CN1713908B - 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经***病症的氨基烷氧基吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure 200380104019.0_AB_0
，其中R1、R2、R3、R4、m和n如本文中所定义。本发明还提供了制备式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的组合物和式(I)化合物在制备治疗5-HT6介导的疾病的药物中的用途。

Description

作为5-HT6-受体配体用于治疗中枢神经***病症的氨基烷氧基吲哚
本发明涉及氨基烷氧基吲哚和相关的组合物、其作为治疗剂的使用方法和其制备方法。
作为脑中主要的调节性神经递质，5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经***(CNS)病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT2选择性配体和5-HT6选择性配体对某些CNS病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖症、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、滥用药物例如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的脱瘾性脑综合征、精神***症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠(GI)病症例如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了许多5-羟色胺调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT2、5-HT6和其它5-HT受体的化合物。
本发明的一个目的是(i)式I的化合物或者其可药用的盐或前药：
其中：
m为0至3；
n为0至2；
每个R1独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、杂烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基，或者两个R1可以形成亚烷基或亚烷二氧基；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3为氢或烷基；
p为2或3；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R7和R8之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环。
本发明的其它目的有：
(ii)(i)的化合物，其中：
m为0；
n为0或2；
R1为氢；
R2为任选取代的芳基；R3为氢或烷基；
p为2或3；且
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R7和R8之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环。
(iii)(ii)的化合物，其中R2为任选取代的苯基；R5和R6与R7和R8之一和它们之间的氮原子一起可以形成氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基或哌啶-4-基；或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成吡咯烷-1-基；或者R7和R8之一与R3和它们之间的原子一起可以形成6元杂环。
(iv)(ii)的化合物，其中R2是2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基或2，5-二烷氧基苯基。
(v)(iv)的化合物，其中R2是4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧基苯基。
(vi)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ia的化合物：
其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义。
(vii)(vi)的化合物，其中所述的化合物是式Ia1的化合物：
Figure G2003801040190D00041
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(viii)(vii)的化合物，其中所述的化合物是式Ia2的化合物：
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(ix)(vii)的化合物，其中所述的化合物是式Ia3的化合物：
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(x)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ib的化合物：
其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义。
(xi)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ib1的化合物：
Figure G2003801040190D00053
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(xii)(xi)的化合物，其中所述的化合物是式Ib2的化合物：
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(xiii)(xi)的化合物，其中所述的化合物是式Ib3的化合物：
Figure G2003801040190D00062
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
(xiv)(i)至(xiii)的化合物，其中所述的化合物选自：
3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(4-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺；
{2-[3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺；
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；
2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；
(S)-3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
3-苯磺酰基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚；
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺；
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；
3-(2，5-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺酰基-1H-吲哚；和
2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺；
1-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-5-氧杂-2a-氮杂-苊-3-基胺。
(xv)制备取代吲哚的方法，该方法包括：
(a)使式f的吲哚化合物：
Figure G2003801040190D00081
其中：
m为0至3；
每个R1独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、杂烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；
R3为氢或烷基；且
p为2或3；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R7和R8之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环，
与其中R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的式R2-S-S-R2的二硫化物接触，生成式h的硫化吲哚化合物：
和
(b)任选地将硫化吲哚h氧化，生成式I的取代吲哚：
其中n为1或2。
(xvi)包含有效量的权利要求1的化合物以及与之混合的可药用载体的药物组合物。
(xvii)(i)至(xiv)中任一项的一种或多种化合物在制备治疗或预防中枢神经***疾病状态的药物中的用途。
(xviii)(xvii)的用途，其中疾病状态选自精神病、精神***症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
(xix)(i)至(xiv)中任一项的一种或多种化合物在制备治疗或预防胃肠道病症的药物中的用途。
本发明还提供了用于治疗患有中枢神经***疾病和5-羟色胺受体-介导的病症的个体和用于治疗患有胃肠道病症的个体的药物组合物和方法。在下面的详细描述中这些目的和本发明的其它目的和优点将变得清楚。
除非另外指出，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的下列术语具有以下给出的定义.必须注意到：除非上下文清楚地表明并非如此，否则说明书和所附权利要求中所用的单数形式也包括所指对象的复数.
“激动剂”是指可增强另一个化合物或受***点活性的化合物。
“烷基”意指单价的直链或支链的饱和烃部分，其仅由碳原子和氢原子组成，含1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链的饱和二价烃基或者3至6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、亚戊基等。
“亚烷二氧基”意指式-O-R-O-的二价基团，其中R为此处所定义的亚烷基。亚烷二氧基包括亚甲二氧基、亚乙基二氧基等。
“烷氧基”意指式-ORZ的部分，其中RZ是此处所定义的烷基部分。烷氧基部分的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”联用时，“任选取代的”意指任选地被1至4个取代基、优选1或2个取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且Ra和Rb相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。这些取代基可以形成含有0至3个杂原子的5-至7-元稠环体系。该稠环体系又可以任选地被烷基、氧、氰基或烷氧基取代。
“杂环基烷基”意指基团Ra-Rb-，其中Ra是此处所定义的杂环基且可以任选地被取代，Rb是此处所定义的亚烷基。
“杂环基氧基”意指基团Ra-O-，其中Ra是此处所定义的杂环基且可以任选地被取代。“杂环基氧基”包括例如哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、吡咯烷-3-基-氧基等。
“杂环基烷氧基”意指基团Ra-Rb-O-，其中Ra是此处所定义的杂环基且可以任选地被取代，Rb是此处所定义的亚烷基.“杂环基烷氧基”包括例如吡咯烷-1-基-甲氧基、吡咯烷-2-基-甲氧基、吡咯烷-3-基-甲氧基、吡咯烷-1-基-乙氧基、吡咯烷-2-基-乙氧基、吡咯烷-3-基-乙氧基、吡咯烷-1-基-丙氧基、吡咯烷-2-基-丙氧基、吡咯烷-3-基-丙氧基、吡咯烷-1-基-异丙氧基、吡咯烷-2-基-异丙氧基、吡咯烷-3-基-异丙氧基、哌啶-4-基-甲氧基、哌啶-3-基-甲氧基、哌啶-2-基-甲氧基、哌啶-1-基-甲氧基、哌啶-4-基-乙氧基、哌啶-3-基-乙氧基、哌啶-2-基-乙氧基、哌啶-1-基-乙氧基、哌啶-4-基-丙氧基、哌啶-3-基-丙氧基、哌啶-2-基-丙氧基、哌啶-1-基-丙氧基、哌啶-4-基-异丙氧基、哌啶-3-基-异丙氧基、哌啶-2-基-异丙氧基、哌啶-1-基-异丙氧基、哌嗪-1-基-甲氧基、哌嗪-2-基-甲氧基、哌嗪-1-基-乙氧基、哌嗪-2-基-乙氧基、哌嗪-1-基-丙氧基、哌嗪-2-基-丙氧基、哌嗪-1-基-异丙氧基、哌嗪-2-基-异丙氧基、氮杂环丁烷-3-基-甲氧基、氮杂环丁烷-3-基-乙氧基、氮杂环丁烷-1-基-乙氧基、氮丙啶-2-基-甲氧基、氮丙啶-2-基-乙氧基、氮丙啶-1-基-乙氧基等.
“杂烷基”意指具有1、2或3个独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基的此处所定义的烷基，条件是杂烷基的连接点是杂烷基的碳原子。Ra为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基或单-或二-烷基氨基甲酰基。Rb为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基、单-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rd为氢(如果n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或羟基烷基。代表性例子包括例如2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-甲基磺酰基-乙基。
“氨基烷基”意指式RaRbN-Rc-的基团，其中Ra和Rb为氢或此处所定义的烷基，且Rc为此处所定义的亚烷基。
“氨基烷氧基”或“氨基烷基氧基”意指式RaRbN-Rc-O-的基团，其中Ra和Rb为氢或此处所定义的烷基，且Rc为此处所定义的亚烷基。“氨基烷氧基”包括例如氨基乙氧基、氨基丙氧基、N-甲基氨基乙氧基、N-乙基氨基乙氧基、N-丙基氨基乙氧基、N-异丙基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N-甲基-N-乙基氨基乙氧基、N-甲基-N-丙基氨基乙氧基、N-甲基-N-异丙基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基、N-乙基-N-丙基氨基乙氧基、N-乙基-N-异丙基氨基乙氧基、N，N-二丙基氨基乙氧基、N，N-二异丙基氨基乙氧基、氨基丙氧基、N-甲基氨基丙氧基、N-乙基氨基丙氧基、N-丙基氨基丙氧基、N-异丙基氨基丙氧基、N，N-二甲基氨基丙氧基、N-甲基-N-乙基氨基丙氧基、N-甲基-N-丙基氨基丙氧基、N-甲基-N-异丙基氨基丙氧基、N，N-二乙基氨基丙氧基、N-乙基-N-丙基氨基丙氧基、N-乙基-N-异丙基氨基丙氧基、N，N-二丙基氨基丙氧基、N，N-二异丙基氨基丙氧基、氨基异丙氧基、N-甲基氨基异丙氧基、N-乙基氨基异丙氧基、N-丙基氨基异丙氧基、N-异丙基氨基异丙氧基、N，N-二甲基氨基异丙氧基、N-甲基-N-乙基氨基异丙氧基、N-甲基-N-丙基氨基异丙氧基、N-甲基-N-异丙基氨基异丙氧基、N，N-二乙基氨基异丙氧基、N-乙基-N-丙基氨基异丙氧基、N-乙基-N-异丙基氨基异丙氧基、N，N-二丙基氨基异丙氧基、N，N-二异丙基氨基异丙氧基等。
“拮抗剂”是指可减小或阻止另一个化合物或受***点作用的化合物。
“芳基”意指含有单环-、双环-或三环芳族环的单价环状芳烃部分。除非另外特别指出，否则如此处所定义，芳基可以任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲联二苯基(methylenediphenyl)、氨联二苯基(aminodiphenyl)、二苯硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯磺酰基(diphenylsulfonyl)、二苯异亚丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括它们的部分或完全氢化衍生物。
“环烷基”意指含有单环或双环的单价饱和碳环部分。除非另外特别指出，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
术语“卤代”和“卤素”在此处可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已被相同或不同的卤素所替代的此处所定义的烷基。卤代烷基的例子包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3，全氟代烷基(例如-CF3)等。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或双环基，其含有至少一个含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子为C的芳族环，条件是杂芳基的连接点在芳环上。如此处所定义，杂芳基可以任选地被取代。另外，取代的杂芳基还包括稠合在杂芳基部分上的环烷基和/或杂环基。杂芳基部分的例子包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异氮茚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure G2003801040190D00131
基、二氮杂基、吖啶基等，包括它们的部分或完全氢化衍生物。
“杂环基”和“杂环的”意指由1至3个环组成的、环中掺入1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。如此处所定义，杂环基环可以任选地被取代。杂环基部分的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被替换的原子或基团。离去基团的例子包括但不限于卤素、羟基、链烷-或亚芳基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代磷酰基氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。所述的相互作用包括但不限于此处所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在所述的与之有关的反应条件下溶剂是惰性的，所述的溶剂包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均是惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，所述的组合物通常是安全、无毒的，且在生物学和其它方面没有不希望的性质，且对兽用和人用药学用途均是可接受的。
化合物的“可药用盐”意指此处所定义的可药用的盐，其具有所需的母体化合物的药理学活性。这样的盐包括：
与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代或者与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括此处所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“前药”和“前体药物”在本文中可以互换使用，是指当所述前药被施用于哺乳动物个体后可在体内释放出式I的活性母体药物的任何化合物。通过修饰式I化合物中存在的一个或多个官能团使得该修饰可以在体内被裂解而释放出母体化合物来制备式I化合物的前药。前药包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可以在体内被裂解而分别再生游离的羟基、氨基或巯基的基团键合的式I化合物。前药的例子包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design ofProdrugs″1-92页，Elesevier，纽约-Oxford(1985)等。
“保护基”或“保护基团”意指具有合成化学中通常与之相关的含义、可选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点以便使化学反应选择性地在另一个未保护的反应位点上进行的基团。本发明的某些过程依靠保护基来阻断反应物中存在的活性氮原子和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在此处可互换使用，是指那些旨在防止氮原子在合成过程中发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的例子包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。类似地，术语“羟基保护基”是指那些旨在防止羟基的氧原子在合成过程中发生不希望的反应的有机基团。羟基保护基的例子包括但不限于苄基、甲硅烷基、四氢吡喃基、酯等。本领域技术人员知道如何选择容易除去且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物为水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂合物为醇合物。通过使一分子或多分子水与一分子物质结合可形成水合物，其中水保持其分子状态H2O，所述的结合能形成一种或多种水合物。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳类中的任何成员，包括但不限于人、非人灵长类动物例如黑猩猩和其它猿类和猴类、农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪、家畜例如兔、狗和猫、包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验室动物等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时足够实现对该疾病状态进行治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。
当提及变量时，术语“以上所定义的(那些)”和“此处所定义的(那些)”包括变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果存在)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发展，或者
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或多种反应物以生成所述和/或所需的产物。应当理解：生成所述和/或所需产物的反应可能不一定是初始加入的两种反应物混合的直接结果，即可能存在一种或多种在混合物中生成的中间体，其最终导致所述和/或所需的产物形成。
通常，本申请中所用的命名是基于AUTONOMTM 4.0版，其是用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机***。为了方便，此处所公开的吲哚化合物的位置的IUPACA编号如下式所示：
Figure G2003801040190D00171
式I的化合物：
Figure G2003801040190D00172
其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此处定义。应当理解：本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂合物和盐。
在式I的一些实施方案中，p为2且R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成吡咯烷基。在另一些实施方案中，R5和R7与***的碳和氮原子一起可以形成氮杂环丁烷基。在特定的实施方案中，R4可以在吲哚环的7位，从而使式I化合物成为式Ia的化合物：
Figure G2003801040190D00173
其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此处所定义。在一些实施方案中，式I的化合物是式Ia1的化合物：
其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如此处所定义，并且其中q为0至4，且每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；优选地，q为0至2且每个R9独立地为氢、卤素或烷氧基。
在另一些实施方案中，式I的化合物可以由式Ib代表：
其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此处所定义。在特定的实施方案中，式Ib化合物可以由式Ib1代表：
其中n、m、p、q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9也如此处所定义。
本发明的代表性化合物如表1所示，为盐酸盐形式。
表1
Figure G2003801040190D00201
Figure G2003801040190D00231
本发明的另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式I化合物以及与之混合的可药用的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂的药物组合物。
本发明的另一方面提供了治疗个体的中枢神经***(CNS)疾病状态的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的式I化合物.所述的疾病状态可以包括例如精神病、精神***症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病.
本发明的另一方面提供了治疗个体的胃肠道病症的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可以通过以下所示和所述的举例性合成反应流程图中所描述的多种方法制备。
制备这些化合物所用的起始原料和试剂通常可从销售供应商例如Aldrich Chemical Co.处获得或者可根据参考文献例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷中所给出的操作用本领域技术人员公知的方法制备。以下的合成反应流程图仅仅是对一些可用于合成本发明的化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应流程图进行各种修改，在参考本申请所包含的公开内容后，本领域技术人员可获知对这些修改的启示。
如果需要，可用常规技术将该合成反应流程中的起始原料和中间体进行分离和纯化，这些技术包括但不限于过滤、蒸镏、结晶、色谱法等。这些物质可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规方法来表征。
除非作出相反的规定，否则此处所述的反应优选在惰性气氛下于大气压力下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选且方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃的反应温度下进行。
在一个实施方案中，式I化合物通过流程图A中所示的方法制备，其中X为离去基团，且n、m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如此处所述。流程图A的方法优选用于制备在3-位上具有-S(O)n-R2的吲哚。
Figure G2003801040190D00251
流程图A
在流程图A的步骤1中，通过使甲基硝基酚c与烷基化剂d反应进行酚的O-烷基化。在一些实施方案中，该步骤可以包括甲基硝基酚c与K2CO3或类似碱在极性溶剂条件下的反应以产生酚盐阴离子(未给出)，然后与其中X为卤素的烷基化剂d反应。碘化物的存在可用于促进其中X为氯的该烷基化。在其它实施方案中，烷基化剂d的离去基团X可以是羟基，可以通过在烷基化剂d存在下使酚c与三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反应来实现酚c的烷基化。
在步骤1中可以使用具有适宜离去基团的各种氨基烷基、杂环基烷基和杂环基化合物。例如，用1-(2-卤代乙基)-吡咯烷烷基化可提供其中p为2、R5和R6为氢且R7和R8形成5元吡咯烷环的烷基化剂d。烷基化剂N-(2-卤代乙基)二甲基胺使得p等于2，R5和R6为氢且R7和R8为甲基。使用4-卤代哌啶作为烷基化剂d使得p为1，R5和R7为氢且R6和R8一起形成6元哌啶环。当R7和R8之一或二者均为氢时，如2-氯乙胺和2-氯乙基甲基胺，在该步骤和随后的步骤中可以用BOC保护或其它适宜的保护策略来保护化合物d的氮。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，纽约，1999，将其引入本文作为参考。本领域中技术人员已知还有大量其它适宜的烷基化剂，它们也可以用于步骤1中。
在步骤2中，吲哚合成可如下进行：(1)使O-烷基化甲基硝基酚e与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDA)于碱存在下反应，形成缩合产物(未给出)；和(2)将缩合产物上的硝基还原成相应的胺以实现环闭合并提供吲哚化合物f。在步骤2中不分离缩合产物，而是将其原位还原以实现环闭合形成吲哚。该步骤中的缩合和还原均可以在极性溶剂条件下进行。通过于氢源如甲酸钾存在下加入在活性炭上的Pt或Pd催化剂可以实现原位还原以提供缩合产物。
在步骤3中，通过在干燥极性非质子溶剂条件下、于金属氢化物或类似碱存在下用二硫化物R2-S-S-R2处理将步骤2中制备的吲哚f硫化以提供硫化吲哚化合物h。R2可以是如上面提到的芳基或杂芳基，这取决于所需的具体实施方案。使用公知的合成技术可以获得许多芳基二硫化物和杂芳基二硫化物，并且它们均可用于该步骤中以得到硫化吲哚化合物h。
在步骤4中，可以任选地用过酸、
Figure G2003801040190D00261
或类似的氧化剂氧化硫化吲哚h，得到其中n为1(亚磺酰基)或2(磺酰基)的取代吲哚I。
参考本公开内容后本领域技术人员可以得知以上方法的许多变体。例如，如以下实施例中所示，可以在形成吲哚环之后进行O-烷基化。另外，吲哚合成可以通过众所周知的途径而不是步骤2中所用的方法来实现。对于特定实施方案的目标化合物而言，可以选择R1取代基的数目、官能度和/或位置以便有助于如所希望的那样在所选择的位置上进行酚羟基的O-烷基化。
通过流程图B中所示的方法也可以制备式I化合物，其中m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如此处所述。流程图B的方法优选用于制备在2-位上具有-S(O)n-R2的吲哚化合物。
流程图B
可以如以上流程图A中所述或者通过其它合成技术制备流程图B的步骤1中所用的吲哚化合物f。在该流程图中，R3为烷基或可除去的保护基，并且也用作锂化的定向基团。
在流程图B的步骤1中，在无水极性非质子条件和干冰/丙酮温度下用烷基锂试剂或其它强碱处理吲哚化合物f以通过在2-或3-位去质子而生成相应的吲哚-锂化合物。当R4为氢时，可使用适宜的可除去的保护基保护化合物f的吲哚氮。不分离吲哚-锂化合物i而是将其直接用于步骤2中。
在步骤2中，将芳基磺酰卤或杂芳基磺酰卤k(在该步骤中X优选为氟)直接加入吲哚-锂化合物i中，以得到取代吲哚I。与流程图A一样，在参考本公开内容后，本领域中技术人员可得知流程图B中所示的合成方法的各种变体，并且这些合成方法也可用于本发明。
制备式I化合物的更具体的细节在实施例部分描述。
本发明的化合物对包括5-HT6在内的5-HT受体具有选择性亲和性，因此预计其可用于治疗某些CNS病症，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖症、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、滥用药物例如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure G2003801040190D00271
类引起的脱瘾性脑综合征、精神***症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症如脑积水。另外，本发明的化合物还可用于治疗某些GI(胃肠)病症，例如功能性肠病和肠易激惹综合征。
通过本领域公认的方法测定了本发明化合物的药理学。在放射性配体结合和功能分析中用于测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术在以下的实施例中有描述。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂合物和至少一种可药用的载体以及任选地其它治疗性和/或预防性成分。
通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂.优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整.
可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或***施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约1mg活性成分或更宽地，含有约0.01至约100mg活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘合能力的载体以适宜的比例相混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。
其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮.软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制.洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂.适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分的锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂.
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于***施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于鼻部施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮
Figure G2003801040190D00311
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送***皮下***到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施例8-9中有描述。
实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明.它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性实例.
实施例1
3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐
本实施例举例说明了用以下流程图C中给出的合成方法制备3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐和本发明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程图C
步骤1
1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将碳酸钾(34.9g，252mmol)和碘化钠(1.0g，6.5mmol)加入3-甲基-2-硝基苯酚(10g，65.3mmol)的溶液中。搅拌下向该溶液中逐份加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(16.65g，98mmol)。将反应混合物回流15小时，届时加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(8.5g，50mmol)和碳酸钾(18g，130mmol)。再回流1小时之后，使反应混合物冷却至室温并依次用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。合并的有机部分自发结晶，通过快速色谱法(5％的在CH2Cl2中的MeOH)纯化该固体，得到1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷(10.219g，69％)。MS：251(M+H)+。
以类似方式使用N-(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐而不是1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐作为亲电子试剂还制备了化合物：二甲基[2-(3-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙基]胺(72％)，MS：225(M+H)+。
步骤2
7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚
在装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL烧瓶中装入来自步骤1的1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷(5.8g，23mmol)和50mL二甲基甲酰胺。向该溶液中加入吡咯烷(5.0g，70mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.3g，70mmol)。在搅拌下，将该溶液在140℃下回流20小时。通过在100℃、500毫托压力下加热5小时浓缩反应混合物，得到粗品，为棕色固体，将其溶解在50mL乙醇中。向该溶液中加入100mg 5％披钯炭和甲酸钾(10.73g，128mmol)。将反应混合物在85℃下回流1小时并真空浓缩。通过快速色谱法(5％的在CH2Cl2中的MeOH)纯化残余物粗品，得到4.53g7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，为粘性油状物(74％)，MS：231(M+H)+。
以类似方式使用二甲基[2-(3-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙基]胺而不是1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷为起始原料制备了以下化合物：[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺(69％)，MS：205(M+H)+。
步骤3
3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚
向7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚(0.610g，2.7mmol)在15mL无水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氢化钠(0.140g 60％的在矿物油中的混悬液，3.5mmol)。用磁力搅拌器将该溶液在室温下搅拌20分钟，届时最初的放气结束。一次性加入二硫二苯(0.654g，3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层并用水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤合并的有机部分。用MgSO4干燥后，将有机部分真空浓缩并通过快速色谱法(10∶1∶0.1，CHCl2∶MeOH∶NH4OH)纯化所得棕色残余物，得到0.653g 3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，为粘性棕色油状物(72％)MS：339(M+H)+。
以类似方式使用市售可得的或文献中已知的各种芳基二硫化物制备了以下化合物：
3-(3-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.86(p，4H，J＝3.6)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.3)，4.26(t，2H，J＝5.4)，6.71(dd，1H，J＝6.97，J′＝0.6)，6.92-7.08(m，5H)，7.20(dd，1H，J＝7.35，J′＝0.8)，7.42(s，1H)；
3-(4-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.83(p，4H，J＝3.4)，2.66(m，4H)，2.95(t，2H，J＝5.4)，4.24(t，2H，J＝5.4)，6.7(d，1H，J＝7.7)，6.93-7.09(m，5H)，7.17(d，1H，J＝7.9)，7.83(s，1H)；
3-(2，3-二氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.86(p，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.5)，4.27(t，2H，J＝5.5)，6.59(dd，1H，J＝6.5，J′＝1.4)，6.73(d，1H，J＝7.4)，6.80(t，1H，J＝7.9)，7.04(t，1H，J＝7.9)，7.10(dd，1H，J＝7.9，J′＝1.3)，7.18(d，1H，J＝7.9)，7.88(s，1H)；
3-(2-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.88(p，4H，J＝3.6)，2.70(m，4H)，2.98(t，2H，J＝5.4)，4.28(t，2H，J＝5.4)，6.65(dd，1H，J＝7.5，J′＝1.9)，6.73(d，1H，J＝7.7)，6.89-7.00(m，2H)，7.04(t，1H，J＝7.9)，7.21(dd，1H，J＝8.1，J′＝0.7)，7.31(dd，1H，J＝7.4，J′＝1.9)，7.46(s，1H)；
3-(3，4-二氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.83(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.4)，4.26(t，2H，J＝5.4)，6.72(d，1H，J＝7.7)，6.83(dd，1H，J＝8.5，J′＝2.3)，7.03(t，1H，J＝7.8)，7.10-7.18(m，3H)，7.84(s，1H)；
3-(2-氟-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.85(q，4H，J＝3.3)，2.67(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.4)，4.25(m，2H)，6.72(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝7.9，J′＝0.6)，6.97-7.01(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.7)，7.22(dd，1H，J＝7.9，J′＝0.9)，7.40(s，1H)；
3-(3-氟-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.86(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.3)，4.26(m，2H)，6.67-6.73(m，3H)，6.87(d，1H，J＝7.53)，7.04(t，1H，J＝7.8)，7.05-7.13(m，1H)，7.22(t，1H，J＝7.9)，7.40(s，1H)；
3-(3-甲氧基-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.84(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.5)，3.95(s，3H)，4.26(t，2H，J＝5.5)，6.58-6.68(m，2H)，6.72(dd，1H，J＝7.7，J′＝0.8)，6.82(dd，1H，J＝8.0，J′＝0.9)，6.98-7.05(m，2H)，7.23(dd，1H，J＝8.0，J′＝0.8)，7.88(d，1H，J＝1.7)；和
3-(2-甲氧基-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.85(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.5)，3.9(s，3H)，4.26(t，2H，J＝5.5)，6.62(m，1H)，6.72(m，1H)，6.87(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，7.20(m，1H)，7.88(s，1H)。
以类似方式用[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺作为起始原料并使用市售可得的或文献中已知的各种芳基二硫化物制备了以下化合物：
[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.36(s，6H)，2.77(t，2H，J＝5.3)，4.22(t，2H，J＝5.3)，6.71(dd，1H，J＝7.5，J′＝0.7)，6.97-7.15(m，6H)，7.23(d，1H，J＝7.8)，7.36(d，1H，J＝2.5)；
{2-[3-(2-甲氧基-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.34(s，6H)，2.77(t，2H，J＝5.3)，3.65(s，3H)，4.20(t，2H，J＝5.3)，6.57(m，1H)，6.64-6.69(m，3H)，6.99-7.07(m，2H)，7.21(d，1H，J＝7.4)；
{2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.34(s，6H)，2.79(t，2H，J＝5.4)，4.22(t，2H，J＝5.4)，6.72(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝7.5，J′＝0.6)，6.99-7.02(m，2H)，7.03(d，1H，J＝7.4)，7.22(dd，1H，J＝7.6，J′＝0.9)，7.40(s，1H)。
步骤4
3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐
在装配有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中制备3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚(0.527g，1.6mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液。将该溶液搅拌、冷却至0℃并逐份加入间氯过苯甲酸(1.15g，5.2mmol)。使溶液温热至室温并继续搅拌6小时。然后加入三苯膦(1.36g，5.2mmol)并将溶液搅拌48小时。用水(1×25mL)、2M碳酸钾水溶液(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤反应混合物。将合并的有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(5％的在CHCl2中的MeOH)和用2M的氯化氢醇溶液重结晶纯化残余物，得到0.180g 3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，为浅粉色晶体。MS：371(M+H)+，mp＝265.1-273.4℃。
以类似方式用适宜的硫化物为起始原料制备了以下化合物：
3-(3-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：405(M+H)+，mp＝257-260.1℃；
3-(4-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：405(M+H)+；
3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：439(M+H)+，mp＝260-262.4℃；
3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：405(M+H)+；
3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：439(M+H)+，mp＝257.8-262.9℃；
3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：389(M+H)+，mp＝266.7-269.7℃；
3-(3-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：389(M+H)+，mp＝275-279.1℃；
3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：401(M+H)+；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：401(M+H)+，mp＝212-213.9℃；
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺盐酸盐，MS：344(M+H)+；mp＝248.5-250.1℃；
{2-[3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺盐酸盐，MS：375(M+H)+；mp＝242.9-245.3℃；
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，MS：363(M+H)+；mp＝250-253.8℃；和
3-(2，5-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚。MS：440(M+H)+。
实施例2
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
本实施例举例说明了用以下流程图D中给出的合成方法制备[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐和本发明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程图D
步骤1
[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在装配有磁力搅拌器的50mL烧瓶中装入7-羟基-1H-吲哚(0.450g，3.4mmol)、(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.945g，5.1mmol)和三苯膦(1.43g，5.4mmol)。向其中加入10mL无水THF并用N2净化该体系。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.948g，5.4mmol)在5mL无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌48小时，届时真空除去溶剂，得到红色油状物。通过快速色谱法(在35分钟内从95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)纯化该残余物，得到0.458g[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，为粉红色固体：MS：289(M-H)-。
以类似方式使用7-羟基-1H-吲哚和适宜的醇制备了以下化合物：
(S)-2-(1H-吲哚-7-基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，2.02(m，4H)，3.41(m，2H)，4.01(m，1H)，4.26(m，2H)，6.51(m，1H)，6.69(d，1H，J＝7.7)，6.99(t，1H，J＝7.8)，7.16(t，1H，J＝2.6)，7.25(d，1H，J＝7.8)；和
4-(1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：315(M-H)-。
步骤2
[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在装配有磁力搅拌器的干燥的50mL烧瓶中，将来自步骤1的[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.174g，0.6mmol)溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中。用氢化钠(0.026g 60％的在矿物油中的混悬液，0.66mmol)处理该溶液并在N2下搅拌20分钟。在搅拌下一次性加入二硫二苯(0.156g，0.72mmol)。继续搅拌72小时，届时用水(1×45mL)和盐水(1×45mL)洗涤反应混合物。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩，通过快速色谱法(在35分钟内从95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到0.255g[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，为红色油状物.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，2.99(s，3H)，3.69(t，2H，J＝5.4)，4.28(t，2H，J＝5.5)，6.70(d，1H，J＝7.7)，6.73-6.76(m，3H)，6.96-7.08(m，3H)，7.22(d，1H，J＝7.8)，7.46(d，1H，J＝2.6)。
以类似方式用适宜的吲哚醚(参见以上的流程图D，步骤1)并使用市售可得的或文献中已知的各种芳基二硫化物制备了以下化合物：
{2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，MS：415(M-H)-；
(S)-2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，MS：443(M+H)+；和
4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：423(M-H)-
步骤3
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2003801040190D00401
在装配有磁力搅拌器的25mL烧瓶中装入[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.255g，0.6mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液。将该溶液冷却至0℃并在10分钟内逐份加入间氯过苯甲酸。使反应混合物温热至室温并继续搅拌2小时。用1M氢氧化钠溶液(2×45mL)和水(1×45mL)洗涤反应混合物。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(在30分钟内从85∶15己烷∶EtOAc至65∶35己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到0.207g[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，为白色晶体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，9H)，2.93(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.3)，4.32(t，2H，J＝5.3)，6.70(d，1H，J＝7.7)，7.13(t，1H，J＝8.0)，7.40-7.48(m，3H)，7.51(d，1H，J＝8.0)，7.85(d，1H，J＝3.0)，8.01(m，2H)。
以类似方式用适宜的硫化物制备了以下化合物：
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，MS：447(M-H)-；
(S)-2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，1.90(m，4H)，3.89(m，2H)，4.00(m，1H)，4.24(m，2H)，6.71(m，1H)，7.02(t，2H，J＝9.6)，7.26(td，1H，J＝7.7，J′＝0.9)，7.34-7.54(m，2H)，8.01(m，1H)，8.16(td，1H，J＝7.7，J′＝1.9)；和
4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，1.77(m，2H)，2.00(m，2H)，3.28(m，2H)，3.77(m，2H)，4.63(m，1H)，6.72(d，1H，J＝7.91)，7.15(t，1H，J＝8.0)，7.48(m，4H)，7.88(d，1H，J＝3.0)，8.03(m，2H)。
步骤4
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
将来自步骤3的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺(0.207g，0.5mmol)溶解在4mL乙醇中。向该溶液中加入2M的氢氯酸的醇溶液(3mL)。将反应混合物在100℃下加热20分钟，届时形成结晶性固体。使该溶液冷却至室温，收集到0.165g[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐，为白色粉末。MS：331(M+H)+，mp＝270.4-276.1℃。
使用相同的去保护方法得到了以下化合物：
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺盐酸盐，MS：349(M+H)+，mp＝225.0-227.3℃；
(S)-3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：375(M+H)+，mp＝255.6-263.7℃；和
3-苯磺酰基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚盐酸盐，MS：357(M+H)+，mp＝157.5-164.5℃。
实施例3
[2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
本实施例举例说明了用以下流程图E中给出的合成方法制备[2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐的方法。
流程图E
步骤1
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁 酯
在装配有磁力搅拌器的干燥的25mL烧瓶中装入{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.116g，0.258mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)。用氢化钠(0.011g 60％的在矿物油中的混悬液，0.284mmol)处理该溶液并将其在N2下搅拌10分钟。然后通过注射器一次性加入甲基碘。在环境温度下搅拌18小时后，将反应混合物萃取到45mL乙酸乙酯中并用水(2×45mL)洗涤。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(从85∶15己烷∶EtOAc至70∶30己烷∶EtOAc)纯化残余物，得到45mg{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，为澄清油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，9H)，2.94(s，3H)，3.71(m，2H)，4.09(s，3H)，4.19(m，2H)，6.67(d，1H，J＝7.7)，7.04(m，1H)，7.08(t，1H，J＝8.0)，7.27(td，1H，J＝7.6，J′＝1.13)，7.44(d，1H，J＝7.6)，7.49(m，1H)，7.74(d，1H，J＝1.3)，8.15(td，1H，J＝7.6，J′＝1.8)。
步骤2
2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
Figure G2003801040190D00431
向{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.045mg，0.09mmol)在3mL EtOH中的溶液中加入1mL 2M的氯化氢的醇溶液。将反应混合物在100℃下加热20分钟，届时真空除去溶剂，得到澄清残余物，将其用EtOH重结晶，得到0.028g[2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐，为白色粉末。MS：363(M+H)+，mp＝225.0-227.3℃。
实施例4
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
本实施例举例说明了用以下流程图F中给出的合成方法制备[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐和本发明的其它取代吲哚化合物的方法。
Figure G2003801040190D00441
流程图F
步骤1
[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在该步骤中，如J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020中所述的那样制备了(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
在装配有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中加入4-羟基-1H-吲哚(11.11g，83mmol)和100mL无水THF。向其中加入(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(16.1g，91mmol)并将溶液冷却至0℃。逐份加入三苯膦(35.04g，133mmol)并使该溶液温热至环境温度。用N2净化该体系并通过注射器加入偶氮二甲酸二乙酯(23.27g，133mmol)。将溶液在环境温度下搅拌72小时。然后用水(1×50mL)和2M的氢氧化钠水溶液(2×50mL)洗涤反应混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解在***中并用5mL己烷沉淀固体氧化三苯膦。滤出结晶性物质并真空浓缩滤液，通过快速色谱法(在30分钟内从纯己烷至80∶20己烷∶EtOAc)纯化所得油状物，得到18.23g[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。MS：288(M-H)-
以类似方式使用3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备了3-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，(25％)，(M-H)-＝301。
步骤2
4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在0℃下的2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.82g，44.1mmol)在100ml无水THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.59g，48.5mmol)和二甲基吡啶-4-基胺(1.07g，8.8mmol)。将该溶液在0℃下搅拌1小时，使其温热至室温，然后搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×45mL)、水(1×45mL)和盐水(1×45mL)洗涤反应混合物。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩，得到残余物粗品，将其通过快速色谱法(在30分钟内从纯己烷至90∶10己烷∶EtOAc)纯化，得到10.46g 4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为澄清油状物。MS：233(M+H)+。
步骤3
2-苯磺酰基-4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在装配有磁力搅拌器的干燥的2-颈烧瓶中装入来自步骤2的4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯并用N2净化。通过注射器加入新鲜蒸馏的THF(40mL)并将该体系在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。在5分钟内通过注射器向该溶液中逐滴加入仲丁基锂(2.9mL 1.3M的己烷溶液，3.9mmol)。将该溶液在N2、-78℃下搅拌1小时.然后在5分钟内通过注射器逐滴加入苯磺酰氟.保持温度为-78℃将溶液搅拌1小时.然后使溶液温热至环境温度并通过加入饱和氯化铵溶液(45mL，分成三份)猝灭.分离各层，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层.将合并的有机部分用饱和氯化铵(1×45mL)、水(1×45mL)、盐水(1×45mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(在30分钟内从90∶10己烷∶EtOAc酯80∶20己烷∶EtOAc)纯化残余物粗品，得到0.250g 2-苯磺酰基-4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物。MS：553(M+N)+。
步骤4
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
将来自步骤3的2-苯磺酰基-4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.5mmol)溶解在5mL EtOH中。向该溶液中加入1ml 2M的氯化氢醇溶液。将反应混合物在100℃下加热35分钟。冷却至环境温度后，观察到细小的白色沉淀。过滤并在60℃下真空干燥，得到[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐。MS：330(M+H)+，mp＝250.7-252.1℃。
实施例5
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐
本实施例举例说明了用以下流程图G中给出的合成方法制备[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐和本发明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程图G
步骤1
[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2003801040190D00482
在该步骤中，如J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020和实施例4中所述制备了(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
在装配有磁力搅拌器的50mL烧瓶中装入7-羟基-1H-吲哚(0.450g，3.4mmol)、(2-羟基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.945g，5.1mmol)和三苯膦(1.43g，5.4mmol)。向其中加入10mL无水THF并用N2净化该体系。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.948g，5.4mmol)在5mL无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌48小时，届时真空除去溶剂，得到红色油状物。通过快速色谱法(在35分钟内从95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)纯化该残余物，得到0.458g [2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，为粉色固体。MS：289(M-H)-。
步骤2
7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在0℃下的[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.05g，7.1mmol)在10mL无水THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.68g，7.7mmol)和二甲基吡啶-4-基胺(0.173g，1.4mmol)。将该溶液在0℃下搅拌1小时，使其温热至环境温度，然后搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×45mL)、水(1×45mL)和盐水(1×45mL)洗涤反应混合物。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩，得到残余物粗品，将其通过快速色谱法(在30分钟内从纯己烷至90∶10己烷∶EtOAc)纯化，得到2.603g 7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为澄清油状物，将其静置固化成白色固体。mp：74-76℃。
步骤3
2-苯磺酰基-7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure G2003801040190D00492
在装配有磁力搅拌器的干燥的2-颈烧瓶中装入7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.02g，2.5mmol)并用N2净化。通过注射器加入新鲜蒸馏的THF(40mL)并将该体系在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。在5分钟内通过注射器向该溶液中逐滴加入仲丁基锂(2.3mL 1.3M的己烷溶液，3.0mmol)。将该溶液在N2、-78℃下搅拌1小时。然后在5分钟内通过注射器逐滴加入苯磺酰氟(0.44g，2.75mmol)。将温度保持在-78℃，同时将溶液搅拌1小时。使溶液温热至环境温度并通过加入饱和氯化铵溶液(45mL，分成三份)猝灭。分离各层，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机部分用饱和氯化铵(1×45mL)、水(1×45mL)、盐水(1×45mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(在30分钟内从90∶10己烷∶EtOAc至80∶20己烷∶EtOAc)纯化残余物粗品，得到0.230g 2-苯磺酰基-7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为澄清玻璃状物，mp：118-120℃。
步骤4
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺
Figure G2003801040190D00501
将来自以上步骤的2-苯磺酰基-7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.43mmol)溶解在5mL EtOH中。向该溶液中加入1ml 2M的氯化氢醇溶液。将反应混合物在100℃下加热35分钟。冷却至室温后，观察到细小的白色沉淀。过滤并在60℃下真空干燥后，得到0.140g[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺盐酸盐，为白色晶体。MS：329(M-H)-，mp＝289.4-291.6℃。
实施例6
2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚
本实施例举例说明了用以下流程图H中给出的合成方法合成2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚和其它取代吲哚的方法。
流程图H
步骤1
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚
在装配有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中装入4-羟基-1H-吲哚(3.85g，28.9mmol)和75mL乙腈。向所得溶液中加入碳酸钾(15.95g，115.6mmol)，然后加入1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(5.41g，31.8mmol)。在快速搅拌下，将混悬液回流72小时，然后与200mL乙酸乙酯合并，并用4×45mL水洗涤。用4×45mL乙酸乙酯洗涤水性部分，将合并的有机部分用50mL盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(0％至40％的在CH2Cl2中的magic base)纯化残余物，得到2.209g 4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚。(M+H)+＝231。
步骤2
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
使用以上实施例5的步骤2中所述的二碳酸二叔丁酯，但是用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚代替[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，制备了4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯：(M+H)+＝331。
类似地，但是用3-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，制备了4-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.46(s，9H)，1.47(s，9H)，3.04(m，1H)，3.89(m，2H)，4.09(m，2H)，4.20(m，2H)，6.66(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.1)，7.48(d，1H，J＝3.77)，7.78(d，1H，J＝8.1)。
步骤3
2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure G2003801040190D00522
使用以上实施例5的步骤3的方法，但是用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备了2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯：(M+H)+＝471。
类似地，但是用4-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备了2-苯磺酰基-4-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.46(s，9H)，1.56(s，9H)，3.05(m，1H)，3.82(s，2H)，4.16(m，4H)，6.68(d，1H，J＝7.9)，7.36(t，1H，J＝8.2)，7.53(m，5H)，7.96(d，1H，J＝8.1)。
步骤4
2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚
Figure G2003801040190D00531
用实施例5的步骤4中的方法将2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯的吲哚氮去保护，得到2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，(M+H)+＝371。
类似地，将2-苯磺酰基-4-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯去保护，得到4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺酰基-1H-吲哚：(M+H)+＝343。
实施例7
2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺
本实施例举例说明了用以下流程图I的合成方法合成2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺的方法。
流程图I
步骤1
(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈
在装配有磁力搅拌器和橡胶隔片的100mL圆底烧瓶中，将7-羟基-1H-吲哚(1.66g，12.48mmol)溶解在50ml无水乙腈中。向烧瓶中加入碳酸钾(6.88g，49.9mmol)并冷却至0℃。在搅拌下，于2分钟内逐滴加入溴乙腈(1.64g，13.73mmol)。使反应混合物温热至环境温度并继续搅拌3小时。用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤溶液，将其用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(在30分钟内从95∶5乙酸乙酯∶乙烷至85∶15乙酸乙酯∶己烷)纯化所得油性棕色残余物，得到(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈，为结晶性固体(0.244g)，ms：(M-H)-＝171.2。
步骤2
[(3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈
向(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈(0.244g，1.42mmol)在15mL无水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氢化钠(0.062g 60％的在矿物油中的混悬液，1.56mmol)。用磁力搅拌器将该溶液在室温下搅拌20分钟。一次性加入二硫二-(2-氟苯)(0.396g，1.56mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层并用水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤合并的有机部分。用MgSO4干燥后，真空浓缩有机部分，并通过快速色谱法(在30分钟内从95∶5乙酸乙酯∶己烷至85∶15乙酸乙酯∶己烷)纯化所得深红色残余物，得到0.196g[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈，为澄清油状物ms：(M-H)-＝297.1。
步骤3
[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈
在装配有磁力搅拌器的25mL烧瓶中装入[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈(0.196g，0.657mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液。将该溶液冷却至0℃并在10分钟内逐份加入间氯过苯甲酸(0.309g，1.38mmol)。使反应混合物温热至室温并继续搅拌2小时。用1M碳酸钾溶液(2×45mL)和水(1×45mL)洗涤反应混合物。将有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(在30分钟内从9∶1己烷∶EtOA至4∶1己烷∶EtOA)纯化所得残余物，得到0.125g[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈，为白色晶体。ms：(M-H)-＝329.1。
步骤4
2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺盐酸盐
Figure G2003801040190D00561
将干燥的25mL圆底烧瓶装备磁力搅拌器并用氩气净化。通过注射器向其中加入[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈在10mL无水THF中的溶液。将烧瓶冷却至0℃并在2分钟内通过注射器逐滴加入氢化铝锂溶液(1ml 1M的在THF中的溶液)。使反应温热至室温。1小时后，将反应混合物与25mL***混合并用十水合硫酸钠(0.371g，1.14mmol)猝灭。将所得混悬液搅拌2小时，通过硅藻土床过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(在35分钟内从纯CH2Cl2至10∶1∶0.1，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化所得残余物，得到0.138g游离碱2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺。将该固体溶解在1mL乙醇中，向其中加入0.5mL 2N HCl醇溶液。真空浓缩所得溶液并将其用45mL冷***研磨，得到110mg 2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺盐酸盐，为紫色粉末(11％)。(M-H)-＝333。
从步骤4的还原中还分离出次要产物1-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-5-氧杂-2a-氮杂-苊-3-基胺，ms(M+H)＝333。
实施例8
制剂
如以下各表中所示，配制了通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”意指一种或多种式I化合物。
口服施用组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将大约为一个总日剂量。
口服施用组合物
 成分   ％重量/重量
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各成分混合并用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用适宜的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合以形成用于口服施用的混悬剂。
胃肠外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等张
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等张。用剩余的注射用水将溶液补充至所需量，通过0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分一起在蒸气浴上熔化并混合，倒入含有2.5g总重的模具中。
局部用制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除了水之外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃.然后，在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水以乳化各成分，然后加适量水至约100g.
鼻用喷雾制剂
制备了含有约0.025-0.5％活性化合物的多种水性混悬液作为鼻用喷雾制剂。这些制剂任选地含有非活性成分如例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。通过鼻喷雾计量泵可以递送鼻用喷雾制剂，通常每喷递送约50-100微升制剂。典型的给药方案是每4-12小时2-4喷。
实施例9
放射性配体结合研究
本实施例举例说明了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合衍生自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD来进行配体亲和性测定，该测定一式两份地进行。
所有测定均在含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4的分析缓冲液中于37℃下以250微升的反应体积进行。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争配体和细胞膜的测试管在振摇的水浴中于37℃下孵育60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上，并用冰冷的50mM Tris-HCl洗3次。用PackardTopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合为以下的4-参数对数方程对[3H]LSD从结合位点上的置换进行定量：
Figure G2003801040190D00601
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生半数放射性配体的最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗是Bmax和本底参数之间的差。
使用本实施例的方法，试验了式I化合物，发现其是选择性5-HT6拮抗剂。以上分析所得的本发明化合物的代表性5-HT6亲和性(pKi)如表2中所示。
表2
  化合物   pKi
  3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚   7.7
  3-(3-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚   8.3
  化合物   pKi
  3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚   8.4
  3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚   7.7
  3-(2，5-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚   8.2
实施例10
认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体认知任务模型中证实。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每日制备化合物并将其溶解在生理盐水中，在3个剂量下进行试验。总是在T1前60分钟经腹膜内进行施用(注射体积1ml/kg)。在注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的试验组由24只大鼠组成，由两名实验员进行试验。随机确定剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每种剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体认知试验。
尽管已经根据其具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员可以理解：在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行多种改变和等同替代。另外，可进行许多修改以调整特定的条件、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤以符合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在其所附的权利要求的范围之内。

Claims (19)

1.式I的化合物或者其可药用的盐：
其中：
m为0至3；
n为0至2；
每个R1独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、杂烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基，或者两个R1可以形成亚烷基或亚烷二氧基；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3为氢或烷基；
p为2或3；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R5和R6之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环。
2.权利要求1的化合物，其中：
m为0；
n为0或2；
R1为氢；
R2为任选取代的芳基；R3为氢或烷基；
p为2或3；且
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R5和R6之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环。
3.权利要求2的化合物，其中R2为任选取代的苯基；R5和R6与R7和R8之一和它们之间的氮原子一起可以形成氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基或哌啶-4-基；或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成吡咯烷-1-基；或者R5和R6之一与R3和它们之间的原子一起可以形成6元杂环。
4.权利要求2的化合物，其中R2是2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基或2，5-二烷氧基苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R2是4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧基苯基。
6.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ia的化合物：
Figure F2003801040190C00021
其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中所述的化合物是式Ia1的化合物：
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
8.权利要求7的化合物，其中所述的化合物是式Ia2的化合物：
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
9.权利要求7的化合物，其中所述的化合物是式Ia3的化合物：
Figure F2003801040190C00041
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ib的化合物：
Figure F2003801040190C00042
其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ib1的化合物：
Figure F2003801040190C00043
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
12.权利要求11的化合物，其中所述的化合物是式Ib2的化合物：
Figure F2003801040190C00051
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
13.权利要求11的化合物，其中所述的化合物是式Ib3的化合物：
Figure F2003801040190C00052
其中：
m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；
q为0至4；且
每个R9独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
14.权利要求1至13的化合物，其中所述的化合物选自：
3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(4-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺；
{2-[3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；
{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺；
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；
2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺，
(S)-3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
3-苯磺酰基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚；
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺；
[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；
3-(2，5-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
2-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺酰基-1H-吲哚；和
2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺；
1-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-5-氧杂-2a-氮杂-苊-3-基胺。
15.制备取代吲哚的方法，该方法包括：
(a)使式f的吲哚化合物：
Figure F2003801040190C00071
其中：
m为0至3；
每个R1独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、杂烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；
R3为氢或烷基；且
p为2或3；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，或者R5和R6之一与R7和R8之一和它们之间的原子一起可以形成4至7元杂环，或者R7和R8与它们共有的氮原子一起可以形成5至7元杂环；或者R5和R6之一与R3和它们之间的原子一起可以形成5至7元杂环，与其中R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的式R2-S-S-R2的二硫化物接触，生成式h的硫化吲哚化合物：
和
(b)任选地将硫化吲哚h氧化，生成式I的取代吲哚：
其中n为1或2。
16.包含有效量的权利要求1的化合物以及与之混合的可药用载体的药物组合物。
17.权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物在制备治疗或预防中枢神经***疾病状态的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中疾病状态选自精神病、精神***症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
19.权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物在制备治疗或预防胃肠道病症的药物中的用途。
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