CN101124210A - 四氢萘和茚满衍生物及其用途 - Google Patents

四氢萘和茚满衍生物及其用途 Download PDF

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R·N·哈里斯三世
N·E·克劳斯
J·M·克雷斯
D·B·里普克
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中R2是式(II)的基团，m、n、p、q、r、R1和X如权利要求所定义，它们是5－HT6和5－HT2A的选择性激动剂。本发明还提供了包含这些化合物的组合物及其在制备用于治疗中枢神经***疾病和胃肠道疾病的药物中的用途。

Description

四氢萘和茚满衍生物及其用途
本发明涉及式I的取代的茚满和四氢萘化合物和相关化合物、其在制备药物中的用途及其制备方法：
或其可药用盐，
其中：
m是0至3；
p是1至3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5至12元杂芳基；
各R1独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基并且Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基；
R2是
Figure A20058004850800062
n和r彼此独立地是1或2；并且
当n是2时X是-NR3，或当n是1或2时X是-CHNR4R5，其中R3、R4和R5彼此独立地是氢或甲基。
本发明还提供了本发明化合物用于制备药物的用途和包含上述化合物的药物组合物。
5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族介导。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经***病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT2选择性配体和5-HT6选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神***症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。
还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或两者的化合物。
本发明提供了取代的喹啉酮化合物、其相关的组合物、其在制备药物中的用途及其制备方法。在具体的实施方案中，本发明提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相关的药物组合物及其在治疗中枢神经***(CNS)疾病和胃肠道疾病中的使用方法。
在本文中将本说明书中引用的所有出版物全文引入作为参考。
除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式也包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受***点活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“亚链烯基”意指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“烷氧基”意指基团-OR，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受***点的作用的化合物。
“芳基”是指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃部分。芳基可以如文中所定义的那样任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚芳基”意指二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以如本文所定义的那样任选地被取代。
可互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-R-R′，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的芳基；苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团是芳基烷基的实例。
“环烷基”意指由单-或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中的各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物诸如环己烯基、环戊烯基，以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“环烷基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“杂芳基”是指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环单价基团，其中所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述的那样任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团，包括其部分氢化的衍生物。上述的杂芳基部分可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”、“四氢嘧啶基”等。
“亚杂芳基”意指二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“亚杂芳基”可以如文中所述的那样任选地被取代。“亚杂芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
可互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基并且其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指由1-3个环组成的单价饱和部分，环中含有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如文中所述的那样任选地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团，包括其部分不饱和衍生物。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，“任选取代的”是指任选地被1-4个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR (其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基并且Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。特别优选的取代基是卤素，仍然更优选的是Cl和F。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基以及用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或情形发生的情况和其中所述的事件或情形不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽用以及人用药物而言是可接受的。
化合物的“可药用盐”是指本文所定义的可药用的且具有所期望的母体化合物的药理学活性的盐。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或者被铝离子替代时；或者与有机或元机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本文中可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指，当所述前体药物给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个功能基来制备。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“药物前体的设计”，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护基”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文可互换使用，是指那些旨在在合成方法中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去并且能够经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加合形式。
一些化合物倾向于在结晶固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一种水在其中可保持其分子态如H2O的物质组合而形成的，所述组合能够形成一种或多种水合物。
“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任一成员，包括但不仅限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；耕畜例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。“个体”不指特别的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”当涉及可变形式时作为参考包括该可变形式的广义定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所示的和/或所期望的产物。应当理解：产生所示的和/或所期望的产物的反应并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可以存在一种或多种在最终导致所示的和/或所期望的产物形成的混合物中生成的中间体。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM 4.0版，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。
本文中所示化学结构式使用ISIS2.2版绘制。在本文的化学结构中，碳、氧或氮原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。
本发明提供了式I化合物：
可以理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还涵盖式I化合物的溶剂化物和盐：
Figure A20058004850800141
或其可药用盐，
其中：
m是0至3；
p是1至3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5至12元杂芳基；
各R1独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基并且Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基；
R2是
Figure A20058004850800151
n和r彼此独立地是1或2；并且
当n是2时X是-NR3，或当n是1或2时X是-CHNR4R5，其中R3、R4和R5彼此独立地是氢或甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1或2并且在具体的实施方案中，p是2。在一些实施方案中，q是2。在式I的一些实施方案中，n是2，并且在具体的实施方案中，X是-NR3。在许多该实施方案中，r是1。在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的芳基，更优选任选取代的苯基。在具体的实施方案中，R3是氢。然而在另一个实施方案中，R3是甲基。
在式I的某些实施方案中，R2是：
Figure A20058004850800152
其中R3、R4和R5如本文所定义。
在式I的某些实施方案中，主题化合物更具体地是式II化合物：
Figure A20058004850800154
其中m、p、Ar、R1和R3如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，p是1或2，更优选p是2。在式II的一些实施方案中，q是2。在式II的某些实施方案中，Ar是任选取代的芳基，更优选任选取代的苯基。在式II的某些实施方案中，R3是氢，然而在另一个实施方案中，R3是甲基。
在某些实施方案中，本发明化合物更具体地是式IIIa或式IIIb化合物：
Figure A20058004850800161
Figure A20058004850800162
其中：
s是0至4；
各R6独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基并且Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基；并且
R3如本文所定义。
在式IIIa和式IIIb的某些实施方案中，s是0至2，各R6独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或C1-12-卤代烷基。
在优选的实施方案中，该化合物是式IIIa化合物。在该实施方案中，R3是氢，或R3是甲基。优选s是0或1，R6是卤素诸如氟或氯。
在R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的任何一个是烷基或含有C1-12-烷基部分的情况下，所述的C1-12-烷基优选是低级烷基，即C1-6-烷基，更优选C1-4-烷基。
本发明的代表性化合物如下表1所示，包括其熔点或质谱M+H，以及与各种化合物相关的实验实施例(下文所述)。在许多情况下，熔点是相应的加成盐的熔点(如表1所示)。
表1
Figure A20058004850800171
Figure A20058004850800191
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗个体的中枢神经***(CNS)疾病状态的药物中的用途。所述的疾病状态包括精神病、精神***症、躁郁症、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。
本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗个体的胃肠道疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。
本发明的化合物可通过下文举例性合成反应方案中显示和描述的各种方法来制备。
制备这些化合物使用的原料和试剂通常可商购，例如从Aldrich化学品公司购得，或通过下列文献中描述的本领域技术人员已知的方法来制备，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科学出版社，1989，1-5卷和增补卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，2004，1-56卷。下列合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，在阅读了本申请中公开的内容后，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行和提出各种修饰。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这些物质可以使用常规方法来确定，包括物理常数和波谱数据。
除非另有说明，本文中所描述的反应优选在惰性气氛中、大气压力下、在约-78℃到约150℃，更优选约0℃到约125℃，并且最优选和方便地在室温(或环境温度)，例如约20℃下进行。
下文流程A举例说明了一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中X、Ar、m、p、q、n、r和R1如本文所定义。许多合成茚满和四氢萘的路线是已知的并且可用于主题化合物的制备，流程A的方法仅仅是解释性的。
Figure A20058004850800201
Figure A20058004850800202
流程A
在流程A的步骤1中，将酮化合物a还原以得到相应的醇化合物b。本发明的酮化合物可包括例如芳基磺酰基二氢茚酮(其中q是2且p是1)、芳基磺酰基四氢萘酮(其中q是2且p是2)、芳基磺酰基苯并氮杂酮(其中q是2且p是3)或类似的酮。相应的芳硫基(q＝0)和芳基亚磺酰基(q＝1)酮化合物可用于该步骤。酮化合物a可通过本领域已知的各种技术制得，制备该化合物的具体实例如以下本说明书的实验部分所述。步骤1的还原反应通过用硼氢化钠在温和质子溶剂条件处理酮化合物a来实现。
在步骤2中，将醇化合物b进行氯化反应以得到腈氯代化合物c。该反应用亚硫酰氯在非质子溶剂条件下来实现。
N-烷基化反应在步骤3中通过将化合物d与氯代化合物c反应来进行以得到化合物e，它是本发明的式I化合物。在化合物d中，X是-NR3或-CHNR4R5，其中R3、R4和R5均为氢或甲基。在R3、R4和R5中的任何一个是氢的情况下，在该步骤中可使用适当的保护和脱保护策略。
可以对流程A的方法进行许多改变并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。制备式I化合物的具体细节如以下实施例部分所述。
本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT6和5-HT2A受体或两者具有选择性性亲和性并因此预计可用于治疗某些中枢神经***(CNS)疾病如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神***症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病和肠易激综合征。
通过本领域认可的方法来确定本发明化合物的药理作用。用于在放射性配体结合、FLIPR和功能分析中测定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术如下所述。
本发明包括药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物，或各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
一般来说，本发明化合物将以治疗有效量通过给予类似用途活性剂所公认的方式来给药。合适的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于各种因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、所使用化合物的作用强度、给药的途径和形式、给药所针对的适应症和主治医生的偏爱和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括之于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、***或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式或适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为口服，使用方便的日剂量方案，并可根据疾病的程度来调节。
可以将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物形式和单位剂型。药物组合物和单位剂型可含有常规配比的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分、并且单位剂型可含有任何合适的有效量活性成分，其量相当于每日使用的剂量范围。药物组合物可以作为下列剂型来使用：用于口服使用的固体形式如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或***给药的栓剂形式；或用于非胃肠道使用的无菌注射液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或更广范围的、约0.01到约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明化合物可以被配制为各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为与细分散的活性成分混合的细分散固体。片剂中，活性成分通常以合适的配比与具有所需粘合能力的载体混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)到约七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括由活性化合物与作为载体的包囊材料形成的制剂，由此得到其中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水溶液剂可通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬液可通过将细分散的活性成分用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，使用前用合适的载体，例如无菌、无热原的水配制。
本发明化合物可被制成软膏、乳膏或洗剂，或透皮贴剂用于表皮局部给药。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括含有位于矫味基质、通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；含有位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分的锭剂；以及含有位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明化合物可被配制为栓剂进行给药。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适的有形模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制为***给药用的。除活性成分外还含有本领域公知载体的***栓、止血垫、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻给药。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂给药，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释活性成分的肠溶包衣进行制备。
例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送***是有利的。
透皮递送***中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送***皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂、含有离散量制剂的包装，如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下文实施例中所述。
实施例
给出以下制备例和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性的说明。
制备例1
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在该制备例中所述的合成方法按照流程C所示的方法进行。
Figure A20058004850800251
Figure A20058004850800252
流程B
步骤1
4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
Figure A20058004850800261
将3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mml)的35mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液在氩气氛下加入到丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，290.7mmol)和粉末状KCN的热(48℃)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后倒入500mL水中。将该水相用500mL Et2O萃取2次，用250mL EtOAc萃取1次。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂得到50.89g(242.2mmol，84.93％)4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯，为油状物。MS：211(M+H)+。
步骤2
4-(3-氟-苯基)-丁酸
Figure A20058004850800262
将4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1mL，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)的乙二醇(150mL)溶液在氩气下加热回流并回流2小时。将反应混合物冷却并用1.5升水稀释。加入500mL Et2O并将混合物通过在搅拌下加入6M HCl酸化，然后补加500mL Et2O。将有机层除去，将水层用250mL 500mLEt2O/EtOAc(3∶1)萃取2次。将合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂得到棕色油，将其通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。减压除去溶剂得到油状的18.44g(101.21mmol，75.26％)4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS：183(M+H)+。
步骤3
6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将甲磺酸(75mL)和P2O5的溶液在85℃ 下搅拌15分钟，此时大多数P2O5已溶解。补加15mL甲磺酸并将混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入500mL水中并用400mL EtOAc萃取2次。将合并的有机层用饱和NaHCO3、水和饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。减压除去溶剂得到6.06g(36.91mmol，53.97％)6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为黄色油。MS：165(M+H)+。
步骤4
6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004850800272
将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫酚(4.07g，3.79mL，36.92mmol)和K2CO3(9.28g，67.12mmol)的50mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液在氩气下加热至80℃并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入500mL水中并用300mL EtOAc稀释。分层，将水层用250mLEtOAc萃取2次。将合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。减压除去溶剂得到8.05g(31.65mmol，94.31％)6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为浅黄色油。MS：255(M+H)+。
步骤5
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)的MeOH/MeCN(各50mL)溶液在室温下搅拌。将OXONETM(过一硫酸钾，77.83g，126.60mmol)溶于50mL水并将其加入到搅拌着的反应液中。将反应混合物搅拌15小时，然后减压蒸发。将形成的含水残余物用500mL水稀释并用300mLEtOAc萃取3次。将合并的萃取液用水、饱和盐水洗涤并用MgSO4干燥。
减压除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶依次用己烷和氯仿洗脱。
减压除去溶剂得到6.55g(22.87mmol，72.27％)白色固体，将其用EtO2/己烷重结晶。MS：287(M+H)+。
利用以上方法在步骤4中使用3-氯苯硫酚类似地制得6-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
制备例2
7-苯磺酰基-3.4-二氢-2H-萘-1-酮
在该制备例中所述的合成方法按照流程D所示的方法进行。
Figure A20058004850800291
Figure A20058004850800293
流程C
步骤1：
4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸
Figure A20058004850800294
将氟苯(50mL，530mmol)和三氯化铝(156g，1.17mol)加入到500mL二氯甲烷中并将反应混合物搅拌。将琥珀酸酐(50g，500mmol)一次性加入到搅拌着的反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过小心地加入10％HCl终止反应，然后将反应混合物加入到500mL水中。将含水混合物用250mL二氯甲烷萃取2次，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发得到62g(316mmol，59.6％)4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸，为粗品固体。MS：197(M+H)+。
步骤2：
4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
Figure A20058004850800301
将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉末状碳酸钾(13.8g，100mmol)加入到25mL二甲基亚砜(DMSO)中。将反应混合物在110℃下加热2小时，然后冷却并通过加入250mL水进行稀释。将含水混合物用100mL EtOAc萃取三次，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发得到11g(38.5mmol，75.5％)4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸，为粗品固体。MS：287(M+H)+。
步骤3：
4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
Figure A20058004850800302
将锌粉(66g)用2％HCl洗涤，加入到HgCl2(6g)的50mL 6M HCl溶液中。将该混合物剧烈振荡5分钟，然后倾析过量的液体。然后将混合物加入到机械搅拌的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)的450mL 6M HCl悬浮液中并将反应混合物在室温下搅拌5天。然后将混合物倾析以除去过量HCl并通过加入250mL水终止反应。将含水混合物用100mL EtOAc萃取3次，将合并的有机层减压干燥得到5.0g(18.4mmol，81％)4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸，为粗品固体。MS：273(M+H)+。
步骤4：
7-苯硫基-3.4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004850800311
将4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶于50mL四氢呋喃(THF)。加入草酰氯(1.8mL，20mmol)和1滴DMF并将反应混合物搅拌1小时，然后减压蒸发至干。将形成的残余物溶于40mL 1，2-二氯乙烷并一次性加入三氯化铝(0.85g，25mmol)。将反应混合物搅拌1小时并通过加入2％HCl终止反应。将该含水混合物用100mL EtOAc萃取2次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到2.54g(10mmol，55.5％)7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为树胶状残余物。MS：255(M+H)+。
步骤5：
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(  )溶于50mL MeOH，然后在室温下搅拌。将OXONETM(13.5g，22mmol)溶于10mL水并将其加入到搅拌着的反应液中。将反应混合物搅拌8小时，然后减压蒸发。将形成的含水残余物用200mL水稀释并用100mL EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用MgSO4干燥，减压除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶用1∶1EtOAc/己烷洗脱。减压除去溶剂得到1.7g(5.9mmol，59％)7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为油状物。MS：287(M+H)+。
利用以上所述的方法在步骤2中使用4-氟苯硫酚类似地制得7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
制备例3
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
在该制备例中所述的合成方法按照流程E所示的方法进行。
流程D
Figure A20058004850800321
步骤1：
5-苯硫基-茚满-1-酮
Figure A20058004850800322
将购买自Aldrich Sigma Chemical Co.(目录号18，566-3)的5-氟-1-二氢茚酮用苯硫酚在碳酸钾的存在下利用实施例1的步骤4的方法处理得到5-苯硫基-茚满-1-酮。MS：241(M+H)+。
步骤2：
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
Figure A20058004850800323
将5-苯硫基-茚满-1-酮用OXONETM利用实施例1的步骤5的方法处理得到5-苯基磺酰基-茚满-1-酮。MS：273(M+H)+。
实施例1
1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪
该实施例中所述的合成方法按照流程E所示的方法进行。
Figure A20058004850800331
流程E
步骤1
6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
Figure A20058004850800332
将6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.31g，4.6mmol)和硼氢化钠(0.35g，9.3mmol)加入到50mL甲醇中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将水(200mL)加入到反应混合物中，导致白色结晶沉淀析出，通过过滤收集沉淀并在N2下干燥得到1.2g(4.16mmol，90％)6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇，MS：289(M+H)+。
步骤2
6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘
将6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(0.65g，2.26mmol)溶于50mL甲苯并加入1mL亚硫酰氯。将反应液回流1小时，然后冷却。减压除去溶剂得到6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘(0.6g，86.3％)，为粗品油。MS：308(M+H)+。
步骤3
4-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058004850800342
将6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘(0.6g，1.96mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.65g，3.5mmol)、碘化钠(0.1g)和碳酸钾(0.5g)加入到50mL乙腈中并将反应混合物回流120小时。将反应混合物冷却并用200mL水稀释。将含水混合物用200mL EtOAc萃取2次，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，将形成的油状物通过硅胶(中压色谱)用EtOAc/己烷20％/80％洗脱。减压除去溶剂得到0.4g(0.88mmol，45％)4-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为油状物。MS：458(M+H)+。
步骤4
1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪
Figure A20058004850800351
将4-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.88mmol)溶于20mL四氢呋喃并加入20mL 10％HCl的Et2O溶液。将反应混合物回流1小时，然后冷却。减压蒸发溶剂并将形成的固体用EtOH-Et2O重结晶得到0.17g(0.47mmol，53.4％)1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪，为盐酸盐。MS：357(M+H)+。
通过实施例1的方法在步骤1中利用适当的四氢萘酮或二氢茚酮作为原料并在步骤3中利用适当的被保护的胺所制得的其它化合物如表1所示。
实施例2
制剂
如下表所述配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装到各含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊接近一个总的日剂量。
口服给药的组合物
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
合并各成分并利用溶剂如甲醇制粒。然后，将所述配方干燥并用适宜的压片机制备片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药的组合物
  成分  量
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  羟苯甲酸甲酯  0.15g
  羟苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合制备口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等渗。该溶液用剩余的注射用水加至足量，通过0.2微米薄膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分在蒸汽浴中一起融化并混合，然后倾入总容量为2.5g的模具中。
局部用制剂
  成分  g
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  凡士林  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁化羟基苯甲醚)  0.01
  水  适量至100
合并除水外的所有成分并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量约60℃的水以便乳化各成分，再加入适量水至约100g。
鼻腔喷雾剂制剂
制备一些含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬浮液作为鼻腔喷雾剂。制剂可任选地含有非活性成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻腔喷雾剂可通过鼻腔喷雾计量泵释放，通常每次释放约50-100微升制剂。给药时间通常为每4-12小时喷雾2-4次。
实施例3
放射性配体结合研究
该实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行5-HT6配体亲和性测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式两份地进行5-HT2A配体亲和性测定。所述的细胞膜从HEK 293细胞系按照Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327页(1993)所述的方法以及从CHO-K1细胞系按照Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述的方法来制备。
对于对5-HT6受体亲和性的评估，所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mMEDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液中进行。对于对5-HT2A受体亲和性的评估，所有测定均以250微升反应体积、于32℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2的测定缓冲液中进行。
将含有[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在振摇的水浴中于37℃下保温75分钟(对于5-HT6)或者在32℃下保温60分钟(对于5-HT2A)，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射性计数测定结合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[3H]LSD或[3H]酮色林从结合位点的置换：
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗为Bmax和基础参数之差。
利用该实施例的方法，对式I化合物进行试验，结果发现它们是选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂或两者。例如，化合物1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4-甲基-哌嗪对于5-HT6受体表现出的pKi约为9.52，对于5-HT2A受体表现出的pKi约为7.76。
实施例4
认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。总是在T1前60分钟进行i.p.施用(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体辨识试验。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和等同方案(物)替换。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法的一个步骤或多个步骤适合本发明的目的、精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (30)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure A2005800485080002C1
其中：
m是0至3；
p是1至3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5至12元杂芳基；
各R1独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基并且Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基；
R2是
Figure A2005800485080002C2
n和r彼此独立地是1或2；并且
当n是2时X是-NR3，或当n是1或2时X是-CHNR4R5，其中R3、R4和R5彼此独立地是氢或甲基。
2.权利要求1所述的化合物，其中p是1或2。
3.权利要求2所述的化合物，其中q是2。
4.权利要求1所述的化合物，其中n是2。
5.权利要求3所述的化合物，其中X是-NR3。
6.权利要求5所述的化合物，其中r是1。
7.权利要求6所述的化合物，其中Ar是任选取代的芳基。
8.权利要求7所述的化合物，其中Ar是任选取代的苯基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3是氢。
10.权利要求8所述的化合物，其中R3是甲基。
11.权利要求5所述的化合物，其中R2是：
Figure A2005800485080003C1
其中R3、R4和R5在各自独立地出现的情况下是氢或甲基。
12.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II化合物：
Figure A2005800485080003C2
其中m、p、Ar、R1和R3如权利要求1所述。
13.权利要求12所述的化合物，其中p是1或2。
14.权利要求13所述的化合物，其中q是2。
15.权利要求14所述的化合物，其中Ar是任选取代的芳基。
16.权利要求15所述的化合物，其中Ar是任选取代的苯基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R3是氢。
18.权利要求16所述的化合物，其中R3是甲基。
19.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式IIIa或IIIb化合物：
Figure A2005800485080003C3
其中：
s是0至4；
各R6独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、  -S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基，Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基；并且
R3如权利要求1所述。
20.权利要求19所述的化合物，其中s是0至2，各R6独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或C1-12-卤代烷基。
21.权利要求19所述的化合物，其中所述的化合物是式IIIa化合物。
22.权利要求21所述的化合物，其中R3是氢。
23.权利要求21所述的化合物，其中R3是甲基。
24.权利要求21所述的化合物，其中s是0或1且R6是卤素。
25.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自：
1-(5-苯磺酰基-茚满-1-基)-哌嗪；
1-(5-苯磺酰基-茚满-1-基)-吡咯烷-3-基胺；
1-[5-(4-氟-苯磺酰基)-茚满-1-基]-哌嗪；
1-[5-(2-氟-苯磺酰基)-茚满-1-基]-哌嗪；
1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-茚满-1-基]-哌嗪；
1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-茚满-1-基]-哌啶-4-基胺；
1-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪；
1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌嗪；
1-[6-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-哌嗪；
1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-基胺；和
1-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4-甲基-哌嗪。
26.药物组合物，其含有与可药用载体相混合的有效量的权利要求1所述的化合物。
27.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗中枢神经***疾病状态的药物中的用途。
28.权利要求27所述的用途，其中的中枢神经***疾病状态选自精神病、精神***症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病。
29.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
30.上文所述的本发明。
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