)化合物或其盐
对于适合和/或适应吸入给药的药物组合物而言，优选式(I)化合物或其盐为微粒形式，更优选微粒形式由微粉化处理获得，或者可由微粉化处理获得。微粉化处理通常是将化合物/盐通过快速流动的循环或螺旋/涡旋形气流碰撞及粉碎，通常包括旋风分离装置。微粒(例如微粉化的)化合物或盐的优选粒度(例如D50值)为约0.5微米至约10微米，例如约1微米至约5微米(例如用激光衍射测得的)。例如优选式(I)化合物或盐具有以下定义的粒度：D10，约0.3微米至约3微米(例如约1微米)和/或D50，约1微米至约5微米(例如约2-5微米或约2-3微米)和/或，D90，约2微米至约20微米，或者约3微米至约10微米(例如约5-8微米或约5-6微米)；例如用激光衍射测定。激光衍射检测可采用干法(悬浮于气流的化合物/盐穿过激光束)或湿法[悬浮于液体分散介质例如异辛烷或(例如当化合物可溶于异辛烷时)0.1％吐温80/水的化合物/盐穿过激光束]。用激光衍射检测时，优选采用Fraunhofer算法计算粒度；和/或优选使用Malvern Mastersizer或Sympatec装置检测。
下面给出小规模微粉化工艺的非限制性实施例：
微粉化实施例
●目的：使用Jetpharma MC1超微粉粉碎机，微粉化约600-1000mg式(I)化合物或其盐，特别是本发明实施例中的式(I)化合物或其盐(见下文)。
●通过激光衍射分析起始原料(未微粉化的)和已微粉化的原料的粒度，用PXRD分析结晶度。
设备与材料
设备/原料 说明和规格
Jetpharma MC1超微粉粉碎机 氮源：带275psi管的气罐
分析天平 Sartorius Analytical
顶部上料天平 Mettler PM400
数显卡尺 VWR电子卡尺
振动匙 自动分配器
待微粉化原料 (尚未实施)
Jetpharma MC1超微粉粉碎机包括水平盘状粉碎机体，粉碎机具有：用于输入悬浮于气流的未微粉化的式(I)化合物或盐的管状化合物入口(例如与水平面呈约30度)、输入气体的独立气体入口、排出气体的气体出口以及收集微粉化原料的收集容器。粉碎机体有两个室：一个与气体入口相通的外部环形室，用于接收压缩气体(例如空气或氮气)；一个圆盘形内部粉碎室，与外室同轴，用于微粉化所输入的化合物/盐，两个室通过环形壁间隔开。环形壁(环R)有许多小孔径孔连接内外两室，沿环形壁圆周间隔分布。各个孔以一定角度(开孔角度在沿半径方向和切线方向之间)开向内室，用作喷嘴，引导压缩气体以高速从外室进入内室，并且沿内室(旋风器)向中心螺旋运动(涡旋)。化合物入口经过喷嘴与内室以气流传输，喷嘴朝向内室的正切方向，在环形壁里面并靠近环形壁。内部粉碎室中心轴的上部和下部大直径出口连接至(a)(下部出口)收集容器，它没有空气出口，(b)(上部出口)气体出口，它通向收集袋、过滤器和排气装置。在管状化合物入口内部放置了用于气体输入的文丘里管(V)，并且可以在纵向移动。化合物入口还有一个分支连接朝上的原料入口，用于输入原料。
在使用中，文丘里管(V)的窄端优选放置在下面，并在原料入口端前面一点，这样在文丘里管(V)输送压缩气体(例如空气或氮气)时，加入的原料通过化合物入口被吸进气流，加速使原料以亚音速在切线方向进入内部粉碎室。在粉碎室中，原料被粉碎室环形壁(R)周围的小孔/喷嘴***进一步加速达到超音速。略微调整喷嘴角度，使得加速的原料以中心涡旋或气旋形式运动。粉碎室内的原料迅速旋转，在此过程中粒子相互碰撞，使得较大粒子破碎为较小粒子。涡旋的“离心”加速作用使得较大粒子位于内室的外周部分，而较小粒子逐渐移向中心直到排出粉碎室，通常通过下部出口以低压、低速排出。排出粉碎室的粒子比空气重，沉降后通过下部出口进入收集容器，而废气上升(包括少数粉碎原料的微细颗粒)，以低压、低速排放到大气中。
操作步骤：
安装超微粉粉碎机。将文丘里管从进料端口突出的距离分别调整到1.0cm(例如文丘里管窄端就位于下面，在原料入口端前面一点)，周微卡尺测量以确保正确***。将所述环(R)和文丘里管(V)的压力调整到实验设计部分(指以下实验部分)指定的值，通过超微粉粉碎机压力计上的阀门来调节。观察压力计读数是否有任何波动，以检查装置是否泄漏。
注意保持文丘里管(V)压力比环形壁(R)压力大至少2巴，从而防止原料回流，例如从原料入口冒出。
用标准砝码检查天平性能。原料具体用量(参见实验操作部分)用塑料船形称重器皿称重。用振动药匙(例如V-形交叉部分)以指定进料速率将原料加入超微粉粉碎机。在微粉化过程中监测进料时间和设备压力。
完成微粉化操作后，关闭氮源，轻拍收集袋使粒子沉降到超微粉粉碎机底部的回收/收集容器。取出收集袋，放置一边。将回收容器(收集容器)以及旋风器(在回收容器上面)的微粉化粉末分别收集到已称重并标记的不同收集小瓶中。记录微粉化原料的重量。拆开超微粉粉碎机，用70/30异丙醇/水冲洗超微粉粉碎机内表面的残留PDE4化合物，收集到烧瓶中。然后用合适的溶剂冲洗并擦拭超微粉粉碎机，以彻底清洁，在干燥后再进行以后的操作。
优选的实验参数
所用天平：Sartorius分析天平
文丘里管出口***深度：10.0mm
| 操作编号 | 加入的原料量(g) | 文丘里管(V)/环(R)压力(巴) | 设定进料速率 | 需要的进料时间(min+sec) | 实际进料速率(g/min) |
| 1 | 0.8795g | V＝10巴R＝6巴 | 200mg/min | 4rain 51s | 181mg/min |
| 2 | 0.9075g | V＝8巴R＝5.5巴 | 200rog/mia | 4min 43s | 192mg/min |
运用熟练技术人员的知识可以变动以上优选或任选参数。
收率计算
收率％＝[(容器中的原料量+旋风器中的原料量)/加入的原料量]×100
通常，使用此方法收率可达约50-75％。
干粉吸入组合物
对于适合和/或适用于吸入给药的药物组合物，优选药物组合物为干粉吸入组合物。这样的组合物可以包括粉状基料例如乳糖或淀粉、式(I)化合物或其盐(优选微粒形式，例如微粉化形式)以及任选性能改性剂如L-亮氨酸、甘露醇、海藻糖和/或硬脂酸镁。优选干粉吸入组合物包括乳糖和式(I)化合物或其盐的干粉混合物。乳糖优选乳糖水合物(例如乳糖单水合物)和/或优选吸入级和/或精制级乳糖。优选的乳糖粒度定义如下：90％或90％以上(以重量或体积计)的乳糖颗粒直径小于1000微米(例如10-1000微米如30-1000微米)，和/或50％或50％以上的乳糖颗粒直径小于500微米(例如10-500微米)。更优选的乳糖粒度定义如下：90％或90％以上的乳糖颗粒直径小于300微米(例如10-300微米如50-300微米)，和/或50％或50％以上的乳糖颗粒直径小于100微米。任选乳糖粒度的定义如下：90％或90％以上的乳糖颗粒直径小于100-200微米，和/或50％或50％以上的乳糖颗粒直径小于40-70微米。最重要的是，优选约3％至约30％(例如约10％)(以重量或体积计)的乳糖颗粒直径小于50微米或小于20微米。例如，合适的吸入级乳糖有E9334乳糖(10％微细粉末)(Borculo DomoIngredients，Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle，Netherlands)，但不限于此。
在干粉吸入组合物中，优选式(I)化合物或其盐占组合物重量的约0.1％至约70％(例如约1％至约50％，例如约5％至约40％，例如约20至约30％)。
下面是干粉吸入组合物的非限制性实例：
干粉制剂实施例一干粉乳糖混合制剂
使用微粒例如微粉化形式的式(I)化合物或其盐(例如以上微粉化实施例制备的)，如下制备干粉混合物：将所需用量的化合物/盐(例如10mg，1％w/w)与含10％微细粉末的吸入级乳糖(例如990mg，99％w/w)的各个浓度混合物在Mikro-dismembrator球磨机(但是没有滚珠轴承)的TeflonTM(聚四氟乙烯)罐中以3/4速度(约2000-2500rpm)约混合4小时。Mikro-dismembrator(可得自B.Braun Biotech International，Schwarzenberger Weg 73-79，D-34212 Melsungen，Germany；www.bbraunbiotech.com)包括带有向上突出的侧向振动臂的基座，振动臂连接在TeflonTM罐上。通过振动臂实现混合操作。
其它混合物：10％w/w化合物/盐(50mg)+90％w/w乳糖(450mg，含10％微细粉末的吸入级乳糖)。
将1％w/w混合物连续稀释可获得例如0.1％和0.3％w/w的混合物。
干粉吸入装置
尤其对于干粉吸入组合物，可以任选将吸入给药的药物组合物加入到许多密封的剂量容器(例如包含干粉组合物)中，密封容器以条状或带状纵向装在合适吸入装置内。所述容器可以根据需要打破或剥离打开，例如所述剂量的干粉组合物可以通过诸如DISKUSTM(GlaxoSmithKline)装置吸入给药。通常，DISKUSTM吸入装置基本上是GB 2,242,134 A介绍的装置，在这样的装置中，至少一个用于粉末形式药物组合物的容器(所述至少一个容器优选为许多密封剂量容器，这些容器以纵向条状或带状安装)限定在两个单元之间，两个单元以可剥离形式彼此固定；所述装置包括：限定所述至少一个容器的开启位置的工具；在开启位置剥离各单元以打开容器的工具；以及连通打开容器的出口，使用者可以通过该出口从打开的容器吸入粉末形式的药物组合物。
单位剂型及给药方案
优选所述组合物呈单位剂型，例如供口服给药用的片剂或胶囊剂，例如用于给予人的片剂或胶囊剂。
在所述药物组合物中，口服或胃肠外给药的一个或每个剂量单元优选包含0.01-3000mg、更优选0.5-1000mg式(I)化合物或其药物可接受的盐，以游离碱计算。鼻内或吸入给药的一个或每个剂量单元优选包含0.001-50mg、更优选0.01-5mg式(I)化合物或其药物可接受的盐，以游离碱计算。
药物可接受的本发明化合物或其盐优选每天以口服或胃肠外方式给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药物可接受的盐的剂量为0.001mg-50mg/kg体重/天(mg/kg/天)，例如0.01-20mg/kg/天或0.03-10mg/kg/天或0.1-2mg/kg/天，以游离碱计算。
药物可接受的本发明化合物或其盐优选每天以鼻内或吸入方式给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药物可接受的盐的剂量为0.0001-5mg/kg/天或0.0001-1mg/kg/天，例如0.001-1mg/kg/天或0.001-0.3mg/kg/天或0.001-0.1mg/kg/天或0.005-0.3mg/kg/天，以游离碱计算。
药物可接受的本发明化合物或其盐优选每天给予的式(I)化合物或其药物可接受的盐的剂量(对于成年患者)如下：例如口服或胃肠外给予0.01mg/天-3000mg/天或0.5-1000mg/天，例如2-500mg/天；或鼻内或吸入给予0.001-300mg/天或0.001-50mg/天或0.01-30mg/天或0.01-5mg/天或0.02-2mg/天，以游离碱计算。
联合药物
本发明化合物、盐和/或药物组合物还可与另一种治疗活性药物，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗***反应药或抗炎药联合应用。
因此，本发明另一方面提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药物可接受的盐以及另一种治疗活性药物，例如β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗***反应药、抗炎药或抗感染药。
优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗(例如外消旋体或单一的对映异构体例如R-对映异构体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林、或其盐(例如其药物可接受的盐)，例如沙美特罗昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或者福莫特罗富马酸盐。优选长效β2-肾上腺素受体激动剂，尤其是疗效在12-24小时的药物，例如沙美特罗或福莫特罗。优选β2-肾上腺素受体激动剂用于吸入给药，例如每天一次，和/或用于同时吸入给药；更优选β2-肾上腺素受体激动剂为例如本文定义的微粒形式。优选β2-′肾上腺素受体激动剂联合药物用于治疗和/或预防COPD或哮喘。沙美特罗或其药物可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)优选以吸入方式给予人，剂量为25-50微克(以游离碱计)，每天两次。含有β2-肾上腺素受体激动剂的联合药物可以是如同WO 00/12078所介绍的联合药物。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括WO 02/066422A、WO03/024439、WO 02/070490和WO 02/076933所介绍的β2-肾上腺素受体激动剂。
尤其优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括式(X)化合物或其盐或溶剂合物(参见WO 02/066422)(请注意：其中的R基团独立地定义为式(I)的相应的R基团)：
其中在式(X)中：
m为2-8的整数；
n为3-11的整数，前提条件是m+n为5-19，
R11为-XSO2NR16R17，其中X为-(CH2)p-或C2-6亚烯基；
R16和R17独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR18R19、苯基和苯基(C1-4烷基)-，
或者R16和R17与它们所连接的氮一起构成5元、6元或7元含氮环，R16和R17各自任选被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19或5元、6元或7元杂环；
R18和R19独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；
p为0-6的整数，优选0-4的整数；
R12和R13独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、苯基和C1-6卤代烷基；
R14和R15独立选自氢和C1-4烷基，前提条件是R14和R15的碳原子总数不超过4。
WO 02/066422公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺，和
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺。
WO 03/024439公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括：
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚。
式(I)化合物或其盐以及抗组胺药的联合药物优选口服给药(例如作为联合组合物例如联合片剂)，并且可用于治疗和/或预防变应性鼻炎。抗组胺药的实例包括麦沙吡林，或者H1拮抗剂例如西替利嗪、氯雷他定(例如ClaritynTM)、地氯雷他定(例如ClarinexTM)或非索非那定(例如AllegraTM)。
本发明另一方面还提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药物可接受的盐以及抗胆碱能化合物，例如毒蕈碱(M)受体拮抗剂，尤其是M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂，更优选M3受体拮抗剂，再更优选这样的M3受体拮抗剂：相对M1和/或M2受体，它选择性拮抗(例如具有10倍或10倍以上的拮抗作用)M3受体。对于抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂与PDE4抑制剂的联合药物，参见例如WO03/011274 A2、WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1和US2002/052312 A1，以及部分或全部有关出版物，所述出版物给出了可与式(I)化合物或其盐和/或合适的药物组合物联合使用的抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂的实例。例如毒蕈碱受体拮抗剂可以包括或者为异丙托品盐(例如异丙托溴铵)、氧托品盐(例如氧托溴铵)或更优选噻托品盐(例如噻托溴铵)；有关噻托品参见例如EP 418 716 A1。
抗胆碱能化合物或毒蕈碱(M)受体拮抗剂，例如M3受体拮抗剂优选吸入给药，更优选为例如本文定义的微粒形式。更优选毒蕈碱(M)受体拮抗剂和式(I)化合物或其药物可接受的盐均为吸入给药。优选同时给予抗胆碱能化合物或毒蕈碱受体拮抗剂和式(I)化合物或其盐。毒蕈碱受体拮抗剂联合药物优选用于治疗和/或预防COPD。
其它合适的联合药物包括例如这样联合药物，其包含式(I)化合物或其药物可接受的盐以及另一种抗炎药物例如抗炎性皮质类固醇；或非甾体抗炎药物(NSAID)例如白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷2a激动剂、CCR3拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂；或抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)。iNOS抑制剂优选口服给药。合适的iNOS抑制剂(诱导型一氧化氮合酶抑制剂)包括WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875公开的iNOS抑制剂。合适的CCR3抑制剂包括WO 02/26722公开的CCR3抑制剂。
联合药物包含式(I)化合物或其药物可接受的盐以及抗炎性皮质类固醇(它优选用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎)时，优选抗炎性皮质类固醇为氟替卡松、丙酸氟替卡松(例如参见美国专利4,335,121)、倍氯米松、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、***或其酯、莫米松或其酯、环索奈德、布***、氟尼缩松、或WO 02/12266 A1介绍的化合物(例如其中的权利要求1-22中任一项要求保护的化合物)或者以上任何化合物的药物可接受的盐。当所述抗炎性皮质类固醇为WO 02/12266 A1介绍的化合物时，优选其中的实施例1{6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯)或实施例41{6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯}或其药物可接受的盐。抗炎性皮质类固醇优选鼻内或吸入给药。优选丙酸氟替卡松，并且优选吸入法给予人，给予剂量为(a)250微克，每天一次，或(b)50-250微克，每天两次。
还提供一种这样的联合药物，其包含式(I)化合物或其药物可接受的盐以及β2-肾上腺素受体激动剂和抗炎性皮质类固醇，例如WO03/030939 A1介绍的药物。优选这种联合药物用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎。β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗炎性皮质类固醇可以为上述药物和/或WO 03/030939A1介绍的药物。在该“三联”联合药物中，最优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗或其药物可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)，并且抗炎性皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
上述联合药物可方便地以药物组合物形式应用，因此本发明另一方面提供一种药物组合物，所述组合物包含以上定义的联合药物以及一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂。
这样的联合药物中的各个化合物可以序贯给药，或者以单独或混合的药物组合物形式同时给药。
在一个实施方案中，本文定义的联合药物可以同时吸入给药，将将其放置在联合吸入装置中。本发明的另一方面是这样的联合吸入装置。所述联合吸入装置可以包括用于同时吸入给药的混合型药物组合物(例如干粉组合物)，所述组合物包含联合药物的所有化合物本身，将所述组合物加入许多密封的剂量容器，密封容器纵向条状或带状装在吸入装置内，所述容器可以根据需要打破或剥离而打开；例如这样的吸入装置可以基本上是GB 2,242,134 A(DISKUSTM)和/或上文介绍的装置。或者，所述联合药物吸入装置可以为这样的装置：联合药物的各个化合物可以同时给药，但是以例如单独药物组合物形式单独贮存(或者三联联合药物全部或部分单独贮存)，例如参见2003年1月22日申请的PCT/EP03/00598(例如其权利要求(例如权利要求1)描述的形式)。
本发明还提供一种制备本文定义的联合药物的方法，所述方法包括：
(a)制备独立的药物组合物，用于序贯或同时给予联合药物的各个化合物，或者
(b)制备混合型药物组合物，用于同时给予联合药物的各个化合物，
其中所述药物组合物包含联合药物以及一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供一种通过本文定义的方法制备的本文定义的联合药物。
生物学试验方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6主要分析方法
化合物活性可以利用以下测定法检测。优选的本发明化合物是选择性PDE4抑制剂，即它们抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D，优选PDE4B)的效果比抑制PDE3的效果高和/或比抑制PDE5的效果高和/或比抑制PDE6的效果高。
PDE酶源和参考文献
人重组PDE4B(尤其是其2B剪接变异体(HSPDE4B2B))在以下文献中公开：WO 94/20079和M.M.McLaughlin等，“A low Km，rolipram-sensitive，cAMP-specific phosphodiesterase from human brain：cloning and expression of cDNA，biochernical characterisation ofrecombinant protein，and tissue distribution of mRNA”，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476。使人重组PDE4B在PDE-缺陷型酵母菌酿酒酵母(Saccharomyces cerevisias)菌株GL62中表达。将酵母细胞裂解产物的100,000×g上清液部分用于PDE4B分析和抑制剂研究。
P.A.Baecker等，“Isolation of a cDNA encoding a humanrolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)”，Gene，1994，138，253-256公开了人重组PDE4D(HSPDE4D3A)。
K.Loughney等，“Isolation and characterisation of cDNAs encodingPDE5A，a human cGMP-binding，cGMP-specific 3′，5′-cyclic nucleotidephosphodiesterase”，Gene，1998，216，139-147公开了人重组PDE5。
按照H.Coste和P.Grondin，“Characterisation of a hovel potent andspecific inhibitor of type V phosphodiesterase”，Biochem.Pharmacol.，1995，50，1577-1585介绍的方法从牛主动脉纯化PDE3。
按照以下文献介绍的方法从牛视网膜纯化PDE6：P.Catty和P.Deterre，“Activation and solubilization of the retinal cGMP-specificphosphodiesterase by limited proteolysis”，Eur.J.Biochem.，1991，199，263-269；A.Tar等，“Purification of bovine retinal cGMPphosphodiesterase”，Methods in Enzymology，1994，238，3-12；和/或D.Srivastava等，“Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis bythe bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase”，Biochem.J.，1995，308，653-658。抑制PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5或PDE6活性：放射性闪烁亲近测定法(SPA)
化合物抑制PDE4B或4D(人重组体)、PDE3(源自牛主动脉)、PDE5(人重组体)或PDE6(源自牛视网膜)催化活性的能力通过96孔闪烁亲近测定法(SPA)测定。将试验化合物(优选为DMSO溶液，例如2微升(μl)体积的DMSO溶液)与含PDE酶的50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH 7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白一起在Wallac Isoplates(代码1450-514)中于环境温度(室温，例如19-23℃)预孵育10-30分钟(通常30分钟)。调节酶的浓度，使得在没有化合物的对照孔中，以下定义的底物在孵育期间的水解不超过20％。对于PDE3、PDE4B和PDE4D分析，加入[5’，8-3H]腺苷3′，5′-环磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代码TRK.559；或AmershamBiosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，BuckinghamshireHP84SP，UK)，得到0.05μCi/孔以及终浓度～10nM。对于PDE5和PDE6分析，加入[8-3H]鸟苷3′，5′-环磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代码TRK.392)，得到0.05μCi/孔以及终浓度～36nM。将板(例如优选包含约100μl分析混合物)在轨道振荡器上混合5分钟，在室温下孵育1小时。加入磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，代码RPNQ 0150)(～1mg/孔)终止试验。将板密封、振荡，然后让其在室温静置35分钟至1小时(优选35分钟)，让珠子沉降。使用WALLACTRILUX 1450 Microbeta闪烁计数器检测结合的放射性产物。分析各化合物的10个浓度(1.5-M-30μM)，绘制抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(ID Business Solutions Limited，2 Ocean Court，Surrey ResearchPark，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线，结果表示为pIC50值。
在一种上述放射性SPA分析的替代分析方法中，PDE4B或PDE4D抑制作用可以使用以下荧光偏振(FP)测定法测定：
抑制PDE4B或PDE4D活性：荧光偏振(FP)测定法
化合物抑制PDE4B(人重组体)或PDE4D(人重组体)催化活性的能力通过384孔IMAP荧光偏振(FP)测定法(IMAP Explorer试剂盒，可得自Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA；MolecularDevices代码：R8062)检测。IMAP FP测定法能够以同质、非放射性分析方式测定PDE活性。FP测定法利用固定的三价金属阳离子(包被在纳米粒子(极小的珠)上)结合F1-AMP磷酸酯基团的能力，所述酯基团通过荧光素标记的(F1)环腺苷单磷酸酯(F1-cAMP)水解为非环状F1-AMP形式而产生。不会结合F1-cAMP。F1-cAMP产物结合所述珠(用固定的三价阳离子包被)减缓了结合的F1-AMP的旋转，导致平行于垂直光线的荧光偏振率增加。PDE抑制作用减少/抑制此类信号的增加。
将试验化合物(少量，例如约0.5-1μl DMSO溶液，优选约0.5μlDMSO溶液)与含PDE酶的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)、10mMMgCl2、0.1％(w/v)牛血清白蛋白和0.05％NaN3一起在黑色384孔微量滴定板(供应商：NUNC，代码262260)中于环境温度(室温，例如19-23℃)预孵育10-30分钟。通过实验确定酶浓度，使得在整个孵育过程反应是线性的。加入荧光素腺苷3′，5′-环磷酸(Molecular DevicesCorporation，Molecular Devices代码：R7091)得到终浓度约40nM(最终分析体积通常约为25-40μl，优选约20μl)。将各板在轨道振荡器上混合10秒，然后在室温孵育40分钟。加入IMAP结合试剂(同上，购自Molecular Devices Corporation，Molecular Devices代码：R7207)(60μl，1/400稀释试剂盒母液的结合缓冲液)终止试验。让各板在室温静置1小时。平行于垂直光线的荧光偏振(FP)率用AnalystTM板阅读器(Molecular Devices Corporation)测定。分析各化合物的10个浓度(1.5nM-30μM)，绘制抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(ID BusinesssSolutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线。结果表示为pIC50值。
在FP测定法中，所有试剂用MultidropTM(Thermo LabsystemsOy，Ratastie 2，PO Box 100，Vantaa 01620，Finland)分配。
对于特定的PDE4抑制剂，用SPA和FP测定法测得的PDF4B(或PDE4D)抑制值差别很小。但是在100个试验化合物的回归试验中，发现对于PDE4B和PDE4D，用SPA和FP测定法测得的pIC50抑制值一般在0.5log单位内一致(PDE4B和PDE4D的线性回归系数分别为0.966和0.971；David R.Mobbs等，“Comparison of the IMAPFluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assayfor Phosphodiesterase Activity”，在2003年10月2日的2003MolecularDevices UK & Europe User Meeting上公开，Down Hall，Harlow，Essex，United Kingdom)。
仅仅基于目前的测定法得到的部分实施例的生物学数据(PDE4B抑制活性，一个读数或约2-6个读数的平均值)如下。在所有SPA和FP测定法中，做到绝对精确地测量是不可能的，所给出的读数仅能精确至最多约±0.5个log单位，这取决于得到的读数数量以及平均值：
| 实施例编号 | PDE4B pIC50(±约0.5) |
| 6 | 8.1 |
| 10 | 8.2 |
| 12 | 7.9 |
| 14 | 7.6 |
| 23 | 8.1 |
| 24 | 8.2 |
| 35 | 7.5 |
| 42 | 8.3 |
| 7，43，48，60，61和64 | 6.6-7.2 |
| 2，17，26，34，38，39，44，50，59，62，63，66，71，76，77和84 | 7.5-9.1 |
测试了许多但不是所有的实施例的PDE4B抑制作用，其中一部分用放射性SPA测定法测量，其余的用FP测定法测量。
实施例1-45、47-55、57-81、83和84中大多数或者几乎所有都具有PDE4B抑制活性，pIC50范围＝约6(±约0.5)至约9.1(±0.5)。
根据以上酶抑制试验的测定，其中R3＝环己基(NHR3或NR3R3a＝式(c))、四氢-2H-吡喃-4-基(NHR3或NR3R3a＝基团(h))、或者某些其它类型的取代环己基或某些杂环的实施例，或者其中NHR3或NR3R3a＝式(s)的实施例通常或常常(基于R1＝乙基的数据)与对比实施例(其中R3＝环丙基(NHR3或NR3R3a＝式(b))的选择性相比，对PDE4B具有更高的选择性(相对于PDE5而言)。
呕吐：
一些已知的PDE4抑制剂会引起呕吐和/或恶心，只是引起的程度或高或低(例如参见Z.Huang等，Current Opinion in ChemicalBiology，2001，5：432-438，尤其参见第433-434页以及其中引用的参考文献)。因此，优选(但非必需的)的本发明具体PDE4抑制化合物或其盐引起的催吐副作用是有限的或易控制的。所述化合物或盐的催吐副作用可以通过例如给予白鼬后的潜在致呕性检测；例如可以检测白鼬在口服或胃肠外给予本发明化合物或其盐后，呕吐、干呕和/或扭曲的发作时间、程度、频率和/或持续时间。参见例如下文的体内试验4，用于测试对白鼬的抗炎效果、催吐副作用和治疗指数(TI)的检测方法。另见例如A.Robichaud等，“Emesis induced by inhibitorsof[PDE IV]in the ferret”，Neuropharmacology，1999，38，289-297，勘误表，Neuropharmacology，2001，40，465-465。但是，任选可以如下方便地测定大鼠的催吐副作用和治疗指数(TI)：给予本发明化合物或其盐后，监测大鼠的异食行为(参见以下体内试验2)。
其它副作用：
一些已知的PDE4抑制剂可能引起其它副作用，例如头痛和其它中枢神经***(CNS-)介导性副作用；和/或胃肠(GI)道障碍。因此，优选(但非必需的)的本发明具体PDE4抑制化合物或盐引起的一种或多种上述副作用是有限的或容易控制的。
体内生物学分析
上述体外酶促PDE4B抑制分析应该被认为是生物活性的主要测试方法。尽管如此，下面还是介绍一些附加的体内生物学试验，这些试验是任选的并且对于测量药效或副作用并非是必需的。
体内试验1.大鼠的LPS-诱导性肺部中性白细胞增多：口服给予PDE4抑制剂的效果
已经证实肺部嗜中性白细胞流入是肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)的重要特征，COPD可包括慢性支气管炎和/或肺气肿(G.F.Filley，Chest.2000；117(5)；251s-260s)。此中性白细胞增多模型的目的是研究口服给予PDE4抑制剂对吸入雾化脂多糖(LPS)诱发的中性白细胞增多(模拟COPD的嗜中性白细胞炎性特征)的潜在体内抗炎效果。参见以下有关技术背景的文献部分。
将重约300-400g的Lewis雄性大鼠(Charles River，Raleigh，NC，USA)用以下溶液预处理：(a)悬浮于0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)水溶液的试验化合物，或(b)只有溶媒，以10ml/kg的剂量口服给予。通常，用以下剂量的PDE4抑制剂绘制剂量反应曲线：10.0mg/kg、2.0mg/kg、0.4mg/kg、0.08mg/kg和0.016mg/kg。预处理后30分钟，使大鼠与雾化LPS接触(血清型大肠杆菌(E.coli)026:B6，通过三氯乙酸萃取制备，可从Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA获得)，雾化LPS用含100μg/ml LPS溶液的喷雾器产生。以4L/min的速率使大鼠接触LPS气雾剂20分钟。LPS接触在封闭室内进行，其内部尺寸为45cm长×24cm宽×20cm高。喷雾器和接触室装在合格的通风橱中。LPS接触4小时后，以90mg/kg剂量的腹膜内给予戊巴比妥使大鼠安乐死。用14号钝针伸入接触LPS的气管进行支气管肺泡灌洗(BAL)。洗涤5次(每次5ml)后收集到总共25mlBAL液。将BAL液进行总的细胞计数和白细胞鉴别以计算进入肺部的嗜中性白细胞注入量。计算各个剂量嗜中性白细胞抑制百分数(与溶媒比较)，通常用Prism Graph-Pad绘制斜率变化的S形剂量反应曲线。该剂量反应曲线用于计算PDE4抑制剂抑制LPS-诱发性中性白细胞增多的ED50值(mg/kg体重)。
结果：基于当前的测试方法，按照上述步骤口服给予实施例14、17、23、35和38的化合物，中性白细胞增多抑制作用ED50值的范围为约0.03mg/kg至约1mg/kg，考虑了试验误差。
替代方法和结果：在所述方法的一个替代实施方案中，给予大鼠单一口服剂量10mg/kg或1mg/kg的PDE4抑制剂(或溶媒)，计算并报告该具体剂量的嗜中性白细胞抑制百分数。在该实施方案中，基于当前的测试方法，以10mg/kg的单一剂量口服给予实施例2、14、23和38的化合物，这些化合物的中性白细胞增多抑制百分数的范围为约74％至约86％，考虑了试验误差。
参考文献：
Filley G.F.Comparison of the structural and inflammatory featuresof COPD and asthma.Chest.2000；117(5)251s-260s。
Howell RE，Jenkins LP，Fielding LE和Grimes D.Inhibition ofantigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selectiveinhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats.Pulmonary Phamacology.1995；8：83-89。
Spond J，Chapman R，Fine J，Jones H，Kreutner W，Kung TT，Minnicozzi M.Comparison of PDE4 inhibitors，Rolipram and SB 207499(ArifloTM)，in a rat model of pulmonary neutrophilia.PulnonaryPharmacology and Therapeutics.2001；14：157-164。
Underwood DC，Osborn RR，Bochnowicz S，Webb EF，RiemanDJ，Lee JC，Romanic AM，Adams JL，Hay DWP和Griswold DE.SB239063，a p38 MAPK inhibitor，reduces neutrophilia，inflammatorycytokines，MMP-9，and fibrosis in lung.Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.2000；279：L895-L902。
体内试验2.呕吐的大鼠异食模型
技术背景：已经证实选择性PDE4抑制剂在多种体外和体内模型通过提高许多免疫细胞(例如淋巴细胞、单核细胞)细胞内cAMP浓度而抑制炎症。但是，某些PDE4抑制剂在很多物种的副作用是呕吐。因为许多大鼠炎症模型被充分描述，它们已经在用于证实PDE4抑制剂的有益抗炎效果的方法中使用(参见例如以上体内试验1)。但是，大鼠没有催吐反应(它们没有呕吐反射)，因此PDE4抑制剂的有益抗炎效果与呕吐间的关系难于直接通过大鼠研究。
然而，在1991年，Takeda等(参见以下文献部分)证明大鼠的异食反应类似于呕吐。异食性进食是大鼠疾病行为反应，大鼠食用非营养性物质，例如泥土或尤其是粘土(例如高岭土)，这些物质可能帮助吸收毒素。异食性进食可以通过运动和化学品(尤其是对人有催吐作用的化学品)诱发，并且能够用抑制人呕吐的药物抑制。在体内试验2中，大鼠异食模型可以测定大鼠对药理相关剂量的PDE4抑制作用的异食反应水平，其平行于(单独一组)大鼠的体内抗炎分析(例如以上体内试验1)。结合在相同物种的抗炎分析和异食分析可以提供本发明化合物/盐在大鼠的“治疗指数”(TI)数据。大鼠TI可以计算为例如a)试验2的潜在催吐性异食反应ED50剂量与b)大鼠抗炎作用ED50剂量(通过例如体内试验1中的大鼠中性白细胞增多抑制作用测定)的比值，TI比值越大可能表明在许多抗炎剂量下呕吐反应越小。这样就可以选择本发明化合物或其盐的没有催吐作用或产生最小的催吐作用的药物剂量，但是该剂量具有抗炎效果。但是，PDE4抑制化合物实现低催吐作用并不是必需的。
方法：在实验第一天，将大鼠分别在笼中单独饲养，没有草垫或“强化食品”。用金属网使大鼠脱离笼的地板。将装有标准大鼠固型食物丸和粘土丸的饲料杯预先称重，放置到笼中。粘土丸从Languna Clay Co，City of Industry，CA，USA获得，其大小和形状与食物丸相同。让大鼠适应粘土72小时，在此期间每天将笼中的饲料杯以及食物和粘土碎屑用电子天平称重，电子天平能够精确到0.1g。通常在适应72小时结束时，大鼠不会对粘土丸感兴趣。
在72小时结束时，将大鼠放在干净笼中，称量饲料杯。仍然有规律食用粘土的大鼠不用于研究。在黑暗周期之前(大鼠处于活跃状态并且应该在进食)，将大鼠分为几个处理组，口服给予一种剂量的本发明化合物/盐(不同的剂量用于不同的处理组)或仅给予溶媒，剂量体积2m1/kg。在此口服给药中，化合物/盐悬浮于0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)的水溶液。第二天，将装食物和粘土的杯以及笼中碎屑称重，计算各个大鼠在前一晚上消耗的粘土和食物总量。
如下计算剂量反应：首先将数据换算成可数性反应，即大鼠的异食反应为阳性或阴性。如果消耗大于或等于0.3g粘土，大鼠为“异食阳性”，平均值通常用Statistica软件统计包进行对数回归计算。然后可以计算异食反应ED50值，单位为mg/kg体重。
可以将口服给予相同化合物的大鼠的异食反应ED50值与中性白细胞增多抑制作用的ED50值(根据以上的体内试验1测得的)进行比较，所以可以用下列公式计算出大鼠的治疗指数：
一般而言，用如此计算出的治疗指数(TI)常常与例如白鼬的TI(D20/D50)显著不同，例如常常明显高于白鼬的TI(D20/D50)(参见以下的体内试验4)。
结果：根据当前测试方法，使用以上步骤，实施例14、17、23、35和38化合物的异食反应ED50的范围为约2mg/kg至大于约50mg/kg，考虑了试验误差。综合考虑体内试验1所测得的实施例14、17、23、35和38化合物的具体异食反应ED50值以及具体的大鼠中性白细胞增多抑制作用的ED50值，根据现有测定方法，用上述公式计算出的口服给予实施例14、17、23、35和38化合物的大鼠治疗指数(TI)范围是约12至约470，考虑了试验误差。
参考文献：
Beavo JA，Contini，M.，Heaslip，R.J.Multiple cyclic nucleotidephosphodiesterases.Mol Pharmacol.1994；46：399-405。
Spond J，Chapman R，Fine J，Jones H，Kreutner W，Kung TT，Minnicozzi M.Comparison of PDE 4 inhibitors，Rolipram and SB 207499(ArinoTM)，in a rat model of pulmonary neutrophilia.PulmonaryPharmacology and Therapeudtics.2001；14：157-164。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M和Matsunaga T.Pica in rats isanalogous to emesis ：an animal model in emesis research.Pharmacology，Biochemistry and Behavior.1991；45：817-821。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M，Horii A，Uno A，YamatodaniA and Matsunaga T.Neuropharmacological mechanisms of emesis.I.Effects of antiemetic drugs on motion-and apomorphine-induced pica inrats.Meth Find Exp Clin Pharmacol.1995；17(9)589-596。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M，Horii A，Uno A，YamatodaniA and Matsunaga T.Neuropharmacological mechanisms of emesis.II.Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats.Meth FindExp Clin Pharmacol.1995；17(9)647-652。
体内试验3.大鼠的LPS诱发性肺部嗜中性白细胞增多：气管内给予PDE4抑制剂的效果
此项分析采用肺部炎症(具体地讲是脂多糖(LPS)诱发性中性白细胞增多)动物模型，可以用来研究公认的通过气管内(i.t)给予PDE4抑制剂对此类中性白细胞增多的抑制作用(抗炎效果)。PDE4抑制剂优选为干粉或润湿悬浮物形式。i.t.给药是吸入给药的一种方式，它可以局部给予肺部。
实验动物：将雄性CD(Sprague Dawley衍生的)大鼠(CharlesRiver，Raleigh，NC，USA)分组饲养，每笼5只，交付后适应至少7天，定期更换草垫/巢穴材料，随意进食制成丸状的SDS食谱R1，每天更换用巴氏灭菌的动物级饮用水。
干粉给药装置：在给药针头和注射器间有一次性3通接头。称量3通无菌接头(Vycon Ref 876.00)，然后将药物混合物或吸入级乳糖(溶媒对照)加入接头中，封闭接头防止药物损失，重新称量接头，确定接头中的药物重量。给药后，再次称量接头确定接头中剩余的药物重量。将针头(19号Sigma Z21934-7注射器针头，长152mm(6英寸)，带luer针座)机械切割至约132mm(5.2英寸)，使末端变钝以防止它们损伤大鼠气管，在给药之前以及之后称量针头，以证实给药后针头内没有药物残留。
润湿悬浮物给药装置：此装置与上面的类似，但是使用钝的给药针头，它的前端与针头轴向呈很小的角度，一根柔软的塑料portex插管***针中。
药物和材料：将脂多糖(LPS)(血清型：0127：B8)(L3129 Lot61K4075)溶于磷酸缓冲盐溶液(PBS)。使用PDE4抑制剂的微粒(例如微粉化)形式，例如按照以上微粉化实施例制备的形式。对于药物的干粉给予方式，可以使用以上给出的包含药物和吸入级乳糖的干粉制剂实施例。通常使用的吸入级乳糖(Lot E98L4675 Batch 845120)含有10％微细粉末(Malvern粒度检测有10％原料的粒度小于15μm)。
药物的润湿悬浮物可以如下制备：将所需体积的溶媒加入药物中；使用的溶媒为盐水/吐温(0.2％吐温80)混合物。润湿的悬浮物在使用前用超声波处理10分钟。
实验准备以及给予PDE4抑制剂：按照如下方式将大鼠麻醉：将其放置在封闭的有机玻璃室中，让它们接触异氟烷(4.5％)、一氧化二氮(3L/min)和氧(1L/min)的气体混合物。完成麻醉后，将大鼠放在不锈钢i.t.给药支撑台上。使它们的背部呈大约35°角度放置。光线相对于咽喉外面呈一定角度以照明气管。使嘴张开，可见上部气管通道。PDE4抑制剂的润湿悬浮物和干粉给药按照如下的不同操作进行：
给予润湿悬浮物：portex插管经由钝的金属给药针头***，所述金属给药针头已预先小心***大鼠气管。通过给药针头气管内给予大鼠溶媒或PDE4抑制剂，各个不同的药物组使用新的内部插管。用连接给药针头的注射器缓慢给予(10秒)所述制剂。
给予干粉：将三通接头装置和针头***大鼠气管直到预先确定的点，该点在第一个分叉点以上约1cm处。另一个操作员让针头保持在指定位置，同时推下注射器(最好与大鼠的吸入动作一致)通过三通接头输入2×4ml空气，目的是将全部药物从接头中排出。在给药后，将针头和接头从气道取出，关闭接头以防止任何残余药物从接头流出。
给予润湿悬浮物或干粉后，将大鼠从支撑台上拿下，连续观察直到它们从麻醉状态中恢复。将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水；观察是否有任何不寻常的行为变化并记录。
接触LPS：i.t.给予溶媒对照或PDE4抑制剂约2小时后，将大鼠放置在封闭的有机玻璃容器，暴露于LPS气雾剂(气雾剂浓度150μg/ml)15分钟。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触LPS 15分钟之后，将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水。
在一个替代实施方案中，在i.t.给药后大鼠可以接触LPS少于2小时。在另一个替代实施方案中，在i.t.给予溶媒或PDE4抑制剂后大鼠可以接触LPS多于2小时(例如约4小时或约6小时)，以测试PDE4抑制剂是否具有长效作用(但它不是必需的)]
支气管肺泡灌洗：在LPS接触4小时后，给予(i.p.)过量剂量的戊巴比妥钠处死大鼠。气管中***聚丙烯管，用3×5ml肝素化(25单位/m1)磷酸缓冲盐溶液(PBS)灌洗肺(洗净)。
嗜中性白细胞计数：将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以1300rpm离心7分钟。除去上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于1ml PBS。如下制备重悬浮液的细胞玻片：将100μl重新悬浮的BAL液加入到细胞离心容器，然后以5000rpm离心5分钟。风干载玻片，然后用Leishmans染色剂染色(20分钟)使得可以进行鉴别细胞计数。也对重悬浮液总细胞数进行计数。根据以上两次计数，确定BAL中嗜中性白细胞总数。为了测定PDE4-抑制剂诱导的对中性白细胞增多的抑制作用，对比用溶媒处理的大鼠与用PDE4抑制剂处理的大鼠的嗜中性白细胞计数。
通过在给药步骤改变PDE4抑制剂剂量(例如0.2mg或0.1mgPDE4抑制剂/kg体重，降至例如0.01mg/kg)，可以绘制剂量反应曲线。
体内试验4.评价在清醒白鼬的口服给予PDE4抑制剂的治疗指数
1.1材料
使用以下原料进行研究：
如下制备用于口服(p.o.)给药的PDE4抑制剂：将其溶于固定体积(1ml)的丙酮，然后加入聚乙二醇化合物(cremophor)至终体积的20％。通过在溶液上直接引入氮气流蒸发丙酮。一旦除去丙酮，用蒸馏水补偿溶液至终体积。将LPS溶于磷酸缓冲盐溶液。
1.2动物
运送雄性白鼬(Mustela Pulorius Furo，重1-2kg)，让其适应至少7天。食物包括随意食用SDS食谱C丸状食物，每周给予3次WhiskersTM猫粮。提供巴氏灭菌的动物级饮用水并且每天更换。
1.3实验方案
1.3.1给予PDE4抑制剂
以1ml/kg的剂量口服(p.o.)给予PDE4抑制剂。让白鼬在夜晚禁食，但是可以自由饮水。用15cm给药针头口服给予白鼬溶媒或PDE4抑制剂，即沿着咽喉背面进入食管。给药后，将白鼬放回饲养笼，饲养笼配有有机玻璃门以便于观察，可以随意饮水。连续观察白鼬，记录任何呕吐发作(干呕和呕吐)或行为变化。在p.o.给药60-90分钟后允许白鼬进食。
1.3.2接触LPS
口服给予化合物或溶媒对照30分钟后，将白鼬放入封闭的有机玻璃容器，让其接触LPS气雾剂(30μg/ml)10分钟。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触10分钟后，将白鼬放回饲养笼，随意饮水，在后期随意进食。在口服给药后至少2.5小时内，全面连续观察白鼬。记录所有的呕吐发作和行为变化。
1.3.3支气管肺泡灌洗和细胞计数
在LPS接触后6小时，腹膜内给予过量的戊巴比妥钠处死白鼬。气管中***聚丙烯管，用20ml肝素化(10单位/ml)磷酸缓冲盐溶液(PBS)两次灌洗肺。将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以1300rpm离心7分钟。除去上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于1ml PBS。制备重悬浮液的细胞涂片，用Leishmans染色剂染色，使得可以进行鉴别细胞计数。用剩余的重悬浮样品进行总细胞计数。由此确定BAL样品中嗜中性白细胞总数。
1.3.4药物动力学读数
记录以下参数：
a)LPS诱导性肺部中性白细胞增多的抑制百分数，确定产生50％抑制作用的PDE4抑制剂剂量(D50)。
b)呕吐发作-统计呕吐和干呕次数，确定产生20％呕吐发生率的PDE4抑制剂剂量(D20)。
c)然后用此分析方法，使用以下方程式计算各个PDE4抑制剂的治疗指数(TI)：
需要注意的是：用此体内实验计算出的白鼬治疗指数(TI)(D20/D50)通常与用大鼠口服炎症和异食性进食试验1+2计算出的大鼠TI(50/50)显著不同，例如常常明显低于大鼠TI(50/50)。
在此试验4中，使用已知的PDE4抑制剂罗氟司特的TI计算结果为：呕吐的D20＝0.46mg/kg p.o.，白鼬中性白细胞增多的D50＝0.42mg/kg p.o.，白鼬TI＝1.1。
本说明书中所引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)都通过引用结合到本文，其程度如同每个出版物通过引用将其全部内容结合到本文一样。
实施例
本发明的几个方面参考以下实施例具体说明。这些实施例仅是示例性说明，不得解释为对本发明范围的限制。在此部分中，“中间体”表示用于合成“实施例”的中间体化合物的合成方法。
使用以下缩写：BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂
膦嗪CDI 1，1′-羰基二咪唑DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc 乙酸乙酯Et2O ***EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐h 小时HOBT 羟基苯并***＝1-羟基苯并***HATU 六氟合磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓HBTU 六氟合磷酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓HPLC 高效液相色谱LCMS 液相色谱/质谱MeCN 乙腈MeOH 甲醇NMR 核磁共振(其中：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四
重峰，dd＝双峰的双峰，m＝多重峰，n H是指n为质子
数)DIPEA N，N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)SPE 固相萃取TBTU 四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓THF 四氢呋喃TRET 保留时间(来自LCMS)TLC 薄层色谱Lawesson试剂 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁
烷-2，4-二硫化物Burgess试剂 (甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵室温 ＝环境温度：也就是说通常在约15℃至约25℃或者约20
℃至约25℃的范围内。
本文使用的机器方法：
LCMS(液相色谱/质谱)
Waters ZQ质谱仪，在正离子电喷雾模式下操作，质量范围100-1000amu。
UV波长：215-330nM
色谱柱：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS
流速：3ml/min
注射体积：5μl
溶剂A：95％乙腈+0.05％甲酸
溶剂B：0.1％甲酸+10mM乙酸铵
梯度：0％A/0.7min，0-100％A/3.5min，100％A/1.1min，100-0％A/0.2min
质谱监控型自动制备HPLC
使用的制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)(通常10cm×2.12cm×5μm)。
UV波长：200-320nM
流速：20ml/min
注射体积：1ml；或更优选0.5ml
溶剂A：0.1％甲酸(或0.1％三氟乙酸)
溶剂B：95％乙腈+5％甲酸(或5％三氟乙酸)；或更常用99.95％乙腈+0.05％甲酸(或0.05％三氟乙酸)
梯度：100％A/1min，100-80％A/9min，80-1％A/3.5min，1％A/1.4min，1-100％A/0.1min
微波
使用CEM Discover Focused Microwave Synthesis***。
中间体和实施例
在下文没有详细说明的所有试剂可从确定的供应商(例如Sigma-Aldrich)获得。以下中间体和实施例或以上分析方法提到的某些初始原料的供应商地址如下：
-ABCR GmbH & CO.KG，P.O.Box 21 01 35，76151 Karlsruhe，Germany
-Aceto Color Intermediates(目录名称)，Aceto Corporation，One HollowLane，Lake Success，NY，11042-1215，USA
-Acros Organics，A Division of Fisher Scientific Company，500American Road，Morris Plains，NJ 07950，USA
-Apin Chemicals Ltd.，82 C Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，U.K.
-Apollo Scientific Ltd.，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate，WhaleyBridge，Derbyshire SK23 7LY，U.K.
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Company Ltd.，Dorset，U.K.，Tel：+44 1202 733114；Fax：+44 1202 715460；[email protected]；或
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；Tel：314-771-5765；fax：314-771-5757；[email protected]；或
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Chemie Gmbh，Munich，Germany；Tel：+49 89 6513 0；Fax.：+49 89 6513 1169；[email protected] Aesar，A Johnson Matthey Company，30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-8099，USA
-Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，U.K.
-Array Biopharma Inc.，1885 33rd Street，Boulder，CO 80301，USA
-AstaTech，Inc.，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia，PA 19136，USA
-Austin Chemical Company，Inc.，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA
-Avocado Research，Shore Road，Port of Heysham Industrial Park，Heysham Lancashire LA3 2XY，U.K.
-Bayer AG，Business Group Basic and Fine Chemicals，D-51368Leverkusen，Germany
-Berk Univar plc，Berk House，P.O.Box 56，Basing View，Basingstoke，Hants RG21 2E6，U.K.
-Butt Park Ltd.，Braysdown Works，Peasedown St.John，B ath BA28LL，U.K.
-Chemical Building Blocks(目录名称)，Ambinter，46 quai LouisBleriot，Paris，F-75016，France
-ChemBridge Europe，4 Clark’s Hill Rise，Hampton Wood，Evesham，Worcestershire WR11 6FW，U.K.
-ChemService Inc.，P.O.Box 3108，West Chester，PA 19381，USA
-Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA
-Dynamit Nobel GmbH，Germany；或Saville Whittle Ltd(DynamitNobel的英国代理商)，Vickers Street，Manchester M40 8EF，U.K.
-E.Merck，Germany；或E.Merek(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，Magna Park，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，U.K.
-Esprit Chemical Company，Esprit Plaza，7680 Matoaka Road，Sarasota，FL 34243，USA
-Exploratory Library(目录名称)，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France
-Fluka Chemie AG，Indusrtiestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland
-Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire SK13 7RY，U.K.
-ICN Biomedicals，Inc.，3300 Hyland Avenue，Costa Mesa，CA 92626，USA
-Interchim Intermediates(目录名称)，Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex，03103，France
-Key Organics Ltd.，3，Highfield Indusrial Estate，Camelford，CornwallPL32 9QZ，U.K.
-Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，LancashireLA33DY，U.K.
-Manchester Organics Ltd.，Unit 2，Ashville Industrial Estate，SuttonWeaver，Runcorn，Cheshire WA7 3PF，U.K.
-Matrix Scientific，P.O.Box 25067，Columbia，SC 29224-5067，USA
-Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL340HW，U.K.
-Maybridge Reactive Intermediates(目录名称)，Maybridge ChemicalCompany Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，U.K.
-MicroChemistry Building Blocks(目录名称)，MicroChemisty-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56，Moscow，111123，Russia
-Miteni S.p.A.，Via Mecenate 90，Milano，20138，Italy
-Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA
-N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia
-Optimer Building Block(目录名称)，Array BioPharma，3200 WalnutStreet，Boulder，CO 80301，USA
-Peakdale Molecular Ltd.，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，U.K.
-Pfaltz & Bauer，Inc.，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708，USA
-Rare Chemicals(目录名称)，Rare Chemicals GmbH，Schulstrasse 6，24214 Gettorf，Germany
-SALOR(目录名称)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals)，Aldrich Chemical Company Inc，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233，USA
-Sigma(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；参见以上“Aldrich”的其它非美国地址以及其它联系资料
-SIGMA-RBI，One Strathmore Road，Natick，MA 01760-1312，USA
-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40，Kassel，D-34132，Germany
-Syngene International Pvt Ltd，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore，India.
-TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA
-TimTec Building Blocks A，TimTec，Inc.，P O Box 8941，Newark，DE 19714-8941，USA
-Trans World Chemicals，Inc.，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD20850，USA
-Ubichem PLC，Mayflower Close，Chandlers Ford Industrial Estate，Eastleigh，Hampshire SO53 4AR，U.K.
-Ultrafine(UFC Ltd.)，Synergy House，Guildhall Close，ManchesterScience Park，Manchester M15 6SY，U.K.
中间体一览表
| 中间体编号 | 名称 |
| 1 | 4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 2 | 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 3 | 4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 4 | N′-乙酰基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 5 | 4-(环戊基氨基)-1-乙基-N′-[(甲磺酰基)乙酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 6 | 4-(4-氟苯基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 7 | 4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 8 | 甲烷磺酰基乙酰肼 |
| 9 | 乙酰胺肟 |
| 10 | 4-(环戊基氨基)-1-乙基-N′-异丁酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 11 | 4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 12 | 4-氯-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 |
| 13 | 4-氯-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 |
| 14 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 |
| 15 | 4-氯-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 |
| 16 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 17 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 18 | 2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸叔丁酯 |
| 19 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼二盐酸盐 |
| 20 | N′-(环丙基羰基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 21 | 四氢-2H-吡喃-4-胺＝4-氨基四氢吡喃 |
| 21A | 四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐＝4-氨基四氢吡喃盐酸盐 |
| 22 | N′-羟基-2-甲氧基乙脒 |
| 23 | 2-(二甲氨基)-N′-羟基乙脒 |
| 24 | N′-羟基-2-吗啉-4-基乙脒 |
| 25 | 1-乙酰基-4-氨基哌啶盐酸盐 |
| 26 | 3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸 |
| 27 | (4-甲基哌嗪-1-基)乙酸 |
| 28 | (异丙基氨基)(氧代)乙酸 |
| 29 | 1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸 |
| 30 | 四氢-2H-吡喃-4-甲酸 |
| 31 | 吗啉-4-基乙酸 |
| 32 | 叔丁氧基乙酸 |
| 33 | (2S)-2-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯 |
| 34 | 1-乙基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 35 | 4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 36 | 4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 37 | 4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 38 | 1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 39 | 1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 40 | N′-乙酰基1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 41 | 4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-甲酸乙酯 |
| 42 | 1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 43 | 1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 44 | 1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 45 | 1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 46 | 1-乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 47 | 1-乙基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 48 | 1-乙基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 49 | 1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 50 | N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺 |
| 51 | 1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b] |
| 吡啶-5-甲酸乙酯 | |
| 52 | 1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 53 | N′-乙酰基-1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 54 | 反-4-氨基环己醇 |
| 55 | 四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐 |
| 56 | 4-氨基环己酮盐酸盐 |
| 57 | N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺 |
| 58 | 4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 59 | 1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 60 | 1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 |
| 61 | N′-(2，2-二甲基丙酰基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 62 | 2-{[1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸1，1-二甲基乙酯 |
| 63 | 1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼盐酸盐 |
| 64 | 1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 65 | N′-(环丁基羰基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 66 | 1-乙基-N′-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼(非优选名称) |
| 67 | N-[2-(2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]乙酰胺(非优选名 |
| 称) | |
| 68 | 1-乙基-N′-[(1-甲基-2-哌啶基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 69 | 1-乙基-N′-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 70 | 1-乙基-N′-[(3-氧代环戊基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 71 | 1-乙基-N′-(四氢-3-呋喃基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 72 | 1-乙基-N′-[(2-氧代-1，3-噻唑烷-4-基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4--b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 73 | N′-[(2，2-二甲基环丙基)羰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 74 | N-[2-(2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-N-甲基乙酰胺(非优选名称) |
| 75 | 1-乙基-N′-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 76 | 1-乙基-N′-[(1-甲基环丁基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 77 | 1-乙基-N′-(3-甲基-5-异噁唑基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 78 | 1-乙基-N′-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 79 | N′-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 80 | (1E/Z)-N-羟基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙脒 |
| 81 | 4-氟-N-羟基苯甲脒 |
| 82 | (1E/Z)-N-羟基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙脒 |
| 83 | {5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸 |
| 84 | {5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸1，1-二甲基乙酯 |
| 85 | (3E/Z)-3-(羟基氨基)-3-亚氨基丙酸1，1-二甲基乙酯 |
| 86 | N″-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}-N，N，N′，N′-四甲基碳腙酰二胺(carbonohydrazonic diamide) |
| 87 | (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯 |
| 88 | 2-甲基-1，3-噻唑-4-基乙酸 |
| 89 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(1H-1，2，3-***-1-基乙酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 90 | N′-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 91 | 1-乙基-N′-(2-呋喃基乙酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 92 | 1-乙基-N′-(3-异噁唑基乙酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 93 | 1-乙基-N′-{[4-(甲氧基)苯基]乙酰基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 94 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(1H-四唑-1-基乙酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 95 | 1-乙基-N′-(5-异噻唑基乙酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 96 | 1-乙基-N′-[(3-甲基-5-异噁唑基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 97 | N′-{[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4- |
| 基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 | |
| 98 | 1-乙基-N′-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 99 | 2-{1-[2-(2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]环戊基}-N-甲基乙酰胺 |
| 100 | N-[2-(2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]环丙烷甲酰胺(非优选名称) |
| 101 | 1-乙基-N′-[(5-甲基-3-异噁唑基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 102 | 1-乙基-N′-[(5-甲基-3-异噁唑基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 103 | 1-乙基-N′-[3-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)丙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 104 | 1-乙基-N′-[(6-氧代-2-哌啶基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 105 | 1-乙基-N′-[(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 106 | N′-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)乙酰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 107 | N-[2-(2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基)-1-甲基-2-氧代乙基]乙酰胺(非优选名称) |
| 108 | N′-[(1-乙酰基-4-哌啶基)乙酰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 109 | 1-乙基-N′-[(4-甲基苯基)乙酰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 110 | 1-乙基-N′-[(4-甲基苯基)羰基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 111 | N′-[(3，4-二甲基苯基)羰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 112 | N′-[(2，4-二甲基苯基)羰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 113 | N′-[(2，4-二甲基苯基)乙酰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 114 | N′-[(4-溴苯基)乙酰基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼 |
| 115 | 4-氟-N-羟基苯甲脒 |
| 116 | [(2Z)-2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 |
| 117 | ({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 |
| 118 | 5-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 119 | 4-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)丁酰胺 |
| 120 | 5-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)戊酰胺 |
| 121 | (1E/Z)-N-羟基-2-(4-吗啉基)丙脒 |
| 122 | (1E/Z)-2-环己基-N-羟基乙脒 |
| 123 | 4-[(2Z)-2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯 |
| 124 | 4-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯 |
| 125 | 1-乙基-5-[3-(4-哌啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢- |
| 2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐 | |
| 126 | N-羟基-1-(苯磺酰基)环丙烷甲脒 |
| 127 | (1E/Z)-N-羟基-2-苯基乙脒 |
| 128 | (1E/Z)-N-羟基-2-苯基丙脒 |
| 129 | (1E/Z)-N-羟基-2-[4-(甲氧基)苯基]乙脒 |
| 130 | (1E/Z)-N-羟基-2-[3-(甲氧基)苯基]乙脒 |
| 131 | (1E/Z)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-N-羟基乙脒 |
| 132 | (1E/Z)-2-[3-(二甲氨基)苯基]-N-羟基乙脒 |
| 133 | (1E/Z)-N-羟基-2-(苯氧基)乙脒 |
| 134 | (1E/Z)-N-羟基-2-(5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)乙脒 |
| 135 | (1E/Z)-N-羟基-2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙脒 |
| 136 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
| 137 | 1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈 |
| 138 | 1-乙基-N-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲脒 |
| 139 | 1-乙基-N-[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 |
中间体1：4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
按照G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介绍的方法，用市售的5-氨基-1-乙基吡唑制备：
中间体2：4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.051g)和环戊胺(0.019g)悬浮于乙醇(2ml)中，然后加入三乙胺(0.14ml)。将所得混合物在氮气中搅拌并在80℃加热16h。冷却至室温后，在氮气流下通过蒸发除去乙醇，使残余物在DCM和水之间分配。将有机层直接上样到SPE柱(硅胶，5g)，然后依次用以下洗脱液进行洗脱：(i)DCM，(ii)DCM:Et2O(2∶1)，(iii)DCM:Et2O(1∶1)，(iv)Et2O，(v)EtOAc，和(vi)MeOH。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体2(0.074g)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝3.45min。
中间体3：4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体2(2.2g)的乙醇∶水(95∶5，16.85ml)溶液用氢氧化钠(1.2g)处理并在50℃加热16h。真空浓缩所得混合物，将残余物重溶于水(0.85ml)中。所得溶液用乙酸酸化至pH4，所得白色沉淀通过过滤收集并真空干燥，得到中间体3(1.9g)。LCMS显示MH+＝275；TRET＝2.65min。
中间体4：N′-乙酰基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体3(0.066g)、EDC(0.06g)和HOBT(0.035g)悬浮于DMF(2ml)中并将所得混合物搅拌15min。然后加入乙酰肼(0.02g)，将所得混合物在氮气中搅拌18h。经真空浓缩除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。分离各层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩得到中间体4(0.043g)。LCMS显示MH+＝331；TRET＝2.38min。
中间体5：4-(环戊基氨基)-1-乙基-N′-[(甲磺酰基)乙酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体3(0.12g)、EDC(0.12g)和HOBT(0.072g)悬浮于DMF(2ml)中并搅拌15min。然后加入中间体8(0.082g)，将所得混合物在氮气中搅拌18h。反应是不完全的，所以再加入一份中间体8(0.040g)，再持续搅拌66h。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。水相用DCM进一步萃取，将合并的有机层上样到SPE柱(硅胶，5g)，依次用以下洗脱液进行梯度洗脱：Et2O:MeOH(1∶0，9∶1，8∶2，7∶3和6∶4)。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体5(0.154g)。LCMS显示MH+＝409；TRET＝2.42min。
中间体6：4-(4-氟苯基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.051g)和4-氟苯胺(0.024g)悬浮于乙醇(2ml)中，然后加入三乙胺(0.14ml)。将所得混合物在氮气中搅拌并在80℃加热16h。冷却至室温后，在氮气流下通过蒸发除去乙醇，使残余物在DCM和水之间分配。将有机层直接上样到SPE柱(硅胶，5g)上，然后依次用以下洗脱液进行洗脱：(i)DCM，(ii)DCM∶Et2O(2∶1)，(iii)DCM:Et2O(1∶1)，(iv)Et2O，(v)EtOAc，(vi)MeOH。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体6(0.077g)。LCMS显示MH+＝328；TRET＝3.36min。
中间体7：4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体3(0.10g)溶于DMF(2ml)中，然后用HBTU(0.136g)和DIPEA(0.116g)处理。将独立的一份中间体3(0.10g)溶于DMF(2ml)中，然后用EDC(0.096g)和HOBT(0.058g)处理。所得悬浮液均在氮气中搅拌15min，然后分别加入甲基肼(0.017g)，并在氮气中持续搅拌18h。将所得混合物独立地进行真空浓缩，使残余物在DCM和水之间分配。浓缩有机层，各自上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子先用甲醇洗脱，然后用10％甲醇铵溶液洗脱。将如此获得的两份中间体7合并在一起(0.16g)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝2.22min。
中间体8：甲烷磺酰基乙酰肼
按照D.E.Bays等，EP 50407中介绍的方法，由市售的甲磺酰基乙酸乙酯制备：
中间体9：乙酰胺肟
可以按照J.J.Sahbari等，WO 00/032565中介绍的方法，由含水羟胺和乙腈来制备。
中间体10：4-(环戊基氨基)-1-乙基-N′-异丁酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体3(0.060g)、EDC(0.06g)和HOBT(0.035g)悬浮于DMF(2ml)中并在氮气中搅拌15min。然后加入异丁酸酰肼(0.027g)，将所得混合物在氮气中搅拌18h。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩后上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩得到中间体10。LCMS显示MH+＝359；TRET＝2.70min。
中间体11：4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
中间体1(3.5g)的二噁烷(28ml)溶液用氢氧化钾(6.3g)的水(20ml)溶液处理。将所得混合物搅拌2h，然后真空浓缩，用2M盐酸水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到中间体11的白色固体(2.4g)。LCMS显示MH+＝226；TRET＝2.62min。
中间体12：4-氯-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将中间体11(0.4g)溶于亚硫酰氯(3ml)中并将所得混合物在回流下加热(95℃)1h，同时搅拌。冷却至室温后，经减压蒸发除去过量的亚硫酰氯，将所得固体溶于无水乙腈(2ml)中。将该溶液加入到乙酰肼(0.145g)和二异丙基乙胺(0.465ml)的无水乙腈(2ml)溶液中，将所得混合物再搅拌2h。然后真空浓缩所得混合物，残余物直接用磷酰氯(4ml)处理。将所得溶液搅拌并在回流下加热(120℃)0.5h，然后让其冷却并通过Biotage(硅胶，40g)纯化，用环己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱，得到中间体12(0.32g)。LCMS显示MH+＝264；TRET＝2.55min。
中间体13：4-氯-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将中间体11(0.05g)溶于亚硫酰氯(1ml)并将所得混合物在回流下加热(95℃)1h，同时搅拌。冷却至室温后，经减压蒸发除去过量的亚硫酰氯，将所得固体溶于无水乙腈(0.5ml)中。将该溶液加入到异丁酸酰肼(0.025g)和二异丙基乙胺(0.058ml)的无水乙腈(1ml)溶液中，将所得混合物再搅拌1.5h。真空浓缩所得混合物，残余物直接用磷酰氯(2ml)处理。将所得溶液搅拌并在回流下加热(120℃)2h，然后让其冷却并真空浓缩。将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，依次用以下比例的EtOAc∶环己烷洗脱液进行梯度洗脱：(i)1∶16，(ii)1∶8，(iii)1∶4，(iv)1∶2，(v)1∶1和(iv)1∶0。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体13(0.049g)。LCMS显示MH+＝292；TRET＝2.96min。
中间体14：5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将中间体11(0.40g)溶于亚硫酰氯(3ml)并将所得混合物在回流下加热(95℃)1h，同时搅拌。冷却至室温后，经减压蒸发除去过量的亚硫酰氯，将所得固体溶于无水乙腈(2ml)中。将该溶液加入到新戊酸酰肼(0.228g)和二异丙基乙胺(0.465ml)的无水乙腈(2ml)溶液中，将所得混合物再搅拌1.5h。真空浓缩所得混合物，残余物直接用磷酰氯(5mD处理。将所得溶液搅拌并在回流下加热(120℃)1.5h，然后让其冷却，真空浓缩并通过Biotage(硅胶，40g)纯化，用石油醚(40/60)∶EtOAc(1∶1)洗脱，得到中间体14(0.388g)。LCMS显示MH+＝306；TRET＝3.14min。
中间体15：4-氯-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将中间体11(0.68g)溶于亚硫酰氯(4ml)中并将所得混合物在回流下加热(95℃)1h，同时搅拌。冷却至室温后，经减压蒸发除去过量的亚硫酰氯，将所得固体溶于无水乙腈(3ml)中。在5min内将该溶液滴加到中间体8(0.504g)和二异丙基乙胺(0.787ml)的无水乙腈(12ml)溶液中，然后将所得混合物再搅拌1h。真空浓缩所得混合物，残余物直接用磷酰氯(8ml)处理。将所得溶液搅拌并在回流下加热(120℃)2.5h，然后让其冷却，真空浓缩并通过Biotage(硅胶，40g)纯化，先用石油醚(40/60)∶EtOAc(2∶1)洗脱，然后用石油醚(40/60)∶EtOAc(1∶1)洗脱。合并含有所需物质的流分，真空浓缩，残余物通过用***研磨而进一步纯化，得到中间体15(0.41g)。LCMS显示MH+＝342；TRET＝2.46min。
中间体16：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.20g)和三乙胺(0.55ml)悬浮于乙醇(8ml)中，加入4-氨基四氢吡喃(中间体21，0.088g)。将所得混合物在氮气下搅拌并在80℃加热16h，然后真空浓缩。使残余物在DCM和水之间分配。分离各层，将有机层直接上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子依次用以下洗脱液进行洗脱：(i)DCM，(ii)DCM∶Et2O(2∶1)，(iii)DCM∶Et2O(1∶1)，(iv)Et2O和(v)EtOAc。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体16(0.21g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.93min。
中间体17：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
中间体16(0.21g)的乙醇∶水(95∶5，10ml)溶液用氢氧化钠(0.12g)处理。将所得混合物在50℃加热8h，然后真空浓缩，溶于水中，用乙酸酸化至pH 4。滤出白色固体并真空干燥，得到中间体17的灰白色固体(0.16g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.11min。
中间体17的一个备选制备法如下：
中间体16(37.8g)的乙醇∶水(4∶1，375ml)溶液用氢氧化钠(18.9g)处理。将所得混合物在50℃加热5小时，然后真空浓缩，溶于水中，用盐酸水溶液(2M)酸化至pH 2。滤出白色固体并真空干燥，得到中间体17的灰白色固体(29.65g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.17min。
中间体18：2-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸叔丁酯
将中间体17(1.48g)、EDC(1.34g)和HOBT(0.83g)的DMF(20ml)悬浮液在室温下搅拌30min。然后加入肼基甲酸叔丁酯(0.68g)，在氮气中再持续搅拌66h。真空浓缩所得混合物，将残余物分成两部分进行纯化。各部分分别上样到SPE柱(氨基丙基，10g)上，柱子用甲醇洗脱，真空浓缩合并的洗脱液，通过Biotage(硅胶，40g)进一步纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体18(1.39g)。LCMS显示MH+＝405；TRET＝2.64min。
中间体19：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼二盐酸盐
中间体18(1.39g)用4M盐酸的二噁烷(8ml)溶液处理并将所得混合物在氮气中搅拌1h。真空浓缩得到中间体19的白色固体(1.17g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.04min。
中间体20：N′-(环丙基羰基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
中间体19(0.045g)的THF(2ml)溶液用DIPEA(0.045ml)处理，然后用环丙基羰基氯化物(0.013g)处理并在室温下搅拌16h。真空浓缩所得混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离各层，有机层经真空浓缩，然后上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上。柱子用甲醇洗脱，得到中间体20的白色固体(0.02g)。LCMS显示MH+＝373；TRET＝2.15min。
中间体21：4-氨基四氢吡喃
其为商业产品，可得自Combi-Blocks Inc.，7949Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126。CAS(Chemical Abstracts)注册号38041-19-9。
中间体21A：四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐＝4-氨基四氢吡喃盐酸盐
步骤1：N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺
在0℃-5℃，将二苄胺(34.5g)和乙酸(6.7ml)加入到四氢-4H-吡喃-4-酮(16.4g，其为商业产品，可得自例如Aldrich)的二氯甲烷(260ml)搅拌溶液中。在0℃-5℃2.5h后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(38.9g)，让所得混合物升至室温。在室温下搅拌过夜后，反应混合物连续用2M氢氧化钠(200ml和50ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥并蒸发，得到黄色油状物(45g)。将该油状物与甲醇(50ml)一起于4℃搅拌30min，得到为白色固体的产物(21.5g)。LCMS显示MH+＝282；TRET＝1.98min。
步骤2：四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
将N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺(20.5g)溶于乙醇(210ml)中并在室温下经10％披钯碳催化剂(4g)于100psi氢化72h。过滤反应混合物，滤液用2M盐酸的***溶液调节至pH1。蒸发溶剂，得到固体，用***研磨，得到为白色固体的产物(9.23g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)8.24(br.s，3H)，3.86(dd，12，4Hz，2H)，3.31(dt，2，12Hz，2H)，3.20(m，1H)，1.84(m，2H)，1.55(dq，4，12Hz，2H)。
中间体22：N′-羟基-2-甲氧基乙脒
甲氧基乙腈(12.26g)的乙醇(220ml)溶液用羟胺盐酸盐(11.95g)处理，然后用碳酸钾(22.9g)处理，并在回流下加热2天。所得混合物经真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。真空浓缩有机层，得到中间体22的无色液体(7.6g)。1H NMR(CDCl3)7.16(3H，s)，7.67(s，2H)，9.32(brs，2H)，13.08(1H，s)。
中间体23：2-(二甲氨基)-N′-羟基乙脒
可以按照类似于中间体9的方法，用二甲氨基乙腈为原料来制备。
中间体24：N′-羟基-2-吗啉-4-基乙脒
可以按照类似于中间体9的方法，用吗啉乙腈(其本身为商业产品，可得自TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR97203，USA)为原料来制备。
中间体25：1-乙酰基-4-氨基哌啶盐酸盐
按照Yamada等，WO 00/42011中介绍的方法，由市售的N1-苄基-4-氨基哌啶制备：
中间体26：3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸
可以按照H.Fiege等，DE3618142中介绍的方法，通过3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(商业产品，可得自例如Fluka，CAS(ChemicalAbstracts)注册号3143-02-0)的氧化来制备。
中间体27：(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸
其为商业产品，可得自ChemPacific USA Sales Marketing andResearch Center，6200 Freeport Centre，Baltimore，MD 21224，USA(CAS注册号54699-92-2)。
中间体28：(异丙基氨基)(氧代)乙酸
其为商业产品，可得自Austin Chemical Company，Inc.，1565Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA。CAS(Chemical Abstracts)注册号3338-22-5。
中间体29：1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
其为商业产品，可得自MicroChemistry-RadaPharma，ShosseEntusiastov 56，Moscow 111123，Russia。CAS(Chemical Abstracts)注册号42346-68-9。
中间体30：四氢-2H-吡喃-4-甲酸
其为商业产品，可得自Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA。CAS(Chemical Abstracts)注册号5337-03-1。
中间体31：吗啉-4-基乙酸
可以按照Z.Dega-Szafran等，J.Molecular Sruture，2001，560，261-273中介绍的方法，由溴乙酸乙酯来制备。
中间体32：叔丁氧基乙酸
将叔丁醇钠(24.1g)的叔丁醇(150ml)悬浮液在水浴中冷却，用滴加的氯乙酸(11.4g)的叔丁醇(30ml)溶液进行处理。将所得混合物在回流下加热5h，然后真空浓缩。将所得白色固体真空干燥16h，然后加入水(100ml)，过滤所得混合物。滤液用***(150ml)处理，然后在冰浴中冷却，搅拌，用2N硫酸酸化至pH1。分离各层，水层用***进一步萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到中间体32(11.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.27(9H，s)，4.04(2H，s)。
中间体33：(2S)-2-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯
反应方案：
中间体17
将中间体17(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)悬浮于DMF(2ml)中并在氮气中在室温下搅拌15min。加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.054g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，将所得混合物在氮气中在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。有机层真空浓缩后上样到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩得到含杂质的残余物，通过SPE柱(硅胶，5g)进一步纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。真空浓缩所需流分，得到中间体33(0.055g)。LCMS显示MH+＝393；TRET＝2.22min。
中间体34：1-乙基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体17(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)悬浮于DMF(2ml)中并在氮气中在室温下搅拌15min。加入2-氨基丙-1-醇(0.026g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，将所得混合物在氮气中在室温下搅拌6小时。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。有机层浓缩后上样到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩得到中间体34(0.095g)。LCMS显示MH+＝348，TRET＝2.15min。
中间体35：4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体1 中间体35
在20℃，在氮气氛下，在将钠(0.55g，23.7mmol)分批加入到无水乙醇(25ml)中。搅拌1小时后，将所得溶液加入到中间体1(4.622g，18.22mmol)中并将反应混合物回流加热2小时。真空蒸发所得混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物在SPE柱(硅胶，4×20g)上进行纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯∶石油醚(1∶4，1∶2，然后1∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到中间体35的白色固体(4.33g)。LCMS显示MH+＝264，TRET＝2.77min。
中间体36：4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体35 中间体36
将中间体35(1.0g，3.8mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.49g，8.4mmol)在四氯化碳(35ml)中的混合物回流加热3小时。将反应混合物在冰浴中冷却并滤出沉淀。真空浓缩滤液，将残余物溶于四氢呋喃(12.5ml)中。加入水(3.5ml)和饱和碳酸钠溶液(3ml)，将所得混合物在20℃搅拌18小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物在SPE柱(硅胶，20g)上进行纯化，用二氯甲烷、氯仿洗脱，然后用氯仿∶甲醇(99∶1，49∶1，19∶1，然后9∶1)洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到中间体36的灰白色固体(0.45g)。LCMS显示MH+＝236，TRET＝2.46min。
中间体37：4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体36 中间体37
方法1：将中间体36(0.035g)置于Reactivial中并用4-氨基四氢吡喃(0.05ml)处理。将所得混合物在90℃加热1.5小时，然后让其冷却至室温并使其在氯仿(2ml)和水(1ml)之间分配。分离各层，浓缩有机相。粗产物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到中间体37的灰白色固体(0.011g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.08min。
备选方法2：将中间体36(2g)悬浮于4-氨基四氢吡喃(2g)中并将所得混合物在90℃加热6小时。让残留的混合物冷却至室温并在氯仿(50ml)和水(50ml)之间分配。分离各相，将有机相蒸发至干。残余物用Et2O(30ml)研磨，收集不溶性固体并干燥，得到中间体37的乳白色固体(2.24g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.19min。
中间体38：1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将氢化钠(0.067g，60％油分散体)加入到中间体37(0.47g)的DMF(19ml)搅拌溶液中，然后加入正丙基碘(0.17ml)。将所得混合物在23℃搅拌16小时，然后浓缩，用氯仿(30ml)稀释，用1∶1水∶盐水溶液(30ml)洗涤，分离并浓缩有机层。将残余物在 SPE 柱(硅胶，10g)上进行纯化，用10ml体积的二氯甲烷、1∶1***∶环己烷和***洗脱。将合并的1∶1***∶环己烷和***流分浓缩，得到透明胶状中间体38(0.23g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝3.14min。
中间体39：1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.7ml)加入到中间体38(0.23g)的乙醇(5ml)和水(1.5ml)的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，再加入一定量的2M氢氧化钠溶液(0.7ml)，将反应混合物在43℃加热2.5小时。将反应溶液浓缩，用水(5ml)稀释并用2M盐酸酸化。所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到中间体39的白色固体(0.14g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.42min。
中间体40：N′-乙酰基1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
中间体39 中间体40
按照对中间体4描述的方法的类似方法，例如使用相似或相同摩尔量的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由中间体39制备中间体40。
中间体41：4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.079g，0.56mmol)、中间体25(0.129g，0.51mmol)和二异丙基乙胺(0.45ml，2.55mmol)的乙腈(2ml)溶液在85℃加热36小时。真空浓缩反应混合物，使残余物在DCM和水之间分配。用疏水性玻璃料(Whatman)分离各相。真空蒸发有机相，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上。柱子用EtOAc洗脱，然后用DCM/MeOH(1∶1)洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体41(0.1g)。LCMS显示MH+＝360；TRET＝2.63min。
中间体42：1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体17(0.25g，0.86mmol)、EDC(0.23g，1.2mmol)和HOBT(0.139g，1.03mmol)悬浮于DMF(5ml)中，将所得悬浮液在室温下搅拌。25min后，加入(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.13g，0.95mmol，其为商业产品，可得自Aldrich)，将所得混合物在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂，将残余物溶于DCM(50ml)中，连续用水(25ml)和5％碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)，然后上样到SPE柱(硅胶，10g)上，柱子用乙酸乙酯-石油醚(1∶2，1∶1和1∶0)进行梯度洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到白色泡沫状中间体42(0.318g)。LCMS显示MH+＝410；TRET＝2.55min。
中间体43：1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(2S)-2-氨基-2-苯基乙醇(商业产品，可得自Lancaster Synthesis)制备中间体43。LCMS显示MH+＝410；TRET＝2.55min。
中间体44：1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(商业产品，可得自Aldrich)制备中间体44。LCMS显示MH+＝424；TRET＝2.60min。
中间体45：1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(2R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(商业产品，可得自Aldrich)制备中间体45。LCMS显示MH+＝424；TRET＝2.59min。
中间体46：1-乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(1S，2R)-1-氨基-1-苯基-2-丙醇盐酸盐(商业产品，可得自Arch Corporation，100 JerseyAvenue，Building D，New Brunswick，NJ 08901，USA)制备中间体46。LCMS显示MH+＝424；TRET＝2.58min。
中间体47：1-乙基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(1R)-2-氨基-1-苯基乙醇(商业产品，可得自Aldrich)制备中间体47。LCMS显示MH+＝410；TRET＝2.62min。
中间体48：1-乙基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(商业产品，可得自Fluka)制备中间体48。LCMS显示MH+＝410；TRET＝2.62min。
中间体49：1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用类似于中间体42的方法，由中间体17和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(商业产品，可得自Aldrich)制备中间体49。LCMS显示MH+＝362；TRET＝2.28min。
中间体50：N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺
可以按照H.Hashimoto等，Organic Process Research andDevelopment 2002，6，70中介绍的方法，由四氢-4H-吡喃-4-酮(商业产品，可得自例如Sigma Aldich；CAS(Chemical Abstracts)注册号29943-42-8)来制备。
中间体51：1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体1(1.2g，4.76mmol)、中间体50(0.79g，5.2mmol)和二异丙基乙胺(4ml，24mmol)的MeCN(8ml)溶液在70℃加热24小时。真空除去溶剂，使残余物在DCM和水之间分配。真空浓缩有机相，残余物用色谱法在硅胶(50g)上纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1，后用1∶1，再用1∶2)洗脱。合并合适的流分并蒸发，得到褐色油状中间体51(1.21g)。LCMS显示MH+＝334；TRET＝2.61min。
中间体52：1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将氢氧化钠(0.43g，10.8mmol)加入到中间体51的乙醇(10ml，95％)溶液中。反应混合物在50℃加热18小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水中，加入盐酸水溶液使所得溶液酸化至pH 3。所得溶液用DCM萃取，有机相用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Folter Media withPolypropylene Housing 5μM孔径)进行分离，真空蒸发溶剂，得到中间体52的白色固体(0.65g)。LCMS显示MH+＝305；TRET1.97min。
中间体53：N′-乙酰基-1-乙基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
采用类似于中间体4的方法，由中间体52制备中间体53。LCMS显示MH+＝361；TRET＝1.91min。
中间体54：反-4-氨基环己醇
其为商业产品，可得自例如Acros。CAS(Chemical Abstracts)注册号27489-62-9。
中间体55：四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
按照Anales De Quimica，1988，84，148中介绍的方法来制备。中间体56：4-氨基环己酮盐酸盐
将氯化氢的二噁烷(0.5ml，2.0mmol，4M)溶液加入到4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.20mmol，其为商业产品，可得自AstatechInc.，Philadelphia，USA)的二噁烷(0.5ml)搅拌溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌。1h后，蒸发反应混合物，得到中间体56的乳白色固体(34mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)8.09(br.s，3H)，3.51(tt，11，3.5Hz，1H)，2.45(m，2H，部分模糊不清)，2.29(m，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，2H)。
中间体57：N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺
可以按照C.Zagar的WO 99/07702中介绍的方法，由四氢-4H-吡喃-4-酮(商业产品，可得自例如Sigma Aldich CAS 29943-42-8)来制备。
中间体58：4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将5-氨基-1-乙基吡唑(1.614g，14.5mmol)和2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(3.68g，16.0mmol，按照P.P.T.Sah，J.Amer.Chem.Soc.，1931，53，1836中介绍的方法制备)的混合物在Dean Stark条件下在150℃加热5小时。向所得混合物中小心加入磷酰氯(25ml)，将所得溶液在130℃回流加热18小时。真空浓缩所得混合物，然后将残留油状物在冷却条件下小心加入到水(100ml)中。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留油状物用Biotage色谱法(硅胶，90g)进行纯化，用乙酸乙酯-石油(1∶19)洗脱。合并含有所需产物的流分并真空浓缩，得到中间体58(1.15g)。LCMS显示MH+＝268；TRET＝3.18min。
中间体59：1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体21，0.413g，3.0mmol)加入到中间体58(0.268g，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.87ml，5.0mmol)的乙腈(3ml)的混合物中。所得混合物在85℃加热24小时。真空除去挥发物，将残余物溶于氯仿(1.5ml)中，然后上样到SPE柱(硅胶，5g)上。柱子连续用以下洗脱液进行洗脱：Et2O、EtOAc和EtOAc-MeOH(9/1)。合并含有所需产物的流分并真空浓缩，得到所需产物，其中还含有原料(中间体51)。用SPE柱(硅胶，5g)进一步纯化，用乙酸乙酯-环己烷(1∶3)洗脱，得到中间体59(0.248g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.75min。
中间体60：1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.75ml，1.5mmol)加入到中间体59(0.248g，0.75mmol)的乙醇(2ml)溶液中，将所得混合物回流加热16小时。将反应混合物浓缩，用水(1ml)稀释并用2M盐酸(0.75ml)酸化至有固体析出，通过过滤收集固体，得到中间体60(0.168g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝1.86min。
中间体61：N′-(2，2-二甲基丙酰基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体60(0.255g，0.84mmol)、EDC(0.225g，1.17mmol)和HOBT(0.136g，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃搅拌75分钟。加入新戊酸酰肼(0.107g，0.92mmol)并连续搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，使残余物在DCM和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后真空蒸发，得到中间体61的白色固体(0.27g)。LCMS显示MH+＝403；TRET＝2.13min。
中间体62：2-{[1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸1，1-二甲基乙酯
将中间体60(0.253g，0.83mmol)、EDC(0.223g，1.17mmol)和HOBT(0.135g，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃搅拌30分钟。加入肼基甲酸叔丁酯(0.110g，0.83mmol)并连续搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于DMF(5ml)中，再加入EDC(0.159g)和HOBT(0.112g)。30分钟后，加入肼基甲酸叔丁酯(0.019g)并连续搅拌18小时。真空浓缩反应物，使残余物在DCM和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后真空蒸发。将所得材料上样到SPE柱(硅胶，10g)上并用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1，然后2∶1)洗脱，得到中间体62的白色固体(0.19g)。LCMS显示MH+＝419；TRET＝2.35min。
中间体63：1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼盐酸盐
将中间体62(0.19g，0.46mmol)溶于4M氯化氢的二噁烷(5ml)溶液中，将反应混合物在20℃搅拌过夜。真空浓缩得到中间体63的白色固体(0.161g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝1.72min。
中间体64：1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将中间体30(0.06g，0.45mmol)和TBTU(0.146g，0.45mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃搅拌30分钟。加入中间体63(0.16g，0.45mmol)和二异丙基乙胺(0.32ml，1.82mmol)的DMF(1ml)的混合物，将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩反应物，使残余物在DCM和水之间分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Folter Media withPolypropylene Housing 5μM孔径)分离各相，真空蒸发有机相。将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，10g)上并用MeOH洗脱。真空浓缩合适的流分，然后再上样到SPE柱(硅胶，2g)上，依次用以下洗脱液进行梯度洗脱：MeOH/DCM(i)2％，(ii)4％，(iii)6％和(iv)10％。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到中间体64的白色固体(0.048g)。LCMS显示MH+＝431；TRET＝1.87min。
中间体65：N′-(环丁基羰基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
将TBTU(0.050g，0.15mmol)和二异丙基乙胺(0.04ml，0.26mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到环丁基羧酸(RYCOOH，0.015g，0.15mmol)中。将反应混合物在20℃搅拌40分钟。加入中间体19(0.045g，0.13mmol)和二异丙基乙胺(0.04ml，0.26mmol)的DMF(0.5ml)的混合物，将反应混合物搅拌18h。真空除去溶剂，将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用甲醇洗脱，得到中间体65(0.052g)。LCMS显示MH+＝387；TRET＝2.28min。
使用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂，类似地制备下列中间体：
中间体80：(1E/Z)-N-羟基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙脒
将(4-甲基-1-哌嗪基)乙腈(1.08g，7.7mmol)(J.Med.Chem.，1999，42，2870)加入到碳酸钾(3.2g，23.1mmol)和羟胺盐酸盐(1.06g，15.4mmol)的乙醇(10ml)悬浮液中。将反应混合物回流加热9小时，然后使其冷却。过滤反应物，真空蒸发溶剂，得到中间体80(1.53g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)9.02(br s，1H)，5.17(br s，2H)，2.78(s，2H)，2.31(br s，8H)，2.13(s，3H)。
中间体81：4-氟-N-羟基苯甲脒
其为商业产品，可得自Sigma-Aldrich，CAS(Chemical Abstracts)注册号22179-78-8。
中间体82：(1E/Z)-N-羟基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙脒
其为商业产品，可得自Maybridge Chemical Company，CAS(Chemical Abstracts)注册号57399-51-6。
中间体83和84
中间体83和84的结构及其制备如下：
中间体83：{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸
将无水氯化氢的二噁烷(8ml，4M溶液)加入到中间体84(0.807g，1.88mol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物悬浮于***中，过滤所得混合物，得到中间体83的褐色固体(0.525g)。LCMS显示MH+＝373；TRET＝2.62min。
中间体84：{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸1，1-二甲基乙酯
在室温下，将二异丙基乙胺(8.3ml，47.5mmol)加入到中间体17(2.76g，9.5mmol)、TBTU(3.050g，9.5mmol)和羟基苯并***(1.28g，9.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物中。搅拌10分钟后，加入中间体85(2.318g，13.3mmol)。将反应混合物搅拌50分钟，然后加入1，1′-羰基二咪唑(1.54g，9.5mmol)，将反应物在100℃加热16小时。真空除去溶剂，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液(5％)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物用色谱法进行纯化，使用Biotage***(100g，硅胶)，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。得到中间体84的褐色固体(0.97g)。LCMS显示MH+＝429；TRET＝3.26min。
中间体85：(3E/Z)-3-(羟基氨基)-3-亚氨基丙酸1，1-二甲基乙酯
反应方案如下：
可得自Aldrich 中间体85
在室温下，将甲醇钠的甲醇(50ml，0.5M)溶液加入到羟胺盐酸盐(1.78g，25.62mmol)中。搅拌15分钟后，过滤溶液，将滤液加入到氰基乙酸叔丁酯(3.0g，21.25mmol，可得自Aldrich)中。将溶液回流1.75小时，然后冷却并真空蒸发。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物悬浮于环己烷∶***(1∶1)中，然后过滤，得到中间体85的白色固体(1.883g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)8.34(br s，1H)，5.05(br s，2H)，3.09(s，2H)，1.47(s，9H)。
中间体86：N″-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}-N，N，N′，N′-四甲基碳腙酰二胺
将中间体19(0.1g，0.29mmol)、TBTU(0.094g，0.29mmol)和二异丙基乙胺(0.204ml，1.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇中，然后上样到SPE柱(氨基丙基，5g)上。柱子用甲醇洗脱，真空蒸发合适的流分，得到中间体86的黄色固体(0.113g)。LCMS显示MH+＝403；TRET＝1.99min。
中间体87：(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
按照K.Arakawa等，Chem Pharm Bull，1972，20(5)，1041中介绍的方法来制备。
中间体88：2-甲基-1，3-噻唑-4-基乙酸
向中间体87(6g，32.4mmol)的二噁烷(15ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.53g，36.4mmol)的水(15ml)溶液。将所得混合物搅拌17h，然后用***(20ml)洗涤，再用乙酸乙酯(20ml)洗涤并在乙酸乙酯(50ml)下用浓盐酸酸化。加入碳酸氢钠将合并的水相调至pH 2.7，然后再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，然后真空浓缩，得到中间体88的白色固体(1.69g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)2.74(s，3H)，3.85(s，2H)，5.8-6.2(br，s，1H)，7.02(s，1H)。
中间体89：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(1H-1，2，3-***-1-基乙酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰肼
中间体89-114的通用方法：
让羧酸RYCO2H(0.2mmol)、二异丙基乙胺(0.105ml，0.6mmol)和TBTU(0.071g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物静置10分钟。加入中间体19(0.2mmol)和二异丙基乙胺(0.035ml，0.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物。搅拌反应物后，让其静置16小时。真空除去溶剂，残余物上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。柱子用氯仿、乙酸乙酯∶氯仿(1∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(9∶1，2ml)洗脱。真空蒸发合适的流分，得到下列中间体。
中间体115：4-(氨基甲基)苯甲酰胺
可以按照L.W.Jones等在WO 02/085860中介绍的方法来制备。
中间体116：[(2Z)-2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照M.Schwarz等在WO 02/102799中介绍的方法，由市售的N-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙腈来制备。
中间体117：({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将二异丙基乙胺(6.0ml，34.4mmol)加入到中间体17(2.0g，6.89mmol)、TBTU(2.212g，6.89mmol)和HOBT(0.931g，6.89mmol)的无水二甲基甲酰胺(45ml)的搅拌混合物中。10min后，所得澄清溶液用中间体116(1.89g，10mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入DBU(5.14ml，34.5mmol)，将反应混合物在80℃加热。80℃3.5h后，真空蒸发反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(150ml)中，连续用5％碳酸氢钠(50ml)和水(50ml)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。用Biotage色谱法进行纯化(硅胶，100g)，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)洗脱，得到中间体117的白色固体(2.70g)。LCMS显示MH+＝444，TRET＝3.06min。
中间体118：5-[3-(氨T基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在0℃，将三氟乙酸(5ml)加入到中间体117(1.774g，4.0mmol)的无水二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。2h后，通过小心加入5％碳酸氢钠溶液(150ml)和固体碳酸氢钠而中和反应混合物。所得混合物用氯仿(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到中间体118的白色固体(1.358g)。LCMS显示MH+＝344，TRET＝1.95min。
中间体119：4-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)丁酰胺
在室温下，将4-氯丁酰氯(0.12mmol)加入到中间体118(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。将所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，得到中间体119的白色固体(45mg)。LCMS显示MH+＝448，TRET＝2.77min。
中间体120：5-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)戊酰胺
在室温下，将5-氯戊酰氯(0.12mmol)加入到中间体118(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，得到中间体120的白色固体(46mg)。LCMS显示MH+＝462，TRET＝2.86min。
中间体121：(1E/Z)-N-羟基-2-(4-吗啉基)丙脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由α-甲基-4-吗啉乙腈来制备。1H NMR(27℃，d4-MeOH)3.70-3.60(m，5H)，3.13-3.07(m，2H)，2.83-2.76(m，2H)，1.84(d，J＝5Hz，3H)
可以按照H.R.Henze等，J.Am.Chem.Soc 1957，79，6230中介绍的方法，制备α-甲基-4-吗啉乙腈。
中间体122：(1E/Z)-2-环己基-N-羟基乙脒
可以按照T.R.Alessi等在US 4895860中介绍的方法，由环己基乙酸(商业产品，可得自例如Aldrich)来制备。
中间体123：4-[(2Z)-2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由4-(氰基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯来制备。
可以按照A.M.Wilson在WO 00/006159中介绍的方法，由市售的4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，制备4-(氰基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
中间体124：4-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下，将中间体16(0.064g，0.2mmol)、中间体80(0.257g，1mmol)、乙醇钠的EtOH溶液(0.19ml，21％溶液)和粉状4分子筛(0.38g)在EtOH(2ml)中的混合物在82℃搅拌18小时。再加入乙醇钠的乙醇溶液(0.19ml，21％溶液)、分子筛(0.38g)和乙醇(4ml)，将反应物再加热72小时。过滤反应混合物，真空蒸发溶剂，将残余物上样到SPE柱(硅胶，2g)上。柱子用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1，2∶1，1∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到无色油状中间体124(0.052g)。LCMS显示MH+＝512；TRET＝3.51min。
中间体125：1-乙基-5-[3-(4-哌啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐
将氯化氢的二噁烷(1ml)溶液加入到中间体124(0.052g，0.1mmol)中并将反应混合物在20℃搅拌2小时。真空蒸发溶液，得到中间体125的黄色固体(0.047g)。LCMS显示MH+＝412；TRET＝2.21min。
中间体126：N-羟基-1-(苯磺酰基)环丙烷甲脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由1-(苯磺酰基)环丙烷甲腈(商业产品，可得自Menai Organics Ltd，Menai TechnologyCentre，Deiniol Roas，Bangor，Gwynedd，Wales，LL57 UP，UnitedKingdom或描述于Bull.Chem.Soc.Jpn.1985 58(2)，765)制备。LCMS显示MH+＝241；TRET＝1.71min。
中间体127：(1E/Z)-N-羟基-2-苯基乙脒
其为商业产品，可得自Maybridge Chemical Company Ltd，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 0HW，United Kingdom。
中间体128：(1E/Z)-N-羟基-2-苯基丙脒
可以按照J.Rheineimer EP 323864中介绍的方法，由α-甲基苯基乙腈来制备。
中间体129：(1E/Z)-N-羟基-2-[4-(甲氧基)苯基]乙脒
其为商业产品，可得自Exploratory Library，Ambinter，46 quaiLouis Bleriot，Paris，F-75016，France。
中间体130：(1E/Z)-N-羟基-2-[3-(甲氧基)苯基]乙脒
可以按照S.Borg等，European J.Med Chem.1993，28(10，)801中介绍的方法来制备。
中间体131：(1E/Z)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-N-羟基乙脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由4-(二甲氨基)苯乙腈(描述于Borovicka等，Collect.Czech.Chem.Commun 1955，20，437)来制备。LCMS显示MH+＝194；TRET＝0.38min。
中间体132：(1E/Z)-2-[3-(二甲氨基)苯基]-N-羟基乙脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由3-(二甲氨基)苯乙腈(描述于M.L.Sznaidman等，Bioorganic Medicinal ChemistryLetters 1996，6(5)，565)来制备。LCMS显示MH+＝194；TRET＝0.46min。
中间体133：(1E/Z)-N-羟基-2-(苯氧基)乙脒
其为商业产品，可得自Pfaltz & Bauer Inc.。
中间体134：(1E/Z)-N-羟基-2-(5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)乙脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由5，6，7，8-四氢-1，2，4-***并[4，3-a]吡啶-3-乙腈(商业产品，可得自Interchim，213Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex 03103，France或Exploratory Library，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France)来制备。LCMS显示MH+＝198；TRET＝0.32min。
中间体135：(1E/Z)-N-羟基-2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙脒
采用与中间体9、22或80中描述的任一方法类似的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由4-苯基-1-哌嗪乙腈(商业产品，可得自Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex 03103，France或Exploratory Library，Ambinter，46quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France)来制备。LCMS显示MH+＝235；TRET＝1.09min。
中间体136：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体17(3.263g，11.25mmol)的亚硫酰氯(17ml)溶液在60℃加热2小时。真空浓缩溶液，然后与二氯甲烷共蒸发。将残余物悬浮于氨的二噁烷(45ml，0.5M溶液)溶液中，将所得混合物搅拌18小时。真空浓缩后，将残余物重悬浮于氨的二噁烷(45ml，0.5M)溶液中并再搅拌16小时。真空除去溶剂，将固体悬浮于二氯甲烷(40ml)和水(40ml)的混合物中。滤出固体，用水洗涤并在真空下经P2O5干燥，得到中间体136的乳白色固体(2.50g)。LCMS显示MH+＝290；TRET＝2.12min。
中间体137：1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈
将Burgess试剂(4.53g，19.0mmol)加入到中间体136(5.0g，17.3mmol)的THF(80ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后再加入一份Burgess试剂(0.9g，1.8mmol)并连续搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥并真空蒸发，得到中间体137的灰白色固体(4.43g)。LCMS显示MH+＝272；TRET＝2.40min。
中间体138：1-乙基-N-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲脒
将中间体137(3.50g，12.9mmol)、羟胺盐酸盐(3.30g，47.8mmol)和碳酸氢钠(4.01g，47.8mmol)的EtOH(45ml)溶液在45℃加热1.5小时，然后在50℃加热2.5小时。真空浓缩悬浮液，将固体在二氯甲烷(80ml)中搅拌0.5小时。过滤所得混合物，将固体在EtOH中搅拌，过滤所得混合物，蒸发滤液。然后所得固体用二氯甲烷洗涤3次，得到中间体138的白色固体(1.62g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝1.85min。
中间体139：1-乙基-N-[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
采用与中间体42中描述的方法类似的方法，由中间体17和(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(商业产品，可得自Pharma Core Inc.，4170Mendenhall Oaks Pkwy，Suite 140，High point，NC，USA)，制备中间体139。LCMS显示MH+＝404，TRET＝2.19min。
中间体140：(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸酯
其为商业产品，可得自Fluka Chemie AG，Germany(CAS111769-27-8)。
中间体141：(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸酯
其为商业产品，可得自E.Merck，Germany；或者可得自E.Merck(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，Magna Park，Lutterworth，LeicesterhireLE174XN，United Kingdom(CAS 104530-80-5)。
中间体142：四氢-2H-噻喃-4-胺
按照Subramanian等，J.Org.Chem.，1981，46，4376-4383中介绍的方法，由市售的四氢噻喃-4-酮制备。其后可用常规方法制备盐酸盐。
中间体143：四氢-3-噻吩胺
按照类似于中间体142的方法，由市售的四氢噻吩-4-酮来制备。肟的生成描述于Grigg等，Tetrahedron，1991，47，4477-4494；肟的还原描述于Unterhalt等，Arch.Pharm.，1990，317-318。
中间体144：四氢-3-噻吩胺1，1-二氧化物盐酸盐
其为商业产品，可得自Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals(SALOR)(CAS-6338-70-1)。可用常规方法制备胺的盐酸盐。
中间体145：四氢-2H-噻喃-4-胺-1，1-二氧化物盐酸盐
按照类似于中间体11的方法，由市售的四氢噻吩-4-酮来制备。1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻喃-4-酮的氧化描述于Rule等，J.Org Chem.，1995，60，1665-1673。肟的生成描述于Truce等，J.Org Chem.，1957，617，620；肟的还原描述于Barkenbus等，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866。其后可用常规方法制备胺的盐酸盐。
中间体146：(4，4-二氟环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将三氟化(二乙氨基)硫(DAST)(0.06ml，0.47mmol)加入到(4-氧代环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.17mmol，其为商业产品，可得自AstaTech Inc.，Philadelphia，USA)的无水二氯甲烷(5ml)搅拌溶液中并将所得混合物在氮气中在20℃搅拌。22h后，使反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)处理，然后使其升温至环境温度。并通过疏水性玻璃料分离各相，水相用DCM(5ml)进一步萃取。真空浓缩合并的有机相，得到橙色固体(369mg)，用色谱法进一步纯化，使用SPE柱(硅胶，10g)，用DCM洗脱，得到中间体62(140mg)，其含有20％(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)。次要组分：δ5.11(dm，16Hz，1H)，4.56(br，1H)，3.80(br，1H)2.45-1.45(m’s，6H过量)，1.43(s，9H)。主要组分：δ4.43(br，1H)，3.58(br，1H)，2.45-1.45(m’s，8H过量)，1.45(s，9H)。
中间体147：(4，4-二氟环己基)胺盐酸盐
在20℃，将氯化氢的二噁烷(4M，1.6ml)溶液加入到中间体146(140mg，0.6mmol)的二噁烷(1.6ml)搅拌溶液中。3h后，真空浓缩反应混合物，得到中间体147(96.5mg)，其含有4-氟-3-环己烯-1-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)。次要组分：δ8.22(br，3H过量)，5.18(dm，16Hz，1H)，3.28-3.13(m，1H过量)，2.41-1.53(m’s，6H过量)。主要组分：δ8.22(br，3H过量)，3.28-3.13(m，1H过量)，2.41-1.53(m’s，8H过量)。同时还存在其它杂质。
中间体148-163：不同类型的R3R3aNH
*对于中间体159-163中的R3R3aNH，R3R3aNH为顺式异构体或为反式异构体，如果显示的话。对于中间体161-163，R3R3aNH通常为外消旋形式的3-氨基-环己-1-基胺或2-氨基-环己-1-基胺。
实施例一览表
| 实施例编号 | 名称 |
| 1 | N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 2 | N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 3 | N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 4 | N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 5 | N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 6 | N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 7 | 1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 8 | N-环戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-乙基-1H-吡 |
| 唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 | |
| 9 | 1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 10 | N-环己基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 11 | 1-乙基-N-异丁基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 12 | 1-乙基-N-异丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 13 | N-环己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 14 | 1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，亦称：1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 15 | N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 16 | N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 17 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，亦称：5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 18 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 19 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 20 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-异丁基-1H-吡唑 |
| 并[3，4-b]吡啶-4-胺 | |
| 21 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 22 | 5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 23 | 1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 24 | N-环己基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 25 | 1-乙基-N-异丁基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 26 | N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 27 | N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 28 | 1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 29 | 1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 30 | 5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 31 | 1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 32 | 5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 33 | N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 34 | 1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]- |
| N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 | |
| 35 | 1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，亦称：1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 36 | 5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 |
| 37 | 4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-甲基吡咯烷-2-酮 |
| 38 | 1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-5-(5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，亦称：1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 39 | 1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，亦称：1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 40 | 5-[5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 40A | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯 |
| 41 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯 |
| 42 | 1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 43 | 1-(正丙基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 44 | 1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢- |
| 2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 | |
| 45 | 1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 46 | 1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-***-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 47 | N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 48 | N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 49 | 1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 50 | 1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 51 | 1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 52 | 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 53 | 1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 54 | 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 55 | 1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 56 | 5-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 57 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸 |
| 58 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡 |
| 啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 | |
| 59 | 1-乙基-5-[4-(4-吗啉基羰基)-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 60 | 1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 61 | 反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇 |
| 62 | 1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 63 | 4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮 |
| 64 | 1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 65 | 5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 66 | 1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 67 | 5-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 68 | 5-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-吡咯烷酮 |
| 69 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)乙酰胺 |
| 70 | 1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 71 | 1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 72 | 3-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b] |
| 吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}环戊酮 | |
| 73 | 1-乙基-5-[5-(四氢-3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 74 | (4S)-4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，3-噻唑烷-2-酮 |
| 75 | 5-[5-(2，2-二甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 76 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺 |
| 77 | 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 78 | 1-乙基-5-[5-(1-甲基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 79 | 1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 80 | 1-乙基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 81 | 5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 82 | 1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 83 | 1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 84 | 1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 85 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙酰胺 |
| 86 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b] |
| 吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(1-苯基乙基)乙酰胺 | |
| 87 | 1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 88 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(苯基甲基)乙酰胺 |
| 89 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺 |
| 90 | N-乙基-2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酰胺 |
| 92 | 1-乙基-5-{3-[1-(4-吗啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 93 | 5-[3-(环己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 95 | 1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 96 | 1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 97 | 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-***-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 98 | 5-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 99 | 1-乙基-5-[5-(2-呋喃基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 100 | 1-乙基-5-[5-(3-异噁唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 103 | 1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺三氟乙酸 |
| 盐 | |
| 104 | 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-四唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 105 | 1-乙基-5-[5-(5-异噻唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 106 | 1-乙基-5-{5-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 107 | 5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(1∶1) |
| 108 | 1-乙基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 109 | 2-[1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环戊基]-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐 |
| 111 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环丙烷甲酰胺 |
| 112 | 1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 113 | 1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 114 | 1-乙基-5-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺甲酸盐 |
| 117 | 5-{5-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺三氟乙酸盐 |
| 118 | N-(1-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并 |
| [3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)乙酰胺 | |
| 119 | 5-{5-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺三氟乙酸盐 |
| 120 | 1-乙基-5-{5-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 121 | 1-乙基-5-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 122 | 5-[5-(3，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 123 | 5-[5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 125 | 5-{5-[(4-溴苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 126 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 127 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 128 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 129 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 130 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基-[N-[(3-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 131 | N-[(4-氯苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 132 | N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 133 | N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 134 | N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 135 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 136 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 137 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 138 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 139 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 140 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 141 | N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 142 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 143 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 144 | 2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 145 | N-[1-(氨基甲基)环己基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 146 | N-(2，6-二甲基苯基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 147 | N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺 |
| 148 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺 |
| 149 | 5-{3-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 150 | 1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 152 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]乙酰胺 |
| 153 | 5-{3-[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 154 | 1-乙基-5-{3-[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 155 | 2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-3-吡啶基乙酰胺 |
| 157 | 6-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮 |
| 158 | 1-乙基-5-{5-[(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 159 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4- |
| b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙酰胺 | |
| 160 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯甲酰胺 |
| 161 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙酰胺 |
| 162 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺 |
| 163 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-3-甲基丁酰胺 |
| 164 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环己烷甲酰胺 |
| 165 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-呋喃甲酰胺 |
| 166 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺酰胺 |
| 167 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯磺酰胺 |
| 168 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-苯基甲烷磺酰胺 |
| 169 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-丙烷磺酰胺 |
| 170 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-丙烷磺酰胺 |
| 171 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环丙烷磺酰胺 |
| 172 | N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-噻吩磺酰胺 |
| 173 | 1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b] |
| 吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮 | |
| 174 | 1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮 |
| 175 | 5-{3-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 176 | 1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-]吡啶-4-胺 |
| 177 | 1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 178 | 1-乙基-5-{3-[1-(苯磺酰基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 179 | 1-乙基-5-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 180 | 1-乙基-5-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 181 | 1-乙基-5-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 182 | 5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 183 | 5-(3-{[3-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 184 | 5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 185 | 1-乙基-5-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 186 | 1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[3-(5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 187 | 1-乙基-5-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 188 | 1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 189 | 5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 190 | 1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
| 191 | 5-(3，8-二氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 |
实施例1：N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例1 RY＝Me
将中间体4(0.043g)溶于乙腈(2m1)中，然后用磷酰氯(0.101g)处理，在氮气中搅拌并在90℃加热2h。真空浓缩所得混合物，使残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。真空浓缩有机层并上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩得到实施例1(0.032g)。LCMS显示MH+＝313；TRET＝3.13min。
例如但不限于用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂，但用延长的反应时间类似地制备下列实施例化合物(参见下表)：
实施例3：N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体10溶于乙腈(2ml)中，然后用磷酰氯(0.101g)处理，在氮气中于90℃搅拌3.5h。真空浓缩所得混合物，使残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。真空浓缩有机层，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用环己烷∶Et2O(1∶2)洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例3(0.034g)。LCMS显示MH+＝341；TRET＝3.39min。
实施例4：N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体4(0.09g)的乙腈(5ml)溶液在氮气中搅拌，然后用Lawesson试剂(0.116g)处理。将所得混合物在65℃加热16h，然后真空浓缩。将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用环己烷∶Et2O进行梯度洗脱(1∶2，然后1∶3，1∶4，1∶5，0∶1)。合并含有所需物质的流分并真空浓缩。用质谱监控型自动制备HPLC进一步纯化，得到实施例4(0.002g)。LCMS显示MH+＝339；TRET＝3.23min。
实施例5：N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体5(0.07g)的乙腈(3ml)溶液在氮气中搅拌，然后用Lawesson试剂(0.085g)处理。将所得混合物在65℃加热136h，然后真空浓缩。使残余物在DCM和水之间分配，真空浓缩有机层。用质谱监控型自动制备HPLC进一步纯化，得到实施例5(0.008g)。LCMS显示MH+＝407；TRET＝2.98min。
实施例6：N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体10溶于乙腈(5ml)溶液中，然后用Lawesson试剂(0.125g)处理，在氮气中在65℃加热66h。真空除去挥发物，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例6。LCMS显示MH+＝357；TRET＝3.59min。
实施例7：1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体6(0.04g)的乙醇(1ml)溶液与粉状4分子筛(0.290g)一起搅拌，然后用中间体9(0.045g)处理，再用乙醇钠(0.020g)处理。将所得混合物在回流下加热18小时，然后冷却并过滤。真空浓缩滤液后，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用环己烷∶Et2O(1∶1)洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例7(0.017g)。LCMS显示MH+＝339；TRET＝3.23min。
实施例8：N-环戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
中间体7(0.06g)的乙醇(2ml)溶液用三乙胺(0.101g)处理，然后用乙亚氨酸甲酯盐酸盐(0.033g)处理，将所得混合物在回流下加热(80℃)42h。反应是不完全的，所以再加入一部分乙亚氨酸甲酯盐酸盐(0.033g)并在回流下连续搅拌6天。真空浓缩所得混合物，使残余物在DCM和2M HCl水溶液之间分配。真空浓缩有机层并用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例8(0.003g)。LCMS显示MH+＝326；TRET 2.66min。
实施例9：1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体13(0.016g)溶于无水乙腈(1ml)溶液中。然后加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体21A，0.008g)，再加入二异丙基乙胺(0.05ml)，将所得混合物在氮气中在75℃搅拌19h。再加入一份4-氨基四氢吡喃(0.002g)，并于85℃连续搅拌16h。真空浓缩所得混合物，在DCM和水之间分配。真空浓缩有机相，然后上样到SPE柱(硅胶，1g)上，依次用以下比例的EtOAc∶环己烷洗脱液进行梯度洗脱：(i)1∶8，(ii)1∶4，(iii)1∶2，(iv)1∶1和(v)1∶0。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例9(0.013g)。LCMS显示MH+＝357；TRET＝2.89min。
实施例10：N-环己基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体13(0.016g，0.055mmol)溶于无水乙腈(1ml)溶液中。然后加入环己胺(0.007ml，0.061mmol)，再加入二异丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)，将所得混合物在氮气中在75℃搅拌16h。真空浓缩所得混合物，在DCM和水之间分配。真空浓缩有机相，然后上样到SPE柱(硅胶，1g)上，依次用以下比例的EtOAc∶环己烷洗脱液进行梯度洗脱：(i)1∶16，(ii)1∶8，(iii)1∶4，(iv)1∶2和(v)1∶1。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例10(0.015g)。LCMS显示MH+＝355；TRET＝3.59min。
用相同或相似摩尔数的试剂和相同或相似体积的溶剂如下类似地制备下列实施例化合物：
实施例12：1-乙基-N-异丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体12(0.026g，0.1mmol)溶于乙醇(1.5ml)溶液中，然后用异丁胺(0.007g，0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液处理。然后所得混合物用二异丙基乙胺(0.075ml，0.4mmol，4mole当量)处理并在75℃搅拌16h。真空浓缩所得混合物，然后上样到SPE柱(硅胶，0.5g)上，依次用(i)氯仿、(ii)Et2O和(iii)甲醇洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例12(0.024g)。LCMS显示MH+＝301；TRET＝2.90min。
用相同或相似摩尔数的试剂和相同或相似体积的溶剂，类似地制备下列实施例化合物：
实施例14：1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
下面描述制备实施例14的一个备选方法：
将EDC(0.823g，5.3mmol)和HOBT(0.614g，4.55mmol)加入到中间体17(1.10g，3.80mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将所得混合物搅拌1.5小时，然后加入乙酰肼(0.421g，5.7mmol)(商业产品，例如可得自Aldrich)，将反应混合物在20℃搅拌48小时。蒸发反应混合物，使残余物在氯仿和水之间分配。水相用氯仿萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)和蒸发。向残余物中加入磷酰氯(10ml)，将所得混合物在120℃加热0.5小时。真空蒸发反应混合物，将残余物上样到SPE柱(硅胶，20g)上。柱子用二氯甲烷、环己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)、乙酸乙酯、氯仿∶甲醇(19∶1，然后9∶1)洗脱。合并含有所需化合物的流分并真空蒸发。然后将残余物用色谱法在Biotage(硅胶，50g)上进行纯化，使用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶乙醇(19∶1，9∶1，然后9∶2)。使残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到实施例14的浅黄色固体(0.93g)。LCMS显示MH+＝329，TRET＝2.54min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.12(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，2H)，3.67(m，2H)，2.65(s，3H)，2.20(m，2H)，1.86(m，2H)，1.53(t，3H)。
实施例17：5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
下面描述制备实施例17的一个备选方法：
将EDC(1.30g，6.76mmol)和HOBT(0.782g，5.80mmol)加入到中间体17(1.40g，4.83mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。将所得混合物搅拌0.5小时，然后加入新戊酸酰肼(0.616g，5.3mmol)(商业产品，可得自Fluorochem Ltd，Wesley Stree，Glossop，Derbyshire SK 139RY，United Kingdom或者可以按照K.Ohmoto等，J.Med.Cem.，2001，44(8)，1268中描述的方法来制备)并将反应混合物在20℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，再真空蒸发。向残余物中加入磷酰氯(10ml)，将所得混合物在120℃加热3小时。真空蒸发反应混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥并真空蒸发。将残余物上样到SPE柱上，然后用环己烷∶乙酸乙酯(3∶1，然后7∶3)洗脱。真空蒸发溶剂，得到实施例17的白色固体(0.65g)。LCMS显示MH+＝371，TRET＝3.05min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.18(br m，1H)，8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.25(m，1H)，4.08(m，2H)，3.67(m，2H)，2.20(m，2H)，1.84(m，2H)，1.57-1.49(m，12H)。
实施例28：1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例28RX＝Me
将中间体16(0.05g，0.157mmol)的乙醇(2ml)溶液与粉状4分子筛(0.30g)一起搅拌，然后用中间体9(0.059g，0.8mmol)和乙醇钠(0.027g，0.4mmol)的乙醇(1ml)溶液处理。将所得混合物在氮气下回流加热18h，然后冷却并过滤。滤液经真空浓缩后，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用环己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例28(0.024g)。LCMS显示MH+＝329；TRET＝2.86min。
用相同或相似摩尔数的试剂和相同或相似体积的溶剂，类似地制备下列实施例化合物：
| RX | 原料偕胺肟 | MH+离子 | TRET(min) | |
| 实施例29 | CH2OMe | 中间体22 | 359 | 2.78 |
实施例30：5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体16(0.05g)的乙醇(2ml)溶液与粉状4分子筛(0.30g)一起搅拌，然后用中间体23(0.094g)和乙醇钠(0.027g)的乙醇(1ml)溶液处理。将所得混合物在氮气下回流加热18h，然后冷却并过滤。滤液经真空浓缩后，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用2-5％甲醇/DCM洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，然后再上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脱，得到实施例30(0.02g)。LCMS显示MH+＝372；TRET＝2.10min。
实施例31：1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体16(0.05g)的乙醇(2ml)溶液与粉状4分子筛(0.30g)一起搅拌，然后用中间体24(0.128g)和乙醇钠(0.027g)的乙醇(1ml)溶液处理。将所得混合物在氮气下回流加热18h，然后冷却并过滤。滤液经真空浓缩后，将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上，柱子用2-5％甲醇/DCM洗脱。合并含有所需物质的流分并真空浓缩，得到实施例31(0.025g)。LCMS显示MH+＝415；TRET＝2.46min。
实施例32：5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
中间体20(0.020g)的THF(0.2ml)溶液用Burgess试剂(0.026g)处理，然后在微波(100W)条件下于120℃加热5min。在氮气流下蒸发浓缩所得混合物，将残余物上样到SPE柱(硅胶，1g)上，柱子用2％甲醇/DCM洗脱，得到实施例32的白色固体(0.014g)。LCMS显示MH+＝355；TRET＝2.78min。
实施例33：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体12(0.03g)溶于乙腈(2ml)中，然后用DIPEA(0.1ml)和中间体25(0.022g)处理。将所得混合物在85℃搅拌18h然后真空浓缩并使其在DCM和水之间分配。分离各层，有机层经真空浓缩，然后用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例33(0.01g)。LCMS显示MH+＝370；T
RET＝2.48min。
实施例34：1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-.基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例34
将中间体19(0.05g，0.133mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，约0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮气中在室温下搅拌5min。然后加入中间体26(0.024g，0.21mmol)的DMF(1ml)溶液并连续搅拌18h。此时发现反应是不完全的，所以再加入一份中间体26(0.012g，0.10mmol)，在氮气中再持续搅拌18h。真空浓缩所得混合物，将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的流分。
该部分纯化的中间体无需进一步表征，将其直接溶于THF(0.5ml)中，然后用Burgess试剂(0.025g，约0.1mmol)处理。将所得混合物在微波条件(120W)下于120℃加热5min。真空浓缩所得混合物，然后用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例34。
按照一个替代且更优选的实施方案如下进行反应。将羧酸中间体26(0.024g，0.21mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，约0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮气中在室温下搅拌5min。然后加入中间体19(0.05g，0.133mmol)的DMF(1ml)溶液并连续搅拌18h。此时发现反应是不完全的，所以再加入一份中间体26(0.012g，0.10mmol)，在氮气中再持续搅拌18h。真空浓缩所得混合物，然后将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的流分。该部分纯化的中间体无需进一步表征，将其直接溶于THF(0.5ml)中，然后用Burgess试剂(0.025g，约0.1mmol)处理。将所得混合物在微波条件(120W)下于120℃加热5min。然后将所得混合物真空浓缩并用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例34(0.006g)。LCMS显示MH+＝385；TRET＝2.65min。
下面通过上述原始或替代实施方案，用相同或相似摩尔数的试剂和相同或相似体积的溶剂类似地制备下列实施例化合物：
实施例35：1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
下面描述制备实施例35的一个备选方法：
将中间体27(0.463g，2.93mmol)、TBTU(0.941g，2.93mmol)和DIPEA(1.53ml，8.79mmol)的无水二甲基甲酰胺(7ml)溶液在室温下搅拌15min。然后加入中间体19(1.0g，2.93mmol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液并持续搅拌1h。真空浓缩所得混合物，将残余物溶于甲醇(5ml)中，然后以等分后上样到两个SPE柱(氨基丙基，10g)上。柱子用甲醇洗脱。合并含有产物的流分并蒸发，得到黄色油状物(1.56g)，将其溶于二氯甲烷(10ml)中，然后上样到SPE柱(硅胶，10g)上。柱子用氯仿-甲醇-三乙胺(9/0.2/0.1)洗脱。合并含有所需产物的流分并蒸发，得到浅黄色泡沫状物(1.17g)。将该产物悬浮于无水四氢呋喃(45ml)中，然后，在氮气中，在室温下用Burgess试剂(1.244g，5.22mmol)处理。将所得溶液在70℃加热。2h后，蒸发反应混合物，将残留油状物溶于二氯甲烷(5ml)中，然后上样到SPE柱(硅胶，20g)上。柱子用氯仿-甲醇-三乙胺(9/0.2/0.1)洗脱。合并含有所需物质的流分并蒸发，得到乳白色固体。通过SCX柱(20g)进一步纯化，用甲醇洗脱，然后用10％甲醇铵溶液洗脱，得到实施例35的暗黄色固体(0.72g)。LCMS显示MH+＝427，TRET＝2.02min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.11(d，7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，2H)，3.93(s，2H)3.66(m，2H)，2.8-2.5(br m’s，4H)，2.31(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.52(t，3H)。
实施例38：1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例38
将中间体19(0.05g，0.133mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，约0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮气中在室温下搅拌5min。然后加入中间体30(0.018g，0.14mmol)的DMF(1ml)溶液并连续搅拌18h。此时发现反应是不完全的，所以再加入一份中间体30(0.009g，0.07mmol)，在氮气中再持续搅拌18h。真空浓缩所得混合物，然后将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的流分。该部分纯化的中间体无需进一步表征，将其直接溶于THF(0.5ml)中，然后用Burgess试剂(0.025g，约0.1mmol)处理。将所得混合物在微波条件(120W)下于120℃加热5min。此时发现反应似乎仍是不完全的，所以再加入一份Burgess试剂(0.012g，约0.05mmol)，将所得混合物在微波条件(120W)下于140℃再加热10min。然后将所得混合物真空浓缩并用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例38。
按照一个替代且更优选的实施方案如下进行反应。将羧酸中间体30(0.018g，0.14mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，约0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮气中在室温下搅拌5min。然后加入中间体19(0.05g，0.133mmol)的DMF(1ml)溶液并连续搅拌18h。此时发现反应是不完全的，所以再加入一份中间体30(0.009g，0.07mmol)，在氮气中再持续搅拌18h。真空浓缩所得混合物，然后将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的流分。该部分纯化的中间体无需进一步表征，将其直接溶于THF(0.5ml)中，然后用Burgess试剂(0.025g，约0.1mmol)处理。将所得混合物在微波条件(120W)下于120℃加热5min。此时发现反应似乎仍是不完全的，所以再加入一份Burgess试剂(0.012g，约0.05mmol)，将所得混合物在微波条件(120W)下于140℃再加热10min。然后将所得混合物真空浓缩并用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例38(0.006g)。LCMS显示MH+＝399；TEST＝2.64min。
下面通过上述原始或替代实施方案，用相同或相似摩尔数的试剂和相同或相似体积的溶剂类似地制备下列实施例化合物：
实施例38：1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
下面描述制备实施例38的一个备选方法：
将中间体30(0.325g，2.5mmol)、TBTU(0.803g，2.5mmol)和DIPEA(1.75ml，10.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在20℃搅拌20min。加入中间体19(1.024g，3.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液，将反应混合物搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物上样到SPE柱(2×50g，氨基丙基)上。柱子用二氯甲烷∶甲醇(0-100％甲醇，17min内，25ml/min)洗脱。真空蒸发合适的流分，将残余物溶于四氢呋喃(10ml)中。加入Burgess试剂(0.746g，3.13mmol)，将反应混合物回流加热2.5小时。再加入Burgess试剂(0.284g)并持续加热1.5小时。真空蒸发溶剂。将残余物上样到SPE柱(硅胶，100g)上并依次用环己烷∶乙酸乙酯(梯度为0-100％乙酸乙酯，25min内，25ml/min)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱。合并合适的流分并蒸发，得到实施例38的白色固体(0.503g)。LCMS显示MH+＝399，TRET＝2.67min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.14(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，2H)，4.10(m，4H)，3.64(m，4H)，3.27(m，1H)，2.25-1.96(m，6H)，1.85(m，2H)，1.53(t，3H)。
实施例40A：2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯
将中间体33(0.055g，0.14mmol)和Burgess试剂(0.037g，0.16mmol)悬浮于THF(2ml)中并回流加热4小时。真空除去溶剂，将残余物上样到SPE柱(硅胶，2g)上，柱子用环己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。真空浓缩得到实施例40A(0.03g)。LCMS显示MH+＝374，TRET＝2.78min。
实施例41：2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯
用以下路线、试剂和溶剂合成实施例41的化合物：
在一个实施方案中，上面在“中间体33”和“实施例40A”中给出了前两个步骤的合适方案的细节。在一个实施方案中，下面给出由实施例40A合成实施例41的合适方案的细节：
将实施例40A(0.023g，0.062mmol)和DBU(0.028g，0.18mmol)溶于四氯化碳/乙腈/吡啶(2∶3∶3，1.6ml)中并在氮气中在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例41(0.0017g)。LCMS显示MH+＝372，TRET＝9.24min。
实施例42：1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体34(0.095g，0.27mmol)和Burgess试剂(0.071g，0.30mmol)溶于THF(2ml)中并回流加热4小时。真空除去溶剂，将残余物上样到SPE(硅胶，5g)上，柱子用乙酸乙酯洗脱，得到实施例42(0.045g)。LCMS显示MH+＝330，TRET＝2.84min。
实施例43：1-正丙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
按照以下反应方案合成实施例43：
上面在中间体35、36、37、38、39和40的“中间体”合成中给出了可以用于中间体1到中间体40的前六个反应步骤的详细条件。
采用类似于实施例1、2、3中描述的方法，用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，可以由中间体40制备实施例43。LCMS显示MH+＝343，TRET＝2.70min。
实施例44：1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气中，四氢-2-呋喃甲酸＝2-(四氢呋喃)甲酸(商业产品，可得自Sigma-Aldrich)(0.012ml，0.12mmol)、TBTU(0.039g，0.12mmol)和DIPEA(0.084ml，0.48mmol)的DMF(2ml)溶液在室温下搅拌。加入中间体19(0.045g，0.12mmol)，将反应物搅拌2天。真空浓缩所得混合物，然后将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脱。真空浓缩含有所需物质的流分。将其中一半部分纯化的物质溶于THF(0.1ml)中，然后用Burgess试剂(0.015g，0.06mmol)处理。将所得混合物在微波条件(100W)下于120℃加热5分钟。真空浓缩所得混合物，然后上样到SPE柱(硅胶，0.5g)上。柱子用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱，真空浓缩含有所需物质的流分。使所得样品在二氯甲烷和水之间分配，蒸发有机相，得到实施例44(0.0065g)。LCMS显示MH+＝385，TRET＝2.69min。
实施例45：1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体86(0.113g，0.28mmol)和Burgess试剂(0.133g，0.56mmol)的THF(1ml)溶液在SmithCreator Microwave条件下于120℃微波加热5分钟。真空蒸发样品，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化。LCMS显示MH+＝358；TRET＝2.57min。
实施例46：1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-***-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体19(0.1g，0.29mmol)、二异丙基乙胺(0.3ml，1.74mmol)和乙亚氨酸甲酯盐酸盐(0.095g，0.87mmol，其为商业产品，可得自Aldrich)的乙醇(3ml)溶液在回流下加热。17h后，蒸发反应混合物至得到油状残余物，使其在二氯甲烷(10ml)和水(2ml)之间分配。分离各相，有机相经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到蜡状固体(0.053g)。该固体的其中一部分(0.025g)用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例46(0.005g)。LCMS显示MH+＝328；TRET＝2.25min。
实施例47：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气下，将中间体41(0.049mg，0.14mmol)、中间体9(0.051g，0.68mmol)、乙醇钠(0.13ml，21％的乙醇溶液，其为商业产品，可得自Aldrich)和粉状4分子筛(0.3g)在乙醇(2ml)中的混合物在80℃加热16小时。将所得混合物冷却并过滤，滤液经真空浓缩。将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上并依次用环己烷、环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、乙酸乙酯洗脱。将所需流分合并并蒸发，得到实施例47(0.005g)。LCMS显示MH+＝370；TRET＝2.77min。
实施例48：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例47中描述的方法，由中间体41和中间体24制备实施例48。LCMS显示MH+＝455；TRET＝2.59min。
实施例49 1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气中，在室温下，在3min内将Burgess试剂(0.189g，0.79mmol)分批加入到中间体42(0.293g，0.72mmol)的无水四氢呋喃(13ml)搅拌溶液中。将所得溶液在氮气中在70℃加热4h。蒸发反应混合物，得到灰白色固体，将其溶于二氯甲烷(5ml)中，然后上样到SPE柱(硅胶，10g)上。柱子依次用乙酸乙酯-石油醚梯度溶液(1∶8，1∶4，1∶2，1∶1，1∶0)洗脱。将含有所需产物的流分合并并蒸发，得到实施例49的白色结晶固体(0.169g)。LCMS显示MH+＝392；TRET＝3.31min。
实施例50 1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体43制备实施例50。LCMS显示MH+＝392；TRET＝3.32min。
实施例51 1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体44制备实施例51。LCMS显示MH+＝406；TRET＝3.38min。
实施例52 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体45制备实施例52。LCMS显示MH+＝406；TRET＝3.38min。
实施例53 1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体46制备实施例53。LCMS显示MH+＝406；TRET＝3.37min。
实施例54 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体47制备实施例54。LCMS显示MH+＝392；TRET＝3.29min。
实施例55 1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体48制备实施例55。LCMS显示MH+＝392；TRET＝3.29min。
实施例56 5-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体49制备实施例56。LCMS显示MH+＝344；TRET＝2.95min。
实施例57：2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸
将氢氧化锂(0.12g，5.2mmol)的水(6ml)溶液加入到实施例41(0.48g，1.3mmol)的甲醇(20ml)悬浮液中，将所得混合物在50℃加热2小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水(50ml)中，在冰浴中冷却，加入盐酸水溶液使所得溶液酸化至pH 3。滤出沉淀，用水洗涤并于40℃真空干燥，得到实施例57的白色固体(0.3g)。LCMS显示MH+＝358；TRET＝2.62min。
实施例58：2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺
将实施例57(0.05g，0.14mmol)、HOBT(0.023g，0.17mmol)、EDC(0.038g，0.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物在20℃搅拌20分钟。加入异丙胺(0.013ml，0.15mmol)，将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩溶剂，将残余物溶于DCM中。有机相用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用DCM萃取，真空浓缩合并的有机相。将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，并用MeOH洗脱，合并合适的流分并真空蒸发。将残余物用色谱法在SPE(硅胶，0.5g)上进一步纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)洗脱，得到实施例58的白色固体(0.012g)。LCMS显示MH+＝399；TRET＝2.78min。
下面用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂类似地制备下列实施例化合物：
实施例60：1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体53(0.076g，0.21mmol)的磷酰氯(3ml)溶液在120℃加热3小时，然后真空蒸发。使残余物在DCM和水之间分配，真空浓缩有机相。将残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例60(0.027g)。LCMS显示MH+＝343；TRET＝2.34min。
实施例61：反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇
将中间体54(0.072g，0.63mmol)、中间体12(0.150g，0.57mmol)和二异丙基乙胺(0.51ml)的乙腈(3ml)溶液在85℃加热18小时，然后真空蒸发。使残余物在DCM和水之间分配，真空浓缩有机相。将残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例61(0.004g)。LCMS显示MH+＝343；TRET＝2.48min。
使用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂类似地制备下列实施例化合物：
实施例65：5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体61(0.266g，0.56mmol)的磷酰氯(10ml)溶液在120℃加热1.5小时，然后真空蒸发。使残余物在DCM和水之间分配，真空浓缩有机相。将残余物在SPE柱(硅胶，5g)上进行纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1，1∶1，然后2∶3)洗脱，得到实施例65(0.042g)。LCMS显示MH+＝385；TRET＝3.05min。
实施例66：1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将中间体64(0.05g，0.11mol)和Burgess试剂(0.053g，0.22mol)的THF/DMF混合物(1ml，1∶1)在微波条件(120W)于120℃加热5分钟。将反应混合物在150℃间隔加热4个10分钟，并在第1次同第3次微波加热之间另外加入一份Burgess试剂(0.025g)。真空浓缩反应混合物并通过SPE(硅胶，0.5g)进行纯化，依次用环己烷、环己烷∶乙酸乙酯(2∶3，然后1∶4)、乙酸乙酯洗脱。真空蒸发含有所需物质的流分，得到实施例66(0.010g)。LCMS显示MH+＝413；TRET＝2.63min。
实施例67：5-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例67，
将中间体65(0.05g，0.13mmol)和Burgess试剂(0.07g，0.3mmol)的THF(2ml)溶液在80℃加热7小时。真空浓缩反应混合物，再加入一份Burgess试剂(0.07g，0.3mmol)的THF(0.5ml)溶液，将反应混合物回流18小时。真空浓缩反应物并使其在DCM和水之间分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing5μM孔径)分离各相。真空浓缩有机相，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例67(0.018g)。LCMS显示MH+＝369；TRET＝3.03min。
使用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂，类似地制备下列实施例化合物：
实施例77：1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
备选方法：
将Burgess试剂(0.168g，0.74mmol)加入到中间体75(0.141g，0.33mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将反应混合物回流加热1.5小时，然后蒸发。将残余物上样到SPE柱(硅胶，10g)上并依次用环己烷∶乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯梯度，15min内，15ml/min)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱。合并合适的流分并蒸发，得到实施例77的白色固体(0.099g)。LCMS显示MH+＝413，TRET＝2.72min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.12(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.245(m，1H)，4.08(m，2H)，4.00(m，2H)，3.67(m，2H)，3.44(m，2H)，2.91(m，2H)，2.20(m，3H)，1.93-1.70(m，4H)，1.57-1.40(m，5H)。
实施例81：5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气氛下，将中间体79(0.18mmol)和Burgess试剂(0.14g，0.6mmol)的THF(0.75ml)溶液在80℃加热16小时。在氮气流下浓缩反应物，将残余物溶于DCM(8ml)中。所得溶液与水一起搅拌，用疏水性玻璃料(Whatman)分离各相。真空浓缩有机相，所得物质用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例81(0.005g)。LCMS显示MH+＝440；TRET＝2.52min。
实施例82：1-乙基-5-{34(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气氛下，将中间体16(0.064g，0.2mmol)、中间体80(0.172g，1mmol)、乙醇钠的EtOH溶液(0.19ml，21％溶液)和粉状4分子筛(0.38g)在EtOH(2ml)中的混合物在82℃搅拌18小时。过滤反应混合物，真空蒸发溶剂，将残余物上样到SPE柱(硅胶，2g)上。柱子用以下洗脱液进行洗脱：(i)环己烷，(ii)环己烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶2，1∶1，2∶3，1∶4)，(iii)EtOAc，(iv)MeOH，和(v)10％NH3水溶液/MeOH，得到实施例82的白色固体(0.038g)。LCMS显示MH+＝427；TRET＝2.10min。
使用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂，由中间体16类似地制备下列实施例化合物：
实施例85-96-不同的5-{3-[取代的]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用与实施例28-31或82-84中任一方法类似的方法，使用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，可以由中间体16制备实施例85-96。
或者，通过活化羧酸部分(例如使用偶联剂例如EDC、HATU或者更优选TBTU)，使活性羧酸与合适的胺R10R11NH反应，可以由相应的羧酸化合物中间体83制备实施例85-90及实施例95-96(全为酰胺)。这一反应、优选的试剂和中间体83的结构见以下方案(中间体83的结构同实施例84的结构相同，只是1，2，4-噁二唑侧链RX为-CH2-C(O)OH)：
如上方案所示，可以通过相应的叔丁酯化合物中间体84(其中1，2，4-噁二唑侧链RX为-CH2-C(O)-O-tBu)，可以制备中间体83。如上方案所示，可以由中间体17和中间体85制备中间体84。中间体85的制备如上所述。
在一个替代实施方案中，如上所示，可以由羧酸中间体83与R10R11NH的反应来制备实施例85-90和实施例95-96，只是通过水解实施例84中RX内的酰胺键生成羧酸中间体83，中间体83(其中1，2，4-噁二唑侧链RX为-CH2-C(O)OH)可由实施例84而制得。
实施例85-96的实施例编号和相应的结构如下：
实施例85：2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙酰胺
实施例85-90的通用方法：
在0℃，在氮气氛下，将N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)滴加到中间体83(0.525g，1.40mmol)和草酰氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃搅拌1小时。
将一等份上述溶液(1.1ml)加入到胺R10R11NH(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。将反应混合物在室温下静置2小时，然后上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩含有产物的流分，残余物通过SPE柱(硅胶，5g)进行纯化，依次用二氯甲烷、***、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩所需流分，得到下面给出的实施例。
实施例92：1-乙基-5-{3-[1-(4-吗啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气氛下，将中间体16(0.059g，0.2mmol)、中间体121(0.161g，1.54mmol)、乙醇钠的EtOH溶液(0.21ml，21％溶液)和粉状4分子筛(0.43g)在EtOH(1.5ml)中的混合物在82℃搅拌18小时。过滤反应混合物，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例92(0.007g)。LCMS显示MH+＝428；TRET＝2.46min。
实施例93：5-[3-(环己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在氮气氛下，将中间体16(0.098g，0.31mmol)、中间体122(0.24g，0.93mmol)、乙醇钠的EtOH溶液(0.21ml，21％溶液)和粉状4分子筛(0.43g)在EtOH(1.5ml)中的混合物在82℃搅拌18小时。过滤反应混合物，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例93(0.079g)。LCMS显示MH+＝411；TRET＝3.80min。
实施例95：1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
实施例95-96的通用方法：
在0℃，在氮气氛下，将N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)滴加到中间体83(0.525g，1.40mmol)和草酰氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃搅拌1小时。
将一等份上述溶液(1.1ml)加入到R10R11NH胺(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。将反应混合物在室温下静置2小时，然后上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩含有产物的流分，残余物通过SPE柱(硅胶，5g)进行纯化，依次用二氯甲烷、***、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩所需流分，得到下面给出的实施例。
实施例97-125-不同的5-{5-[取代的]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用与实施例9、14、32-40、44-45、60-64、65-66和67-81中任一方法类似的方法，使用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，可以制备实施例97-125。
实施例97：1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-***-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
制备实施例97-125的通用方法：
将二酰基酰肼中间体(中间体89-114之一)和Burgess试剂(2当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在微波条件(150瓦)下于120℃加热10分钟。真空浓缩所得溶液并使其在氯仿和水之间分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing5μM孔径)分离有机相，然后浓缩。残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化。
因为在质谱监控型自动制备HPLC方法中在溶剂中使用了甲酸或三氟乙酸(参见上文的“机械方法”小节)，所以分离的一些实施例为其甲酸盐或三氟乙酸盐，如下所示。
实施例97-125的实施例编号和相应的结构如下：
实施例126-147-不同的5-{4-[取代的]-噁唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用与实施例58中所述方法类似的方法，通过实施例57与合适的胺反应生成酰胺键，可以制备实施例126-147(全为酰胺)，只是优选用HATU替代EDC作为偶联剂，并且如实施例58一样使用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂。
实施例126：2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺
实施例126-147的通用方法：
将实施例57(0.014g，0.04mmol)、二异丙基乙胺(0.0017ml，0.096mmol)和HATU(0.016g，0.042mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)中的混合物静置10分钟。将所得溶液加入到合适的胺R10R11NH(0.05mmol)中并用超声搅拌混合物。静置18小时后，真空除去溶剂。将残余物上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上，柱子用氯仿(1.5ml)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1，2ml)洗脱。真空蒸发合适的流分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化。
实施例126-147的实施例编号和相应的结构如下：
实施例148：2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
实施例148-155的通用方法及实施例84的替代制备法：
在0℃，在氮气氛下，将N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)滴加到中间体83和草酰氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃搅拌1小时。
将一等份上述溶液(1.1ml)加入到胺R10R11NH(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。将反应混合物在室温下静置2小时，然后上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩含有产物的流分，残余物用SPE柱(硅胶，5g)进行纯化，依次用二氯甲烷、***、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。浓缩所需流分，得到下面给出的实施例。
实施例157：6-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮
实施例157-158的通用方法：
将二酰基酰肼中间体104或105和Burgess试剂(2当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在微波条件(150瓦)下于120℃加热10分钟。真空浓缩所得溶液并使其在氯仿和水之间分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing 5μM孔径)分离有机相，然后浓缩。残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化。
实施例159：N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙酰胺
实施例159-165的通用方法：
在室温下，将合适的羧酰氯R17C(O)Cl(0.12mmol)加入到胺中间体118(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱。合并合适的流分并蒸发溶剂，得到产物。
实施例166：N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺酰胺
实施例166，R18＝Me
实施例166-172的通用方法：
在室温下，将合适的磺酰氯R18S(O)2Cl(0.12mmol)加入到胺中间体118(0.1mmol)和吡啶(0.2mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，2g，)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱。合并合适的流分并蒸发溶剂，得到产物。
实施例173：1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮
将中间体119(45mg，0.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入到氢化钠(60％矿物油分散体，4.4mg，0.11mmol)中，将所得混合物在室温下搅拌。16h后，反应混合物用水(2ml)稀释，用氯仿(3×5ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。粗产物在SPE柱(硅胶，2g)上进行纯化，使用乙酸乙酯/石油醚梯度溶液，得到实施例173。LCMS显示MH+＝412，TRET＝2.59min。
实施例174：1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮
将中间体120(46mg，0.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入到氢化钠(60％矿物油分散体，4.4mg，0.11mmol)中，将所得混合物在室温下搅拌。16h后，反应混合物用水(2ml)稀释，用氯仿(3×5ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。粗产物在SPE柱(硅胶，2g)上进行纯化，使用乙酸乙酯/石油醚梯度溶液，得到实施例174。LCMS显示MH+＝426，TRET＝2.66min。
实施例175 5-{3-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在室温下，将乙酰氯(0.04mmol)加入到中间体125(0.033mmol)和二异丙基乙胺(0.1mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌1.5h后，再向反应混合物加入一定量的乙酰氯(0.04mmol)和二异丙基乙胺(0.1mmol)。3.5h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，得到实施例175。LCMS显示MH+＝454，TRET＝2.79min。
实施例176：1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在室温下，将异戊酰氯(0.04mmo1)加入到中间体125(0.033mmol)和二异丙基乙胺(0.1mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌1.5h后，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，1g，)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。合并含有所需产物的流分，在氮气下吹扫。所得残余物在上SPE柱(硅胶，1g)进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，得到实施例176。LCMS显示MH+＝496，TRET＝3.17min。
实施例177：1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
在室温下，将甲磺酰氯(1.16mmol)加入到中间体125(0.033mmol)和吡啶(0.5ml)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌31h，将反应混合物上样到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脱。真空蒸发含有所需产物的流分。所得残余物在SPE柱(硅胶，1g)上进一步纯化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，得到实施例176。LCMS显示MH+＝490，TRET＝2.97min。
实施例178：
实施例178，
在氮气氛下，将中间体16(0.067g，0.26mmol)、偕胺肟中间体126(0.255g，1.06mmol)、乙醇钠的EtOH溶液(0.87ml，21％溶液)和粉状4分子筛(0.68g)在EtOH(2ml)中的混合物于82℃搅拌12小时。过滤反应混合物并真空蒸发溶剂。将残余物上样到SPE柱(硅胶，5g)上并用乙酸乙酯∶环己烷(0-70％，按10％的增量)洗脱。合并合适的流分并蒸发，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进一步纯化，得到实施例178(0.011g)。LCMS显示MH+＝495；TRET＝3.2min。
使用相同或相似摩尔数的试剂和/或相同或相似体积的溶剂类似地制备下列实施例化合物：
实施例188：1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将丙酸酐(0.015ml，0.12mmol)加入到中间体138(0.030g，0.1mmol)的冰乙酸(1.5ml)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在80℃加热5小时。真空浓缩溶剂，将残余物上样到SPE柱(硅胶，1g)上。柱子用环己烷洗脱，然后用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱。合并合适的流分并蒸发，得到实施例188的白色固体(0.015g)。LCMS显示NH+＝343；TRET＝2.92min。
实施例189：5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
将4-(二甲氨基)苯乙酸(0.09g，0.504mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.097g，0.51mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，然后加入中间体138(0.07g，0.23mmol)和二甘醇二甲醚(1ml)。于20℃搅拌18小时后，再加入冰乙酸(0.07m1)和二甘醇二甲醚(0.5ml)，将所得混合物在60℃加热2小时，然后在75℃加热4小时。将反应混合物上样到SPE柱(SCX，2g)上，柱子用甲醇洗脱，然后用10％甲醇铵溶液洗脱。真空蒸发含甲醇铵流分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC进行纯化，得到实施例189的米色固体(0.004g)。LCMS显示MH+＝448；TRET＝3.24min。
实施例190：1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用与实施例189中描述的方法类似的方法，使用相似或相同摩尔数的试剂和/或相似或相同体积的溶剂，由中间体138和4-甲氧基苯乙酸来制备。LCMS显示MH+＝435；TRET＝3.26min。
实施例191：5-(3，8-二氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
采用类似于实施例49中描述的方法，由中间体139制备实施例191。LCMS显示MH+＝386，TRET＝2.71min。
Claims (57)
1.一种下式(I)化合物或其盐：
其中：
R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：
或
或
其中n1和n2独立地为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中R4为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；
其中在R3中，所述任选取代的支链C3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接即键合式(I)中-NH-基团的R3碳原子上取代；
其中在R3中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或者被两个或三个氟取代基取代；
其中在R3中，所述C3-8环烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-4直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25为C1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)，其中R26为C1-4烷基；并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接即键合式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代；
并且其中当R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基时，则所述环烯基任选被一个或两个独立地为氟或C1-2烷基的取代基取代，前提条件是当环烯基有两个取代基时，则它们不同时为C2烷基，并且键合式(I)中-NH-基团的R3环碳原子不带有所述环烯基的双键；
R3a为氢原子(H)或直链C1-3烷基；
前提条件是当R3a为C1-3烷基时，则R3为四氢-2H-吡喃-4-基、环己基即未取代的环己基、3-羟基-环己基、4-氧代-环己基或4-(肟基)环己基；
并且其中Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
其中：
W1、W2、W4和W5为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；X5为CRX1RX2或CRX3RX4；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；Y5为CRY1RY2；
Z1和Z5为O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4为N或CRZ；
其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；
RX、RX2、RY和RY2独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
C3-6环烷基，它任选被一个或两个C1-2烷基取代和/或被一个氧代(＝O)基团取代；
-(CH2)n2a-C3-6环烷基，它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代或者在C3-6环烷基部分中任选被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代，其中n2a为1、2或3；
-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5环烷基，其中n3为1或2；
R5为C1-4烷基、-NR15R16、苯基、碳连接的吡啶基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH，并且其中所述吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；
其中R15为H、C1-4烷基、苯基、苄基、CH(Me)Ph或碳连接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳连接的吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；
R16为H或C1-2烷基；
或者其中R15和R16一起构成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b独立地为2或3，X3a为化学键、-CH2-、O或NR8a，其中R8a为H或C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR15R16构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在连接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5环烷基，其中n4为0、1、2或3；
R6和R7独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、苄基或碳连接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳连接的吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；
其中R17和R18独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、任选取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基为呋喃基或1，3-噁唑基或异噁唑基或噁二唑基或噻吩基或1，3-噻唑基或异噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基，所有基团都独立地任选被一个氧代和/或一个或两个甲基取代；或苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH；或任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互变异构体；
或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H、C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR6R7构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n7-O-R9；其中n7为0、1、2或3，R9为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)R17、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中n7只有当-(CH2)n7-O-R9键合所述Het环中的碳原子时才为0；并且其中n7当Het为式(v)时不为0，即对于RX2和RY2，n7不为0；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在连接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5环烷基，其中n11为0、1或2；
其中R10和R11独立地为H；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；不在连接点处被一个OH或-OC1-2烷基取代的C2-4烷基；任选被一个或两个甲基取代的C3-6环烷基；任选被一个甲基、NH2或NHMe基团取代的-CH2-C3-6环烷基；-(CH2)n17-Het2；任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互变异构体；苯基；苄基；或-CH(C1-2烷基)Ph，其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、OH、-NR10aR10b、-C(O)-NR10cR10d或-S(O)2-R10e，其中R10a为H或C1-2烷基，R10b为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基，其中R10c和R10d独立地为H或C1-2烷基，其中R10e为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；
其中n17为0、1或2，其中Het2为含有一个O或S环原子或一个NR27环基团的4元、5元或6元饱和杂环，其中R27为H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中Het2环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
其中当n17为2时，则Het2环可在键合-(CH2)n17-部分的Het2环位置上任选含有一个额外环N原子；前提条件是当Het2含有一个O或S或NR27环原子/基团和一个额外环N原子时，则所述O/S/NR27环原子/基团和所述一个额外环N原子彼此并不直接键合在一起，而是被不止一个碳原子间隔开；
或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H、C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR10R11构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；
-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12为0、1或2；其中R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
-(CH2)n13-C(O)-R13a，其中n13为0、1或2；其中R13a为氢原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在连接碳原子上被Het1取代的C3-5环烷基，其中n14为0、1或2，其中Het1为4元、5元、6元或7元饱和杂环；
其中所述杂环Het1含有一个O或S环原子和/或一个NR14环基团，其中R14为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苄基、苯基、-C(O)R19或-S(O)2R19；
其中R19，独立于任何其它的R19，并且为C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基、呋喃基或苯基或苄基；其中所述苯基和苄基独立地任选被一个或两个独立地为氟、甲基或甲氧基的取代基取代；
其中所述杂环Het1在不是任何NR14位置的一个或多个位置上任选被一个或两个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；
前提条件是当所述杂环Het1含有一个O或S环原子和一个NR14环基团时，那么：(a)O/S环原子和NR14环基团彼此并不直接键合在一起，和(b)O/S环原子和NR14环基团被不止一个碳原子间隔开，除非Het1含有-NR14-C(O)-O-或-NR14-C(O)-S-部分作为环的组成部分；或
-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C3-5环烷基，其中n10为0、1或2；和
(i)Ar为任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、OH、-NR11aR11b、氰基、-C(O)-NR11cR11d、-C(O)-OR11e，其中R11e为H或C1-2烷基或-S(O)2-R11f，其中R11a为H或C1-2烷基，R11b为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基，其中R11c和R11d独立地为H或C1-2烷基，其中R11f为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；或者所述苯基Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；其中当所述杂环芳环Ar含有2、3或4个杂原子时，则其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个独立地为C1-4烷基或OH的基团取代，包括OH-取代芳环的任何酮互变异构体，或者所述杂环芳环Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；
RX1和RY1独立地为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；
RX3和RX4一起构成-(CH2)n15-X7-(CH2)n16-，其中n15和n16独立地为1或2，X7为化学键、-CH2-、O或NRX5，其中RX5为H、C1-2烷基、乙酰基或-S(O)2Me；和
RZ为氢原子(H)或C1-2烷基，
前提条件是：
当R3为式(bb)的杂环基、n1为1且Y为NR4时，则R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
2.一种下式(IA)化合物或其盐：
其中：
R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的支链C3-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：
其中n1和n2独立地为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR4；其中R4为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；
其中在R3中，所述任选取代的支链C3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接即键合式(IA)中-NH-基团的R3碳原子上取代；
其中在R3中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；
其中在R3中，所述C3-8环烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；并且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在连接即键合式(IA)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R3环碳原子上取代；
其中Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
其中：
W1、W2、W4和W5为N；W3为NRW；
X1、X3和X4为N或CRX；X2为O、S或NRX；X5为CRX1RX2；
Y1、Y2和Y3为CRY或N；Y4为O、S或NRY；Y5为CRY1RY2；
Z1和Z5为O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4为N或CRZ；
其中：
RW为氢原子(H)或C1-2烷基；
RX、RX2、RY和RY2独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
任选被C1-2烷基取代的C3-6环烷基；
在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6环烷基部分中任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基，其中n2a为1、2或3；
-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3为1或2，R5为C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；
-(CH2)n4-NR6R7，其中n4为0、1、2或3，R6和R7独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6独立地为2或3，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中R8为H或C1-2烷基；
-(CH2)n7-O-R9；其中n7为0、1、2或3，R9为H或C1-6烷基；其中n7只有当-(CH2)n7-O-R9键合所述Het环中的碳原子时才为0；并且其中n7当Het为式(v)时不为0，即对于RX2和RY2，n7不为0；
-C(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9独立地为2或3，X6为化学键、-CH2-、O或NR12，其中R12为H或C1-2烷基；
-C(O)-OR13，其中R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
-C(O)-R13a，其中R13a为氢原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
含有一个O环原子或一个NR14环基团的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中R14为H或C1-4烷基，所述杂环在不是任何NR14位置的一个或多个位置上任选被一个氧代(＝O)和/或一个C1-4烷基取代基取代；或
-(CH2)n10-Ar，其中n10为0、1或2，和
(i)Ar为任选被一个或两个以下取代基取代的苯基：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或
(ii)Ar为任选取代的含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；并且其中如果所述杂环芳环Ar含有2或3个杂原子，其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个C1-4烷基取代；
RX1和RY1独立地为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；且
RZ为氢原子(H)或C1-2烷基；
前提条件是：当R3为式(bb)的杂环基、n1为1且Y为NR4时，则R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R3a为氢原子(H)。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物或盐，其中R2为氢原子(H)或甲基。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物或盐，其中R1为C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-CH2CH2OH。
6.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R1为乙基、正丙基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH。
7.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R1为乙基。
8.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3中，有一个取代基或者没有取代基。
9.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的支链C3-6烷基的情况下，则R3为异丁基、仲丁基、叔丁基或3-甲基丁-2-基。
10.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为任选取代的苯基时，则所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、C1烷基、C1氟代烷基、C1烷氧基或C1氟代烷氧基。
11.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，则R3为任选取代的C6-8环烷基。
12.权利要求11的化合物或盐，其中在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，则R3为任选取代的环己基。
13.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，则所述一个或两个任选取代基为或者独立地为：氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F、-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)，其中R26为C1-2烷基。
14.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，则所述一个或两个任选取代基为或者独立地为OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。
15.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的C3-8环烷基的情况下，则所述一个或两个任选取代基为R3环烷基环上的3-位、4-位或5-位的取代基，如果存在的话，其中R3环烷基环上的1位被认为是式(I)或(IA)或(IB)中-NH-的连接点。
16.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的C6环烷基的情况下，则R3为环己基即未取代的环己基、3-羟基-环己基即3-羟基环己-1-基、4-氧代-环己基即4-氧代环己-1-基、4-(肟基)环己基即4-(肟基)环己-1-基、4-(C1-2烷氧基亚氨基)环己基、1-甲基环己基或3-甲基环己基。
17.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基的情况下，则R3为任选取代的单不饱和的-C6环烯基即任选取代的单不饱和的-环己烯基，其中所述R3环烯基任选被一个或两个独立地为氟或甲基的取代基取代。
18.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R4为氢原子(H)或C(O)-Me。
19.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基的情况下，则Y为O。
20.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基的情况下，则R3为式(bb)的杂环基，n1为1。
21.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3中，所述式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基是未取代的，其中在Y为NR4的情况下，则R4不归为取代基。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或盐，其中在式(aa)、(bb)或(cc)的R3杂环基中，所述一个或两个任选取代基是氧代(＝O)。
23.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为式(aa)的杂环基时，则Y不为NR4，而当R3为式(bb)的杂环基且Y为NR4时，则R4不为C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
24.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中NHR3或NR3R3a为下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)：
25.权利要求24的化合物或盐，其中NHR3或NR3R3a为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(r)、(s)或(t1)。
26.权利要求24的化合物或盐，其中NHR3或NR3R3a为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(o2)或(s)。
27.权利要求24的化合物或盐，其中NHR3或NR3R3a为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)或(t)。
28.权利要求24的化合物或盐，其中R3为四氢-2H-吡喃-4-基；也就是说NHR3或NR3R3a为式(h)。
29.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中Het为式(i)、(ii)或(v)。
30.权利要求29的化合物或盐，其中Z1和Z5为O。
31.权利要求29或30的化合物或盐，其中Het为下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(va)、(vb)或(iia)：
32.权利要求31的化合物或盐，其中Het为式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)、(ig)、(va)或(iia)。
33.权利要求31的化合物或盐，其中Het为式(ia)、(ic)、(id)或(va)。
34.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中RW和RZ为氢原子(H)。
35.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中对于所述Het基团，RX和RY或者RX2和RY2中的一个如本文中定义，RX和RY或者RX2和RY2中的另一个为氢原子(H)。
36.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中RX、RX2、RY和RY2独立地为：
氢原子(H)；
C1-8烷基；
任选取代的C3-6环烷基；
任选取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基；
-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(Me)-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3环烷基；
-(CH2)n4-N6R7或-CH(Me)-NR6R7；
-(CH2)n7-O-R9；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11或-CH(Me)-C(O)-NR10R11；
-(CH2)n12-C(O)-OR13；
-(CH2)n13-C(O)-R13a；
-(CH2)n14-Het1或-CH(Me)-Het1；或
-(CH2)n10-Ar或-CH(Me)-Ar。
37.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中RX和RY之一，以及对于式(v)中的Het，RX2和RY2之一，是：
-(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7、-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-(CH2)n14-Het1或-(CH2)n10-Ar。
38.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中RX、RX2、RY和RY2独立地为：
C1-6烷基；
任选取代的C3-6环烷基；
任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6环烷基；其中n2a为1；
-(CH2)n3-S(O)2-R5或在连接碳原子上被-S(O)2-Ph取代的C3环烷基，其中n3为1，R5为C1-4烷基、-NR15R16、任选取代的苯基或任选取代的苄基；其中R16为H或甲基，R15为H、C1-4烷基或任选取代的苯基；或者R15和R16一起构成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b为2，X3a为化学键、-CH2-、O或NR8a，其中R8a为C1-2烷基或乙酰基，由NR15R16构成的环在环碳原子上不被取代或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代；
-(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7或-CMe2-NR6R7，其中n4当-(CH2)n4-NR6R7键合所述Het环中的碳原子时为0，或者其中n4为1；其中R6为H或C1-4烷基，R7为H、C1-4烷基、-C(O)R17或-S(O)2R18；或者R6和R7一起构成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6为2，X5为化学键、-CH2-、O或NR8，其中由NR6R7构成的环在环碳原子上不被取代或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代；
-(CH2)n7-O-R9，其中n7为1或2，R9为H、C1-4烷基或苯基；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(Me)-C(O)-NR10R11或-CMe2-C(O)-NR10R11，其中n11为0或1，
R10为H或C1-6烷基，
R11为H；C1-6烷基；任选被一个或两个甲基取代的C3-6环烷基；-CH2-C3-6环烷基即未取代的-CH2-C3-6环烷基；-(CH2)n17-Het2；任选取代的碳连接的吡啶基；任选取代的苯基、任选取代的苄基；或任选取代的-CH(C1-2烷基)Ph；其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、-NR10aR10b、-C(O)-NR10cR10d或-S(O)2-R10e，其中R10a为H或甲基，R10b为H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中R10c和R10d独立地为H或C1-2烷基，其中R10e为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；并且其中所述碳连接的吡啶基最好是任选被一个OH取代，包括所述吡啶基的任何酮互变异构体；
或者R10和R11一起构成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9为2，X6为化学键、-CH2-、O或NR12；并且其中由NR10R11构成的环在环碳原子上不被取代或者在环碳原子上被一个甲基或氧代(＝O)取代基取代；
-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12为0或1，R13为H或C1-4烷基；
-(CH2)n13-C(O)-R13a，n13为0或1，R13a为C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、苄基或苯基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
-(CH2)n14-Het1、-CH(Me)-Het1或-CMe2-Het1，其中n14为0或1，Het1为4元、5元或6元杂环，R14为C1-4烷基、C(O)R19或S(O)2R19，其中R19为C1-4烷基、C3-6环烷基、2-噻吩基、呋喃-2-基、未取代的苯基或未取代的苄基；或
-(CH2)n10-Ar，其中n10为0或1。
39.前述权利要求中任一项的化合物或盐，所述化合物是：
1)N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
2)N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)N-环戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)N-环戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)N-环戊基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)N-环戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
10)N-环己基-1-乙基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
11)1-乙基-N-异丁基-5-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)1-乙基-N-异丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)N-环己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
16)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
20)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-异丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
21)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
22)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
23)1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)N-环己基-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
25)1-乙基-N-异丁基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
27)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
28)1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
29)1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
35)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
36)5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺，
37)4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，
38)1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-5-(5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
39)1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
40)5-[5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
41)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯；
或其盐。
40.权利要求1-38中任一项的化合物或盐，所述化合物是：
1)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，
2)1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)1-(正丙基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-***-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
8)N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐。
41.权利要求1-38中任一项的化合物或盐，所述化合物是：
1)1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
2)1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
3)1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
5)1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
6)1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
7)1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)5-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸，
10)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
11)1-乙基-5-[4-(4-吗啉基羰基)-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己醇，
14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}环己酮，
16)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)1-乙基-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
20)5-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-吡咯烷酮，
21)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)乙酰胺，
22)1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
23)1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)3-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}环戊酮，
25)1-乙基-5-[5-(四氢-3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)(4S)-4-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，3-噻唑烷-2-酮，
27)5-[5-(2，2-二甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
28)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺，
29)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)1-乙基-5-[5-(1-甲基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)1-乙基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
35)1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
36)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐。
42.权利要求1-38中任一项的化合物或盐，所述化合物是：
1)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙酰胺，
2)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(1-苯基乙基)乙酰胺，
3)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
4)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(苯基甲基)乙酰胺，
5)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺，
6)N-乙基-2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酰胺，
7)1-乙基-5-{3-[1-(4-吗啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
8)5-[3-(环己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
10)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
11)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-***-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
12)5-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
13)1-乙基-5-[5-(2-呋喃基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
14)1-乙基-5-[5-(3-异噁唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
15)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
16)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-四唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
17)1-乙基-5-[5-(5-异噻唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
18)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
19)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(1∶1)，
20)1-乙基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
21)2-[1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环戊基]-N-甲基乙酰胺，
22)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)环丙烷甲酰胺，
23)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，5-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
24)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
25)1-乙基-5-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
26)5-{5-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
27)N-(1-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)乙酰胺，
28)5-{5-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺
29)1-乙基-5-{5-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
30)1-乙基-5-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
31)5-[5-(3，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
32)5-[5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
33)5-{5-[(4-溴苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
34)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
35)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
36)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
37)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
38)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
39)N-[(4-氯苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
40)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
41)N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
42)N-[3，4-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
43)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
44)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
45)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑开[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
46)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
47)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
48)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
49)N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
50)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
51)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
52)2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
53)N-[1-(氨基甲基)环己基]-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
54)N-(2，6-二甲基苯基)-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
55)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-2-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺，
56)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，
57)5-{3-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
58)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
59)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]乙酰胺，
60)5-{3-[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
61)1-乙基-5-{3-[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
62)2-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-3-吡啶基乙酰胺，
63)6-{5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮，
64)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
65)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙酰胺，
66)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯甲酰胺，
67)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙酰胺，
68)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺，
69)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-3-甲基丁酰胺，
70)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环己烷甲酰胺，
71)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-呋喃甲酰胺，
72)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺酰胺，
73)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯磺酰胺，
74)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-苯基甲烷磺酰胺，
75)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-丙烷磺酰胺，
76)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-丙烷磺酰胺，
77)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)环丙烷磺酰胺，
78)N-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-噻吩磺酰胺，
79)1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮，
80)1-({5-[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮，
81)5-{3-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
82)1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
83)1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
84)1-乙基-5-{3-[1-(苯磺酰基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
85)1-乙基-5-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
86)1-乙基-5-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
87)1-乙基-5-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
88)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
89)5-(3-{[3-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
90)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
91)1-乙基-5-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
92)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[3-(5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
93)1-乙基-5-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
94)1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
95)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，
96)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，或
97)5-(3，8-二氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；
或其盐。
43.权利要求1-38中任一项的化合物或盐，所述化合物是：
1)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例14的化合物，
2)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例17的化合物，
3)1-乙基-5-{5-[(甲磺酰基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例23的化合物，
4)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例34的化合物，
5)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例35的化合物)，
6)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例38的化合物)，亦称：1-乙基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例39的化合物，
7)1-乙基-5-[5-(四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例44的化合物，
8)1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例77的化合物，或
9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，即实施例84的化合物；
或其盐。
44.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其为所述化合物或其药物可接受的盐。
45.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其为粒度减小的形式。
46.权利要求45的化合物或盐，其中所述粒度减小的化合物或盐的粒度即D50值为约0.5微米至约10微米。
47.前述权利要求中任一项的化合物或盐，所述化合物或盐用作哺乳动物例如人的活性治疗物质。
48.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-46中任一项定义的式(I)化合物或式(IA)化合物或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体和/或赋形剂。
49.权利要求48的药物组合物，所述组合物适合吸入给药。
50.权利要求48的药物组合物，所述组合物适合口服给药。
51.权利要求48、49或50中任一项的药物组合物，所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的炎性疾病和/或变应性疾病或认识减退。
52.权利要求1-46中任一项定义的式(I)化合物或式(IA)化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的炎性疾病和/或变应性疾病或认识减退的药物中的用途。
53.一种治疗和/或预防有需要的哺乳动物例如人的炎性疾病和/或变应性疾病或认识减退的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-46中任一项定义的式(I)化合物或式(IA)化合物或其药物可接受的盐。
54.权利要求51、52或53中任一项的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或变应性鼻炎。
55.权利要求54的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的慢性阻塞性肺病(COPD)。
56.权利要求54的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的哮喘。
57.权利要求51-56中任一项的组合物、用途或方法，其中所述组合物或药物供口服给药用，并且是权利要求50中定义的药物组合物，或者其中所述方法包括口服给予所述哺乳动物适合口服给药并且如权利要求50中定义的药物组合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753545A (zh) * | 2009-12-15 | 2012-10-24 | 盐野义制药株式会社 | 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物 |
Families Citing this family (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| MXPA05002887A (es) * | 2002-09-16 | 2005-05-27 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20070111995A1 (en) * | 2003-12-19 | 2007-05-17 | Allen David G | Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0405933D0 (en) * | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CA2559629A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor |
| WO2005118543A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | キナーゼ阻害薬およびその用途 |
| US7579335B2 (en) | 2005-01-10 | 2009-08-25 | Glaxo Group Limited | Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
| US8273750B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organic compounds |
| EP1906958A4 (en) * | 2005-06-27 | 2010-12-22 | Ambrilia Biopharma Inc | PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-2-YL] -BENZOIC DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| WO2007003960A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
| WO2007003961A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
| US20100022571A1 (en) | 2005-09-16 | 2010-01-28 | Palle Venkata P | Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| ATE503756T1 (de) * | 2005-09-29 | 2011-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazoloä3,4-büpyridinverbindungen und ihre verwendung als pde4-inhibitoren |
| PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
| MX2008011220A (es) | 2006-03-07 | 2008-09-11 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazol heterobiciclicos y metodos de uso. |
| PE20071227A1 (es) | 2006-04-20 | 2008-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de indazol como moduladores del receptor de glucocorticoides |
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| GB0614570D0 (en) * | 2006-07-21 | 2006-08-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2008015416A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| EP2089034A4 (en) | 2006-12-05 | 2010-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | NEW USES |
| WO2008111009A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2124944B1 (en) | 2007-03-14 | 2012-02-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| WO2009038974A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| US8080546B2 (en) | 2007-10-26 | 2011-12-20 | Amgen Inc. | Pyrazolo-pyridinone derivatives and methods of use |
| WO2009073210A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Organic compounds |
| TW200946525A (en) * | 2008-02-06 | 2009-11-16 | Glaxo Group Ltd | Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics |
| UY31637A1 (es) | 2008-02-06 | 2009-08-03 | Farmacoforos duales-antagonistas muscarinicos de pde4 | |
| AR070564A1 (es) * | 2008-02-06 | 2010-04-21 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
| EP2249830A4 (en) * | 2008-02-06 | 2012-07-18 | Glaxo Group Ltd | DUAL PHARMACOPHORES, ANTAGONISTS OF MUSCARINIC RECEPTORS AND INHIBITORS OF PDE4 ACTIVITY |
| WO2009100169A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Glaxo Group Limited | Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics |
| EP2100599A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| SG190667A1 (en) | 2008-05-23 | 2013-06-28 | Panmira Pharmaceuticals Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
| EP2307394B1 (en) * | 2008-07-02 | 2012-09-26 | Amorepacific Corporation | Sulphonamides as vanilloid receptor antagonist |
| AP2011005623A0 (en) * | 2008-09-19 | 2011-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Phosphodiestarase inhibitors. |
| CN102232077A (zh) | 2008-12-06 | 2011-11-02 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
| KR20110098730A (ko) | 2008-12-06 | 2011-09-01 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| MA32940B1 (fr) | 2008-12-06 | 2012-01-02 | Intra Cellular Therapies Inc | Composes organiques |
| MA32938B1 (fr) | 2008-12-06 | 2012-01-02 | Intra Cellular Therapies Inc | Composes organiques |
| EA201170769A1 (ru) * | 2008-12-06 | 2012-02-28 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| CN102227167A (zh) | 2008-12-06 | 2011-10-26 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| AU2009340893B2 (en) | 2009-02-24 | 2015-11-12 | Boydel Investments Group Inc. | Wastewater treatment apparatus and method |
| WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
| EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| US20120058984A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| EP2408917A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
| EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| EP2411517A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2421835A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
| US20120035237A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-09 | Diane Mary Coe | Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors |
| ME02900B (me) | 2009-04-30 | 2018-04-20 | Glaxo Group Ltd | Indazoli supstituisani oksazolom kao inhibitori pi3-kinaze |
| EP2434895A4 (en) | 2009-05-13 | 2013-08-07 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
| JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
| US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
| WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2011107394A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety disorders |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
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| EP2590657A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-02-12 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS |
| US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
| US9763948B2 (en) | 2010-05-31 | 2017-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitory compounds and methods |
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| JP5965402B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの多形体および塩 |
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| ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
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| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体 |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| WO2012171016A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2013117693A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pde4 inhibitor for treating huntington's disease |
| NZ631258A (en) | 2012-04-25 | 2016-11-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Nitrogenated heterocyclic compound |
| US9527841B2 (en) | 2012-07-13 | 2016-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrido[2,3-b]pyrazines as phosphodiesterase 2A inhibitors |
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| CN105377846B (zh) | 2013-03-15 | 2018-03-20 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
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| WO2015002230A1 (ja) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | アミド化合物 |
| US20160159808A1 (en) | 2013-07-24 | 2016-06-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
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| RU2016112266A (ru) | 2013-10-17 | 2017-11-20 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания |
| CN107072976A (zh) | 2014-05-12 | 2017-08-18 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物 |
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| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
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| WO2019115566A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines |
| US11535611B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | H. Lundbeck A/S | Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors |
| US10766893B2 (en) * | 2017-12-20 | 2020-09-08 | H. Lundbeck A/S | 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors |
| US11274123B2 (en) * | 2018-01-12 | 2022-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of CD47 signalling |
| WO2019152697A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
| WO2023049199A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Zeno Management, Inc. | Azole compounds |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787249A (fr) | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Squibb & Sons Inc | Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation |
| US3925388A (en) | 1971-08-05 | 1975-12-09 | Squibb & Sons Inc | 4-Piperazino-{8 3,4-b{9 pyridine-5-carboxylic acids and esters |
| US3833594A (en) | 1971-08-05 | 1974-09-03 | Squibb & Sons Inc | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters |
| US3856799A (en) | 1971-08-05 | 1974-12-24 | Squibb & Sons Inc | Intermediates for production of amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters |
| CA1003419A (en) | 1971-11-23 | 1977-01-11 | Theodor Denzel | Process for the production of pyrazolo (3,4-b) pyridines |
| US3840546A (en) | 1972-11-15 | 1974-10-08 | Squibb & Sons Inc | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides |
| US3979399A (en) | 1972-11-15 | 1976-09-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides |
| US3833598A (en) | 1972-12-29 | 1974-09-03 | Squibb & Sons Inc | Amino derivatives of pyrazolopyridine-6-carboxylic acids and esters |
| US4115394A (en) | 1974-05-06 | 1978-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino derivatives of 6-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridines |
| US4364948A (en) | 1981-09-28 | 1982-12-21 | Ici Americas Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds |
| GB8425104D0 (en) | 1984-10-04 | 1984-11-07 | Ici America Inc | Amide derivatives |
| DK0765327T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-29 | Pfizer | Pyrazolo- og pyrrolopyridiner |
| US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
| EP1003741A1 (de) | 1997-08-06 | 2000-05-31 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte herbizide tetrazolinoncarbonsäureamide |
| US6326379B1 (en) * | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| JP2003510327A (ja) | 1999-09-30 | 2003-03-18 | ニューロジェン・コーポレーション | 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環 |
| GB9929685D0 (en) | 1999-12-15 | 2000-02-09 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JP2002020386A (ja) | 2000-07-07 | 2002-01-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体 |
| US6670364B2 (en) | 2001-01-31 | 2003-12-30 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| BR0207302A (pt) | 2001-02-08 | 2004-02-10 | Memory Pharm Corp | Trifluorometilpurinas como inibidores da fosfodiesterase 4 |
| US6677365B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-01-13 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| FR2828693B1 (fr) | 2001-08-14 | 2004-06-18 | Exonhit Therapeutics Sa | Nouvelle cible moleculaire de la neurotoxicite |
| US20050043319A1 (en) | 2001-08-14 | 2005-02-24 | Exonhit Therapeutics Sa | Molecular target of neurotoxicity |
| GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| MXPA05002887A (es) | 2002-09-16 | 2005-05-27 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| US20070111995A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-05-17 | Allen David G | Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0405933D0 (en) | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CA2559629A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753545A (zh) * | 2009-12-15 | 2012-10-24 | 盐野义制药株式会社 | 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物 |
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